Afinitor Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

U pacientů s pokročilými solidními nádory bylo za podmínek nalačno nebo po lehkém jídle bez tuků
dosaženo maximální koncentrace 10 mg everolimu. Cmax je v rozmezí 5 až 10 mg úměrná na dávce. Everolimus je substrátem a středně
silným inhibitorem PgP.

Vliv potravy
U zdravých jedinců snížila potrava s vysokým obsahem tuků systémovou expozici k everolimu
v dávce 10 mg Cmax o 54 %. Potrava s mírným obsahem tuků snížila AUC o 32 % a Cmax o 42 %. Potrava však neměla
zjevný účinek na časový profil koncentrace postabsorpční fáze.

Distribuce

Distribuční poměr krev/plazma everolimu, který je závislý na koncentraci v rozmezí 5 až 5000 ng/ml,
je 17 % až 73 %. Přibližně 20 % koncentrace everolimu v krvi se u pacientů s nádorem užívajících
everolimus v dávce 10 mg/den nachází v plazmě. Vazba na plazmatické proteiny je přibližně 74 %, a
to jak u zdravých dobrovolníků, tak i u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater. U pacientů s
pokročilými solidními nádory byl distribuční objem Vd 191 l pro zdánlivý centrální kompartment a
517 l pro zdánlivý periferní kompartment.

Biotransformace

Everolimus je substrátem CYP3A4 a PgP. Po perorálním podání je everolimus hlavní cirkulující
složkou v lidské krvi. V lidské krvi bylo detekováno šest hlavních metabolitů everolimu zahrnujících
tři monohydroxylované metabolity, dva hydrolytické produkty s otevřeným kruhem a
fosfatidylcholinový konjugát everolimu. Tyto metabolity byly také identifikovány u zvířecích druhů
použitých ve studiích toxicity a prokázaly přibližně 100násobně nižší účinnost oproti samotnému
everolimu. Z tohoto důvodu je everolimus považován za látku odpovědnou za většinu celkové
farmakologické aktivity.

Eliminace

Průměr clearance po perorálním podání CL/F everolimu po dávce 10 mg denně byl u pacientů s
pokročilými solidními nádory 24,5 l/hod. Průměrný eliminační poločas everolimu je přibližně
30 hodin.

U pacientů s nádory nebyly provedeny žádné specifické studie vylučování. Jsou však dostupné údaje
ze studií u pacientů po transplantaci. Po jednorázovém podání radioaktivně značeného everolimu
v kombinaci s cyklosporinem bylo 80 % radioaktivity nalezeno ve stolici a pouze 5 % bylo vyloučeno
močí. Původní látka nebyla detekována ani ve stolici, ani v moči.

Farmakokinetika v rovnovážném stavu

Po podání everolimu pacientům s pokročilými solidními nádory byla AUC0-τ v rovnovážném stavu
v rozmezí dávek 5 až 10 mg denně na dávce závislá. Rovnovážného stavu bylo dosaženo během
týdnů. Cmax je v rozmezí dávek 5 až 10 mg úměrná dávce. tmax je dosaženo za 1 až 2 hodiny po
podání dávky. V rovnovážném stavu byla významná korelace mezi AUC0-τ a nejnižší koncentrací po
předchozí dávce.

Zvláštní populace

Porucha funkce jater
Bezpečnost, tolerabilita a farmakokinetika everolimu byly hodnoceny ve dvou studiích
s jednorázovým perorálním podáním tablet Afinitoru u 8 a 34 subjektů s poruchou funkce jater oproti
subjektům s normální funkcí jater.

V první studii bylo průměrné AUC everolimu u 8 jedinců se středně těžkou poruchou funkce jater

Ve druhé studii se 34 subjekty s rozdílnou poruchou funkce jater ve srovnání se zdravými
dobrovolníky došlo u subjektů s lehkou poruchou funkce jater zvýšení expozice k 3,3násobnému zvýšení expozice a u subjektů s těžkou poruchou funkce jater k 3,6násobnému zvýšení expozice.

Simulace farmakokinetiky po opakovaném podávání podporuje doporučené dávkování u subjektů
s poruchou funkce jater na základě jejich Child-Pugh klasifikace.

Na základě výsledků druhé studie u pacientů s poruchou funkce jater je doporučená úprava dávky body 4.2 a 4.4
Porucha funkce ledvin
V populační farmakokinetické analýze 170 pacientů s pokročilými solidními nádory nebyl zjištěn
významný vliv clearance kreatininu transplantaci transplantovaných pacientů.

Starší pacienti
V populačním farmakokinetickém hodnocení u pacientů s nádory nebyl po perorálním podání zjištěn
významný vliv věku
Etnický původ
U pacientů s nádory a podobnou funkcí jater byla clearance po perorálním podání japonské a bělošské populace. Na základě analýz populační farmakokinetiky je u transplantovaných
pacientů černošské populace CL/F v průměru o 20 % vyšší.