Amlator Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léčiva ovlivňující hladinu lipidů, inhibitory HMG-CoA reduktázy, jiné
kombinace (atorvastatin a amlodipin)
ATC kód: C10BX
Atorvastatin
Atorvastatin je selektivním a kompetitivním inhibitorem HMG-CoA reduktázy. Tento enzym
odpovědný za přeměnu z 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-koenzymu A na mevalonát, což je prekurzor
sterolů včetně cholesterolu. V játrech jsou triglyceridy a cholesterol zabudovány do lipoproteinů o velmi
nízké hustotě (VLDL) a uvolňovány do plazmy pro jejich transport do periferních tkání. Lipoproteiny
o nízké hustotě (LDL) vznikají z VLDL a jsou primárně katabolizovány receptory s vysokou afinitou
k LDL (LDL receptory).
Atorvastatin snižuje hladiny cholesterolu a lipoproteinů v plasmě inhibicí HMG-CoA reduktázy a
následně biosyntézu cholesterolu v játrech a zvyšuje počet jaterních LDL receptorů na buněčném
povrchu, tím je urychlena absorpce a katabolismus LDL.
Atorvastatin snižuje tvorbu LDL a počet LDL částic. Zapříčiňuje výrazné a trvalé zvýšení aktivity LDL
receptorů, spojené s výhodnými změnami kvality cirkulujících LDL částic. Atorvastatin je účinný ve
snižování hladiny LDL-cholesterolu u pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolemií, což je
populace pacientů, která obvykle nereaguje na léčivé látky snižující lipidy.
Ve studiích sledujících vliv různých dávek bylo prokázáno, že atorvastatin snížil koncentrace celkového
cholesterolu (o 30 % - 46 %), LDL-cholesterolu (o 41 % - 61 %), apolipoproteinu B (o 34 % - 50 %) a
triglyceridů (o 14 % - 33 %), přičemž současně vyvolal ve variabilní míře zvýšení HDL-cholesterolu a
apolipoproteinu A1. Tyto výsledky jsou konzistentní u pacientů s heterozygotní familiární

