PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Afinitor 2,5 mg tablety
Afinitor 5 mg tablety
Afinitor 10 mg tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Afinitor 2,5 mg tablety

Jedna tableta obsahuje everolimusum 2,5 mg.

Pomocná látka se známým účinkem
Jedna tableta obsahuje 74 mg laktózy.

Afinitor 5 mg tablety

Jedna tableta obsahuje everolimusum 5 mg.

Pomocná látka se známým účinkem
Jedna tableta obsahuje 149 mg laktózy.

Afinitor 10 mg tablety

Jedna tableta obsahuje everolimusum 10 mg.

Pomocná látka se známým účinkem
Jedna tableta obsahuje 297 mg laktózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta.

Afinitor 2,5 mg tablety

Bílé až slabě nažloutlé, podlouhlé tablety o přibližné délce 10,1 mm a šířce 4,1 mm, se zkosenými
hranami bez půlicí rýhy s vyrytým „LCL“ na jedné straně a „NVR“ na straně druhé.

Afinitor 5 mg tablety

Bílé až slabě nažloutlé, podlouhlé tablety o přibližné délce 12,1 mm a šířce 4,9 mm, se zkosenými
hranami bez půlicí rýhy s vyrytým „5“ na jedné straně a „NVR“ na straně druhé.

Afinitor 10 mg tablety

Bílé až slabě nažloutlé, podlouhlé tablety o přibližné délce 15,1 mm a šířce 6,0 mm, se zkosenými
hranami bez půlicí rýhy s vyrytým „UHE“ na jedné straně a „NVR“ na straně druhé.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Hormonálně pozitivní pokročilý karcinom prsu

Afinitor je v kombinaci s exemestanem indikován k léčbě postmenopauzálních žen s hormonálně
pozitivním HER2/neu negativním pokročilým karcinomem prsu bez symptomatického viscerálního
postižení s recidivou nebo progresí onemocnění po předchozí léčbě nesteroidním inhibitorem
aromatáz.

Pankreatické neuroendokrinní tumory

Afinitor je indikován k léčbě neresekovatelných nebo metastazujících, dobře nebo středně
diferencovaných pankreatických neuroendokrinních tumorů u dospělých pacientů s progresí
onemocnění.

Gastrointestinální nebo plicní neuroendokrinní tumory

Afinitor je indikován k léčbě neresekovatelných nebo metastazujících, dobře diferencovaných
dospělých pacientů s progresí onemocnění
Renální karcinom

Afinitor je indikován k léčbě pacientů s pokročilým renálním karcinomem, u kterých došlo k progresi
onemocnění během VEGF-cílené terapie nebo po ní.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba Afinitorem má být zahájena a kontrolována pouze lékařem, který má zkušenosti s používáním
protinádorové terapie.

Dávkování

Pro různé dávkovací režimy je Afinitor dostupný ve formě tablet o síle 2,5 mg, 5 mg a 10 mg.

Doporučená dávka je 10 mg everolimu jednou denně. Léčba má pokračovat tak dlouho, dokud je
pozorován klinický přínos, nebo dokud se neobjeví nepřijatelná toxicita.

V případě vynechání dávky nemá pacient užít vynechanou dávku dodatečně, ale má užít příští
předepsanou dávku v obvyklou dobu.

Úprava dávkování z důvodu nežádoucích účinků
Zvládnutí závažných a/nebo netolerovatelných suspektních nežádoucích účinků může vyžadovat
snížení dávky a/nebo dočasné přerušení léčby Afinitorem. Při výskytu nežádoucích účinků stupně není úprava dávky obvykle vyžadována. Pokud je nutné dávku snížit, doporučená dávka je 5 mg denně
a nesmí být nižší než 5 mg denně.

