Alkapidan Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: urologika, antagonisté alfa-adrenergních receptorů
ATC kód: G04CA52.

Dutasterid/tamsulosin je kombinace dvou léčivých látek: dutasteridu, duálního inhibitoru
5-α-reduktázy (5 ARI) a tamsulosin-hydrochloridu, antagonisty α1a a α1d adrenoreceptorů. Tyto dvě
léčivé látky mají komplementární mechanismus účinku, který rychle zmírňuje příznaky
onemocnění, zlepšuje proud moči a snižuje riziko akutní retence moči (ARM) a nutnost
chirurgického výkonu v souvislosti s BHP.

Dutasterid inhibuje oba izoenzymy 5-α-reduktázy (typ 1 a typ 2), které jsou zodpovědné za přeměnu
testosteronu na dihydrotestosteron (DHT). DHT je androgen primárně odpovědný za růst prostaty a
rozvoj BHP. Tamsulosin inhibuje α1a a α1d adrenergní receptory v hladké svalovině prostaty a hrdle
močového měchýře. Přibližně 75 % α1-receptorů v prostatě je subtyp α1a.

Společné podávání dutasteridu a tamsulosinu

Následující tvrzení odrážejí informace dostupné ze společné léčby dutasteridem a tamsulosinem.

Ve čtyřleté multicentrické mezinárodní randomizované dvojitě zaslepené studii paralelních skupin
byly hodnoceny dutasterid 0,5 mg/den (n = 1 623), tamsulosin 0,4 mg/den (n = 1 611) nebo
kombinace dutasteridu 0,5 mg s tamsulosinem 0,4 mg (n = 1 610) u mužských jedinců se středně
těžkými až těžkými příznaky BHP, s objemem prostaty ≥ 30 ml a hodnotami PSA v rozmezí 1,5–
10 ng/ml. Přibližně 53 % jedinců bylo již dříve léčeno inhibitorem 5-alfa reduktázy nebo
antagonistou alfa1-adrenoceptoru. Primárním cílovým parametrem účinnosti během prvních dvou
let studie byla změna v Mezinárodní stupnici prostatických symptomů (International Prostate
Symptom Score, IPSS), osmipoložkovém dotazníku založeném na AUA-SI s doplňující otázkou na
kvalitu života.
Sekundární parametry účinnosti ve 2 letech zahrnovaly rychlost maximálního proudu moči (Qmax) a
objem prostaty. V hodnocení změny ve skóre IPSS dosáhla kombinovaná léčba signifikantního
zlepšení oproti dutasteridu od 3. měsíce a oproti tamsulosinu od 9. měsíce. V hodnocení změny
Qmax dosáhla kombinovaná léčba signifikantního zlepšení oproti dutasteridu i tamsulosinu od 6.
měsíce.
11/20

Kombinace dutasteridu a tamsulosinu vede k výraznějšímu zmírnění příznaků než jednotlivé složky
přípravku samotné. Po dvou letech léčby bylo u společného podávání prokázáno statisticky
významné průměrné zlepšení skóre příznaků od výchozích hodnot o -6,2 bodu.

Korigované průměrné zlepšení rychlosti proudu moče oproti výchozí hodnotě bylo 2,4 ml/s při
společném podávání, 1,9 ml/s u dutasteridu a 0,9 ml/s u tamsulosinu. Korigované průměrné zlepšení
BPH Impact Indexu (BII) z výchozí hodnoty bylo -2,1 bodu při současném podávání, -1,7 u
dutasteridu a -1,5 u tamsulosinu. U společného podávání bylo zlepšení rychlosti proudu moče a BII
v porovnání s oběma přípravky v monoterapii statisticky významné.

Snížení celkového objemu prostaty a objemu přechodové zóny po 2 letech léčby bylo statisticky
významné u společného podávání v porovnání se samotnou monoterapií tamsulosinem.

