Atoris 40 Pro děti, pediatrická populace

sp.zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Atoris 10 mg potahované tablety
Atoris 20 mg potahované tablety
Atoris 40 mg potahované tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Atoris 10 mg:
Jedna potahovaná tableta obsahuje atorvastatinum calcicum 10,36 mg (což odpovídá 10 mg
atorvastatinu).
Atoris 20 mg:
Jedna potahovaná tableta obsahuje atorvastatinum calcicum 20,72 mg (což odpovídá 20 mg
atorvastatinu).
Atoris 40 mg:
Jedna potahovaná tableta obsahuje atorvastatinum calcicum 41,44 mg (což odpovídá 40 mg
atorvastatinu).

Pomocná látka se známým účinkem:
10mg tableta 20mg tableta 40mg tableta
Laktosa 54,05 mg 108,1 mg 216,2 mg

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Potahované tablety

Atoris 10: bílé, kulaté, lehce konvexní potahované tablety
Atoris 20: bílé, kulaté, lehce konvexní potahované tablety
Atoris 40: bílé, kulaté, lehce konvexní potahované tablety


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Hypercholesterolemie
Atoris je indikován se souběžně navrhovanou dietou ke snížení zvýšeného celkového cholesterolu (TC),
LDL-cholesterolu (LDL-C), apolipoproteinu B a hladiny triglyceridů u dospělých, dospívajících a dětí
ve věku 10 let a starších s primární hypercholesterolemií včetně familiární hypercholesterolemie
(heterozygotní forma) nebo se smíšenou (kombinovanou) hyperlipidemií (odpovídající typu IIa nebo
typu IIb podle Fredricksona), pokud dieta a jiné nefarmakologické možnosti nevedly k dostatečnému
účinku.

Atoris je též indikován ke snížení celkového cholesterolu a LDL-cholesterolu u dospělých
s homozygotní familiární hypercholesterolemií, jako přídatná léčba k další hypolipidemické terapii
(jako je LDL aferéza) nebo v případech, když tyto léčebné metody nejsou dostupné.




Prevence kardiovaskulárních onemocnění
Prevence kardiovaskulárních příhod u dospělých pacientů s předpokládaným vysokým rizikem první
kardiovaskulární příhody (viz bod 5.1), jako doplněk při úpravách dalších rizikových faktorů.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Před zahájením léčby přípravkem Atoris má mít pacient naordinován standardní nízkocholesterolový
dietní režim, který má dodržovat i po celou dobu léčby přípravkem Atoris.

Úprava dávkování následuje individuálně podle výchozích výsledků LDL- cholesterolu, v porovnání
s cílovými hladinami LDL-cholesterolu a podle reakce pacienta na léčbu.

Běžně se léčba zahajuje dávkou 10 mg atorvastatinu 1× denně. Úprava dávkování se provádí s odstupem
týdnů a déle. Maximální dávka je 80 mg 1× denně.

Primární hypercholesterolemie a smíšená (kombinovaná) hyperlipidemie
Ve většině případů je dávka 10 mg přípravku Atoris 1× denně dostačující. Terapeutický účinek se objeví
zpravidla za 2 týdny a maximální terapeutický efekt bývá zpravidla dosažen za 4 týdny. Účinek je při
dlouhodobé terapii stálý.

Heterozygotní familiární hypercholesterolemie
Léčba se zahajuje přípravkem Atoris 10 mg denně. Další úprava dávkování je pak individuální a úpravy
dávkování mají být prováděny po 4 týdnech až do dávky 40 mg atorvastatinu denně. Poté může být
dávkování zvýšeno až na maximální dávku 80 mg denně nebo se může kombinovat sekvestrant
žlučových kyselin se 40 mg atorvastatinu 1× denně.

Homozygotní familiární hypercholesterolemie
Pouze omezená data jsou k dispozici (viz bod 5.1).
U pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolemií je dávkování atorvastatinu 10–80 mg denně
(viz bod 5.1). Atorvastatin se má podávat jako přídatná léčba k další hypolipidemické terapii (jako je
LDL aferéza) nebo v případech, když tyto léčebné metody nejsou dostupné.

Prevence kardiovaskulárních onemocnění
V primárně preventivních studiích byla použita dávka 10 mg denně. Pro dosažení cílových hladin (LDL-
) cholesterolu v souladu se současnými doporučeními může být nutné použití vyšších dávek.

Porucha funkce ledvin
Není nutné dávkování upravovat (viz bod 4.4).

Porucha funkce jater
Přípravek Atoris má být u pacientů s poruchou funkce jater užíván s opatrností (viz body 4.4 a 5.2).
Přípravek Atoris je u pacientů s onemocněním jater v aktivním stavu kontraindikován (viz bod 4.3).

Dávkování u starších pacientů
Účinnost a snášenlivost je u pacientů starších 70 let při doporučeném dávkování srovnatelná s ostatní
populací.

Dávkování u dětí
Hypercholesterolemie:
O podávání dětem má rozhodnout a léčbu sledovat pouze specialista se zkušenostmi v léčbě
hyperlipidemie u dětí, pacienti musejí být pravidelně kontrolováni a jejich odpověď na léčbu musí být
pravidelně vyhodnocována.

U pacientů ve věku 10 let a starších s heterozygotní familiární hypercholesterolemií je doporučena



zahajovací dávka atorvastatinu 10 mg denně (viz bod 5.1). Dávku lze zvýšit na 80 mg denně podle
odpovědi a snášenlivosti. Dávka přípravku má být zvolena individuálně na základě doporučeného cíle
léčby. Úpravy je třeba provádět s odstupem 4 týdnů nebo delším. Titrace dávky na 80 mg denně je
podporována údaji ze studií u dospělých pacientů a omezenými klinickými údaji ze studií u dětí
s heterozygotní familiární hypercholesterolemii (viz body 4.8 a 5.1).

K dispozici jsou pouze omezené údaje o bezpečnosti a účinnosti u dětí s heterozygotní familiární
hypercholesterolemií ve věku 6 až 10 let odvozené z otevřených studií. Atorvastatin není k léčbě
pacientů mladších 10 let indikován. V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.8, 5.1 a 5.2,
ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Jiné farmaceutické formy/síly mohou být pro tuto populaci pacientů vhodnější.

Souběžné podávání s jinými léčivými přípravky
U pacientů užívajících antivirotika elbasvir/grazoprevir proti hepatitidě C nebo letermovir v profylaxi
infekce cytomegalovirem souběžně s atorvastatinem nesmí dávka atorvastatinu překročit 20 mg/den (viz
body 4.4 a 4.5).

Použití atorvastatinu se nedoporučuje u pacientů užívajících letermovir souběžně podávaný
s cyklosporinem (viz body 4.4 a 4.5).

Způsob podání

Atoris je určen pro perorální podání. Každá denní dávka atorvastatinu se podává celá najednou a může
být užívána kdykoliv během dne, s jídlem nebo bez jídla.

4.3 Kontraindikace

Přípravek Atoris je kontraindikován u pacientů:
- s hypersenzitivitou na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1;
- s jaterním onemocněním v aktivním stavu nebo neobjasněným přetrvávajícím zvýšením sérových
transamináz na více než trojnásobek normálních hodnot;
- v těhotenství; v období kojení a u žen v reprodukčním věku, které neužívají vhodnou antikoncepci
(viz bod 4.6);
- léčených antivirotiky glekaprevirem/pibrentasvirem proti hepatitidě C.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Porucha funkce jater
Jaterní testy mají být provedeny před zahájením léčby a pravidelně kontrolovány v průběhu léčby.
Pacientům, u kterých se zjistí jakékoliv známky nebo symptomy poruchy funkce jater, mají být
provedeny jaterní testy. Pacienti, u kterých se objeví zvýšení transamináz, musí být sledováni až do
doby, než se hodnoty opět znormalizují. Pokud přetrvávají více než trojnásobně zvýšené hodnoty
transamináz (ULN), doporučuje se dávku přípravku Atoris snížit nebo léčbu vysadit (viz 4.8).

Pacienti, kteří konzumují velké množství alkoholu nebo mají v anamnéze jaterní onemocnění, mají být
léčeni přípravkem Atoris s opatrností.

Prevence cévní mozkové příhody agresivním snížením hladiny cholesterolu (Stroke Prevention by
Aggressive Reduction in Cholesterol Levels, SPARCL)
V post-hoc analýze subtypů cévní mozkové příhody (CMP) u pacientů bez ischemické choroby srdeční
(ICHS), kteří nedávno prodělali CMP nebo transitorní ischemickou ataku (TIA) byl vyšší výskyt
hemoragické CMP u pacientů zahajujících léčbu atorvastatinem 80 mg ve srovnání s pacienty
užívajícími placebo. Zvýšené riziko platí zejména u pacientů, kteří prodělali hemoragickou CMP nebo
lakunární infarkt před vstupem do studie. Pro pacienty s hemoragickou CMP nebo lakunárním infarktem
v anamnéze není poměr riziko-přínos při užívání atorvastatinu 80 mg zcela jasný a před zahájením léčby



má být pečlivě zváženo potenciální riziko hemoragické CMP (viz bod 5.1).

