Afinitor Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EG
Mechanismus účinku

Everolimus je selektivním inhibitorem mTOR serin/threonin kináza, jejíž aktivita je u mnoha lidských nádorů zvýšená. Everolimus se váže na
intracelulární protein FKBP-12 a tvoří komplex, který inhibuje aktivitu mTOR komplexu-aktivity ribozomální protein-S6-kinázy elongačního faktoru, které regulují proteiny zapojené do buněčného cyklu, angiogeneze a glykolýzy.
S6K1 se považuje za aktivační funkční doménu 1 estrogenového receptoru zodpovědnou za aktivaci
receptoru, která je nezávislá na ligandu. Everolimus redukuje hladinu vaskulárního endoteliálního
růstového faktoru inhibitor růstu a proliferace nádorových buněk, endoteliálních buněk, fibroblastů a buněk hladkého
svalstva krevních cév. Bylo prokázáno, že everolimus snižuje glykolýzu v solidních nádorech in vitro
a in vivo.

Klinická účinnost a bezpečnost

Hormonálně pozitivní pokročilý karcinom prsu
Byla provedena randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická studie fáze III BOLERO-2 CRAD001Y2301u postmenopauzálních žen s HER2/neu negativním pokročilým karcinomem prsu s pozitivitou
estrogenových receptorů s recidivou nebo progresí po předchozí léčbě letrozolem nebo anastrozolem.
Randomizace byla stratifikována podle dokumentované senzitivity k předchozí hormonální léčbě a
podle výskytu viscerálních metastáz. Senzitivita k předchozí hormonální léčbě byla definována dokumentovaným klinickým prospěchem onemocnění ≥24 týdnůonemocnění nebo
Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez progrese onemocnění pomocí RECIST kritérií zkoušejícím nezávislém centrálním radiologickém hodnocení.

Sekundární cílové parametry zahrnovaly celkové přežití klinického prospěchu, bezpečnost, změnu v kvalitě života
Celkem bylo randomizováno 724 pacientek v poměru 2:1 k užívání kombinace everolimu denněV době finální analýzy celkového přežití everolimus s exemestanem - 29,5 týdne užívající placebo + exemestan.

Výsledky účinnosti pro primární cílový paramert byly získány na základě finální analýzy PFS tabulka 4 a obrázek 1nemohly přecházet do ramene s everolimem.

Tabulka 4 BOLERO-2 výsledky účinnosti

Hodnocené parametry Afinitora
n=Placeboa
n=Poměr rizik p-hodnota
Medián přežití bez progrese onemocnění Radiologické hodnocení
vyšetřujícím
7,3,0,<0,Nezávislé radiologické
hodnocení
11,4,0,<0,Medián celkového přežití Medián celkového přežití 31,26,0,0,Nejlepší celková odpověď Výskyt objektivní odpovědib

12,6%
1,7%

Výskyt klinického prospěchuc 51,3%
26,4%
a Plus exemestan
b Výskyt objektivní odpovědi = podíl pacientů s úplnou nebo částečnou dopovědí
c Výskyt klinického prospěchu = podíl pacientů s úplnou nebo částečnou odpovědí nebo
stabilizací onemocnění ≥24 týdny
d Není relevantní
e p-hodnota je získána exaktním Cochran-Mantel-Haenszelovým testem za použití stratifikované
verze permutačního testu dle Cochran-Armitage.

Obrázek 1 BOLERO-2 Křivky přežití bez progrese dle Kaplan-Meiera zkoušejícím
Odhadované přežití bez progrese onemocnění bylo též podpořeno výsledky plánované analýzy
podskupin při hodnocení zkoušejícím. Pozitivní účinky léčby everolimem a exemestanem byly
pozorovány u všech hodnocených podskupin postižených orgánů, stav pouze kostních metastáz při zahájení léčby a výskyt viscerálních metastáz a
napříč hlavními demografickými a prognostickými skupinamihazard ratio
Při porovnání léčebných ramen nebyly mezi dobami do zhoršení doménách při hodnocení dotazníkem QLQ-C30 zjištěny žádné rozdíly.

BOLERO-6 porovnávající everolimus v kombinaci s exemestanem oproti everolimu v monoterapii a oproti
kapecitabinu v léčbě postmenopauzálních žen s HER2/neu negativním lokálně pokročilým,
rekurentním nebo metastazujícím karcinomem prsu s pozitivitou estrogenových receptorů s recidivou
nebo progresí onemocnění po předchozí léčbě letrozolem nebo anastrozolem.

Primárním cílovým parametrem studie bylo odhadnout HR pro přežití bez progrese pro everolimus +
exemestan oproti everolimu v monoterapii. Klíčovým sekundárním cílem bylo odhadnout HR pro
přežití bez progrese pro everolimus + exemestan oproti kapecitabinu.