Primárním koncovým parametrem účinnosti ve 4 letech léčby byla doba do prvního výskytu ARM
nebo nutnosti chirurgického výkonu z důvodu BHP. Po 4 letech léčby snižovala kombinovaná léčba
statisticky významně riziko ARM nebo chirurgického výkonu z důvodu BHP (65,8% snížení rizika
p < 0,001 [95% CI 54,7 % až 74,1 %]) ve srovnání s monoterapií tamsulosinem. Incidence ARM
nebo chirurgického výkonu v důsledku BHP do 4. roku léčby byla 4,2 % ve skupině s
kombinovanou léčbou a 11,9 % při léčbě tamsulosinem (p < 0,001). Ve srovnání s monoterapií
dutasteridem snižovala kombinovaná léčba riziko ARM nebo chirurgického výkonu v důsledku
BHP o 19,6 % (p = 0,18 [95% CI -10,9 % až 41,7 %]). Incidence ARM nebo chirurgického výkonu
v důsledku BHP do 4. roku byla při léčbě dutasteridem 5,2 %.

Sekundární cílové parametry účinnosti po 4 letech léčby zahrnovaly dobu do klinické progrese
(definované jako souhrn těchto parametrů: zhoršení IPSS o ≥ 4 body, ARM související s BHP,
inkontinence, infekce močových cest (IMC) a renální insuficience), změnu v IPSS (International
Prostate Symptom Score), rychlost maximálního proudu moči (Qmax) a objem prostaty. IPSS je
8položkový dotazník založený na AUA-SI s doplňující otázkou na kvalitu života. Výsledky po
letech léčby jsou shrnuty níže:

Parametr Časový úsek Kombinace Dutasterid Tamsulosin
ARM nebo
chirurgický výkon
v důsledku
BHP (%)
Incidence ve 48. měsíci 4,2 5,2 11,9a
Klinická progrese
(%)*) 48. měsíc 12,6 17,8b 21,5a
IPSS
(jednotky)
[výchozí hodnota]
48. měsíc
(změna proti výchozí hodnotě)
[16,6]
-6,3
[16,4]
-5,3b
[16,4]
-3,8a
Qmax (ml/s)
[výchozí hodnota]
48. měsíc
(změna proti výchozí hodnotě)
[10,9]
2,4
[10,6]
2,0
[10,7]
0,7a
Objem prostaty
(ml)
[výchozí hodnota]
48. měsíc
(% změna proti výchozí hodnotě)
[54,7]
-27,3 [54,6] -28,0
[55,8]
+4,6a
12/20
Objem tranzitorní
zóny prostaty (ml)#
[výchozí hodnota]
48. měsíc
(% změna proti výchozí hodnotě)
[27,7]
-17,9
[30,3]
-26,5
[30,5]
18,2a
BHP Impact Index
(BII)
(jednotky)
[výchozí hodnota]
48. měsíc
(změna proti výchozí hodnotě)
[5,3]
-2,2
[5,3]
-1,8b
[5,3]
-1,2a
IPSS otázka (zdravotní stav
související s BHP)
(jednotky)
[výchozí hodnota]
48. měsíc
(změna proti výchozí hodnotě)
[3,6]
-1,5
[3,6]
-1,3b
[3,6]
-1,1a)
Výchozí hodnoty jsou průměrné hodnoty a změny od výchozích hodnot jsou upravené průměrné změny.
*) Klinická progrese byla definována jako souhrn těchto parametrů: zhoršení IPSS o ≥ 4 body, ARM
související s BHP, inkontinence, IMC a renální insuficience.
# Hodnocené ve vybraných centrech (13 % randomizovaných pacientů).
a Kombinovaná léčba dosáhla signifikantní významnosti (p < 0,001) při srovnání s tamsulosinem ve 48. měsíci.
b Kombinovaná léčba dosáhla signifikantní významnosti (p < 0,001) při srovnání s dutasteridem ve 48. měsíci.

