Atorvastatin krka Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Atorvastatin je po perorálním podání rychle absorbován; maximální plazmatické koncentrace je
dosaženo po 1–2 hodinách. Míra absorpce vzrůstá proporcionálně s dávkou atorvastatinu. Po perorálním
podání mají potahované tablety s atorvastatinem v porovnání s perorálním roztokem 95–99%
biologickou dostupnost. Absolutní biologická dostupnost atorvastatinu je přibližně 12 % a systémově
dosažitelná inhibiční aktivita HMG-CoA reduktázy je cca 30 %. Nízká systémová dostupnost bývá
připisována presystémové clearance na sliznici GIT a/nebo tzv. first-pass metabolismu v játrech.

Distribuce

Průměrný distribuční objem atorvastatinu je přibližně 381 litrů. Atorvastatin je vázán z ≥ 98 % na
plazmatické proteiny.

Biotransformace

Atorvastatin je metabolizován cytochromem P450 3A4 na orto- a parahydroxylové deriváty a různé
beta-oxidační produkty. Bez ohledu na jiné cesty, je tento přípravek metabolizován cestou
glukuronidace. In vitro je inhibice HMG-CoA reduktázy orto- a parahydroxylovými metabolity
ekvivalentní inhibici atorvastatinem. Přibližně 70 % cirkulující inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy
je připisováno aktivním metabolitům.

Eliminace

Atorvastatin je vylučován převážně žlučí po hepatální a extrahepatální metabolizaci. Nezdá se však, že
by atorvastatin procházel signifikantní enterohepatální recirkulací. Střední eliminační poločas
atorvastatinu z plazmy je u člověka přibližně 14 hod. Poločas inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy
je asi 20–30 hod. vzhledem k přítomným aktivním metabolitům.

Atorvastatin je substrátem pro hepatické transportéry: transportní polypeptidy organických aniontů 1B(OATP1B1) a 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorvastatinu jsou substrátem pro OATP1B1. Atorvastatin
je rovněž substrátem efluxních transportérů P-glykoproteinu (P-gp) a proteinu BCRP (breast cancer
resistance protein), což může omezit vstřebávání atorvastatinu ve střevech a jeho biliární clearance.

Zvláštní skupiny nemocných

Starší pacienti: Plazmatické koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů jsou vyšší u zdravých
starších osob než u mladých dospělých jedinců, přičemž hypolipidemické účinky jsou u obou skupin
srovnatelné.




Pediatrická populace: V 8týdenní otevřené studii byl dětem a dospívajícím (ve věku 6–17 let)
s heterozygotní familiární hypercholesterolemií a výchozí hodnotou LDL-C  4 mmol/l podáván
atorvastatin 5 nebo 10 mg 1× denně ve formě žvýkacích tablet (vývojový stupeň subjektů - stupeň 1 dle
Tannerovy stupnice (n=15)), nebo atorvastatin 10 nebo 20 mg 1× denně ve formě potahovaných tablet
(vývojový stupeň  2 dle Tannerovy stupnice (n=24)). V populačním farmakokinetickém modelu
atorvastatinu byla jedinou další významnou proměnnou tělesná hmotnost. Zdánlivá perorální clearance
atorvastatinu byla u dětských subjektů při alometrickém měření podle tělesné hmotnosti podobná jako
u dospělých. V celém rozsahu dosažených expozic atorvastatinu a o-hydroxyatorvastatinu byly
pozorovány konzistentní poklesy LDL-C a TC.

Pohlaví: Koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů jsou odlišné u žen (přibližně o 20 %
vyšší Cmax a o 10 % nižší AUC - plocha pod křivkou plazmatických koncentrací) než u mužů. Tyto
rozdíly nejsou klinicky významné a nepředstavují žádné klinicky významné rozdíly v účinku na lipidy
mezi muži a ženami.

Porucha funkce ledvin: Onemocnění ledvin nemá vliv na plazmatickou hladinu atorvastatinu a jeho
aktivních metabolitů nebo na jeho účinnost na lipidy.

Porucha funkce jater: Plazmatická koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů je výrazně
zvýšená (přibližně 16× vyšší Cmax a 11× vyšší AUC) u pacientů s chronickým alkoholickým poškozením
jater (Child- Pugh B).

Polymorfismus SLCO1B1: Vychytávání všech inhibitorů HMG-CoA reduktáz v játrech včetně
atorvastatinu zahrnuje transportér OATP1B1. U pacientů s polymorfismem SLCO1B1 existuje riziko
zvýšené expozice atorvastatinu, které může vést ke zvýšení rizika rabdomyolýzy (viz bod 4.4).
Polymorfismus genu, který kóduje OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) souvisí s 2,4násobně vyšší expozicí
atorvastatinu (AUC) než u osob bez této genotypové variace (c.521TT). U těchto pacientů je také možné
genetické poškození vychytávání v játrech. Možné ovlivnění účinnosti není známo.