Vliv na kosterní svalstvo
Atorvastatin, stejně jako ostatní zástupci inhibitorů HMG-CoA reduktázy, může mít v ojedinělých
případech vliv na kosterní svalstvo a způsobovat myalgie, myositidy a myopatie, které mohou
progredovat do rhabdomyolýzy - potenciálně život ohrožující stav charakterizovaný výrazně zvýšenými
hladinami kreatinkinázy (CK) (> desetinásobek horní hranice normálních hodnot), myoglobinémií a
myoglobinurií, která může vyústit v renální selhání.

V několika případech bylo hlášeno, že statiny de novo indukují nebo zhoršují již existující onemocnění
myasthenia gravis nebo oční formu myastenie (viz bod 4.8). Přípravek Atoris musí být v případě
zhoršení příznaků vysazen. Byly hlášeny případy recidivy při (opětovném) podávání stejného nebo
jiného statinu.

Před zahájením léčby
Atorvastatin je třeba předepisovat s opatrností u pacientů s predisponujícími faktory pro rhabdomyolýzu.
Před zahájením léčby statiny je nutné změřit hladinu CK v následujících případech:
- porucha funkce ledvin;
- hypotyreóza;
- osobní nebo rodinná anamnéza dědičného svalového onemocnění;
- svalová toxicita způsobená statiny nebo fibráty v anamnéze;
- jaterní onemocnění v anamnéze a/nebo nadměrná konzumace alkoholu;
- u pacientů starších 70 let je třeba zvážit potřebu měření s ohledem na přítomnost predisponujících
faktorů pro rhabdomyolýzu.
- situace, kdy se může vyskytnout zvýšení hladin v plazmě, jako jsou interakce (viz bod 4.5)
a speciální populace včetně genetické subpopulace (viz bod 5.2).

V těchto případech je třeba zvážit riziko léčby v porovnání s přínosem léčby a je doporučeno klinické
monitorování.

Jsou-li hladiny CK významně zvýšené (> 5× ULN) oproti normálním hodnotám, léčba nemá být
zahájena.

Stanovení kreatinkinázy
Kreatinkináza (CK) nemá být stanovována po namáhavém cvičení, nebo existuje-li jiná pravděpodobná
příčina zvýšení CK - toto ztěžuje interpretaci hodnot. Jsou-li hladiny CK významně zvýšené (> 5× ULN)
oproti normálním hodnotám, mají být pro potvrzení výsledků opakovány během dalších 5–7 dnů.

Během léčby
- Pacient musí okamžitě oznámit bolest svalů, křeče nebo slabost, zvláště je-li provázena malátností
a horečkou.
- Objeví-li se tyto symptomy během léčby atorvastatinem, je třeba pacientovi změřit hladiny CK.
Jsou-li hladiny CK významně zvýšené (> 5× ULN), je třeba léčbu přerušit.
- Jsou-li svalové příznaky vážné a jsou obtěžující, je vhodné zvážit ukončení léčby, i když hladiny
CK jsou nižší než  5× ULN.
- Jsou-li symptomy odstraněny a hladiny CK se vrátí k normě, je možné zvážit další podání
atorvastatinu nebo jiného statinu, při nejnižší dávce a pod pečlivým dohledem.
- Léčbu atorvastatinem je třeba přerušit, objeví-li se významné zvýšení hladin CK (> 10× ULN),
nebo je-li diagnostikována příp. předpokládána rhabdomyolýza.

Souběžné podávání s ostatními léčivými přípravky
Riziko rhabdomyolýzy se zvyšuje, jestliže se atorvastatin podává souběžně s určitými léčivými
přípravky, které mohou zvyšovat plazmatickou koncentraci atorvastatinu, jako jsou potentní inhibitory
CYP3A4 nebo transportních proteinů (např. cyklosporin, telitromycin, klaritromycin, delavirdin,
stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, letermovir a inhibitory HIV proteáz
včetně ritonaviru, lopinaviru, atazanaviru, indinaviru, darunaviru, tipranaviru/ritonaviru atd.). Riziko



myopatie se také může zvýšit při souběžném podávání gemfibrozilu a jiných derivátů kyseliny fibrové,
antivirotik k léčbě hepatitidy C (např. bocepreviru, telapreviru, elbasviru/grazopreviru,
ledipasviru/sofosbuviru), erythromycinu, niacinu nebo ezetimibu. Je-li to možné, mají být namísto
těchto léčivých přípravků zváženy alternativní (ne-interaktivní) typy léčby.

Výskyt imunitně zprostředkované nekrotizující myopatie (IMNM) v průběhu nebo po ukončení léčby
některými statiny byl hlášen velmi vzácně. Klinicky je IMNM charakterizována perzistentní proximální
svalovou slabostí a zvýšením sérové kreatinkinázy, které přetrvává navzdory přerušení léčby statiny,
pozitivitou protilátek proti HMG-CoA a zlepšením po podání imunosupresiv.

V případech, kdy je souběžné podávání těchto léčivých přípravků s atorvastatinem nezbytné, má být
pečlivě zvážen poměr riziko/přínos souběžné léčby. Pokud pacienti užívají léčivé přípravky, které
zvyšují plazmatickou koncentraci atorvastatinu, jsou doporučeny nižší maximální dávky atorvastatinu.
Navíc, v případě silných inhibitorů CYP3A4 má být zvážena nižší počáteční dávka atorvastatinu a je
doporučeno pečlivé klinické sledování těchto pacientů (viz bod 4.5).

Atoris se nesmí podávat souběžně se systémovou léčbou kyselinou fusidovou nebo během 7 dnů po
ukončení léčby kyselinou fusidovou. U pacientů, u kterých je systémové podání kyseliny fusidové
považováno za nezbytné, se musí po dobu léčby kyselinou fusidovou přerušit léčba statinem. Byly
hlášeny případy rhabdomyolýzy (včetně fatálních) u pacientů užívajících souběžně kyselinu fusidovou
a statiny (viz bod 4.5). Pacienta je třeba poučit, aby ihned vyhledal lékařskou pomoc, pokud se u něj
objeví jakékoli příznaky svalové slabosti, bolesti nebo citlivosti svalů.

Léčbu statinem je možné znovu zahájit 7 dní po poslední dávce kyseliny fusidové.

Za výjimečných okolností, kdy je potřebné dlouhodobé systémové podávání kyseliny fusidové, např.
při léčbě závažných infekcí, lze v individuálních případech zvážit souběžné podávání přípravku Atoris
a kyseliny fusidové pod pečlivým lékařským dohledem.

Pediatrické použití
V 3leté studii nebyl na základě hodnocení celkového zrání a vývoje, hodnocení Tannerovy stupnice a
měření tělesné výšky a hmotnosti pozorován žádný klinicky významný účinek na růst a pohlavní
dozrávání (viz bod 4.8).

Intersticiální plicní onemocnění
V souvislosti s užíváním statinů byly hlášeny výjimečné případy intersticiálního plicního onemocnění,
zvláště při dlouhodobé terapii statiny (viz bod 4.8). Mezi nejčastější projevy tohoto onemocnění patří:
dyspnoe, neproduktivní kašel a zhoršení celkového stavu (únava, ztráta hmotnosti a horečka). Terapie
statiny musí být přerušena při podezření na vznik intersticiálního plicního onemocnění u pacienta.

Diabetes mellitus
Některé důkazy naznačují, že statiny zvyšují hladinu glukózy v krvi a u některých pacientů s rizikem
vzniku diabetu, mohou vyvolat hyperglykemii, která již vyžaduje diabetologickou péči. Toto riziko však
nepřevažuje nad prospěchem léčby statiny - redukcí kardiovaskulárního rizika a není proto důvod pro
ukončení léčby statiny. Pacienti se zvýšeným rizikem pro vznik diabetu (glukóza nalačno 5,6 až 6,mmol/l, BMI > 30kg/m2, zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze) mají být klinicky a biochemicky
monitorováni v souladu s národními doporučeními.