Dutasterid

Ve třech dvouletých, primární účinnost zkoumajících, multicentrických, mezinárodních, placebem
kontrolovaných, dvojitě zaslepených studiích byl u 4 325 mužských subjektů se středně těžkými
nebo těžkými příznaky BHP, kteří měli objem prostaty ≥30 ml a hodnotu PSA v rozmezí
1,5-10 ng/ml, hodnoceno podávání dutasteridu v dávce 0,5 mg denně nebo placebo. Tyto studie
poté pokračovaly prodloužením na 4 roky v rámci otevřené fáze se všemi pacienty, kteří zůstali ve
studii a kteří dostávali dutasterid ve stejné dávce 0,5 mg. 37 % pacientů na počátku
randomizovaných do skupiny s placebem a 40 % pacientů randomizovaných do skupiny s
dutasteridem zůstalo ve studii až do 4. roku. Většina (71 %) z 2 340 subjektů v otevřené rozšířené
studii dokončila tyto dva další roky otevřené léčby.

Nejdůležitějšími klinickými parametry účinnosti byly AUA-SI (American Urological Association
Symptom Index), maximální rychlost proudu moči (Qmax) a incidence akutní retence moči (ARM)
a chirurgického výkonu souvisejícího s BHP.

AUA-SI je sedmipoložkový dotazník na příznaky související s BHP s maximálním dosažitelným
skóre 35. Výchozí průměrné skóre bylo přibližně 17. Po šesti měsících, po jednom roce a po dvou
letech byla ve skupině užívající placebo dosažena průměrná zlepšení o 2,5, 2,5 a 2,3 bodu, zatímco
ve skupině užívající dutasterid byla dosažena průměrná zlepšení o 3,2, 3,8 a 4,5 bodu. Rozdíly mezi
oběma skupinami byly statisticky významné. Zlepšení v AUA-SI pozorované
v průběhu prvních 2 let dvojitě zaslepené fáze léčby bylo udržováno v průběhu dalších dvou let
v otevřené rozšířené studii.

Qmax (maximální rychlost proudu moči)

Průměrná výchozí hodnota Qmax ve studiích byla přibližně 10 ml/s (normální hodnoty Qmax jsou
≥ 15 ml/s). Po jednom roce a dvou letech léčby se rychlost proudu v placebové skupině zlepšila
o 0,8 a 0,9 ml/s, zatímco ve skupině užívající dutasterid o 1,7 a 2,0 ml/s.
Rozdíl mezi placebovou skupinou a skupinou s dutasteridem byl statisticky významný od 1. do
24. měsíce. Zvýšení maximální rychlosti proudu moči pozorované v průběhu prvních 2 let dvojitě
zaslepené části studie bylo udrženo v průběhu dalších 2 let v rozšířených otevřených studiích.

Akutní retence moči a chirurgická intervence
13/20

Po dvou letech léčby byla incidence ARM v placebové skupině 4,2 % a naproti tomu ve skupině s
dutasteridem 1,8 % (57% snížení rizika). Tento rozdíl je statisticky významný a znamená, že pacientů musí být léčeno po dobu dvou let (95% CI 30-73), aby se zabránilo jednomu případu
ARM.

Incidence chirurgického výkonu souvisejícího s BHP po dvou letech léčby byla v placebové skupině
4,1 % a ve skupině s dutasteridem 2,2 % (48% snížení rizika).
Tento rozdíl je statisticky významný a znamená, že 51 pacientů musí být léčeno po dobu dvou let
(95% CI 33-109), aby se předešlo jedné chirurgické intervenci.

Účinek na vlasový porost

Účinek dutasteridu na vlasový porost nebyl ve studiích fáze III klinického hodnocení formálně
studován, inhibitory 5-α-reduktázy by však mohly omezit vypadávání vlasů a podpořit růst vlasů
u subjektů s androgenní alopecií.