hypercholesterolemií, nefamiliární formou hypercholesterolemie a smíšenou hyperlipidemií, včetně
pacientů s non-inzulin dependentním diabetes mellitus.
Bylo prokázáno, že snížení celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu a apolipoproteinu B snižuje riziko
kardiovaskulárních příhod a kardiovaskulární mortality.
Homozygotní familiární hypercholesterolemie
V 8týdenní multicentrické otevřené studii s volitelnou délkou trvání bylo zařazeno 335 pacientů, z nichž
89 mělo homozygotní familiární hypercholesterolemii. U těchto 89 pacientů bylo průměrné snížení LDL
cholesterolu přibližně 20 %. Atorvastatin byl podáván v dávkách do 80 mg/den.
Ateroskleróza
Ve studii Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study (REVERSAL) se hodnotil
efekt intenzivní hypolipidemické léčby pomocí atorvastatinu 80 mg a standardní hypolipidemické léčby
pomocí pravastatinu 40 mg na koronární aterosklerózu pomocí IVUS (intravascular ultrasound) během
angiografie u pacientů s koronárním onemocněním srdce. V tomto randomizovaném, dvojitě
zaslepeném, multicentrickém, kontrolovaném klinickém hodnocení byl IVUS proveden při zahájení
terapie a poté po 18 měsících u 502 pacientů. Ve skupině s atorvastatinem (n=253) nebyla zjištěna žádná
progrese aterosklerózy.
Střední změna celkového objemu ateromu (primární kritérium klinického hodnocení) oproti základním
hodnotám, vyjádřená v procentech, činila -0,4 % (p=0,98) ve skupině s atorvastatinem a +2,7 %
(p=0,001) ve skupině s pravastatinem (n=249). V porovnání s pravastatinem byly účinky atorvastatinu
statisticky významné (p=0,02). Účinek intenzivního snižování hladiny lipidů na kardiovaskulární cílové
ukazatele („endpointy“, např. potřeba revaskularizace, nefatální IM, koronární smrt) nebyl v rámci této
studie zkoumán.
Ve skupině s atorvastatinem byla hladina LDL-cholesterolu snížena na střední hodnotu 2,04 mmol/l 
0,8 (78,9 mg/dl  30) oproti základní hladině 3,89 mmol/l  0,7 (150 mg/dl  28) a ve skupině s
pravastatinem byla hladina LDL-cholesterolu snížena na střední hodnotu 2,85 mmol/l  0,7 (110 mg/dl
 26) oproti základní hladině 3,89 mmol/l  0,7 (150 mg/dl  26) (p<0,0001). Atorvastatin rovněž vedl
k významnému snížení střední hodnoty celkového cholesterolu (TC – total cholesterol) o 34,1 %
(pravastatin: -18,4 %, p<0,0001), středních hladin triglyceridů (TG) o 20 % (pravastatin: -6,8 %,
p<0,0009) a střední hladiny apolipoproteinu B o 39,1 % (pravastatin: -22,0 %, p<0,0001). Atorvastatin
vedl k nárůstu střední hladiny HDL-cholesterolu o 2,9 % (pravastatin: +5,6 %, p=NS). Ve skupině s
atorvastatinem byl zjištěn střední pokles CRP o 36,4 %, v porovnání se snížením o 5,2 % ve skupině s
pravastatinem (p<0,0001).
Výsledky studie byly získány při použití dávky 80 mg. Nelze je tudíž extrapolovat na nižší dávky.
Profily bezpečnosti a snášenlivosti byly u obou léčebných skupin srovnatelné.
Účinek intenzivního snižování lipidů na hlavní kardiovaskulární cílové parametry nebyl v této studii
sledován. Proto není klinický význam těchto výsledků s ohledem na primární a sekundární prevenci
kardiovaskulárních příhod znám.
Akutní koronární syndrom
Ve studii MIRACL byl hodnocen atorvastatin 80 mg u 3086 pacientů (atorvastatin n=1538; placebo
n=1548) s akutním koronárním syndromem (non-Q infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris).
Léčba byla zahájena během akutní fáze po přijetí do nemocnice a trvala po dobu 16 týdnů.
Léčba atorvastatinem 80 mg/den prodloužila dobu do výskytu kombinovaného primárního cílového
ukazatele (definovaného jako úmrtí ze všech příčin, nefatální IM, resuscitovaná srdeční zástava nebo
angina pectoris s prokázanou myokardiální ischemií vyžadující hospitalizaci) ukazující na snížení rizika
o 16 % (p=0,048). K tomuto výsledku přispělo především 26% (p=0,018) snížení re-hospitalizací pro
anginu pectoris s prokázanou myokardiální ischemií. Další sekundární cílové ukazatele nedosáhly
statistické významnosti (souhrnně: placebo 22,2 %, atorvastatin: 22,4 %).

Bezpečnostní profil atorvastatinu ve studii MIRACL byl v souladu s popisem v bodu 4.8.

Prevence kardiovaskulárních onemocnění
Účinek atorvastatinu na fatální a nefatální ICHS byl hodnocen v randomizované, dvojitě zaslepené,
placebem kontrolované studii Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm
(ASCOT-LLA). Pacienti byli hypertonici ve věku 40-79 let, bez předchozího infarktu myokardu nebo
léčené anginy pectoris a s hladinami TC ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Všichni pacienti měli alespoň předem definované kardiovaskulární rizikové faktory: mužské pohlaví, věk ≥ 55 let, kouření, diabetes,
pozitivní rodinná anamnéza ICHS u příbuzných 1. stupně, TC: HDL-C > 6, ischemická choroba dolních
končetin, hypertrofie levé komory, předchozí cerebrovaskulární příhoda, specifické abnormality na
EKG, proteinurie/albuminurie. Ne u všech pacientů bylo odhadované riziko první kardiovaskulární
příhody považováno za vysoké.
Pacienti byli léčeni antihypertenzní terapií (buď režimem založeným na amlodipinu nebo na atenololu)
a buď atorvastatinem 10 mg denně (n=5168) nebo placebem (n=5137).
Absolutní a relativní redukce rizika pomocí atorvastatinu byla následující:

Příhoda
Relativní pokles
rizika (%)
Počet příhod
(atorvastatin
vs. placebo)
Absolutní
pokles rizika(%)
p-hodnota
Fatální ICHS a nefatální IM 36 % 100 vs. 154 1,1 % 0,Celkové kardiovaskulární
příhody a revaskularizace
20 %

389 vs.
1,9 %

0,
Celkové koronární příhody 29 % 178 vs. 247 1,4 % 0,1Založeno na rozdílu příhod, které se vyskytly v průběhu sledování 3,3 roku.
ICHS = ischemická choroba srdeční; IM = infarkt myokardu.
Celková mortalita a kardiovaskulární mortalita nebyly signifikantně sníženy (185 vs. 212 příhod, p=0,a 74 vs. 82 příhod, p=0,51). V analýze podskupin založené na pohlaví (81 % mužů a 19 % žen) bylo
možno sledovat prospěšný účinek z použití atorvastatinu u mužů, ale nemohl být stanoven u žen,
pravděpodobně v důsledku malého počtu příhod v ženské podskupině. Celková a kardiovaskulární
mortalita byly číselně vyšší u žen (38 vs. 30 a 17 vs. 12), ale nedosáhly statistické významnosti. Byla
nalezena významná interakce v závislosti na použité antihypertenzní terapii. Primární cílový ukazatel
(fatální ICHS a nefatální IM) byl signifikantně snížen atorvastatinem u pacientů léčených amlodipinem
(HR 0,47 [0,32 - 0,69], p = 0,00008), ale nikoli u pacientů léčených atenololem (HR 0,83 [0,59 - 1,17],
p= 0,287).
Účinek atorvastatinu na fatální a nefatální kardiovaskulární onemocnění byl též hodnocen v
randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, placebem kontrolované studii Collaborative
Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) u pacientů s diabetem 2. typu, ve věku 40-75 let, bez
kardiovaskulárního onemocnění v anamnéze a s LDL-C ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) a TG ≤ 6,78 mmol/l
(600 mg/dl). Všichni pacienti měli přítomen alespoň jeden z následujících rizikových faktorů:
hypertenze, kouření, retinopatie, mikroalbuminurie a makroalbuminurie.
Pacienti byli léčeni buď atorvastatinem 10 mg denně (n=1428) nebo placebem (n=1410), medián doby
sledování byl 3,9 let.
Absolutní a relativní redukce rizika pomocí atorvastatinu byly následující:


Příhoda
Relativní
pokles rizika
(%)
Počet příhod
(atorvastatin
vs. placebo)
Absolutní
pokles
rizika1 (%)
p-hodnota

Závažné kardiovaskulární
příhody (fatální a nefatální
AIM, němý IM, náhlá srdeční
smrt, nestabilní angina
pectoris, CABG, PTCA,
revaskularizace, CMP)
37 %

83 vs.
3,2 %

0,
IM (fatální a nefatální AIM,
němý IM)
42 %

38 vs. 64 1,9 % 0,CMP (fatální a nefatální) 48 % 21 vs. 39 1,3 % 0,1Založeno na rozdílu příhod, které se vyskytly v průběhu sledování 3,9 roku.
ICHS = ischemická choroba srdeční, AIM = akutní infarkt myokardu, CABG = coronary artery
bypass graft (aortokoronární bypass), PTCA = percutaneous transluminal coronary angioplasty
(perkutánní transluminální koronární angioplastika), CMP = cévní mozková příhoda.
Nebyl nalezen rozdíl účinku léčby v závislosti na pohlaví pacienta, věku nebo vstupních hodnotách
LDL-C. Byl zaznamenán příznivý trend v podílu celkové mortality ve prospěch atorvastatinu (82 úmrtí
ve skupině užívající placebo vs. 61 úmrtí ve skupině léčené atorvastatinem, p=0,0592).

