Alprolix Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Hemostatika, koagulační faktor IX, ATC kód: B02BD
Mechanismus účinku
Faktor IX je glykoprotein s jedním řetězcem s molekulovou hmotností přibližně 55 000 daltonů. Je to
koagulační faktor závislý na vitaminu K. Faktor IX je aktivován faktorem XIa ve vnitřním systému
koagulační kaskády a komplexem faktoru VII/tkáňového faktoru ve vnějším systému. Aktivovaný
faktor IX v kombinaci s aktivovaným faktorem VIII aktivuje faktor X. Aktivovaný faktor X transformuje
protrombin na trombin. Trombin následně transformuje fibrinogen na fibrin a dochází k vytvoření
sraženiny.
Hemofilie B je pohlavně vázaná dědičná porucha srážlivosti krve způsobená sníženou hladinou faktoru IX,
v důsledku které dochází ke krvácení do kloubů, svalů nebo vnitřních orgánů, buď spontánnímu, nebo jako
následek úrazu při nehodě či chirurgickém výkonu. Substituční léčbou se hladina faktoru IX v plazmě
zvýší, díky čemuž je možná přechodná korekce deficitu faktoru a korekce sklonu ke krvácení.

Přípravek ALPROLIX se skládá z lidského koagulačního faktoru IX kovalentně vázaného na Fc doménu lidského
imunoglobulinu G1 a je vyráběn rekombinantní DNA technologií.

Fc region lidského imunoglobulinu G1 se váže na neonatální Fc receptor. Tento receptor je exprimován
v průběhu života jako součást přirozeně se vyskytujícího mechanismu, který chrání imunoglobuliny před
lysozomální degradací navrácením těchto proteinů zpět do oběhu, což vede k jejich dlouhému
plazmatickému biologickému poločasu.

Klinická účinnost a bezpečnost
Bezpečnost, účinnost a farmakokinetika přípravku ALPROLIX byly hodnoceny ve 2 mezinárodních,
otevřených, pivotních studiích u dříve léčených pacientů - studii fáze 3 u dospělých a dospívajících
označené jako studie I a pediatrické studii fáze 3 označené jako studie II Bezpečnost a účinnost přípravku ALPROLIX byly také hodnoceny u dosud neléčených pacientů se
závažnou hemofilií B
Studie I srovnávala účinnost každého ze 2 profylaktických režimů léčby s podáváním dávky 50 IU/kg a individualizovaný interval se 100 IU/kg začínající každých 10 dníléčbu on demand. Do studie bylo zařazeno celkem 123 dříve léčených mužských pacientů závažnou hemofilií B ALPROLIX a byli sledováni po dobu až 77 týdnů.

Ze 123 pacientů, kteří dokončili studii I, bylo 93 zařazeno do studie III doby následného sledování 6,5 roku.

Je třeba poznamenat, že četnosti krvácení přepočtené na jeden rok srovnatelné mezi různými koncentráty faktoru a mezi různými klinickými studiemi.

Profylaxe ve fixních týdenních a individualizovaných intervalech
Medián týdenní dávky ve studii I u pacientů v rameni s fixním týdenním intervalem byl 45,17 IU/kg
účinnosti dosáhl 2,95 0,76-4,00,38
U pacientů ve studii I v profylaktickém rameni s individualizovaným intervalem byl medián intervalu
podávání dávek 12,53 dnů a v průběhu studie III zůstal na podobné hodnotě
Intervaly podávání dávek a spotřeba faktoru zůstaly v průběhu studie III se studií I u obou profylaktických režimů podobné.