Funkce štítné žlázy

Funkce štítné žlázy byla hodnocena v jednoleté studii u zdravých mužů. Při užívání dutasteridu byly
hladiny volného thyroxinu stabilní, ale na konci jednoletého podávání dutasteridu byly v porovnání
s placebem mírně zvýšené hladiny TSH (o 0,4 MCIU/ml). Hladiny TSH byly variabilní, ale
mediány hladin TSH (1,4-1,9 MCIU/ml) zůstaly v normálním rozmezí hodnot (0,5-5/6 MCIU/ml),
hladiny volného thyroxinu byly stabilní v normálním rozmezí hodnot a byly podobné při podávání
dutasteridu jako při podávání placeba, změny TSH nebyly pokládány za klinicky významné. V
žádné z klinických studií nebyly zjištěny žádné známky svědčící o tom, že by dutasterid nepříznivě
ovlivňoval funkci štítné žlázy.

Neoplazie prsu

Ve dvouletých klinických studiích poskytujících 3 374 paciento-roků expozice dutasteridu a v době
registrace do dvouletého prodlouženého, otevřeně uspořádaného období studie, byly ohlášeny případy karcinomu prsu u mužů léčených dutasteridem a 1 případ u pacienta, který užíval placebo.
V 4letých klinických studiích CombAT a REDUCE, které poskytly 17 489 paciento-roků expozice
dutasteridu a 5 027 paciento-roků expozice kombinací dutasteridu a tamsulosinu, nebyly hlášeny
žádné případy karcinomu prsu v žádné z léčebných skupin.

Dvě případové kontrolní epidemiologické studie, jedna provedena v USA (n = 339 případů
karcinomu prsu a n = 6 780 kontrol) a druhá ze zdravotnické databáze ve Velké Británii (n = případů karcinomu prsu a n = 3 930 kontrol), nevykazovaly zvýšení rizika rozvoje karcinomu prsu u
mužů při užívání 5 ARI (viz bod 4.4). Výsledky z první studie neidentifikovaly pozitivní souvislost
u karcinomu prsu u mužů (relativní riziko u ≥ 1 roku užívání před diagnózou karcinomu prsu ve
srovnání s < 1 rokem užívání: 0,70: 95% CI 0,34, 1,45). Ve druhé studii byl odhadovaný poměr
rizik u karcinomu prsu v souvislosti s užíváním 5 ARI ve srovnání s neužíváním 1,08: 95% CI 0,62,
1,87.

Mezi výskytem karcinomu prsu u mužů a dlouhodobým užíváním dutasteridu nebyla prokázána
kauzální souvislost.

Vliv na mužskou fertilitu

Účinky dutasteridu v dávce 0,5 mg/den na vlastnosti spermatu byly hodnoceny u zdravých
dobrovolníků ve věku od 18 do 52 let (n = 27 u dutasteridu, n = 23 u placeba) v průběhu 52 týdnů
léčby a 24 týdnů sledování po léčbě. Po 52 týdnech bylo pozorováno průměrné procentuální snížení
14/20
ze základní hodnoty celkového počtu spermií, objemu spermatu a pohyblivosti spermií o 23 %, %, resp. 18 % ve skupině s dutasteridem po srovnání se změnami od základních hodnot placebové
skupiny. Koncentrace spermií a morfologie spermií nebyly ovlivněny. Po 24 týdnech sledování po
léčbě zůstala průměrná procentuální změna celkového počtu spermií ve skupině s dutasteridem o % nižší než výchozí hodnota. Zatímco průměrné hodnoty pro všechny parametry ve všech časových
úsecích zůstaly v normálním rozsahu a nedosáhly předem definovaného kritéria pro klinicky
signifikantní změnu (30 %), dva pacienti ve skupině s dutasteridem měli po 52 týdnech léčby počet
spermií snížen o více než 90 % oproti svým výchozím hodnotám s tím, že ve 24. týdnu následného
sledování došlo k částečné úpravě hodnot. Možnost snížení mužské fertility nelze vyloučit.