Tabulka 1 shrnuje doporučené úpravy dávkování pro specifické nežádoucí účinky

Tabulka 1 Doporučené úpravy dávkování Afinitoru

Nežádoucí účinek Závažnost1 Úprava dávky přípravku Afinitor
Neinfekční
pneumonitida
Stupeň 2 Zvažte přerušení léčby, dokud se příznaky nezlepší na stupeň
≤1.
Zahajte znovu léčbu dávkou 5 mg denně.
Ukončete léčbu, pokud nedojde k zotavení během 4 týdnů.
Stupeň 3 Přerušte léčbu, dokud se příznaky nezlepší na stupeň ≤1.
Zvažte znovuzahájení léčby dávkou 5 mg denně. Pokud se
znovu objeví toxicita na stupni 3, zvažte ukončení léčby.
Stupeň 4 Ukončete léčbu.
Stomatitida Stupeň 2 Dočasně přerušte podávání až do zotavení na stupeň 1.
Zahajte znovu léčbu stejnou dávkou.
Pokud se stomatitida objeví znovu na stupni 2, přerušte
podávání do zotavení na stupeň 1. Zahajte znovu léčbu
dávkou 5 mg denně.
Stupeň 3 Dočasně přerušte podávání do zotavení na stupeň 1.
Zahajte znovu léčbu dávkou 5 mg denně.
Stupeň 4 Ukončete léčbu.
Jiné
nehematologické
toxicity
metabolických
příhodStupeň 2 Pokud je toxicita tolerovatelná, není vyžadovaná úprava
dávky.
Pokud je toxicita netolerovatelná, přerušte dočasně léčbu do
zlepšení na stupeň 1. Zahajte znovu léčbu stejnou dávkou.
Pokud se toxicita znovu objeví na stupni 2, přerušte léčbu až
do zlepšení na stupeň 1. Zahajte znovu léčbu dávkou 5 mg
denně.
Stupeň 3 Dočasně přerušte léčbu až do zotavení na stupeň 1.
Zvažte znovuzahájení léčby dávkou 5 mg denně. Pokud se
toxicita znovu objeví na stupni 3, zvažte ukončení léčby.
Stupeň 4 Ukončete léčbu.
Metabolické
příhody hyperglykemie,
dyslipidemieStupeň 2 Není vyžadována úprava dávky.
Stupeň 3 Dočasně přerušte podávání.
Zahajte znovu léčbu dávkou 5 mg denně.
Stupeň 4 Ukončete léčbu.
Trombocytopenie Stupeň Dočasně přerušte podávání do zotavení na stupeň  Stupně 3 & Dočasně přerušte podávání do zotavení na stupeň Neutropenie Stupeň Není vyžadována úprava dávky.
Stupeň Dočasně přerušte podávání do zotavení na stupeň  Stupeň Dočasně přerušte podávání do zotavení na stupeň Febrilní
neutropenie
Stupeň 3 Dočasně přerušte dávky do zotavení na stupeň Zahajte znovu léčbu dávkou 5 mg denně.
Stupeň 4 Ukončete léčbu.
Stupnice založená na terminologii „National Cancer Institute Criteria for Adverse Events
Zvláštní populace
Starší pacienti Není nutná úprava dávkování
Porucha funkce ledvin
Není nutná úprava dávkování
Porucha funkce jater
− Lehká porucha funkce jater − Středně těžká porucha funkce jater − Těžká porucha funkce jater očekávaný prospěch z léčby převáží míru rizika. V tomto případě nesmí být překročena dávka
2,5 mg denně.
Pokud se během léčby změní stav funkce jater pacienta také body 4.4 a 5.2
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost Afinitoru u dětí ve věku 0 až 18 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné
údaje.

Způsob podání

Afinitor se podává perorálně jednou denně, vždy ve stejnou denní dobu, důsledně buď vždy s jídlem,
nebo vždy bez jídla se nesmí kousat nebo drtit.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, na jiné deriváty rapamycinu nebo na kteroukoli pomocnou látku
uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Neinfekční pneumonitida

Neinfekční pneumonitida je skupinový účinek derivátů rapamycinu, včetně everolimu. Neinfekční
pneumonitida Afinitor neinfekční pneumonitidy se má uvažovat u pacientů s přítomností nespecifických respiračních známek
a příznaků, jako jsou hypoxie, pleurální výpotek, kašel nebo dušnost, a u kterých byly odpovídajícími
vyšetřeními vyloučeny infekce, nádorová onemocnění a jiné nemedicínské příčiny. Při diferenciální
diagnóze neinfekční pneumonitidy pneumonie způsobená Pneumocystis jirovecii okamžitě hlásili výskyt jakýchkoli nových respiračních příznaků nebo jejich zhoršení.