Další sekundární cíle zahrnovaly vyhodnocení celkového přežití, výskyt objektivní odpovědi, výskyt
klinické odpovědi, bezpečnost, dobu do zhoršení ECOG, dobu do zhoršení kvality života a
spokojenost s léčbou Doba
6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108 114 Everolimus Placebo
Počet pacientů v riziku
Doba Poměr rizik = 0,95% CI [0,38; 0,54]
Everolimus 10 mg + exemestan: 7,82 měsíce
Placebo + exemestan: 3,19 měsíce
Kaplan-Meierovy mediány
Everolimus 10 mg + exemestan Placebo + exemestan Cenzorovaná období
Log-rank hodnota p<0, 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108 114 120 485 436 366 304 257 221 185 158 124 91 66 50 35 24 22 13 10 8 2 1 239 190 132 96 67 50 39 30 21 15 10 8 5 3 1 1 1 0 0 0
Celkem 309 pacientek bylo randomizováno v poměru 1:1:1 do tří ramen: kombinace everolimus
nebo kapecitabin cyklusv rameni everolimus + exemestan, 20 týdnů 177,1
Výsledek finální analýzy doby přežití bez progrese, stanovené na základě 154 PFS událostí
vyhodnocených zkoušejícími, ukázal odhadovaný HR 0,74 obsahujícího everolimus + exemestan v porovnání s ramenem obsahujícím samotný everolimus.
Medián PFS byl 8,4 měsíců CI: 5,5; 7,2
Obrázek 2 BOLERO-6 Křivky přežití bez progrese dle Kaplan-Meiera zkoušejícím


U sekundárního klíčového cílového parametru PFS byl odhadovaný HR 1,26 prospěch ramene s kapecitabinem oproti rameni s kombinací everolimus + exemestan, stanovený na
základě celkového množství 148 PFS událostí.

Výsledky celkového přežití cílového parametru PFS, byl zde pozorován trend, který upřednostňoval rameno se samotným
everolimem. Odhadovaný HR pro porovnání celkového přežití v rameni s everolimem oproti rameni
s kombinací everolimus + exemestan byl 1,27 celkového přežití v rameni s kombinací everolimus + exemestan oproti rameni s kapecitabinem byl
1,33

Poměr rizik = 0,90% CI [0,57;0,97]

Kaplan-Meierovy mediány
Everolimus/Exemestan: 36,57 [28,71; 42,29] týdnů
Everolimus: 29,43 [24,00; 31,29] týdnů
Pravděpodobnost

Cenzorovaná období Everolimus/Exemestan Everolimus Doba Doba Everolimus
Pokročilé pankreatické neuroendokrinní tumory Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III RADIANT-3 CRAD001C2324podpůrnou léčbou u pacientů s pokročilým pankreatickým neuroendokrinním tumorem prokázala
statisticky významný klinický prospěch Afinitoru oproti placebu 2,4násobným prodloužením mediánu
přežití bez progrese
Studie RADIANT-3 zahrnovala pacienty s dobře a středně diferencovanými pankreatickými
neuroendokrinními tumory, jejichž onemocnění progredovalo během předchozích 12 měsíců. Léčba
somatostatinovými analogy byla povolená jako součást nejlepší podpůrné léčby.

Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez progrese dokumentované pomocí RECIST
kritérií mohli být pacienti odslepeni zkoušejícím lékařem. Ti, kteří byli randomizováni do skupiny
s placebem, mohli potom užívat Afinitor v otevřené fázi studie.

Sekundární cílové parametry zahrnovaly bezpečnost, výskyt objektivní odpovědi, trvání odpovědi a
celkové přežití.

Celkem bylo randomizováno 410 pacientů v poměru 1:1 k užívání Afinitoru v dávce 10 mg/den
55 % mužů, 78,5 % bílé rasydo studie systémovou terapii. Medián trvání léčby v zaslepené studii byl 37,8 týdnů 1,1-129,9 týdnůpacienty užívající placebo.

Po progresi onemocnění nebo po odslepení studie bylo 172 z 203 pacientů randomizovaných do placebové větve převedeno na otevřené užívání Afinitoru. Medián trvání léčby
po odslepení byl 47,7 týdne u všech pacientů; 67,1 týdne u 53 pacientů randomizovaných k everolimu,
kteří byli převedeni na otevřené užívání everolimu a 44,1 týdne u 172 pacientů randomizovaných
k placebu, kteří byli převedeni na otevřené užívání everolimu.