Kardiovaskulární nežádoucí účinky

Ve čtyřleté studii hodnotící dutasterid v kombinaci s tamsulosinem u 4 844 mužů s BHP (studie
CombAT) byla incidence souhrnného pojmu srdeční selhání ve skupině užívající
kombinovanou léčbu (14/1610; 0,9 %) vyšší než v obou skupinách s monoterapií: dutasterid
(4/1 623; 0,2 %) a tamsulosin (10/1 611; 0,6 %).

V samostatné čtyřleté studii hodnotící 8 231 mužů ve věku 50 až 75 let s předchozí negativní biopsií
pro karcinom prostaty a výchozí hodnotou PSA v rozmezí 2,5 ng/ml až 10,0 ng/ml u mužů ve věku
50 až 60 let, nebo 3 ng/ml až 10,0 ng/ml v případě mužů starších 60 let (studie REDUCE) byla vyšší
incidence souhrnného termínu srdeční selhání u subjektů užívajících dutasterid v dávce 0,5 mg
jednou denně (30/4 105; 0,7 %) ve srovnání se subjekty užívajícími placebo (16/4 126; 0,4 %). Post-
hoc analýza této studie ukázala vyšší incidenci souhrnného pojmu srdeční selhání u subjektů
užívajících dutasterid společně s antagonistou alfa1-adrenoceptoru (12/1 152; 1,0 %) ve srovnání se
subjekty užívajícími dutasterid bez antagonisty alfa1-adrenoceptoru (18/2 953; 0,6 %), placebo s
antagonistou alfa1-adrenoceptoru (1/1 399, < 0,1 %), nebo placebo bez antagonisty alfaadrenoceptoru (15/2 727; 0,6 %).

V meta-analýze 12 randomizovaných, placebem nebo komparátorem kontrolovaných klinických
studiích (n = 18 802) hodnotících riziko vzniku kardiovaskulárních nežádoucích účinků spojených s
užíváním dutasteridu (ve srovnání s kontrolami) nebylo zjištěno žádné konzistentní, statisticky
významné zvýšení rizika srdečního selhání (RR 1,05; 95% CI 0,71, 1,57), akutního infarktu
myokardu (RR 1,00; 95% CI 0,77, 1,30), nebo cévní mozkové příhody (RR 1,20; 95% CI 0,88,
1,64).

Karcinom prostaty a high-grade tumory

Ve čtyřletém srovnání placeba a dutasteridu u 8 231 mužů ve věku 50 až 75 let s předchozí
negativní biopsií pro karcinom prostaty a výchozí hodnotou PSA v rozmezí 2,5 ng/ml až 10,0 ng/ml
u mužů ve věku 50 až 60 let, nebo 3 ng/ml až 10 ng/ml v případě mužů starších 60 let (studie
REDUCE) byly k dispozici údaje z jehlové biopsie (primárně vyžadované protokolem) u 6 subjektů k analýze pro stanovení Gleasonova skóre. V této studii byl u 1 517 subjektů
diagnostikován karcinom prostaty. Většina karcinomů prostaty detekovatelných biopsií v obou
léčebných skupinách byla diagnostikována jako low-grade (Gleason skóre 5-6, 70 %).

Ve skupině s dutasteridem (n = 29; 0,9%) byla vyšší incidence karcinomů prostaty s Gleason skóre
8-10 ve srovnání se skupinou s placebem (n = 19; 0,6 %) (p = 0,15). V 1. a 2. roce byl počet subjektů s
karcinomem s Gleason skóre 8-10 podobný ve skupině léčené dutasteridem (n = 17; 0,5 %) a ve skupině s
placebem (n = 18; 0,5 %). Ve 3. a 4. roce bylo ve skupině léčené dutasteridem (n = 12; 0,5 %) diagnostikováno
více karcinomů s Gleason skóre 8-10 ve srovnání se skupinou s placebem (n = 1; < 0,1 %) (p = 0,0035). K
dispozici nejsou žádné dostupné údaje týkající se vlivu dutasteridu na riziko karcinomu prostaty u mužů po
letech. Procento subjektů, u kterých byl diagnostikován karcinom prostaty s Gleason skóre 8-10, bylo v
průběhu období studie (1. a 2. rok a 3. a 4. rok) shodné ve skupině s dutasteridem (0,5 % v každém období
léčby), zatímco ve skupině s placebem bylo procento subjektů s diagnostikovaným karcinomem prostaty s
15/20
Gleason skóre 8-10 nižší během 3. a 4. roku ve srovnání s 1. a 2. rokem (< 0,1 % vs. 0,5 %) (viz bod 4.4). V
incidenci karcinomů s Gleason skóre 7-10 nebyl žádný rozdíl (p = 0,81).