Pacienti, u kterých se rozvinou radiologické změny připomínající neinfekční pneumonitidu a mají
málo příznaků nebo žádné příznaky, mohou pokračovat v léčbě Afinitorem bez úpravy dávkování.
Jestliže jsou příznaky středně těžké kortikosteroidů až do ústupu klinických příznaků.

U pacientů, kteří užívají kortikosteroidy k léčbě neinfekční pneumonitidy, má být zvažována profylaxe
PJP/PCP.

Infekce

Everolimus má imunosupresivní vlastnosti a pacienti mohou být náchylnější k bakteriálním,
mykotickým, virovým nebo protozoárním infekcím, včetně infekcí oportunními patogeny bod 4.8pneumonie, jiné bakteriální infekce, invazivní mykotické infekce, např. aspergilózy, kandidózy nebo
PJP/PCP a virové infekce včetně reaktivace virové hepatitidy B. Některé z těchto infekcí byly závažné

Lékaři i pacienti si mají být vědomi zvýšeného rizika infekcí při léčbě Afinitorem. Již dříve existující
infekce mají být přiměřeně léčeny a zcela vyléčeny před zahájením léčby Afinitorem. Během léčby
Afinitorem je nutná ostražitost k projevům a příznakům infekce, a pokud byla diagnostikována
infekce, musí se okamžitě zavést vhodná léčba a je třeba zvážit přerušení nebo ukončení léčby
Afinitorem.

Jestliže je diagnostikována systémová invazivní mykotická infekce, musí být léčba Afinitorem
okamžitě a trvale zastavena a musí být zahájena vhodná antimykotická terapie.

U pacientů, kteří užívali everolimus, byly hlášeny případy PJP/PCP, některé s fatálními následky.
PJP/PCP mohou být spojeny s konkomitantním podáváním kortikosteroidů nebo jiných
imunosupresivních přípravků. Při konkomitantním podávání kortikosteroidů nebo jiných
imunosupresivních přípravků má být zvážena profylaxe PJP/PCP.

Hypersenzitivní reakce

V souvislosti s everolimem byly pozorovány hypersenzitivní reakce, které se projevují příznaky, jako
je mimo jiné anafylaxe, dušnost, zrudnutí, bolest na hrudi nebo angioedém cest nebo jazyka s respiračními poruchami nebo bez nich
Současné užívání inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu
Pacienti současně užívající ACE inhibitory otok dýchacích cest nebo jazyka s respiračními poruchami nebo bez nich
Stomatitida

Stomatitida, včetně ulcerací a mukozitidy v dutině ústní, je nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem u
pacientů léčených Afinitorem léčby. Jednoramenná studie u postmenopauzálních pacientek s nádorem prsu léčených Afinitorem a
exemestanem ukázala, že orální roztok kortikosteroidu bez alkoholu, podávaný jako ústní voda během
prvních 8 týdnů léčby, může snižovat výskyt a závažnost stomatitidy může proto zahrnovat profylaktické a/nebo terapeutické použití topické léčby v podobě orálního
roztoku kortikosteroidu bez alkoholu k výplachu úst. Nemají se však používat přípravky obsahující
alkohol, peroxid vodíku, deriváty jódu a mateřídoušky, protože by mohlo dojít k exacerbaci stavu.
Doporučuje se sledování a léčba mykotických infekcí, zvláště u pacientů léčených přípravky na bázi
steroidů. Antimykotika se nemají použít, pokud není mykotická infekce diagnostikována
Případy selhání ledvin

U pacientů léčených Afinitorem byly pozorovány případy selhání ledvin ledvinzejména u pacientů s dalšími rizikovými faktory, které by mohly také poškodit funkci ledvin.