Tabulka 5 RADIANT-3 – výsledky účinnosti

Populace Afinitor
n=Placebo
n=Poměr rizik
p-
hodnota
Medián přežití bez progrese onemocnění Radiologické hodnocení
zkoušejícím
11,4,0,<0,Nezávislé radiologické
hodnocení
13,5,0,<0,Medián celkové doby přežití Medián celkové doby
přežití
44,37,0,0,
Obrázek 3 RADIANT-3 – Křivky přežití bez progrese onemocnění dle Kaplan-Meiera



Pokročilý neuroendokrinní tumor gastrointestinálního nebo plicního původu
Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III RADIANT-4 CRAD001T2302podpůrnou léčbou u pacientů s pokročilým dobře diferencovaným nefunkčním neuroendokrinním tumorem gastrointestinálního nebo plicního původu bez anamnézy a
bez příznaků karcinoidového syndromu.

Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez progrese dokumentované pomocí RECIST
kritérií posouzení. Podpůrná PFS analýza byla založena na lokálním posouzení zkoušejícím. Sekundární
cílové parametry zahrnovaly celkové přežití nemoci, bezpečnost a změnu kvality života
Celkem bylo randomizováno 302 pacientů v poměru 2:1 k užívání everolimu v dávce 10 mg/den
celkově vyvážené somatostatinovými analogy [SSA] v anamnéze40,4 týdnů pro pacienty užívající Afinitor a 19,6 týdnů pro pacienty užívající placebo. Po primární
PFS analýze přešlo 6 pacientů v otevřené fázi studie z ramene s placebem na everolimus.


2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 Poměr rizik = 0,35 95% CI [0,27, 0,45]
Log-rank hodnota p ≤0,Kaplan-Meierovy mediány Afinitor : 11,04 měsíce
Placebo : 4,60 měsíce
Cenzorovaná období Afinitor Placebo Pravděpodobnost


Počet pacientů v riziku
Afinitor
Placebo
Doba
207 189 153 126 114 80 49 36 28 21 10 6 2 0 0 203 117 98 59 52 24 16 7 4 3 2 1 1 1 1 Výsledky účinnosti pro primární cílový parametr studie PFS získány z konečné analýzy PFS hodnocení zkoušejícím
Tabulka 6 RADIANT-4 – Výsledky přežití bez progrese onemocnění

Populace Afinitor
n=Placebo
n=Poměr rizik
p-hodnotaa
Medián přežití bez progrese Nezávislé radiologické
hodnocení
11,3,0,<0,Radiologické hodnocení
zkoušejícím
14,5,0,<0,a Rozvrstvený log-rank test

Obrázek 4 RADIANT-4 – Křivky přežití bez progrese onemocnění dle Kaplan-Meiera





















2 4 6 8 10 12 15 18 21 24 27 0 2 4 6 8 10 12 15 18 21 24 27 30 205 168 145 124 101 81 65 52 26 10 3 0 97 65 39 30 24 21 17 15 11 6 5 1 Doba Pravděpodobnost
Poměr rizik = 0,95% CI [0,35, 0,67]
Log-rank p-hodnota =
<0,Kaplan-Meierovy
mediány Everolimus + BSC: 11,01 [9,23;13,31] měsíce Placebo + BSC: 3,91 [3,58;7,43] měsíce
Cenzorovaná období Everolimus + BSC Placebo + BSC Počet pacientů v riziku
DobaPlacebo
V podpůrných analýzách byl pozorován pozitivní efekt léčby u všech podskupin s výjimkou
podskupiny pacientů s primárním místem vzniku nádoru v ileu Non-ileum: HR=0,34 [95% CI: 0,22-0,54]; Plíce: HR=0,43 [95% CI: 0,24-0,79]
Obrázek 5 RADIANT-4 – Výsledky přežití bez progrese onemocnění dle předem specifikované
podskupiny pacientů









Konečná analýza celkového přežití kteří dostávali Afinitor nebo placebo během zaslepeného léčebného období studie 0,66 až 1,22]
Mezi oběma rameny nebyl pozorován žádný rozdíl v čase do definitivního zhoršení WHO PS

