Anvildis Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léky užívané při léčbě diabetu, inhibitory dipeptidyl peptidázy 4 (DPP4), ATC
kód: A10BH02

Vildagliptin patří do skupiny stimulátorů ostrůvků a je účinným a selektivním DPP-4 inhibitorem.

Mechanismus účinku

Podání vildagliptinu vede k rychlé a kompletní inhibici účinku DPP-4 s následným zvýšením endogenních
hladin inkretinových hormonů GLP-1 (glukagonu podobný peptid 1) a GIP (glukózodependentní
insulinotropní polypeptid) nalačno i po jídle.

Farmakodynamické účinky

Zvýšením endogenních hladin uvedených inkretinových hormonů zvyšuje vildagliptin senzitivitu beta
buněk ke glukóze s výsledným zlepšením sekrece glukózo-dependentního inzulinu. Léčba vildagliptinem
50 - 100 mg denně u pacientů s diabetem typu 2 signifikantně zlepšuje markery funkce beta buněk včetně
HOMA- β (Homeostasis Model Assessment - β), poměr proinzulinu a inzulinu a měření citlivosti funkce
beta buněk na opakované toleranční testy. U nediabetických jedinců (s normální glykemií) vildagliptin
nestimuluje sekreci inzulinu, ani nesnižuje hladiny glukózy.


Zvýšením hladin endogenního GLP-1 vildagliptin také zvyšuje senzitivitu alfa buněk ke glukóze s výslednou
sekrecí glukagonu, která více odpovídá hladině glukózy.

Větší zvýšení poměru inzulin/glukagon během hyperglykemie způsobené zvýšením hladin inkretinového
hormonu snižuje nalačno a po jídle produkci glukózy v játrech s následným snížením glykemie.

Známý účinek zvýšených hladin GLP-1 na zpomalení vyprazdňování žaludku není při léčbě vildagliptinem
pozorován.

Klinická účinnost a bezpečnost

Dvojitě zaslepených, placebem nebo aktivně kontrolovaných klinických studií s dobou léčby více než dva
roky se zúčastnilo více než 15 000 pacientů s diabetem typu 2. V těchto studiích byl vildagliptin podáván
více než 9 000 pacientům v denní dávce 50 mg jednou denně, 50 mg dvakrát denně nebo 100 mg jednou
denně. Vildagliptin 50 mg jednou denně nebo 100 mg denně dostávalo více než 5000 mužů a více než žen. Více než 1 900 pacientů, kteří dostávali vlidagliptin 50 mg jednou denně nebo 100 mg denně, bylo
starších ≥ 65 let. V těchto studiích byl vildagliptin podáván jako monoterapie pacientům s diabetem typu bez předchozí léčby nebo v kombinaci pacientům, u kterých nebyl diabetes adekvátně upraven jinými
antidiabetiky.

Vildagliptin cekově zlepšuje regulaci glykemie, pokud je podáván jako monoterapie nebo v kombinaci s
metforminem, derivátem sulfonylurey a thiazolidindionem, na základě klinicky relevantního snížení HbA1c
proti výchozí hodnotě na konci studie (viz Tabulka 8).

Snížení HbA1c v klinických studiích s vildagliptinem bylo větší u pacientů s vyšší výchozí hodnotou HbA1c.

V 52týdenní dvojitě zaslepené kontrolované studii snížil vildagliptin (50 mg dvakrát denně) výchozí hodnotu
HbA1c o -1 % proti -1,6 % u metforminu (titrovaného na 2 g/den), i když nebylo dosaženo statisticky
významné non-inferiority. Pacienti léčení vildagliptinem hlásili signifikantně nižší výskyt
gastrointestinálních nežádoucích účinků ve srovnání s pacienty léčenými metforminem.

Ve 24týdenní dvojitě zaslepené kontrolované studii byl vildagliptin (50 mg dvakrát denně) porovnáván s
rosiglitazonem (8 mg jednou denně). Průměrné snížení bylo -1,20 % u vildagliptinu a -1,48 % u
rosiglitazonu u pacientů s průměrnou výchozí hodnotou HbA1c 8,7 %. U pacientů, kteří dostávali
rosiglitazon, bylo pozorováno průměrné zvýšení tělesné hmotnosti (+1,6 kg), zatímco u pacientů, kteří
dostávali vildagliptin, nedošlo ke zvýšení tělesné hmotnosti (-0,3 kg). Incidence periferních edémů byla nižší
u skupiny s vildagliptinem než u skupiny s rosiglitazonem (2,1 % proti 4,1 %).