Žádné epizody krvácení se nevyskytly u 42 % pacientů léčených v režimu individualizované profylaxe
a u 23,0 % pacientů léčených v režimu týdenní profylaxe. Podíl pacientů s ≥1 cílovým kloubem při
výchozím stavu ve skupině s individualizovaným intervalem profylaxe byl nižší než ve skupině s týdenní
profylaxí
Léčba krvácení
Ze 636 krvácivých příhod pozorovaných během studie I bylo 90,4 % zvládnuto pomocí 1 injekce a celkem
97,3 % pomocí 2 nebo méně injekcí. Medián průměrné dávky na injekci pro léčbu epizody krvácení byl
46,07 35,21-61,73individualizovaného intervalu a 46,58 IU/kg
Perioperační léčba Ve studii I a studii III bylo provedeno a vyhodnoceno celkem 35 velkých chirurgických výkonů
u 22 pacientů chirurgických výkonů vyžadovalo 28 chirurgických výkonů udržení hemostázy během operace. Medián průměrné dávky na injekci pro udržení hemostázy během
operace byl 94,7 IU/kg 341 IU/kg a celková dávka ve 14denní pooperační fázi se pohybovala od 60 do 1 947 IU/kg.

Hemostatická odpověď byla hodnocena jako vynikající nebo dobrá u 100 % velkých chirurgických
výkonů.

Pediatrická populace

Do studie II bylo zařazeno celkem 30 dříve léčených pediatrických pacientů mužského pohlaví se
závažnou hemofilií B <6 let a 15 bylo ve věku 6 až <12 letsledováni po dobu až 52 týdnů.

Všech 30 pacientů bylo léčeno přípravkem ALPROLIX v režimu profylaktického podávání dávky počínaje
50-60 IU/kg každých 7 dnů s úpravou dávky na maximální dávku 100 IU/kg a intervalem podávání
minimálně jednou týdně a maximálně dvakrát týdně. Ze 30 pacientů, kteří dokončili studii II, jich bylo do
studie III expozice dosáhl hodnoty 166.

Do studie IV bylo zařazeno 33 dosud neléčených pediatrických pacientů se závažnou hemofilií B aktivity endogenního FIXsubjektů bylo mladších než 1 rok. Celkový medián počtu týdnů léčby přípravkem ALPROLIX byl 83,
Režim individualizované profylaxe
Ve studii II byl medián průměrné týdenní dávky přípravku ALPROLIX 59,40 IU/kg 52,95 až 64,78 IU/kg65,01 IU/kgkohortami. S výjimkou jednoho pacienta, jehož poslední předepsaná dávka byla 100 IU/kg každých 5 dnů,
byly u dalších 29 pacientů poslední předepsané dávky až 70 IU/kg každých 7 dnů. U 33 % pediatrických
pacientů nebyly zaznamenány žádné epizody krvácení. Intervaly podávání dávek a spotřeba faktoru zůstaly
v průběhu studie III ve srovnání se studií II podobné.

Medián četnosti krvácení přepočtené na jeden rok u pacientů ve věku <12 let hodnotitelných z hlediska
účinnosti byl ve studii II 1,97 studie
U dosud neléčených pacientů 57,96 IU/kg dní podobné, jako byly hodnoty těchto faktorů ve studiích II a III. Ve skupině dosud neléčených pacientů, kteří
podstupovali profylaktickou léčbu, nedošlo u 8 medián ABR u subjektů v profylaktickém léčebném režimu byl 1,24
Léčba epizod krvácení
Ze 60 krvácivých příhod pozorovaných během studie II bylo 75 % zvládnuto pomocí 1 injekce a celkem
91,7 % pomocí 2 nebo méně injekcí. Medián průměrné dávky na injekci pro léčbu epizody krvácení byl
63,51 68,22 IU/kg
Z 58 příhod krvácení pozorovaných u dosud neléčených pacientů, kteří podstupovali profylaktickou léčbu
ve studii IV, bylo 87,9 % příhod kontrolováno pomocí 1 injekce; celkově bylo 96,6 % epizod krvácení
kontrolováno pomocí 2 nebo méně injekcí. Medián průměrné dávky na injekci k léčbě krvácivé epizody
byl 71,92 IU/kg epizody byl 78,74 IU/kg