Aregalu Užívání po expiraci, upozornění a varování

Monitorování

Před léčbou
Před zahájením léčby teriflunomidem je zapotřebí vyšetřit:
- krevní tlak
- alaninaminotransferázu/sérovou glutamát-pyruvát aminotransferázu (ALT/SGPT)
- úplný krevní obraz včetně diferenciálního počtu leukocytů a počtu trombocytů.

Během léčby

Během léčby teriflunomidem je zapotřebí monitorovat:
- krevní tlak
- kontrolovat pravidelně
- alaninaminotransferázu/sérovou glutamát-pyruvát transaminázu (ALT/SGPT)
- Hladinu jaterních enzymů je nutné zkontrolovat minimálně každé čtyři týdny v prvních měsících léčby a poté pravidelně.
- Zvážit další sledování, pokud se teriflunomid podává pacientům s již existující poruchou
funkce jater spolu s jinými potenciálně hepatotoxickými léky nebo pokud je indikováno na
základě klinických známek a příznaků, jakými může být např. nevysvětlená nauzea,
zvracení, bolest břicha, únava, anorexie nebo ikterus a/nebo přítomnost tmavé moči.
Hladina jaterních enzymů musí být zkontrolována každé dva týdny během prvních 6 měsíců
léčby a poté minimálně každých 8 týdnů, po dobu alespoň 2 let od zahájení léčby.
- Při 2 až 3násobném zvýšení ALT (SGPT) nad horní hranici normy musí být hladina
monitorována každý týden.
- úplný krevní obraz dle klinických známek a příznaků (např. infekcí), které se vyskytly v průběhu
léčby.

Zrychlená eliminace

Teriflunomid se z plazmy eliminuje pomalu. Bez zrychlení eliminace trvá dosažení plazmatických
koncentrací nižších než 0,02 mg/l v průměru 8 měsíců. V důsledku individuálních rozdílů v clearance
látky může však tento proces trvat až 2 roky. Po ukončení léčby teriflunomidem lze kdykoli použít
zrychlenou eliminaci (detailní postup je uveden v bodech 4.6 a 5.2).

Účinky na játra

U pacientů léčených teriflunomidem byly pozorovány zvýšené hladiny jaterních enzymů (viz bod 4.8).
Tyto zvýšené hladiny se většinou objevovaly v průběhu prvních 6 měsíců od začátku léčby.

Během léčby teriflunomidem byly pozorovány případy polékového poškození jater (DILI - drug-
induced liver injury), někdy i život ohrožujícího. Většina případů DILI se vyskytla za několik týdnů
nebo měsíců po zahájení léčby teriflunomidem, nicméně DILI se může vyskytnout i po dlouhodobém
užívání.

Riziko zvýšených hladin jaterních enzymů a DILI při užívaní teriflunomidu může být vyšší u pacientů
s již existující poruchou funkce jater, léčených současně jinými hepatotoxickými léky a/nebo
konzumujících velké množství alkoholu. Pacienty je proto nutné kvůli známkám a příznakům poškození
jater pečlivě monitorovat.

V případě podezření na poškození jater je nutné léčbu teriflunomidem ukončit a zvážit zrychlenou
eliminaci. Pokud je potvrzena zvýšená hladina jaterních enzymů (více než 3násobek ULN), má být léčba
teriflunomidem ukončena.
V případě ukončení léčby teriflunomidem je nutné provádět kontrolu jaterních testů až do normalizace
hladin aminotransferáz.

Hypoproteinemie

Jelikož se teriflunomid ve značné míře váže na proteiny a míra navázání závisí na koncentracích
albuminu, u pacientů s hypoproteinemií (např. u nefrotického syndromu) se očekávají vyšší koncentrace
nevázaného plazmatického teriflunomidu. Teriflunomid se nemá používat u pacientů se závažnou
hypoproteinemií.

Krevní tlak

Během léčby teriflunomidem může dojít ke zvýšení krevního tlaku (viz bod 4.8). Krevní tlak je nutné
zkontrolovat před zahájením léčby teriflunomidem a poté pravidelně v jejím průběhu. Zvýšený krevní
tlak je třeba řešit příslušným způsobem před zahájením i v průběhu léčby teriflunomidem.