Přípravek Atoris obsahuje laktosu a sodík.
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento přípravek užívat.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce




Účinek souběžně podávaných léčivých přípravků na atorvastatin
Atorvastatin je metabolizován cytochromem P450 3A4 (CYP3A4) a je substrátem pro hepatické
transportéry: transportní polypeptidy organických aniontů 1B1 (OATP1B1) a 1B3 (OATP1B3).
Metabolity atorvastatinu jsou substrátem pro OATP1B1. Atorvastatin je rovněž substrátem efluxních
transportérů P-glykoproteinu (P-gp) a proteinu BCRP (breast cancer resistance protein), což může
omezit vstřebávání atorvastatinu ve střevech a jeho biliární clearance (viz bod 5.2). Souběžné podávání
léčivých přípravků, které jsou inhibitory CYP3A4 nebo transportních proteinů může vést ke zvýšeným
plazmatickým koncentracím atorvastatinu a zvýšenému riziku myopatie. Riziko se může zvýšit také při
souběžném podávání atorvastatinu s jinými léčivými přípravky, které mají schopnost vyvolat myopatii,
jako jsou fibráty a ezetimib (viz bod 4.4).

Inhibitory CYP3AU silných inhibitorů CYP3A4 se ukázalo, že vedou k výraznému zvýšení koncentrací atorvastatinu (viz
Tabulka 1 a informace pod ní). Pokud je to možné, je třeba se vyhnout souběžnému podání silných
inhibitorů CYP3A4 (např. cyklosporinu, telitromycinu, klaritromycinu, delavirdinu, stiripentolu,
ketokonazolu, vorikonazolu, itrakonazolu, posakonazolu, některých antivirotik používaných k léčbě
hepatitidy C (např. elbasviru/grazopreviru) a inhibitorů HIV proteáz včetně ritonaviru, lopinaviru,
atazanaviru, indinaviru, darunaviru, atd.). V případech, kdy se nelze vyhnout souběžnému podání těchto
léků s atorvastatinem, je třeba zvážit použití nižších počátečních i maximálních dávek atorvastatinu a
doporučuje se odpovídající klinické sledování pacienta (viz Tabulka 1).

Středně silné inhibitory CYP3A4 (např. erytromycin, diltiazem, verapamil a flukonazol) mohou zvýšit
plazmatické hladiny atorvastatinu (viz Tabulka 1). Zvýšené riziko myopatie bylo pozorováno při užití
erytromycinu v kombinaci se statiny. Interakční studie hodnotící vliv amiodaronu nebo verapamilu na
atorvastatin nebyly provedeny. Jak amiodaron, tak verapamil jsou známé inhibitory aktivity CYP3Aa souběžné podávání s atorvastatinem může vést ke zvýšené expozici atorvastatinu. Je proto třeba zvážit
použití nižších maximálních dávek atorvastatinu a při souběžném užívání středně silných inhibitorů
CYP3A4 se doporučuje odpovídající klinické sledování pacientů. Odpovídající klinické sledování se
doporučuje po zahájení léčby nebo po následné úpravě dávky inhibitoru.

Induktory CYP3ASouběžné podávání atorvastatinu s induktory cytochromu P450 3A (např. efavirenz, rifampicin, třezalka
tečkovaná) může vést k proměnlivým snížením plazmatických koncentrací atorvastatinu. S ohledem na
duální mechanizmus interakce rifampicinu (indukce cytochromu P450 3A a inhibice transportéru
OATP1B1 jaterní buňky), se doporučuje při souběžné podávání atorvastatinu s rifampicinem podání
obou léčivých přípravků souběžně, protože podání atorvastatinu opožděně za podáním rifampicinu
může být spojeno s významným snížením plazmatických koncentrací atorvastatinu. Vliv rifampicinu na
koncentrace atorvastatinu v hepatocytech však není znám a pokud se nelze vyhnout souběžnému
podávání, musí být pacienti pečlivě sledováni z hlediska účinnosti.

Inhibitory transportérů
Inhibitory transportních proteinů mohou zvýšit systémovou expozici atorvastatinu. Cyklosporin a
letermovir jsou oba inhibitory transportérů podílejících se na eliminaci atorvastatinu tj. OATP1B1/1B3,
P-gp a BCRP, což vede ke zvýšené systémové expozici atorvastatinu (viz Tabulka 1). Vliv inhibice
transportéru jaterní buňky na expozici atorvastatinu v hepatocytech není znám. Pokud se nelze
souběžnému podávání vyhnout, doporučuje se snížení dávky a klinické sledování účinnosti (viz Tabulka
1).

Použití atorvastatinu se nedoporučuje u pacientů užívajících letermovir souběžně podávaný
s cyklosporinem (viz bod 4.4).

Gemfibrozil/fibráty
Použití fibrátů samotných je občas spojováno s myopatií, včetně rhabdomyolýzy. Riziko myopatie může
být vyšší při souběžném užívání fibrátů a atorvastatinu. Pokud se nelze souběžnému podávání vyhnout,
musí se užívat nejnižší terapeuticky účinné dávky atorvastatinu a pacienti musí být odpovídajícím
způsobem sledováni (viz bod 4.4).




Ezetimib
Podávání samotného ezetimibu je spojováno s myopatií, včetně rhabdomyolýzy. Riziko myopatie může
být vyšší při souběžném užívání ezetimibu a atorvastatinu. Doporučuje se odpovídající klinické
sledování pacientů.

Kolestipol
Plazmatická koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů byla snížena (poměr koncentrace
atorvastatinu: 0,74) při souběžném užívání atorvastatinu a kolestipolu, přičemž hypolipidemický účinek
byl při souběžném podání vyšší než u každého přípravku samostatně.

Kyselina fusidová
Riziko myopatie včetně rhabdomyolýzy se při souběžném systémovém podávání kyseliny fusidové se
statiny může zvyšovat. Mechanismus této interakce (zda jde o interakci farmakodynamickou nebo
farmakokinetickou nebo obě) není dosud znám. U pacientů léčených touto kombinací byla hlášena
rhabdomyolýza (včetně několika úmrtí).
Pokud je systémová léčba kyselinou fusidovou nezbytná, musí se po dobu léčby kyselinou fusidovou
vysadit léčba atorvastatinem. Viz také bod 4.4.

Kolchicin
Ačkoli studie interakcí s atorvastatinem a kolchicinem nebyly provedeny, byly hlášeny případy
myopatie při souběžném podávání atorvastatinu s kolchicinem a při předepisování atorvastatinu
s kolchicinem je nutno zachovávat opatrnost.

Vliv atorvastatinu na souběžně podávané léčivé přípravky.

Digoxin
Souběžné opakované užívání digoxinu a atorvastatinu v dávce 10 mg, mírně zvýšilo plazmatickou
koncentraci digoxinu v rovnovážném stavu. Pacienty léčené digoxinem je třeba náležitě kontrolovat.

Perorální kontraceptiva
Souběžné podávání atorvastatinu a perorálních kontraceptiv vede ke zvýšení koncentrace norethisteronu
a ethinylestradiolu.

Warfarin
U pacientů dlouhodobě léčených warfarinem způsobilo v klinické studii souběžné podání atorvastatinu
v dávce 80 mg denně s warfarinem malé snížení protrombinového času o 1,7 sekund během prvních
dnů dávkování, což se vrátilo k normálu do 15 dnů léčby atorvastatinem. Ačkoli byly hlášeny jen
velmi vzácné případy klinicky významných antikoagulačních interakcí, je třeba u pacientů, kteří užívají
kumarinová antikoagulancia, stanovit protrombinový čas před zahájením léčby atorvastatinem a
pravidelně v časné fázi léčby se ujistit, že nedochází k výkyvům protrombinového času. Jakmile je
dosaženo stabilního protrombinového času, může být protrombinový čas sledován v intervalech obvykle
doporučovaných u pacientů na kumarinových antikoagulanciích. Jestliže dojde ke změně dávky
atorvastatinu nebo k jeho vysazení, je třeba zopakovat stejný postup. Léčba atorvastatinem nebyla
spojena s krvácením nebo změnami protrombinového času u pacientů, kteří neužívali antikoagulancia.

