Anagrelid mylan Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná cytostatika, kód ATC: L01XX35.

Mechanismus účinku

Přesný mechanismus, kterým anagrelid snižuje počet trombocytů v krvi, není znám. Ve studii
s buněčnými kulturami anagrelid potlačoval expresi transkripčních faktorů včetně GATA-1 a FOG-potřebných pro megakaryocytopoézu, což v konečném důsledku vedlo ke snížené produkci
trombocytů.

Studie tvorby megakaryocytů u člověka in vitro stanovily, že inhibiční působení anagrelidu na tvorbu
trombocytů u člověka je dáno zpomalením zrání megakaryocytů a zmenšováním jejich velikosti
a ploidie. Na vzorcích biopsie kostní dřeně léčených pacientů byly pozorovány doklady podobného
působení in vivo.

Anagrelid je inhibitor cyklické fosfodiesterázy AMP III.

Klinická účinnost a bezpečnost

Bezpečnost a účinnost anagrelidu jakožto látky snižující počet trombocytů byly hodnoceny ve čtyřech
otevřených klinických studiích bez kontrolních skupin U pacientů s esenciální trombocytemií byla kompletní odpověď definována jako snížení počtu
trombocytů ≤600 × 109/l nebo ≥50% snížení výchozí hodnoty a zachování tohoto sníženého stavu po
dobu alespoň čtyř týdnů. Ve studiích 700-012, 700-014, 700-999 a ve studii 13970-301 se doba do
kompletní odpovědi pohybovala od čtyř do dvanácti týdnů. Klinický přínos s ohledem na
trombohemoragické příhody nebyl přesvědčivě prokázán.

Účinky na tepovou frekvenci a interval QTc

Účinek dvou dávkových hladin anagrelidu a interval QTc byl hodnocen ve dvojitě zaslepené, randomizované, placebem a léčivou látkou
kontrolované, zkřížené studii u zdravých dospělých mužů a žen.

Během prvních 12 hodin bylo pozorováno zvýšení tepové frekvence, které bylo závislé na dávce.
Maximální zvýšení se objevilo přibližně v době maximální koncentrace. Maximální změna průměrné
tepové frekvence se objevila za 2 hodiny po podání a byla +7,8 tepů za minutu při dávce 0,5 mg
a +29,1 tepů za minutu při dávce 2,5 mg.

Přechodné zvýšení průměrného intervalu QTc bylo pozorováno u obou dávek v průběhu období
zvyšující se tepové frekvence. Maximální změna průměrného intervalu QTcF FridericiiQTcF +10,0 ms se objevila za 1 hodinu při dávce 2,5 mg.

Pediatrická populace

V otevřené klinické studii s 8 dětmi a 10 dospívajícími anagrelidem nebo kterým byl před studií podáván anagrelid po dobu až 5 lettrombocytů snížený na kontrolované hladiny po 12 týdnech léčby. Průměrná denní dávka byla spíše
vyšší u dospívajících.

Ve studii pediatrického registru se medián počtu trombocytů od diagnózy snížil a zůstal zachován až
po dobu 18 měsíců u 14 pediatrických pacientů s ET V otevřených studiích, které byly provedeny dříve, bylo snížení mediánu počtu trombocytů
pozorováno u 7 dětí a 9 dospívajících léčených po dobu 3 měsíců až 6,5 roku.

Průměrná celková denní dávka anagrelidu napříč všemi studiemi u pediatrických pacientů s ET byla
vysoce variabilní, ale údaje celkově naznačují, že u dospívajících by bylo možné použít podobné
počáteční a udržovací dávky jako u dospělých a že pro děti starší než 6 let by byla vhodnější nižší
počáteční dávka 0,5 mg/den pečlivá titrace denní dávky specifické pro pacienta.