V klinické studii trvající 2 roky byl vildagliptin (50 mg dvakrát denně) porovnáván s gliklazidem (až mg/den). Po dvou letech bylo průměrné snížení HbA1C -0,5 % u vildagliptinu a -0,6 % u gliklazidu, ze
střední výchozí hodnoty HbA1C 8,6 %. Nebylo dosaženo statistické non-inferiority. Vildagliptin byl spojován
s menším počtem hypoglykemických příhod (0,7 %) než gliklazid (1,7 %).

Ve 24týdenní studii byl vildagliptin (v dávce 50 mg dvakrát denně) porovnáván s pioglitazonem (30 mg
jednou denně) u pacientů nedostatečně kompenzovaných na metforminu (průměrná denní dávka: 2020 mg).
Průměrné snížení proti výchozí hodnotě HbA1C 8,4 % bylo -0,9 % při přidání vildagliptinu k metforminu a
-1,0 % při přidání pioglitazonu k metforminu. U pacientů užívajících pioglitazon spolu s metforminem byl
pozorován průměrný nárůst hmotnosti o 1,9 kg ve srovnání s 0,3 kg u pacientů užívajících vildagliptin
současně s metforminem.

V klinické studii trvající 2 roky byl vildagliptin (50 mg dvakrát denně) porovnáván s glimepiridem (až mg/den – průměrná dávka po 2 letech: 4,6 mg) u pacientů léčených metforminem (průměrná denní dávka: 894 mg). Po jednom roce bylo průměrné snížení HbA1C -0,4 % při kombinaci vildagliptinu a metforminu a
-0,5 % při kombinaci glimepiridu a metforminu, z průměrné výchozí hodnoty HbA1C 7,3 %. Změna tělesné
hmotnosti u vildagliptinu byla -0,2 kg oproti +1,6 kg u glimepiridu. Incidence hypoglykemie byla
signifikantně nižší ve skupině s vildagliptinem (1,7 %) ve srovnání se skupinou s glimepiridem (16,2 %). V

době hodnocení (2 roky) byl HbA1C v obou léčených skupinách podobný výchozím hodnotám a změny
tělesné hmotnosti a rozdíly výskytu hypoglykemií trvaly.

V klinické studii trvající 52 týdnů byl vildagliptin (50 mg dvakrát denně) porovnáván s gliklazidem
(průměrná denní dávka: 229,5 mg) u pacientů nedostatečně kompenzovaných na metforminu (dávka
metforminu na začátku léčby 1 928 mg/den). Po jednom roce bylo průměrné snížení HbA1C -0,81 % při
kombinaci vildagliptinu a metforminu (střední výchozí hodnota HbA1C 8,4 %) a -0,85 % při kombinaci
gliklazidu a metforminu (střední výchozí hodnota HbA1C 8,5 %); bylo dosaženo statistické non-inferiority
(95% CI -0,11 – 0,20). Změna tělesné hmotnosti při podávání vildagliptinu byla +0,1 kg v porovnání se
zvýšením tělesné hmotnosti o +1,4 kg u gliklazidu.

V klinické studii trvající 24 týdnů byla jako počáteční léčba u dosud farmakologicky neléčených pacientů
hodnocena účinnost fixní kombinace dávek vildagliptinu a metforminu (postupně titrovaných do dávky mg/500 mg dvakrát denně nebo 50 mg/1 000 mg dvakrát denně). Vildagliptin/metformin 50 mg/1 000 mg
dvakrát denně způsobily pokles HbA1C o -1,82 %, vildagliptin/metformin 50 mg/500 mg dvakrát denně o -
1,61 %, metformin 1 000 mg dvakrát denně o -1,36 % a vildagliptin 50 mg dvakrát denně o -1,09 % proti
průměrné výchozí hodnotě HbA1C 8,6 %. Pokles HbA1C pozorovaný u pacientů s výchozí hodnotou ≥10,0 %
byl vyšší.