Infekce

U pacientů se závažnou aktivní infekcí je nutné zahájení léčby teriflunomidem odložit až do vyléčení.
V placebem kontrolovaných studiích nebyl pozorován žádný nárůst výskytu závažných infekcí ve
skupině užívající teriflunomid (viz bod 4.8). Pokud se však u pacienta rozvine závažná infekce, je
vzhledem k imunomodulačnímu účinku teriflunomidu nutné zvážit pozastavení léčby a před obnovením
léčby opět posoudit poměr přínosů a rizik pro daného pacienta. Vzhledem k prodlouženému poločasu
vylučování může být vhodné zvážit zrychlení eliminace pomocí kolestyraminu nebo aktivního uhlí.
Pacienty užívající teriflunomid je nutné poučit, aby všechny příznaky infekcí hlásili lékaři. Pacienti s
aktivními akutními nebo chronickými infekcemi nemají zahajovat léčbu teriflunomidem, dokud není
infekce vyléčena.
Bezpečnost teriflunomidu u jedinců s latentní tuberkulózní infekcí není známa, jelikož se screeningová
vyšetření na tuberkulózu v klinických studiích systematicky neprováděla. Pacienty pozitivně testované
na tuberkulózu při screeningovém vyšetření je nutné léčit standardními postupy před zahájením léčby.

Respirační reakce

Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy intersticiálního plicního onemocnění (ILD) a plicní
hypertenze související s teriflunomidem.
Riziko ILD může být zvýšené u pacientů s ILD v anamnéze.

ILD se může s variabilním klinickým projevem akutně vyskytnout kdykoliv během léčby.
ILD může být fatální. Nový vznik nebo zhoršení plicních příznaků, jako perzistující kašel nebo dyspnoe,
mohou být v závislosti na konkrétní situaci důvodem k přerušení léčby a dalšímu vyšetření. Je-li nutné
léčivý přípravek vysadit, je třeba zvážit zahájení zrychlené eliminace.

Hematologické účinky

Byl zjištěn mírný pokles počtu leukocytů o méně než 15 % od výchozích hodnot (viz bod 4.8). V rámci
preventivních opatření je nutné mít při zahájení léčby k dispozici aktuální kompletní krevní obraz,
včetně diferenciálního počtu leukocytů a trombocytů. Kompletní krevní obraz je nutné dle případných
klinických známek a příznaků (např. infekce) kontrolovat také v průběhu léčby.

U pacientů s již existující anemií, leukopenií a/nebo trombocytopenií a u pacientů s narušenou funkcí
kostní dřeně nebo pacientů s rizikem útlumu funkce kostní dřeně existuje zvýšené riziko rozvoje
hematologických poruch. Pokud dojde k těmto komplikacím, je nutné zvážit použití zrychlené eliminace
(viz výše) pro snížení plazmatické hladiny teriflunomidu.
U závažných hematologických reakcí včetně pancytopenie je nutné léčbu teriflunomidem a veškerou
přídatnou myelosupresivní léčbu ukončit a zvážit zrychlenou eliminaci teriflunomidu.

Kožní reakce

U teriflunomidu byly hlášeny případy závažných kožních reakcí, někdy fatálních, včetně Stevensova-
Johnsonova syndromu (SJS), toxické epidermální nekrolýzy (TEN) a lékové reakce s eozinofilií a
systémovými příznaky (DRESS).

Objeví-li se kožní a/nebo slizniční reakce (ulcerózní stomatitida), které vyvolají podezření na závažné
generalizované kožní reakce (Stevensův-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza – Lyellův
syndrom nebo léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky), podávání teriflunomidu a další
eventuální související léčbu je nutné ukončit a ihned zahájit zrychlenou eliminaci. V takových případech
pacienti nesmí být opět vystaveni účinkům teriflunomidu (viz bod 4.3).

Během užívání teriflunomidu byl hlášen nový výskyt psoriázy (včetně pustulózní psoriázy) a zhoršení
preexistující psoriázy. S ohledem na onemocnění pacienta a jeho anamnézu lze zvážit ukončení léčby a
zahájit postup zrychlené eliminace.


Periferní neuropatie

Ve skupině pacientů léčených teriflunomidem byly hlášeny případy periferní neuropatie (viz bod 4.8).
Stav většiny pacientů se po přerušení léčby teriflunomidem zlepšil. Celkový výsledek však byl značně
variabilní, tj. u některých pacientů neuropatie vymizela a u některých příznaky přetrvávaly. Pokud se u
pacienta užívajícího teriflunomid rozvine potvrzená periferní neuropatie, je třeba zvážit ukončení léčby
teriflunomidem a provedení zrychlené eliminace.