Opakované cévní mozkové příhody (CMP)
Ve studii Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) byl hodnocen
účinek atorvastatinu 80 mg denně nebo placeba na následný výskyt CMP u 4731 pacientů, kteří prodělali
CMP nebo transitorní ischemickou ataku (TIA) během předcházejících 6 měsíců a neměli ischemickou
chorobu srdeční (ICHS) v anamnéze. 60 % pacientů byli muži ve věku 21-92 let (průměrný věk 63 let),
a měli průměrné vstupní hodnoty LDL-C 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Střední LDL-C byl 73 mg/dl l
(1,9 mmol/) během léčby atorvastatinem a 129 mg/dl (3,3 mmol/l) během léčby placebem. Medián doby
sledování byl 4,9 let.
Atorvastatin 80 mg snižoval riziko primárního cílového ukazatele (endpointu) fatální nebo nefatální
CMP o 15 % (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00; p=0,05 nebo 0,84; 95% CI, 0,71-0,99; p=0,03 po úpravě
vstupních faktorů) v porovnání s placebem. Mortalita ze všech příčin byla 9,1 % (216/2365) u
atorvastatinu vs. 8,9 % (211/2366) u placeba.
V post-hoc analýze atorvastatin 80 mg snižoval výskyt ischemické CMP (218/2365, 9,2 % vs. 274/2366,
11,6 %, p=0,01) a zvyšoval výskyt hemoragické CMP (55/2365, 2,3 % vs. 33/2366, 1,4 %, p=0,02) ve
srovnání s placebem.
- Riziko hemoragické CMP bylo zvýšené u pacientů, kteří vstupovali do studie s hemoragickou CMP
v anamnéze (7/45 u atorvastatinu vs. 2/48 u placeba; HR 4,06; 95% CI, 0,84-19,57), a riziko
ischemické CMP bylo mezi skupinami podobné (3/45 u atorvastatinu vs.2/48 u placeba; HR 1,64;
95% CI, 0,27-9,82).
14,61), ovšem riziko ischemické CMP bylo u těchto pacientů sníženo (79/708 u atorvastatinu
vs.102/701 u placeba; HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02). Je možné, že riziko CMP je zvýšené u pacientů
s lakunárním infarktem v anamnéze, kteří užívají atorvastatin 80 mg/den.
Mortalita ze všech příčin byla 15,6 % (7/45) u atorvastatinu versus 10,4 % (5/48) u podskupiny pacientů
s dříve prodělanou hemoragickou CMP. Mortalita ze všech příčin byla 10,9 % (77/708) u atorvastatinu
vs. 9,1 % (64/701) u placeba u podskupiny pacientů s dříve prodělaným lakunárním infarktem.
Pediatrická populace
Heterozygotní familiární hypercholesterolemie u dětí ve věku 6-17 let