Tabulka 1: Vliv souběžně podávaných léčivých přípravků na farmakokinetiku atorvastatinu
Souběžně užívaný léčivý
přípravek a dávkový režim
Atorvastatin
Dávka (mg) Poměr
AUC&
Klinické doporučení#
Glekaprevir 400 mg
OD/Pibrentasvir 120 mg OD, dnů
10 mg OD po
dobu 7 dnů
8,3 Souběžné podávání s přípravky
obsahujícími glekaprevir nebo
pibrentasvir je kontraindikováno
(viz bod 4.3).
Tipranavir 500 mg BID/ 40 mg 1. den, 9,4 V případech, kde je souběžné



Ritonavir 200 mg BID,
dnů (14. až 21. den)
10 mg 20. den podání s atorvastatinem
nezbytné, nepřekračovat dávku
10 mg atorvastatinu denně.
Doporučuje se klinické
sledování těchto pacientů.
Telaprevir 750 mg po
hodinách, 10 dnů
20 mg SD 7,9
Cyklosporin 5,2 mg/kg/den,
stabilní dávka
10 mg OD
28 dnů
8,7
Lopinavir 400 mg BID/
Ritonavir 100 mg BID,
14 dnů
20 mg OD
dny
5,9 V případech, kde je souběžné
podání s atorvastatinem
nezbytné, se doporučují nižší
udržovací dávky atorvastatinu.
Při překročení dávky 20 mg
atorvastatinu se doporučuje
klinické sledování těchto
pacientů.
Klarithromycin 500 mg BID,
dnů
80 mg OD
dnů
4,5
Sachinavir 400 mg BID/
Ritonavir 300 mg BID od 5.–7.
dne, zvýšení na 400 mg BID 8.
den, 4.–18. den, 30 min po
podání atorvastatinu
40 mg OD
dny
3,9 V případech, kde je souběžné
podání s atorvastatinem
nezbytné, se doporučují nižší
udržovací dávky atorvastatinu.
Při překročení dávky 40 mg
atorvastatinu se doporučuje
klinické sledování těchto
pacientů.
Darunavir 300 mg BID/
Ritonavir 100 mg BID, 9 dnů
10 mg OD
dny
3,4
Itrakonazol 200 mg OD,
dny
40 mg SD 3,3
Fosamprenavir 700 mg BID/
Ritonavir 100 mg BID,
14 dnů
10 mg OD
dny
2,5
Fosamprenavir 1400 mg BID,
14 dnů
10 mg OD
dny
2,3
Elbasvir 50 mg OD/
Grazoprevir 200 mg OD, dnů
10 mg SD 1,95 Během souběžného podávání s
přípravky obsahujícími elbasvir
nebo grazoprevir nesmí dávka
atorvastatinu přesáhnout denní
dávku 20 mg.
Letermovir 480 mg 1x denně,
10 dnů
20 mg SD 3,29 Během souběžného podávání s
přípravky obsahujícími
letermovir nesmí dávka
atorvastatinu přesáhnout denní
dávku 20 mg.
Nelfinavir 1250 mg BID,
14 dnů
10 mg OD
28 dny
1,74 Žádné zvláštní doporučení.
Grapefruitová šťáva, 240 ml
OD *
40 mg, SD 1,37 Souběžné podání velkého
množství grapefruitové šťávy a
atorvastatinu se nedoporučuje.
Diltiazem 240 mg OD, 28 dnů 40 mg, SD 1,51 Po zahajovací dávce nebo
úpravě dávky diltiazemu se
doporučuje odpovídající
klinické sledování těchto
pacientů.
Erytromycin 500 mg QID,
dnů
10 mg, SD 1,33 Doporučuje se nižší maximální
dávka a klinické sledování
těchto pacientů.
Amlodipin 10 mg, SD 80 mg, SD 1,18 Žádné zvláštní doporučení.



Cimetidin 300 mg QID,
týdny
10 mg OD
týdny
1,00 Žádné zvláštní doporučení.
Kolestipol 10 g BID, 24 týdnů 40 mg OD
týdnů
0,74**

Žádné zvláštní doporučení.
Antacida obsahující suspenzi
hydroxidu hořečnatého a
hlinitého, 30 ml QID,
17 dnů
10 mg OD
15 dnů
0,66 Žádné zvláštní doporučení.
Efavirenz 600 mg OD, 14 dnů 10 mg
dny
0,59 Žádné zvláštní doporučení.
Rifampicin 600 mg OD, 7 dnů
(souběžně podávaný)
40 mg SD 1,12 Jestliže se nelze vyhnout
souběžnému podání, doporučuje
se simultánní podání
atorvastatinu s rifampicinem s
klinickým sledováním.
Rifampicin 600 mg OD, 5 dnů
(oddělené dávky)
40 mg SD 0,20
Gemfibrozil 600 mg BID,
dnů
40 mg SD 1,35 Doporučuje se nižší zahajovací
dávka a klinické sledování
těchto pacientů.
Fenofibrát 160 mg OD,
dnů
40 mg SD 1,03 Doporučuje se nižší zahajovací
dávka a klinické sledování
těchto pacientů.
Boceprevir 800 mg TID, 7 dnů 40 mg SD 2,3 Doporučuje se nižší zahajovací
dávka a klinické sledování
pacientů. Dávka atorvastatinu
nesmí při souběžném podávání s
boceprevirem překročit denní
dávku 20 mg.
& Představuje poměr léčby (souběžné podávání léku plus atorvastatinu versus atorvastatin
samotný).
# Viz body 4.4 a 4.5 z hlediska klinické významnosti.
* Obsahuje jednu nebo dvě složky, které inhibují CYP3A4 a mohou zvýšit plazmatické koncentrace
léčivých přípravků metabolizovaných CYP3A4. Příjem jedné 240ml sklenice grapefruitové šťávy
má rovněž za následek snížení AUC o 20,4 % u orthohydroxy metabolitu. Velká množství
grapefruitové šťávy (více než 1,2 l denně po dobu 5 dnů) mohou zvýšit AUC atorvastatinu 2,5×
a AUC aktivních inhibitorů HMG-CoA reduktáz (atorvastatin a metabolity) 1,3×.
** Poměr založený na jednom vzorku odebraném za 8–16 h po dávce.
OD = jednou denně; SD = jednotlivá dávka; BID = dvakrát denně; TID = třikrát denně; QID = čtyřikrát
denně

Tabulka 2: Vliv atorvastatinu na farmakokinetiku souběžně podaných léčivých přípravků
Atorvastatin a
dávkový režim
Souběžně podaný léčivý přípravek
Léčivý přípravek/Dávka (mg) Poměr
AUC&
Klinické doporučení
80 mg OD
10 dnů
Digoxin 0,25 mg OD, 20 dnů 1,15 Pacienti, kteří užívají digoxin,
musí být odpovídajícím
způsobem sledováni.
40 mg OD
22 dnů
Perorální kontraceptiva OD,
měsíce
- norethisteron 1 mg
- ethinylestradiol 35 μg
1,28
1,19
Žádné zvláštní doporučení.
80 mg OD
15 dnů
* Fenazon, 600 mg SD 1,03 Žádné zvláštní doporučení.



10 mg SD Tipranavir 500 mg 2× denně
/ritonavir 200 mg 2× denně, 7 dnů
1,08 Žádné zvláštní doporučení
10 mg, OD po
dobu 4 dnů
Fosamprenavir 1400 mg 2× denně,
14 dnů
0,73 Žádné zvláštní doporučení
10 mg, OD po
dobu 4 dnů
Fosamprenavir 700 mg 2× denně
/ritonavir 100 mg 2× denně, dnů
0,99 Žádné zvláštní doporučení
& Představuje poměr léčby (souběžné podávání léku plus atorvastatinu versus atorvastatin
samotný).
* Souběžné podávání opakovaných dávek atorvastatinu a fenazonu ukázalo malý nebo žádný
účinek na vylučování fenazonu.
OD = jednou denně; SD = jednotlivá dávka

Pediatrická populace
Studie lékových interakcí byly provedeny pouze u dospělých. Rozsah interakcí u dětské populace není
znám. Výše uvedené interakce u dospělých a upozornění v bodě 4.4 je třeba vzít v úvahu i při léčbě dětí.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy v reprodukčním věku
Ženy v reprodukčním věku musí během léčby používat vhodnou kontracepci (viz bod 4.3).

Těhotenství
Přípravek Atoris je v těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3). Bezpečnost u těhotných žen nebyla
stanovena. U těhotných žen nebyly provedeny žádné kontrolované klinické studie s atorvastatinem.
Vzácně byly hlášeny vrozené anomálie po intrauterinní expozici inhibitory HMG-CoA reduktázy.
Studie u zvířat ukázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Léčba matky atorvastatinem může u plodu snížit hladiny mevalonátu, což je prekurzor biosyntézy
cholesterolu. Ateroskleróza je chronický proces a vysazení léčivých přípravků, které snižují hladinu
lipidů, by během těhotenství mělo mít zpravidla malý dopad na dlouhodobé riziko spojené s primární
hypercholesterolemií.

Z těchto důvodů se přípravek Atoris nemá užívat u těhotných žen a u žen, které se snaží otěhotnět nebo
mohou být těhotné. Léčba přípravkem Atoris má být pozastavena během těhotenství nebo do doby, než
se prokáže, že žena není těhotná (viz bod 4.3).

Kojení
Není známo, zda jsou atorvastatin nebo jeho metabolity vylučovány do mateřského mléka. U potkanů,
jsou plazmatické koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů stejné jako v mléce (viz bod
5.3). Vzhledem k možným vážným nežádoucím účinkům nesmí ženy, které užívají přípravek Atoris
kojit své děti (viz bod 4.3). Atorvastatin je během kojení kontraindikován (viz bod 4.3).

