Atorvastatin ratiopharm gmbh Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Atorvastatin je po perorálním podání rychle absorbován; maximální plazmatické koncentrace (Cmax) je
dosaženo po 1-2 hodinách. Míra absorpce vzrůstá proporcionálně s dávkou atorvastatinu. Po
perorálním podání, mají tablety s atorvastatinem v porovnání s roztokem 95-99% biologickou
dostupnost. Absolutní biologická dostupnost atorvastatinu je přibližně 12% a systémově dosažitelná
inhibiční aktivita HMG-CoA reduktázy je cca 30%. Nízká systémová dostupnost bývá připisována
presystémové clearance na sliznici GIT a/nebo tzv. first-pass metabolismu v játrech.
Distribuce
Průměrný distribuční objem atorvastatinu je přibližně 381 litrů. Atorvastatin je vázán z ≥ 98% na
plazmatické proteiny.
Biotransformace
Atorvastatin je metabolizován cytochromem P 450 3A4 na orto- a parahydroxylové deriváty a různé
beta-oxidační produkty. Bez ohledu na jiné cesty je tento přípravek metabolizován cestou
glukuronidace. In vitro je inhibice HMG-CoA reduktázy orto- a parahydroxylovými metabolity
ekvivalentní inhibici atorvastatinem. Přibližně 70% cirkulující inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy
je připisováno aktivním metabolitům.
Eliminace
Atorvastatin je vylučován žlučí po hepatální a extrahepatální metabolizaci. Nezdá se však, že by
atorvastatin procházel signifikantní enterohepatální recirkulací. Střední eliminační poločas
atorvastatinu z plazmy je u člověka přibližně 14 hod. Poločas inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy
je asi 20-30 hod. vzhledem k přítomným aktivním metabolitům.
Stránka 20 z
Atorvastatin je substrátem pro hepatické transportéry: transportní polypeptidy organických
aniontů 1B1 (OATP1B1) a 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorvastatinu jsou substrátem pro
OATP1B1. Atorvastatin je rovněž substrátem efluxních transportérů P-glykoproteinu (P-gp) a proteinu
BCRP (breast cancer resistance protein), což může omezit vstřebávání atorvastatinu ve střevech a jeho
biliární clearance.


Další zvláštní skupiny pacientů
• Starší pacienti: plazmatické koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů jsou vyšší u
zdravých starších pacientů než u mladých dospělých jedinců, přičemž hypolipidemické účinky
byly u obou skupin srovnatelné.
• Pediatrická populace: V 8-týdenní otevřené studii byl dětem a dospívajícím (ve věku 6-17 let)
s heterozygotní familiární hypercholesterolemií a výchozí hodnotou LDL-C ≥4 mmol/l
podáván atorvastatin 5 nebo 10 mg 1x denně ve formě žvýkacích tablet (vývojový stupeň
subjektů - stupeň 1 dle Tannerovy stupnice (n=15)), nebo atorvastatin 10 nebo 20 mg 1x
denně ve formě potahovaných tablet (vývojový stupeň ≥2 dle Tannerova stupnice (n=24)). V
populačním farmakokinetickém modelu atorvastatinu byla jedinou další významnou
proměnnou tělesná hmotnost. Zdánlivá perorální clearance atorvastatinu byla u pediatrických
subjektů při alometrickém měření podle tělesné hmotnosti podobná jako u dospělých. V celém
rozsahu dosažených expozic atorvastatinu a o-hydroxyatorvastatinu byly pozorovány
konzistentní poklesy LDL-C a TC.
• Pohlaví: koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů jsou odlišné u žen (zhruba o
20% vyšší Cmax a o 10% nižší AUC) než u mužů. Tyto rozdíly nejsou klinicky významné a
nepředstavují žádné klinicky významné rozdíly v účinku na lipidy mezi muži a ženami.
• Porucha funkce ledvin: onemocnění ledvin nemá vliv na plazmatickou hladinu atorvastatinu a
jeho aktivních metabolitů nebo na jeho účinek na lipidy.
• Porucha funkce jater: plazmatická koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů je
výrazně zvýšena (zhruba 16x vyšší Cmax a 11x vyšší AUC) u pacientů s chronickým
alkoholickým poškozením jater (Child-Pugh skóre B).
• Polymorfismus SLOC1B1: jaterní vychytávání všech inhibitorů HMG-CoA reduktázy včetně
atorvastatinu zapojuje transportér OATP1B1. U pacientů s polymorfizmem SLOC1B1 existuje
riziko zvýšené expozice atorvastatinu, které může vést ke zvýšenému riziku rabdomyolýzy
(viz bod 4.4). Polymorfizmus genu kódujícího OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) je spojen s
2,4x vyšší expozicí atorvastatinu (AUC) než u subjektů bez této genotypové varianty
(c.521TT). U těchto pacientů je rovněž možné geneticky zhoršené jaterní vychytávání
atorvastatinu. Možné důsledky na účinek nejsou známé.