U dětí a dospívajících s geneticky potvrzenou heterozygotní familiární hypercholesterolemií a výchozí
hodnotou LDL-C ≥ 4 mmol/l byla provedena 8týdenní otevřená studie s cílem vyhodnotit
farmakokinetiku, farmakodynamiku a bezpečnost a snášenlivost atorvastatinu. Do této studie bylo
zahrnuto celkem 39 dětí a dospívajících ve věku 6 až 17 let. V kohortě A bylo 15 dětí ve věku 6 až let, vývojový stupeň 1 dle Tannerovy stupnice. V kohortě B bylo 24 dětí ve věku 10 až-17 let, vývojový
stupeň 2 dle Tannerovy stupnice.
Zahajovací dávka atorvastatinu byla 5 mg denně ve formě žvýkacích tablet v kohortě A a 10 mg denně
ve formě tablet v kohortě B. Bylo umožněno zdvojnásobit dávku atorvastatinu v případě, že subjekt
nedosáhl cílové hladiny LDL-C <3,35 mmol/l ve 4. týdnu a byl-li atorvastatin dobře snášen.
Střední hodnoty LDL-C, TC, VLDL-C a Apo B se do 2. týdne snížily u všech subjektů. U subjektů se
zdvojnásobenou dávkou byl pozorován další pokles již ve 2. týdnu, při prvním vyhodnocení, po zvýšení
dávky. Střední hodnoty procentuálního snížení lipidových parametrů byly podobné u obou kohort,
nezávisle na tom, zda subjekt užíval zahajovací dávku nebo zdvojnásobenou dávku. V 8. týdnu se
hladina LDL cholesterolu snížila v průměru o 40 % ve srovnání s výchozí hodnotou a hladina celkového
cholesterolu v průměru o 30 % ve srovnání s výchozí hodnotou.
Ve druhé otevřené studii s jedním ramenem bylo zahrnuto 271 chlapců a děvčat s HeFH ve věku 6-let a léčeno atorvastatinem až po dobu 3 let. Pro zahrnutí do této studie bylo nutné potvrzení HeFH a
výchozí hladina LDL-C ≥ 4 mmol/l (cca 152 mg/dl). Studie zahrnovala 139 dětí ve vývojovém stupni dle Tannerovy stupnice (obecně v rozmezí 6-10 let). Dávkování atorvastatinu (jednou denně) bylo u dětí
mladších 10 let zahájeno na 5 mg (žvýkací tableta). U dětí ve věku od 10 let bylo zahájeno na 10 mg
atorvastatinu (jednou denně). U všech dětí mohla být titrována vyšší dávka k dosažení cíle <3,35 mmol/l
LDL-C. Průměrná vážená dávka u dětí ve věku 6 až 9 let byla 19,6 mg a průměrná vážená dávka u dětí
ve věku od 10 let byla 23,9 mg.
Průměrná výchozí hodnota (+/- SD) LDL-C byla 6,12 (1,26) mmol/l, což bylo cca 233 (48) mg/dl.
Konečné výsledky viz níže uvedená tabulka níže.
Údaje byly konzistentní a bez účinku léčiva na kterýkoli z parametrů růstu a vývoje (tj. tělesná výška,
tělesná hmotnost, BMI, Tannerova stupnice, hodnocení zkoušejícího stran celkového zrání a vývoje) u
pediatrických a dospívajících subjektů s HeFH podstupujících léčbu atorvastatinem během 3leté studie.
Při návštěvách nebyl zkoušejícími zaznamenán žádný účinek léčiva na tělesnou výšku, tělesnou
hmotnost ani BMI podle věku či podle pohlaví.
Účinky atorvastatinu na snižování lipidů u dospívajících chlapců a dívek s heterozygotní familiární
hypercholesterolemií (mmol/l)
Časový bod N TC (SD) LDL-C (SD) HDL-C (SD) TG (SD) Apo B (SD)#
Výchozí
hodnota
271 7,86 (1,30) 6,12 (1,26) 1,314 (0,2663) 0,93 (0,47) 1,42 (0,28)**
30. měsíc 206 4,(0,77)*
3,25 (0,67) 1,327 (0,2796) 0,79 (0,38)* 0,90 (0,17)*
36. měsíc
/ukončení
léčby
240 5,12 (0,86) 3,45 (0,81) 1,308 (0,2739) 0,78 (0,41) 0,93 (0,20)***
TC = celkový cholesterol, LDL-C = cholesterol transportovaný lipoproteiny s nízkou hustotou; HDL-C = cholesterol
transportovaný lipoproteiny s vysokou hustotou; TG = triglyceridy; Apo B = apolipoprotein B; „36. měsíc/ukončení léčby“
zahrnuje data z konečné návštěvy u subjektů, které ukončily účast před naplánovaným časovým bodem za 36 měsíců, a také
úplná 36měsíční data od subjektů, které dokončily 36měsíční účast; „*“ = N pro 30. měsíc tohoto parametru bylo 207; „**“ = N
pro výchozí hodnotu tohoto parametru bylo 270; „***“ = N pro 36. měsíc/ukončení léčby tohoto parametru bylo 243; „#“ = g/l
pro Apo B.