Fertilita
Ve studiích na zvířatech neměl atorvastatin vliv na fertilitu samčí ani samičí (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Atoris má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

- Velmi časté (≥1/10)
- Časté (≥1/100 až <1/10)
- Méně časté (≥1/1 000 až <1/100)



- Vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000)
- Velmi vzácné (<1/10 000)
- Není známo (z dostupných údajů nelze určit)

V databázi placebem kontrolovaných klinických studií s atorvastatinem zahrnující 16 066 pacientů
léčených v průměru 53 týdnů (8 755 atorvastatin vs. 7 311 placebo), ukončilo léčbu atorvastatinem kvůli
nežádoucím účinkům 5,2 % pacientů ve srovnání s 4,0 % užívajících placebo.

Na základě dat získaných z klinických studií a sledování po uvedení přípravku na trh byl stanoven profil
nežádoucích účinků atorvastatinu v následujícím přehledu.

Infekce a infestace
Časté: nasofaryngitida.

Poruchy krve a lymfatického systému
Vzácné: trombocytopenie

Poruchy imunitního systému
Časté: alergické reakce
Velmi vzácné: anafylaxe

Poruchy metabolismu a výživy
Časté: hyperglykémie
Méně časté: hypoglykémie, přírůstek váhy, anorexie

Psychiatrické poruchy
Méně časté: noční můry, nespavost

Poruchy nervového systému
Časté: bolest hlavy
Méně časté: závrať, parestézie, hypestézie, dysgeuzie, amnézie
Vzácné: periferní neuropatie
Není známo: myasthenia gravis

Poruchy oka
Méně časté: rozmazané vidění
Vzácné: poruchy zraku
Není známo: oční forma myastenie

Poruchy ucha a labyrintu
Méně časté: tinitus
Velmi vzácné: ztráta sluchu

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté: faryngolaryngeální bolest, epistaxe

Gastrointestinální poruchy
Časté: zácpa, nadýmání, dyspepsie, nauzea, průjem
Méně časté: zvracení, bolest břicha v horní a dolní části, říhání, pankreatitida

Poruchy jater a žlučových cest
Méně časté: hepatitida
Vzácné: cholestáza
Velmi vzácné: jaterní selhání

Poruchy kůže a podkožní tkáně



Méně časté: kopřivka, kožní vyrážka, pruritus, alopecie
Vzácné: angioneurotický edém, bulózní dermatitida včetně erythema multiforme, Stevens-Johnsonova
syndromu a toxické epidermální nekrolýzy

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Časté: myalgie, artralgie, bolest končetin, svalové křeče, otoky kloubů, bolest zad
Méně časté: bolest za krkem, svalová únava
Vzácné: myopatie, myositida, rhabdomyolýza, ruptura svalu, tendinopatie, někdy komplikovaná
rupturou
Velmi vzácné: lupus-like syndrom
Četnost není známa: imunitně zprostředkovaná nekrotizující myopatie (viz bod 4.4)

Poruchy reprodukčního systému a prsu
Velmi vzácné: gynekomastie

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Méně časté: malátnost, astenie, bolest na hrudi, periferní otok, únava, horečka

Vyšetření
Časté: abnormality jaterních testů, zvýšená hladina kreatinfosfokinázy
Méně časté: nález bílých krvinek v moči

Stejně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy byl u pacientů léčených atorvastatinem pozorován
vzestup transamináz v séru. Tyto změny byly obvykle mírné, přechodné a nevyžadovaly přerušení léčby.
Klinicky významné zvýšení (více než trojnásobek normálních hodnot) sérových transamináz se vyskytlo
u 0,8 % pacientů léčených atorvastatinem. Toto zvýšení je závislé na dávce a u všech pacientů bylo
reverzibilní.

Zvýšení sérové kreatinkinázy (CK) na více než na trojnásobek normálních hodnot se v klinických
studiích vyskytlo při léčbě atorvastatinem u 2,5 % pacientů, což bylo obdobné jako u jiných inhibitorů
HMG-CoA reduktázy. Hodnoty, které byly vyšší než desetinásobek normálních hodnot, se vyskytly
u 0,4 % pacientů léčených atorvastatinem (viz bod 4.4).

Pediatrická populace
Pediatričtí pacienti ve věku od 10 do 17 let léčení atorvastatinem měli profil nežádoucích účinků obecně
podobný pacientům léčeným placebem. Nejčastější nežádoucí účinky pozorované v obou skupinách
byly, bez ohledu na zhodnocení kauzality, infekce. V 3leté studii nebyl na základě hodnocení celkového
zrání a vývoje, hodnocení dle Tannerovy stupnice, a měření tělesné výšky a hmotnosti pozorován žádný
klinicky významný účinek na růst a pohlavní dozrávání. Profil bezpečnosti a snášenlivosti byl u
pediatrických pacientů podobný známému bezpečnostnímu profilu atorvastatinu u dospělých pacientů.

Databáze klinické bezpečnosti zahrnuje údaje o bezpečnosti u 520 pediatrických pacientů, kterým byl
podáván atorvastatin, z nichž 7 pacientů bylo mladších 6 let, 121 pacientů bylo ve věku 6–9 let a pacientů bylo ve věku 10–17 let. Na základě dostupných údajů byly četnost, typ a závažnost nežádoucích
účinků u dětí podobné jako u dospělých.

V souvislosti s užíváním některých statinů byly hlášeny následující nežádoucí účinky:
• Sexuální dysfunkce
• Deprese
• Výjimečné případy intersticiálního plicního onemocnění, zvláště při dlouhodobé terapii statiny
(viz bod 4.4)
• Diabetes mellitus: Frekvence výskytu bude záviset na přítomnosti nebo absenci rizikových
faktorů (glukóza nalačno ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30kg/m2, zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze
v anamnéze).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky



Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Specifická léčba při předávkování atorvastatinem neexistuje. Pokud dojde k předávkování, je třeba
pacienta léčit symptomaticky a v případě potřeby použít podpůrnou léčbu. Je třeba monitorovat jaterní
testy a CK v krevním séru. Jelikož se léčivá látka výrazně váže na plazmatické proteiny, nemá léčba
hemodialýzou pro urychlení vyloučení atorvastatinu význam.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva ovlivňující hladinu lipidů, inhibitory HMG-CoA reduktázy, ATC
kód: C10AA
Mechanismus účinku

Atorvastatin je selektivním a kompetitivním inhibitorem HMG-CoA reduktázy. Tento enzym katalyzuje
přeměnu z 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-koenzymu A na mevalonát, což je prekurzor sterolů včetně
cholesterolu. V játrech jsou triglyceridy a cholesterol zabudovány do VLDL a plazmou jsou
transportovány do periferních tkání. Lipoproteiny o nízké hustotě (LDL), vzniklé z VLDL, jsou
katabolizovány primárně vysoce afinitními LDL receptory.

Farmakodynamické účinky

Atorvastatin snižuje hladiny cholesterolu a lipoproteinů v plazmě inhibicí HMG-CoA reduktázy
a inhibicí syntézy cholesterolu v játrech a zvyšuje počet jaterních LDL receptorů na buněčném povrchu,
a tím je urychlena absorpce a katabolismus LDL.

Atorvastatin snižuje tvorbu LDL a počet LDL částic. Zapříčiňuje výrazné a trvalé zvýšení aktivity LDL
receptorů, spojené s výhodnými změnami kvality cirkulujících LDL částic. Atorvastatin účinně snižuje
hladiny LDL-cholesterolu u pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolemií, což je populace
pacientů, která obvykle nereaguje na hypolipidemickou léčbu.

V klinické studii sledující vliv dávky na účinnost léčby bylo prokázáno, že atorvastatin snížil hladiny
celkového cholesterolu (o 30–46 %), LDL-cholesterolu (o 41–61 %), apolipoproteinu B (o 34–50 %)
a triglyceridů (o 14–33 %), přičemž souběžně vyvolává ve variabilní míře zvýšení HDL-cholesterolu
a apolipoproteinu A1.

Tyto výsledky byly zjištěny u pacientů s heterozygotní familiární hypercholesterolemií, nefamiliárními
formami hypercholesterolemie a smíšenými hyperlipidemiemi včetně pacientů s non-inzulin
dependentním diabetem mellitem.

Bylo prokázáno, že snížení celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu a apolipoproteinu B snižuje riziko
kardiovaskulárních příhod a kardiovaskulární mortality.

Klinická účinnost a bezpečnost




Homozygotní familiární hypercholesterolemie
V multicentrické osmi týdenní otevřené studii použití ze soucitu s volitelnou fází prodloužení různé
délky bylo zahrnuto 335 pacientů, 89 z nich bylo identifikováno jako pacienti s homozygotní familiární
hypercholesterolemií. Z těchto 89 pacientů, bylo průměrné percentuální snížení LDL-C asi 20 %.
Atorvastatin byl podáván v dávkách až 80 mg/den.