Vakcinace

Dvě klinické studie ukázaly, že vakcinace inaktivovaným neoantigenem (první vakcinace), nebo recall
antigenem (opětovná expozice) byly bezpečné a účinné v průběhu léčby teriflunomidem. Používání
živých atenuovaných vakcín je spojené s rizikem infekcí, a proto je vhodné se mu vyhnout.

Imunosupresivní nebo imunomodulační léčba

Jelikož je leflunomid výchozí sloučeninou teriflunomidu, konkomitantní podávání teriflunomidu s
leflunomidem není doporučováno.
Kombinované použití s antineoplastickou nebo imunosupresivní léčbou sloužící k léčbě RS nebylo
hodnoceno. Studie bezpečnosti, ve kterých byl teriflunomid podáván konkomitantně s interferonem beta
nebo glatiramer-acetátem po dobu až jednoho roku, neodhalily žádné specifické bezpečnostní problémy.
Frekvence nežádoucích účinků však byla ve srovnání s monoterapií teriflunomidem vyšší. Dlouhodobá
bezpečnost těchto kombinací při léčbě roztroušené sklerózy nebyla stanovena.

Převedení na léčbu teriflunomidem nebo převedení na jiný přípravek

Na základě klinických údajů spojených s konkomitantním podáváním teriflunomidu s interferonem beta
nebo s glatiramer-acetátem není vyžadováno žádné čekací období při zahájení léčby teriflunomidem po
přechodu z interferonu beta nebo glatiramer-acetátu, ani při zahájení léčby interferonem beta či
glatirameracetátem po přechodu z teriflunomidu.

Vzhledem k dlouhému poločasu natalizumabu může v případě okamžitého zahájení léčby
teriflunomidem v období 2–3 měsíců od ukončení léčby natalizumabem docházet ke konkomitantní
expozici, a tudíž ke konkomitantním imunitním účinkům. Z toho důvodu je při přechodu pacientů z
natalizumabu na teriflunomid nutné postupovat opatrně.

Na základě poločasu fingolimodu je třeba pacienta ponechat 6 týdnů bez léčby. Za tuto dobu se
přípravek eliminuje z oběhu. Lymfocyty se vrací do normálního rozpětí 1 až 2 měsíce po ukončení léčby
fingolimodem. Při zahájení léčby teriflunomidem v tomto období dojde ke konkomitantní expozici s
fingolimodem. To může mít aditivní účinek na imunitní systém, a proto je třeba postupovat opatrně.

U pacientů s RS byl medián poločasu t1/2z přibližně 19 dnů po ukončení opakovaného podávání dávky
14 mg. Pokud je rozhodnuto ukončit léčbu teriflunomidem, dojde při zahájení jiné léčby v intervalu poločasů (přibližně 3,5 měsíce, u některých pacientů eventuálně i déle) ke konkomitantní expozici
teriflunomidem. To může mít aditivní účinek na imunitní systém, a proto je třeba postupovat opatrně.

Interference při stanovování hladin ionizovaného vápníku

Měření hladin ionizovaného vápníku při léčbě leflunomidem a/nebo teriflunomidem (aktivním
metabolitem leflunomidu) může v závislosti na typu použitého analyzátoru ionizovaného vápníku (např.
analyzátoru krevních plynů) vykazovat falešně snížené hodnoty. Proto je třeba pozorované snížení
hladin ionizovaného vápníku u pacientů podstupujících léčbu leflunomidem nebo teriflunomidem
interpretovat s opatrností. V případě nejistoty ohledně naměřených hodnot se doporučuje stanovit
celkovou koncentraci vápníku v séru po korekci na sérový albumin.

Pediatrická populace


Pankreatitida
V pediatrické klinické studii byly u pacientů užívajících teriflunomid pozorovány případy pankreatitidy,
některé akutní (viz bod 4.8). Klinické příznaky zahrnovaly bolest břicha, nauzeu a/nebo zvracení. U
těchto pacientů byla zvýšená sérová hladina amylázy a lipázy. Doba nástupu se pohybovala od několika
měsíců do tří let. Pacienty je nutné informovat o charakteristických příznacích pankreatitidy. Při
podezření na pankreatitidu, je nutné stanovit hladiny pankreatických enzymů a související laboratorní
parametry. Pokud je pankreatitida potvrzena, je nutné léčbu teriflunomidem ukončit a zahájit zrychlenou
eliminaci (viz bod 5.2).

Laktosa
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento přípravek užívat.

Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v
podstatě „bez sodíku“.