Heterozygotní familiární hypercholesterolemie u dětí ve věku 10-17 let
Do dvojitě slepé, placebem kontrolované studie následované otevřenou fází bylo zahrnuto 187 chlapců
a dívek po menarche ve věku 10-17 let (střední věk 14,1 let) s heterozygotní familiární
hypercholesterolemií (FH) nebo těžkou hypercholesterolemií. Tito pacienti byli na dobu 26 týdnů
randomizováni buď do skupiny s atorvastatinem (n=140), nebo placebem (n=47), a poté byl všem po

dobu dalších 26 týdnů podáván atorvastatin. Dávka atorvastatinu (1x denně) byla první 4 týdny 10 mg
a byla titrována na 20 mg v případě, že hladina LDL-C >3,36 mmol/l.
Během 26týdenní dvojitě zaslepené fáze vedlo podávání atorvastatinu k významnému snížení
plazmatické hladiny celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu, triglyceridů a apolipoproteinu B.
Během 26týdenní dvojitě zaslepené fáze byla střední hodnota dosažené hladiny LDL-C 3,38 mmol/l
(rozmezí: 1,81-6,26 mmol/l) ve skupině užívající atorvastatin, v porovnání s 5,91 mmol/l (rozmezí: 3,9,96 mmol/l) ve skupině užívající placebo.
Další pediatrická studie, srovnávající atorvastatin s kolestipolem u pacientů s hypercholesterolemií ve
věku 10-18 let, ukázala, že podávání atorvastatinu (n=25), v porovnání s podáváním kolestipolu (n=31),
vedlo k významnému snížení LDL-C ve 26. týdnu (p<0,05).
Program použití ze soucitu u pacientů s těžkou hypercholesterolemií (včetně homozygotní
hypercholesterolemie) zahrnoval 46 pediatrických pacientů léčených atorvastatinem titrovaným podle
odpovědi (některým subjektům byla podávána dávka 80 mg denně). Studie probíhala po dobu 3 let:
LDL-C byl snížen o 36 %.
Dlouhodobá účinnost podávání atorvastatinu u dětí na snížení morbidity a mortality v dospělosti nebyla
stanovena.
Evropská léková agentura rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s atorvastatinem u
dětí ve věku 0-6 let v léčbě heterozygotní hypercholesterolemie a u dětí ve věku 0-18 let v léčbě
homozygotní familiární hypercholesterolemie, smíšené hypercholesterolemie, primární
hypercholesterolemie a v prevenci kardiovaskulárních příhod (viz bod 4.2).

Amlodipin
Amlodipin jako blokátor vápníkových kanálů dihydropyridinové skupiny (inhibitor pomalých kanálů
nebo antagonista kalciových iontů) a inhibuje vstup vápníkových iontů membránou do srdeční svaloviny
a hladké svaloviny cévních stěn.
Mechanismus antihypertenzního působení amlodipinu vyplývá z jeho přímého relaxačního účinku na
hladké svalstvo cévní stěny. Přesný mechanismus, jímž amlodipin vede k ústupu anginózních bolestí,
nebyl dosud zcela poznán, avšak je známo, že amlodipin snižuje rozsah ischemického poškození
myokardu dvěma mechanismy:
- Amlodipin dilatuje periferní arterioly, a tak redukuje celkovou periferní rezistenci (afterload),
proti níž musí srdce pracovat. Vzhledem k tomu, že srdeční frekvence zůstává stabilní, vede toto
snížení dotížení k odlehčení práce srdce a snížení spotřeby energie a kyslíkových nároků v
myokardu.
- Mechanismus účinku amlodipinu zahrnuje pravděpodobně také dilataci hlavních větví
koronárních tepen a koronárních arteriol, a to jak v normálních, tak i v ischemií postižených
oblastech. Tato dilatace zvyšuje dodávku kyslíku k myokardu u pacientů s koronárními spasmy
(Prinzmetalovou čili variantní anginou pectoris).
U nemocných s hypertenzí amlodipin při dávkování jedenkrát denně klinicky významně snižuje krevní
tlak vleže i vestoje po celých 24 hodin. Vzhledem k pomalému nástupu účinku však podání amlodipinu
nevede k akutní hypotenzi.
U nemocných s anginou pectoris zvyšuje jedna denní dávka amlodipinu celkovou dobu tolerance fyzické
zátěže, dobu do nástupu anginózních bolestí a dobu do vzniku 1 mm depresí úseku ST, a snižuje jak
frekvenci anginózních atak, tak spotřebu glycerol trinitrátu.
Amlodipin nebyl spojen s žádnými nežádoucími metabolickými účinky na lipidy ani se změnami jejich
plasmatických koncentrací; podávání amlodipinu je vhodné i u pacientů s astmatem, diabetem či dnou.