Ve 24týdenní, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii byl
hodnocen léčebný účinek vildagliptinu 50 mg jedenkrát denně v porovnání s placebem u 515 pacientů s
diabetem typu 2 a středně těžkou poruchou funkce ledvin (N = 294) nebo těžkou poruchou funkce ledvin (N
= 221). 68,8 % pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin a 80,5 % pacientů s těžkou poruchou
funkce ledvin bylo léčeno při vstupu do studie inzulínem (průměrná denní dávka 56 jednotek a 51,jednotek, v uvedeném pořadí). U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin vildagliptin významně
snižoval HbA1C v porovnání s placebem (rozdíl -0,53 %) proti průměrné výchozí hodnotě 7,9 %. U pacientů
s těžkou poruchou funkce ledvin vildagliptin významně snižoval HbA1C v porovnání s placebem (rozdíl -
0,56 %) proti průměrné výchozí hodnotě 7,7 %.

24týdenní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie byla provedena u 318 pacientů
s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost vildagliptinu (v dávce 50 mg dvakrát denně) v kombinaci s
metforminem (≥1 500 mg denně) a glimepiridem (≥4 mg denně). Vildagliptin v kombinaci s metforminem
a glimepiridem výrazně snížil HbA1c v porovnání s placebem. Průměrné placebem korigované snížení
HbA1c bylo o -0,76 % proti průměrné výchozí hodnotě 8,8 %.

24týdenní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie byla provedena u 449 pacientů
s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost vildagliptinu (v dávce 50 mg dvakrát denně) v kombinaci se
stabilní dávkou bazálního inzulinu nebo kombinovaného inzulinu (průměrná denní dávka 41 jednotek), při
současném užívání metforminu (N = 276) nebo bez současného užívání metforminu (N = 173). Vildagliptin
v kombinaci s inzulinem významně snížil HbA1c v porovnání s placebem. V celkové populaci bylo
placebem korigované průměrné snížení o -0,72 % HbA1c z průměrné výchozí hodnoty HbA1c 8,8 %. V
podskupině léčené inzulinem se současným užíváním metforminu bylo placebem korigované průměrné
snížení HbA1c o -0,63 % a v podskupině léčené inzulinem bez současného užívání metfominu bylo
placebem korigované průměrné snížení HbA1c o -0,84 %. Četnost výskytu hypoglykemie v celkové
populaci byla 8,4 % ve skupině s vildagliptinem a 7,2 % v placebo skupině. U pacientů užívajících
vildagliptin nebyl pozorován téměř žádný nárůst hmotnosti (+0,2 kg), zatímco u pacientů užívajících
placebo byl pozorován úbytek hmotnosti (-0,7 kg).

V další 24týdenní studii u pacientů s pokročilejším diabetem typu 2, který není odpovídajícím způsobem
kompenzován inzulinem (krátkodobým a dlouhodobým, průměrná dávka inzulinu 80 IU/den), bylo
průměrné snížení hodnoty HbA1c u vildagliptinu (v dávce 50 mg dvakrát denně) přidaného k inzulinu
významně větší než u placeba s inzulinem (0,5 % oproti 0,2 %). Četnost výskytu hypoglykemie byla nižší
u skupiny s vildagliptinem než v placebo skupině (22,9 % oproti 29,6 %).

V 52týdenní, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené studii provedené u pacientů s diabetem typu
a městnavým srdečním selháním (NYHA funkční třída I-III) se hodnotil účinek vildagliptinu 50 mg
dvakrát denně (N = 128) v porovnání s placebem (N = 126) na ejekční frakci levé komory (LVEF).