Ve dvouleté follow-up studii doplňující studii REDUCE nebyly identifikovány žádné nové případy
karcinomu prostaty s Gleasonovým skóre 8-10.

V 4leté studii benigní hyperplazie prostaty (CombAT), kde provedení biopsie nebylo vyžadováno
protokolem a všechny diagnózy karcinomů prostaty byly založené na odůvodněných biopsiích,
byl výskyt karcinomu prostaty Gleason skóre 8-10 (n=8; 0,5%) u dutasteridu, (n = 11; 0,7 %) u
tamsulosinu a (n = 5; 0,3 %) při kombinované léčbě.

Čtyři různé epidemiologické populační studie (z nichž dvě byly založeny na celkové populaci
174 895, jedna na populaci 13 892 a jedna na populaci 38 058) ukázaly, že použití
inhibitorů 5-alfa-reduktázy není spojeno s výskytem high-grade karcinomu prostaty, úmrtí
spojené s karcinomem prostaty nebo celkovou mortalitou.

Vztah mezi dutasteridem a high-grade karcinomem prostaty není zatím objasněn.

Vliv na sexuální funkce:

Vliv dutasteridu/tamsulosinu na sexuální funkce byl hodnocen ve dvojitě zaslepené, placebem
kontrolované studii u sexuálně aktivních mužů s BPH (n = 243 dutasterid/tamsulosin, n = placebo). Statisticky významné (p < 0,001) vyšší snížení (zhoršení) v dotazníku Men’s Sexual
Health Questionnaire (MSHQ) bylo pozorováno během 12 měsíců ve skupině, které byla podávána
kombinovaná léčba. Snížení skóre se týkalo především zhoršení v oblasti ejakulace a celkového
uspokojení spíše než problémů týkajících se erekce. Tyto účinky neovlivnily vnímání účastníků
studie, kterým byl podáván dutasterid/tamsulosin; byla u nich vyhodnocena statisticky významně
větší spokojenost po dobu 12 měsíců ve srovnání s placebem (p < 0,05). V této studii se sexuální
nežádoucí účinky vyskytly během 12 měsíců léčby a přibližně polovina z nich byla vyřešena během
měsíců po ukončení léčby.

Je známo, že kombinace dutasteridu/tamsulosinu a dutasterid v monoterapii způsobují nežádoucí
účinky týkající se sexuálních funkcí (viz bod 4.8).

Jak bylo pozorováno v jiných klinických studiích, včetně CombAT a REDUCE, výskyt nežádoucích
účinků spojených se sexuální funkcí se postupně snižuje s pokračující léčbou.

Tamsulosin

Tamsulosin zvyšuje maximální rychlost proudu moči. Ulevuje od příznaků obstrukce relaxací
hladké svaloviny prostaty a močové trubice, čímž zlepšuje iritační příznaky. Rovněž zlepšuje jímací
příznaky, ve kterých hraje významnou roli instabilita močového měchýře. Tyto účinky na jímací a
iritační příznaky přetrvávají i při dlouhodobé léčbě, takže nutnost chirurgického řešení nebo
katetrizace je významně oddálena.

Antagonisté α1-adrenergních receptorů mohou snižovat krevní tlak snížením periferní rezistence. Ve
studiích s tamsulosinem nebylo pozorováno klinicky významné snížení krevního tlaku.