Ischemická choroba srdeční (coronary artery disease, CAD)

Účinnost amlodipinu v prevenci klinických příhod u pacientů s ischemickou chorobou srdeční (coronary
artery disease, CAD) byla hodnocena v nezávislé, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené,
placebem kontrolované studii s 1997 pacienty; Comparison of Amlodipine vs. Enalapril to Limit
Occurrences of Thrombosis (CAMELOT) tj. srovnání amlodipin vs. enalapril v omezení výskytu
trombózy. Z těchto pacientů bylo 663 léčeno amlodipinem v dávce 5-10 mg, 673 pacientů bylo léčeno
enalaprilem v dávce 10-20 mg a 655 pacientů bylo léčeno placebem, navíc ke standardní léčbě statiny,
beta blokátory, diuretiky a aspirinem, a to po dobu 2 let. Hlavní výsledky týkající se účinnosti jsou
uvedeny v následující tabulce. Výsledky naznačují, že u pacientů s ischemickou chorobou srdeční byla
léčba amlodipinem spojena s nižším množstvím hospitalizací z důvodu anginy pectoris a s nižším
počtem revaskularizačních výkonů.

Výskyt významných klinických závěrů ze studie CAMELOT

Výskyt kardiovaskulárních příhod, počet (%) amlodipin vs. placebo
Výsledky amlodipin placebo enalapril poměr rizika
(95% CI)
hodnota p
Primární cílový parametr
Nežádoucí
kardiovaskulární příhody
110 (16,6) 151 (23,1) 136 (20,2) 0,69 (0,54-0,88) 0,Jednotlivé složky
Koronární revaskularizace 78 (11,8) 103 (15,7) 95 (14,1) 0,73 (0,54-0,98) 0,Hospitalizace z důvodu
anginy pectoris
51 (7,7) 84 (12,8) 86 (12,8) 0,58 (0,41-0,82) 0,Nefatální IM 14 (2,1) 19 (2,9) 11 (1,6) 0,73 (0,37-1,46) 0,CMP nebo TIA 6 (0,9) 12 (1,8) 8 (1,2) 0,50 (0,19-1,32) 0,Kardiovaskulární smrt 5 (0,8) 2 (0,3) 5 (0,7) 2,46 (0,48-12,7) 0,Hospitalizace z důvodu
městnavého srdečního
selhání
(0,5) 5 (0,8) 4 (0,6) 0,59 (0,14-2,47) 0,Resuscitovaná srdeční
zástava
4 (0,6) 1 (0,1) NA 0,Nové objevení se
periferního vaskulárního
onemocnění
(0,8) 2 (0,3) 8 (1,2) 2,6 (0,50-13,4) 0,Zkratky: CI, interval spolehlivosti; IM, infarkt myokardu; TIA, tranzitorní ischemická ataka.