Ateroskleróza
Ve studii REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) se hodnotil
efekt intenzivní hypolipidemické léčby pomocí atorvastatinu 80 mg a standardní hypolipidemické léčby
pomocí pravastatinu 40 mg na aterosklerózu koronárních arterií pomocí IVUS (intravascular ultrasound)
během angiografie u pacientů s ICHS. V tomto randomizovaném, dvojitě slepém, multicentrickém,
kontrolovaném klinickém hodnocení byl IVUS proveden při zahájení a poté po 18 měsících, a sice u
502 pacientů. Ve skupině s atorvastatinem (n=253) nebyla zjištěna žádná progrese aterosklerózy.

Střední změna celkového objemu ateromu (primární kritérium klinického hodnocení) oproti základním
hodnotám, vyjádřená v procentech, činila -0,4 % (p=0,98) ve skupině s atorvastatinem a +2,7 %
(p=0,001) ve skupině s pravastatinem (n=249). V porovnání s pravastatinem byly účinky atorvastatinu
statisticky významné (p=0,02). Účinek intenzivního snižování hladiny lipidů na kardiovaskulární
endpointy (např. potřeba revaskularizace, nefatální IM, koronární smrt) nebyl v rámci tohoto klinického
hodnocení zkoumán.

Ve skupině s atorvastatinem byla hladina LDL-C snížena na střední hodnotu 2,04 mmol/l  0,(78,9 mg/dl  30) oproti základní hladině 3,89 mmol/l  0,7 (150 mg/dl  28) a ve skupině
s pravastatinem byla hladina LDL-C snížena na střední hodnotu 2,85 mmol/l  0,7 (110 mg/dl  26)
oproti základní hladině 3,89 mmol/l  0,7 (150 mg/dl  26) (p<0,0001). Atorvastatin rovněž vedl
ke statisticky významnému snížení střední hodnoty TC o 34,1 % (pravastatin: -18,4 %, p<0,0001),
středních hladin TG o 20 % (pravastatin: -6,8 %, p<0,0009) a střední hladiny apolipoproteinu B
o 39,1 % (pravastatin: -22,0 %, p<0,0001). Atorvastatin vedl k nárůstu střední hladiny HDL-C o 2,9 %
(pravastatin: +5,6 %, p=NS). Ve skupině s atorvastatinem byl zjištěn střední pokles CRP o 36,4 %,
v porovnání se snížením o 5,2 % ve skupině s pravastatinem (p<0,0001).

Výsledky tohoto klinického hodnocení byly získány při použití dávky 80 mg. Nelze je tudíž extrapolovat
na sílu nižších dávek.

Profily bezpečnosti a snášenlivosti byly u obou léčebných skupin srovnatelné.

V této studii nebyl zkoumán vliv intenzivního snižování hladiny lipidů na hlavní kardiovaskulární
ukazatele. Proto není klinický význam těchto znázorněných výsledků s ohledem na primární
a sekundární prevenci kardiovaskulárních příhod známý.

Akutní koronární syndrom
Ve studii MIRACL byl hodnocen atorvastatin 80 mg u 3 086 pacientů (atorvastatin n=1 538; placebo
n=1 548) s akutním koronárním syndromem (non-Q infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris).
Léčba byla zahájena v akutní fázi po přijetí do nemocnice a trvala po dobu 16 týdnů. Léčba
atorvastatinem 80 mg/den prodloužila dobu do výskytu kombinovaného primárního cílového ukazatele
(úmrtí ze všech příčin, nefatální IM, resuscitovaná srdeční zástava nebo angina pectoris s prokázanou
ischémií vyžadující hospitalizaci) ukazující na snížení rizika o 16 % (p=0,048). K tomuto výsledku
přispělo především 26 % (p=0,018) snížení hospitalizací pro anginu pectoris s prokázanou ischemií.
Další sekundární cílové ukazatele nedosáhly statistické významnosti (souhrnně: placebo 22,2 %,
atorvastatin: 22,4 %).

Bezpečnostní profil atorvastatinu ve studii MIRACL byl v souladu s popisem v bodě 4.8.

Prevence kardiovaskulárních onemocnění
Účinek atorvastatinu na fatální a nefatální ICHS byl hodnocen v randomizované, dvojitě slepé,
placebem kontrolované studii Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm



(ASCOT-LLA). Pacienti byli hypertonici ve věku 40–79 let, bez předchozího infarktu myokardu nebo
léčené anginy pectoris a s hladinami TC ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Všichni pacienti měli alespoň
předem definované kardiovaskulární rizikové faktory: mužské pohlaví, věk ≥ 55 let, kouření, diabetes,
pozitivní rodinná anamnéza ICHS u příbuzných 1. stupně, TC: HDL-C > 6, ischemická choroba dolních
končetin, hypertrofie levé komory, předchozí cerebrovaskulární příhoda, specifické abnormality na
EKG, proteinurie/albuminurie. Ne u všech pacientů bylo odhadované riziko první kardiovaskulární
příhody považováno za vysoké.

Pacienti byli léčeni antihypertenzní terapií (buď režimem založeným na amlodipinu nebo na atenololu)
a buď atorvastatinem 10 mg denně (n=5 168) nebo placebem (n=5 137).

Redukce absolutního a relativního rizika pomocí atorvastatinu byla následující:


Příhoda
Pokles
relativního rizika
(%)
Počet příhod
(atorvastatin
vs. placebo)
Pokles
absolutního
rizika1 (%)

p-hodnota
Fatální ICHS nebo nefatální IM
Celkové kardiovaskulární
příhody a revaskularizace
Celkové koronární příhody
36 %
20 %

29 %
100 vs. 389 vs.
178 vs. 1,1 %
1,9 %

1,4 %
0,0,
0,1 Založeno na rozdílu příhod, které se vyskytly v průběhu sledování 3,3 roku.
ICSH = ischemická choroba srdeční; IM = infarkt myokardu.

Celková mortalita a kardiovaskulární mortalita nebyly signifikantně sníženy (185 vs. 212 příhod, p=0,a 74 vs. 82 příhod, p=0,51). V analýze podskupin založené na pohlaví (81 % mužů a 19 % žen) bylo
možno sledovat prospěšný účinek z použití atorvastatinu u mužů, ale nemohl být stanoven u žen
pravděpodobně v důsledku malého počtu příhod v ženské podskupině. Celková a kardiovaskulární
mortalita byly číselně vyšší u žen (38 vs. 30 a 17 vs. 12), ale nedosáhly statistické významnosti. Byla
nalezena statisticky významná interakce v závislosti na použité antihypertenzní terapii. Primární cílový
ukazatel (fatální ICHS a nefatální IM) byl signifikantně snížen atorvastatinem u pacientů léčených
amlodipinem (HR 0,47 (0,32–0,69), p = 0,00008), ale nikoli u pacientů léčených atenololem (HR 0,(0,59–1,17), p= 0,287).

Účinek atorvastatinu na fatální a nefatální kardiovaskulární onemocnění byl též hodnocen
v randomizované, dvojitě slepé, multicentrické, placebem kontrolované studii „Collaborative
Atorvastatin Diabetes Study“ (CARDS) u pacientů s diabetem II. typu, ve věku 40–75 let, bez
kardiovaskulárního onemocnění v anamnéze a s LDL-C ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) a TG ≤ 6,78 mmol/l
(600 mg/dl). Všichni pacienti měli přítomen alespoň jeden z následujících rizikových faktorů:
hypertenze, kouření, retinopatie, mikroalbuminurie a makrolabuminurie.

Pacienti byli léčeni buď atorvastatinem 10 mg denně (n=1 428) nebo placebem (n=1 410), medián doby
sledování byl 3,9 let.

Redukce absolutního a relativního rizika pomocí atorvastatinu byly následující:



Příhoda
Pokles
relativního
rizika (%)
Počet příhod
(atorvastatin
vs. placebo)
Pokles
absolutního
rizika1 (%)


p-hodnota
Těžké kardiovaskulární příhody
(fatální a nefatální AIM, němý IM,
náhlá srdeční smrt, nestabilní
angina pectoris, CABG, PTCA,
revaskularizace, CMP)
IM (fatální a nefatální AIM, němý
IM)
CMP (fatální a nefatální)
37 %




42 %

48 %
83 vs.



38 vs.
21 vs. 3,2 %




1,9 %

1,3 %
0,



0,
0,


Založeno na rozdílu příhod, které se vyskytly v průběhu sledování 3,9 roku.
AIM = akutní infarkt myokardu, CABG = coronary artery bypass graft (aortokoronární bypass),
IM = infarkt myokardu, PTCA = percutaneous transluminal coronary angioplasty (perkutánní
transluminální koronární angioplastika), CMP = cévní mozková příhoda.

Nebyl nalezen rozdíl účinku léčby v závislosti na pohlaví pacienta, věku nebo vstupních hodnotách
LDL-C. Byl zaznamenán příznivý trend v podílu celkové mortality ve prospěch atorvastatinu (82 úmrtí
ve skupině užívající placebo vs. 61 úmrtí ve skupině léčené atorvastatinem, p=0,0592).