Všichni <65 let ≥65 let Ano Ne Ano Ne Plíce Ileum Non-ileum* Stupeň 1 Stupeň 2 ≤10 % >10 % >2xULN ≤2xULN >ULN ≤ULN Everolimus + BSC Placebo + BSC Ve prospěch
Věk
WHO PS
Předchozí
SSA
Předchozí
chemoterapie
Primární místo
tumoru
Stupeň tumoru
Nádorová jaterní
zátěž
Výchozí
hodnoty CgA
Výchozí
hodnoty NSE
*Non-ileum: žaludek, tlusté střevo, rektum, apendix, cekum, duodenum, jejunum, karcinom neznámého
primárního původu a další tumory gastrointestinálního původu
ULN: Horní hranice normálu
CgA: Chromogranin A
NSE: Neuron-specifická enoláza
Poměr rizik Pokročilý renální karcinom
Byla provedena mezinárodní, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III
RECORD-1 případech v kombinaci s nejlepší podpůrnou léčbou, u pacientů s metastazujícím renálním
karcinomem, jejichž onemocnění progredovalo během léčby nebo po léčbě VEGFR-TKI tyrosinkinázy receptoru vaskulárního endoteliálního růstového faktorusunitinib a sorafenibbyli rozčleněni podle prognostického skóre Memorial Sloan-Kettering Cancer Center skupin s příznivým vs středním vs vysokým rizikempředchozí VEGFR-TKI
Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez progrese onemocnění, dokumentované pomocí
RECIST kritérií zaslepené, nezávislé centrální hodnotící komise. Sekundární cílové parametry zahrnovaly bezpečnost,
výskyt objektivní odpovědi nádoru, celkové přežití, příznaky související s onemocněním a kvalitu
života. Po radiologicky prokázané progresi nádoru mohli být pacienti odslepeni zkoušejícím: ti, kteří
byli randomizováni do skupiny s placebem, mohli potom užívat everolimus v dávce 10 mg/den
v otevřené fázi studie. Nezávislá komise monitorující data doporučila ukončit tuto studii v době druhé interim analýzy, jelikož bylo dosaženo primárního
cílového parametru.

Celkem bylo randomizováno 416 pacientů v poměru 2:1 k užívání Afinitoru 78 % mužů, 88 % bílé rasy, počet předchozí VEGFR-TKI léčby [1-74 %, 2-26 %]léčby v zaslepené studii byl 141 dní
Afinitor oproti placebu prokázal vyšší účinnost ve smyslu dosažení primárního cílového parametru,
přežití bez progrese onemocnění, se statisticky významným 67% snížením rizika progrese nebo úmrtí

Tabulka 7 RECORD-1 - Výsledky přežití bez progrese onemocnění

Populace n Afinitor
n=Placebo
n=Poměr rizik
p-
hodnota
Medián přežití bez progrese
onemocnění
Primární analýza
Všichni nezávislá centrální
hodnotící komise416 4,1,0,<0,0001a
Podpůrná/analýza sensitivity
Všichni hodnocení zkoušejícím416 5,1,0,<0,0001a
MSKCC prognostické skóre Příznivé riziko 120 5,1,0,<0,Střední riziko 235 4,1,0,<0,Vysoké riziko 61 3,1,0,0,a Rozvrstvený log-rank test

Obrázek 6 RECORD-1 - Křivky přežití bez progrese onemocnění dle Kaplan-Meiera centrální kontrola



6měsíční výskyt přežití bez progrese onemocnění byl 36 % pro léčbu Afinitorem a 9 % pro placebo.

Potvrzené objektivní odpovědi nádoru byly pozorovány u 5 pacientů zatímco u pacientů s placebem nebyla pozorována žádná odpověď. Proto tedy prospěch z přežití bez
progrese onemocnění odráží primárně populaci se stabilizací onemocnění léčených ve skupině s Afinitorem
Nebyl prokázán statisticky významný rozdíl v celkovém přežití spolehlivosti: 0,65-1,17; p=0,177onemocnění u pacientů zařazených do skupiny s placebem zmařilo možnost odhalení jakýchkoli
s léčbou souvisejících rozdílů v celkovém přežití.

Ostatní studie
Stomatitida je nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem u pacientů léčených Afinitorem 4.8dexamethasonu 0,5 mg/5 ml bez alkoholu jako výplach úst léčbyméně než dříve hlášený výskyt. Výskyt stomatitidy stupně 1 byl 18,8 % žádný případ stomatitidy stupně 3 nebo 4. Celkový bezpečnostní profil v této studii byl shodný
s profilem everolimu známým v onkologických a TSC výjimkou mírně zvýšené četnosti orální kandidózy, která byla hlášena u 2,2 %
Poměr rizik = 0,95% CI [0,25; 0,43]

Kaplan-Meier mediány
Everolimus: 4,90 měsíce
Placebo: 1,87 měsíce

Log-rank hodnota p = <0,Cenzorovaná období
Everolimus Placebo Doba Pravděpodobnost
Počet pacientů dosud v riziku
Doba Afinitor
Placebo
Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s Afinitorem u všech podskupin pediatrické populace s pankreatickým neuroendokrinním tumorem,
neuroendokrinním tumorem hrudníku a s renálním karcinomem bod 4.2