Srdeční selhání: Hemodynamické studie a kontrolované klinické studie, při nichž pacienti se srdečním
selháním třídy II-IV podle NYHA podstoupili zátěžový test, ukázaly, že amlodipin nevede ke zhoršení
klinického stavu, hodnoceného pomocí tolerance fyzické zátěže, ejekční frakce levé komory a klinické
symptomatologie.
Z placebem kontrolované studie (PRAISE) vyplynulo, že u pacientů se srdečním selháním stupně III-
IV dle NYHA léčených digoxinem, diuretiky a inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu (ACE)
nedošlo po podání amlodipinu k vzestupu rizika mortality nebo rizika kombinované mortality a
morbidity u pacientů se srdečním selháním.

V následující, dlouhodobé, placebem kontrolované studii (PRAISE-2) s amlodipinem u nemocných se
srdečním selháním NYHA III a IV bez klinických příznaků nebo bez objektivního nálezu svědčícího
pro probíhající ischemickou chorobu, kteří užívali stabilní dávky ACE inhibitorů, digitalisu nebo
diuretik, neměl amlodipin žádný vliv na celkovou kardiovaskulární mortalitu. Ve stejné skupině
nemocných bylo užívání amlodipinu spojeno s vyšším výskytem hlášení plicního edému.

Studie sledující léčbu jako prevenci srdečních záchvatů (ALLHAT): Randomizovaná, dvojitě slepá
mortalitní-morbiditní studie ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent
Heart Attack Trial) sledovala srovnání léčby novějšími léky jako první volby amlodipin 2,5 - 10 mg/den
(blokátor kalciového kanálu) nebo lisinopril 10-40 mg/den (ACE inhibitor) s léčbou thiazidovým
diuretikem chlortalidonem 12,5 – 25 mg/den při léčbě mírné až střední hypertenze.
Celkem 33 357 pacientů s hypertenzí ve věku 55 či více let bylo randomizováno a následně sledováno
průměrně 4,9 let. Pacienti měli minimálně jeden další rizikový faktor ICHS, včetně: IM nebo CMP v
anamnéze (> 6 měsíců před vstupem do studie) nebo jiné dokumentované aterosklerotické onemocnění
(celkem 51,5 %), diabetes 2. typu (36,1 %), HDL cholesterol <35 mg/dl (11,6 %), hypertrofii levé
komory diagnostikovanou na EKG či echokardiografií (20,9 %), kouření cigaret (21,9 %).
Hlavní sledovaný cílový parametr byl souborem fatálních koronárních příhod či nefatálních infarktů
myokardu. V tomto sledovaném parametru nebyl významný rozdíl mezi léčbou amlodipinem a
chlortalidonem (RR: 0,98; 95% CI: 0,90-1,07; p=0,65). Mezi sekundárními sledovanými cílovými
parametry byl výskyt srdečního selhání (součást kombinovaného kardiovaskulárního cílového
parametru) významně vyšší ve skupině léčené amlodipinem ve srovnání se skupinou léčenou
chlortalidonem (10,2 % vs. 7,7 %; RR: 1,38; 95%CI: 1,25-1,52; p<0,001). Nicméně nebyl žádný
významný rozdíl v celkové mortalitě při léčbě amlodipinem a chlortalidonem (RR: 0,96; 95% CI: 0,1,02; p=0,20).

Pediatrická populace
Použití u dětí (ve věku 6 let a více)
Studie, která zahrnovala 268 dětí ve věku 6-17 let trpících převážně sekundární hypertenzí, porovnávala
dávku 2,5 mg a 5 mg amlodipinu s placebem a ukázala, že obě uvedené dávky snížily systolický krevní
tlak významně více než placebo. Rozdíl mezi uvedenými dávkami nebyl statisticky významný.
Dlouhodobé účinky amlodipinu na růst, pohlavní dospívání a celkový vývoj nebyly studovány.
Dlouhodobý vliv léčby amlodipinem v dětství na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu v dospělosti
také dosud nebyl stanoven.