Opakované cévní mozkové příhody (CMP)
Ve studii SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) byl hodnocen
účinek atorvastatinu 80 mg denně nebo placeba na následný výskyt CMP u 4 731 pacientů, kteří
prodělali CMP nebo transitorní ischemickou ataku (TIA) během předcházejících 6 měsíců a neměli
ischemickou chorobu srdeční (ICHS) v anamnéze. 60 % pacientů byli muži ve věku 21–92 let (průměrný
věk 63 let), a měli průměrné vstupní hodnoty LDL-C 3,4 mmol/l (133 mg/dl). Střední LDL-C byl
1,9 mmol/l (73 mg/dl) během léčby atorvastatinem a 3,3 mmol/l (129 mg/dl) během léčby placebem.
Medián doby sledování byl 4,9 let.

Atorvastatin 80 mg snižoval riziko primárního endpointu fatální nebo nefatální CMP o 15 % (HR 0,85;
95 % CI, 0,72–1,00; p=0,05 nebo 0,84; 95 % CI, 0,71–0,99; p=0,03 po úpravě vstupních faktorů)
v porovnání s placebem. Mortalita ze všech příčin byla 9,1 % (216/2 365) u atorvastatinu vs. 8,9 %
(211/2 366) u placeba.

V post-hoc analýze, atorvastatin 80 mg snižoval výskyt ischemické CMP (218/2 365; 9,2 % vs.
274/2 366; 11,6 %, p=0,01) a zvyšoval výskyt hemoragické CMP (55/2 365; 2,3 % vs. 33/2 366; 1,4 %,
p=0,02) ve srovnání s placebem.

• Riziko hemoragické CMP bylo zvýšené u pacientů, kteří vstupovali do studie s hemoragickou
CMP v anamnéze (7/45 u atorvastatinu vs. 2/48 u placeba; HR 4,06; 95 % CI, 0,84–19,57) a riziko
ischemické CMP bylo mezi skupinami podobné (3/45 u atorvastatinu vs. 2/48 u placeba; HR 1,64;
95 % CI, 0,27–9,82).

• Riziko hemoragické CMP bylo zvýšené u pacientů, kteří vstupovali do studie s lakunárním
infarktem v anamnéze (20/708 u atorvastatinu versus 4/701 u placeba; HR 4,99; 95 % CI, 1,14,61), ovšem riziko ischemické CMP bylo u těchto pacientů sníženo (79/708 u atorvastatinu
vs.102/701 u placeba; HR 0,76; 95 % CI, 0,57–1,02). Je možné, že riziko CMP je zvýšené
u pacientů s lakunárním infarktem v anamnéze, kteří užívají atorvastatin 80 mg/den.

Mortalita ze všech příčin byla 15,6 % (7/45) u atorvastatinu versus 10,4 % (5/48) u podskupiny pacientů
s dříve prodělanou hemoragickou CMP. Mortalita ze všech příčin byla 10,9 % (77/708) u atorvastatinu
vs. 9,1% (64/701) u placeba u podskupiny pacientů s dříve prodělaným lakunárním infarktem.

Pediatrická populace

Heterozygotní familiární hypercholesterolemie u dětí ve věku 6–17 let

U dětí a dospívajících s geneticky potvrzenou heterozygotní familiární hypercholesterolemií a výchozí
hodnotou LDL-C ≥4 mmol/l byla provedena 8týdenní otevřená studie s cílem vyhodnotit
farmakokinetiku, farmakodynamiku a bezpečnost a snášenlivost atorvastatinu. Do této studie bylo
zahrnuto celkem 39 dětí a dospívajících ve věku 6–17 let. V kohortě A bylo 15 dětí ve věku 6–12 let,
vývojový stupeň 1 dle Tannerovy stupnice. V kohortě B bylo 24 dětí ve věku 10–17 let, vývojový stupeň
≥2 dle Tannera.

Zahajovací dávka atorvastatinu byla 5 mg denně ve formě žvýkacích tablet v kohortě A a 10 mg denně
ve formě tablet v kohortě B. Bylo umožněno zdvojit dávku atorvastatinu v případě, že subjekt nedosáhl
cílové hladiny LDL-C <3,35 mmol/l ve 4. týdnu a byl-li atorvastatin dobře snášen.




Střední hodnoty LDL-C, TC, VLDL-C, a Apo B se do 2. týdne snížily u všech subjektů. U subjektů se
zdvojenou dávkou byl pozorován další pokles již ve 2. týdnu, při prvním vyhodnocení, po zvýšení
dávky. Střední hodnoty procentního snížení lipidových parametrů byly podobné u obou kohort,
nezávisle na tom, zda subjekt užíval zahajovací dávku nebo zdvojenou dávku. V 8. týdnu se hladina
LDL cholesterolu snížila v průměru o 40 % ve srovnání s výchozí hodnotou a hladina celkového
cholesterolu v průměru o 30 % ve srovnání s výchozí hodnotou.

Ve druhé otevřené studii s jedním ramenem bylo zahrnuto 271 chlapců a děvčat s HeFH ve věku 6–let a léčeno atorvastatinem až po dobu 3 let. Pro zahrnutí do této studie bylo nutné potvrzení HeFH a
výchozí hladina LDL-C ≥ 4 mmol/l (cca 152 mg/dl). Studie zahrnovala 139 dětí ve vývojovém stupni dle Tannerovy stupnice (obecně v rozmezí 6–10 let). Dávkování atorvastatinu (jednou denně) bylo u
dětí mladších 10 let zahájeno na 5 mg (žvýkací tableta). U dětí ve věku od 10 let bylo zahájeno na mg atorvastatinu (jednou denně). U všech dětí mohla být titrována vyšší dávka k dosažení cíle < 3,mmol/l LDL-C. Průměrná vážená dávka u dětí ve věku 6 až 9 let byla 19,6 mg a průměrná vážená dávka
u dětí ve věku od 10 let byla 23,9 mg.

Průměrná výchozí hodnota (+/- SD) LDL-C byla 6,12 (1,26) mmol/l, což bylo cca 233 (48) mg/dl.
Konečné výsledky viz níže uvedená tabulka 3.

Údaje byly konzistentní a bez účinku léčiva na kterýkoli z parametrů růstu a vývoje (tj. tělesná výška,
tělesná hmotnost, BMI, Tannerova stupnice, hodnocení zkoušejícího stran celkového zrání a vývoje) u
pediatrických a dospívajících subjektů s HeFH podstupujících léčbu atorvastatinem během 3leté studie.
Při návštěvách nebyl zkoušejícími zaznamenán žádný účinek léčiva na tělesnou výšku, tělesnou
hmotnost ani BMI podle věku či podle pohlaví.

TABULKA 3 Účinky atorvastatinu na snižování lipidů u dospívajících chlapců a dívek s
heterozygotní familiární hypercholesterolemií (mmol/l)
Časový bod N TC (SD) LDL-C
(SD)
HDL-C (SD) TG (SD) Apo B (SD)#
Výchozí
hodnota
271 7,86 (1,30) 6,12 (1,26) 1,314 (0,2663) 0,93 (0,47) 1,42 (0,28)**
30. měsíc 206 4,95 (0,77)* 3,25 (0,67) 1,327 (0,2796) 0,79 (0,38)* 0,90 (0,17)*
36.
měsíc/ukonč
ení léčby
240 5,12 (0,86) 3,45 (0,81) 1,308 (0,2739) 0,78 (0,41)

0,(0,20)***
TC = celkový cholesterol, LDL-C = LDL-cholesterol; HDL-C = HDL-cholesterol; TG = triglyceridy;
Apo B = apolipoprotein B; „36. měsíc/ukončení léčby“ zahrnuje data z konečné návštěvy u subjektů,
které ukončily účast před naplánovaným časovým bodem za 36 měsíců, a také úplná 36měsíční data
od subjektů, které dokončily 36měsíční účast; „*“ = N pro 30. měsíc tohoto parametru bylo 207; „**“
= N pro výchozí hodnotu tohoto parametru bylo 270; „***“ = N pro 36. měsíc/ukončení léčby tohoto
parametru bylo 243; „#“ = g/l pro Apo B.