Podávání vildagliptinu nebylo spojeno se změnou funkce levé komory nebo zhoršením předcházejícího
městnavého srdečního selhání. Přisouzené kardiovaskulární příhody byly celkem vyrovnané. U pacientů se
srdečním selháním NYHA třídy III léčených vildagliptinem bylo o něco víc srdečních příhod v porovnání s
placebem. Nicméně kardiovaskulární riziko stanovené na začátku studie bylo nevyrovnané ve prospěch
placeba a počet příhod byl nízký, což znemožňuje stanovit spolehlivé závěry. Vildagliptin významně
snižuje HbA1c, v porovnání s placebem (rozdíl o 0,6 %), z průměrné výchozí hodnoty 7,8 % v týdnu 16. V
podskupině třídy NYHA III byl pokles HbA1c ve srovnání s placebem nižší (rozdíl 0,3 %), ale tento závěr je
omezen malým počtem pacientů (n = 44). Výskyt hypoglykemie v celkové populaci byl 4,7 % ve skupině s
vildagliptinem a 5,6 % ve skupině s placebem.

Kardiovaskulární riziko
Byla provedena metaanalýza nezávisle a prospektivně určených kardiovaskulárních příhod z 37 klinických
studií fáze III a IV s monoterapií a kombinovanou terapií, které trvaly více než 2 roky (průměrná expozice
50 týdnů pro vildagliptin a 49 týdnů pro komparátory), a tato metaanalýza ukázala, že léčba vildagliptinem
nebyla spojena se zvýšením kardiovaskulárního rizika oproti komparátorům. Kombinovaný cílový parametr
určených významných nežádoucích kardiovaskulárních příhod (MACE - Major Adverse Cardiovascular
Events) včetně akutního infarktu myokardu, cévní mozkové příhody nebo úmrtí z kardiovaskulárních příčin
byl podobný u vildagliptinu jako u kombinovaných aktivních komparátorů a placeba [Mantel-Haenszel
relativní riziko (M-H RR) 0,82 (95% CI 0,61-1,11)]. MACE se objevila u 83 z 9 599 (0,86 %) pacientů
léčených vildagliptinem a u 85 ze 7 102 (1,20 %) pacientů léčených komparátorem. Hodnocení každé
jednotlivé komponenty MACE neukázalo žádné zvýšení rizika (stejné M-H RR). Potvrzené příhody
srdečního selhání (HF) definované jako srdeční selhání vyžadující hospitalizaci nebo nově vzniklé srdeční
selhání byly hlášeny u 41 (0,43 %) pacientů léčených vildagliptinem a u 32 (0,45 %) pacientů léčených
komparátorem s M-H RR 1,08 (95% CI 0,68-1,70).

Tabulka 8 Nejdůležitější výsledky účinnosti vildagliptinu v placebem kontrolovaných studiích
monoterapie a ve studiích přídavné kombinované terapie (primární ITT populace pro
hodnocení účinnosti)

Studie monoterapie kontrolovaná
placebem
Průměrná
výchozí
hodnota
HbA1c (%)
Průměrná změna
od výchozí
hodnoty HbA1c
(%) v týdnu 24
Placebem
korigované
průměrné změny
u HbA1c (%) v
týdnu 24 (95 %
CI)
Studie 2301: Vildagliptin 50 mg
dvakrát denně (N = 90)
8,6 -0,8 -0,5* (-0,8, -0,1)
Studie 2384: Vildagliptin 50 mg
dvakrát denně (N = 79)

8,4

-0,7
* p< 0,05 pro
porovnání proti
placebu
-0,7* (-1,1, -0,4)
Studie s přídavnou/kombinovanou
léčbou
Vildagliptin 50 mg dvakrát denně
+ metformin (N = 143)

8,4

-0,9 -1,1* (-1,4, -0,8)
Vildagliptin 50 mg denně +
glimepiridin (N = 132)
8,5 -0,6 -0,6* (-0,9, -0,4)
Vildagliptin 50 mg dvakrát denně +
pioglitazon (N = 136)
8,7 -1,0 -0,7* (-0,9, -0,4)
Vildagliptin 50 mg dvakrát denně
+ metformin + glimepirid
(N = 152)

8,8

-1,0 -0,8* (-1,0, -0,5)
* p< 0,05 srovnání proti placebu +
komparátor

Pediatrická populace


Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
přípravkem vildagliptin u všech podskupin pediatrické populace s diabetes mellitus typu 2
(informace o použití u dětí viz bod 4.2).