Heterozygotní familiární hypercholesterolemie u dětí ve věku 10–17 let

Do dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie následované otevřenou fází bylo zahrnuto
187 chlapců a dívek po menarché ve věku 10–17 let (střední věk 14,1 let) s heterozygotní familiární
hypercholesterolemií (FH) nebo těžkou hypercholesterolemií. Tito pacienti byli na dobu 26 týdnů
randomizováni buď do skupiny s atorvastatinem (n=140), nebo placebem (n=47), a poté byl všem po
dobu dalších 26 týdnů podáván atorvastatin. Dávka atorvastatinu (1× denně) byla první 4 týdny 10 mg
a byla titrována na 20 mg v případě, že hladina LDL-C >3,36 mmol/l. Během 26týdenní dvojitě
zaslepené fáze vedlo podávání atorvastatinu k významnému snížení plazmatické hladiny celkového
cholesterolu, LDL-cholesterolu, triglyceridů a apolipoproteinu B. Během 26týdenní dvojitě zaslepené
fáze byla střední hodnota dosažené hladiny LDL-C 3,38 mmol/l (rozmezí: 1,81–6,26 mmol/l) ve skupině
užívající atorvastatin, v porovnání s 5,91 mmol/l (rozmezí: 3,93–9,96 mmol/l) ve skupině užívající
placebo.




Další pediatrická studie, srovnávající atorvastatin s kolestipolem u pacientů s hypercholesterolemií
ve věku 10–18 let, ukázala, že podávání atorvastatinu (n=25), v porovnání s podáváním kolestipolu
(n=31), vedlo k významnému snížení LDL-C ve 26. týdnu (p<0,05).

Program použití ze soucitu u pacientů s těžkou hypercholesterolemií (včetně homozygotní
hypercholesterolemie) zahrnoval 46 dětských pacientů léčených atorvastatinem titrovaným podle
odpovědi (některým subjektům byla podávána dávka 80 mg denně). Studie probíhala po dobu 3 let:
LDL-C byl snížen o 36 %.

Dlouhodobá účinnost podávání atorvastatinu u dětí na snížení morbidity a mortality v dospělosti nebyla
stanovena.

Evropská léková agentura rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s atorvastatinem
u dětí ve věku 0–6 let v léčbě heterozygotní hypercholesterolemie a u dětí ve věku 0–18 let v léčbě
homozygotní familiární hypercholesterolemie, smíšené hypercholesterolemie, primární
hypercholesterolemie a v prevenci kardiovaskulárních příhod (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Atorvastatin je po perorálním podání rychle absorbován; maximální plazmatické koncentrace je
dosaženo po 1–2 hodinách. Míra absorpce vzrůstá proporcionálně s dávkou atorvastatinu. Po perorálním
podání mají potahované tablety s atorvastatinem v porovnání s roztokem 95–99 % biologickou
dostupnost. Absolutní biologická dostupnost atorvastatinu je přibližně 12 % a systémově dosažitelná
inhibiční aktivita HMG-CoA reduktázy je cca 30 %. Nízká systémová dostupnost bývá připisována
presystémové clearance na sliznici GIT a/nebo tzv. first-pass metabolismu v játrech.

Distribuce
Průměrný distribuční objem atorvastatinu je přibližně 381 litrů. Atorvastatin je vázán z ≥ 98 % na
plazmatické proteiny.

Biotransformace
Atorvastatin je metabolizován cytochromem P450 3A4 na orto- a parahydroxylové deriváty a různé
beta-oxidační produkty. Bez ohledu na jiné cesty, jsou tyto produkty dále metabolizovány cestou
glukuronidace. In vitro je inhibice HMG-CoA reduktázy orto- a parahydroxylovými metabolity
ekvivalentní inhibici atorvastatinem. Přibližně 70 % cirkulující inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy
je připisováno aktivním metabolitům.

Eliminace
Atorvastatin je vylučován žlučí po hepatální a extrahepatální metabolizaci. Nezdá se však, že by
atorvastatin procházel signifikantní enterohepatální recirkulací. Střední eliminační poločas atorvastatinu
z plazmy je u člověka přibližně 14 hod. Poločas inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy je asi 20–hod. vzhledem k přítomným aktivním metabolitům.

Atorvastatin je substrátem pro hepatické transportéry: transportní polypeptidy organických aniontů 1B(OATP1B1) a 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorvastatinu jsou substrátem pro OATP1B1. Atorvastatin
je rovněž substrátem efluxních transportérů P-glykoproteinu (P-gp) a proteinu BCRP (breast cancer
resistance protein), což může omezit vstřebávání atorvastatinu ve střevech a jeho biliární clearance.

Zvláštní skupiny nemocných

Starší pacienti: Plazmatické koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů jsou vyšší u zdravých
starších osob než u mladých dospělých jedinců, přičemž hypolipidemické účinky jsou u obou skupin
srovnatelné.




Děti: V 8týdenní otevřené studii byl dětem a dospívajícím (ve věku 6–17 let) s heterozygotní familiární
hypercholesterolemií a výchozí hodnotou LDL-C 4 mmol/l podáván atorvastatin 5 nebo 10 mg 1×
denně ve formě žvýkacích tablet (vývojový stupeň subjektů - stupeň 1 dle Tannerovy stupnice (n=15)),
nebo atorvastatin 10 nebo 20 mg 1× denně ve formě potahovaných tablet (vývojový stupeň 2 dle
Tannerovy stupnice (n=24)). V populačním farmakokinetickém modelu atorvastatinu byla jedinou další
významnou proměnnou tělesná hmotnost. Zdánlivá perorální clearance atorvastatinu byla u dětských
subjektů při alometrickém měření podle tělesné hmotnosti podobná jako u dospělých. V celém rozsahu
dosažených expozic atorvastatinu a o-hydroxyatorvastatinu byly pozorovány konzistentní poklesy LDL-
C a TC.

Pohlaví: Koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů jsou odlišné u žen (zhruba o 20 % vyšší
Cmax a o 10 % nižší AUC) než u mužů. Tyto rozdíly nejsou klinicky významné a nepředstavují žádné
klinicky významné rozdíly v účinku na lipidy mezi muži a ženami.

Porucha funkce ledvin: Onemocnění ledvin nemá vliv na plazmatickou hladinu atorvastatinu a jeho
aktivních metabolitů nebo na jeho účinnost na lipidy.

Porucha funkce jater: Plazmatická koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů je výrazně
zvýšená (zhruba 16× vyšší Cmax a 11× vyšší AUC) u pacientů s chronickým alkoholickým poškozením
jater (Child-Pugh B).

Polymorfismus SLCO1B1: Vychytávání všech inhibitorů HMG-CoA reduktáz v játrech včetně
atorvastatinu zahrnuje transportér OATP1B1. U pacientů s polymorfismem SLCO1B1 existuje riziko
zvýšené expozice atorvastatinu, které může vést ke zvýšení rizika rhabdomyolýzy (viz bod 4.4).
Polymorfismus genu, který kóduje OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) souvisí s 2,4násobně vyšší expozicí
atorvastatinu (AUC) než u osob bez této genotypové variace (c.521TT). U těchto pacientů je také možné
genetické poškození vychytávání v játrech. Možné ovlivnění účinnosti není známo.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Atorvastatin nevykazoval ani mutagenní ani klastogenní potenciál ve čtyřech testech in vitro a v jednom
testovém systému in vivo. Atorvastatin nebyl u potkanů kancerogenní, ale vyšší dávky u myší (které
měly za následek 6–11 násobek AUC(0-24) jakého se dosáhne u člověka při nejvyšší doporučené dávce)
prokázaly hepatocelulární adenomy u samců a hepatocelulární karcinomy u samic.

Z experimentálních studií na zvířatech existuje důkaz, že inhibitory HMG-CoA reduktázy mohou
ovlivnit vývoj embrya a plodu. Atorvastatin neměl vliv na fertilitu a nebyl teratogenní u potkanů, králíků
a psů, avšak v toxických dávkách pro matku byla u potkanů a králíků pozorována fetální toxicita. Vývoj
mláďat potkanů byl opožděn a bylo sníženo postnatální přežití během expozice matky vysokým dávkám
atorvastatinu. U potkanů existuje důkaz placentárního přenosu. Plazmatické koncentrace atorvastatinu
jsou u potkanů stejné jako v mléce. Není známo, zda jsou atorvastatin a jeho metabolity vylučovány do
lidského mléka.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
Roztok hydroxidu sodného 0,02 mol/l
Natrium-lauryl-sulfát
Hyprolosa
Mikrokrystalická celulosa
Monohydrát laktosy
Sodná sůl kroskarmelosy
Krospovidon



Magnesium-stearát

Potah tablety:
Mastek
Oxid titaničitý (E171)
Makrogol Polyvinylalkohol

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

OPA/Alu/PVC/Alu blistr
Velikost balení: 30, 60 nebo 90 potahovaných tablet v krabičce

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Atoris 10 mg: 31/021/05-C
Atoris 20 mg: 31/022/05-C
Atoris 40 mg: 31/323/05-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Atoris 10 mg, 20 mg
Datum první registrace: 26. 1. Datum posledního prodloužení registrace: 22. 12.
Atoris 40 mg
Datum první registrace: 7. 9. Datum posledního prodloužení registrace: 22. 12.




10. DATUM REVIZE TEXTU

27. 4.
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Státního ústavu
pro kontrolu léčiv (www.sukl.cz).