Laboratorní vyšetření a monitorování

Funkce ledvin
Bylo hlášeno zvýšení sérového kreatininu, které bylo obvykle lehké, a proteinurie zahájením léčby Afinitorem a pak pravidelně během léčby se doporučuje sledovat funkce ledvin,
včetně stanovení hladiny močovinového dusíku v krvi sérového kreatininu.

Glukóza v krvi
Byla hlášena hyperglykemie před zahájením léčby Afinitorem a poté pravidelně v jejím průběhu. Častější sledování se doporučuje
při souběžném podávání Afinitoru s jinými léčivými přípravky, které mohou indukovat
hyperglykemii. Pokud je to možné, má být před zahájením léčby Afinitorem u pacienta dosaženo
optimální kompenzace glykemie.

Lipidy v krvi
Byla hlášená dyslipidemie léčby Afinitorem se doporučuje sledování hladin cholesterolu a triglyceridů v krvi a po zahájení léčby
se doporučuje periodické sledování spolu se zavedením příslušné farmakologické terapie.

Hematologické parametry
Bylo hlášeno snížení hladiny hemoglobinu, počtu lymfocytů, neutrofilů a trombocytů Před zahájením léčby Afinitorem a následně pak i pravidelně v jejím průběhu se doporučuje
monitorovat kompletní krevní obraz.

Funkční karcinoidy

V randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické studii u pacientů s funkčními karcinoidy byla
porovnávána léčba Afinitorem a depotním oktreotidem s placebem a depotním oktreotidem. Ve studii
nebylo dosaženo primárního cílového parametru účinnosti přežití oktreotidem. U pacientů s funkčními karcinoidy tedy nebyla bezpečnost a účinnost stanovena.

Prognostické faktory u gastrointestinálních nebo plicních neuroendokrinních tumorů

U pacientů s nefunkčním gastrointestinálním nebo plicním neuroendokrinním tumorem a s dobrými
prognostickými vstupními faktory či bez kostního postiženípřínosy a rizika léčby. Existují omezené důkazy o přínosech PFS u podskupiny pacientů s primárním
původem nádoru v ileu
Interakce

Afinitor se nemá podávat souběžně s inhibitory a induktory CYP3A4 a/nebo nespecifickými efluxními
pumpami P-glykoproteinu inhibitorů nebo induktorů CYP3A4 a/nebo PgP, je třeba pečlivě sledovat klinický stav pacienta.
Úpravu dávky Afinitoru lze zvážit podle odhadnuté AUC
Souběžná léčba silnými inhibitory CYP3A4/PgP vede k výrazně zvýšeným koncentracím everolimu
v plazmě v tomto případě. Z tohoto důvodu se souběžná léčba Afinitorem a silnými inhibitory nedoporučuje.

Při užívání Afinitoru v kombinaci s perorálně podávanými substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým
indexem je zapotřebí opatrnosti z důvodu potenciálních lékových interakcí. Pokud je Afinitor užíván
s perorálně podávanými substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým indexem terfenadin, astemizol, cisaprid, chinidin nebo deriváty námelových alkaloidůs ohledem na možný výskyt nežádoucích účinků popsaných v informacích o přípravku perorálně
podávaných substrátů CYP3A4
Porucha funkce jater

Expozice everolimu byla zvýšená u pacientů s lehkou a těžkou
U pacientů s těžkou poruchou funkce jater potenciální prospěch z léčby převáží možná rizika
V současné době nejsou dostupné žádné klinické údaje o bezpečnosti a účinnosti, které by podpořily
doporučení úpravy dávkování pro zvládání nežádoucích účinků u pacientů s poruchou funkce jater.

Očkování

Během léčby Afinitorem nemají být k očkování použity živé vakcíny
Laktóza

Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Komplikace při hojení ran

Porucha hojení ran je skupinovým účinkem derivátů rapamycinu, včetně everolimu. Proto je třeba dbát
opatrnosti, pokud je Afinitor užíván v období okolo operace.

Komplikace při radiační terapii

V případech, kdy byl everolimus užíván během radiační terapie nebo krátce po ní, byly hlášeny
závažné a těžké radiační reakce poškození kůžes radiační terapií je kvůli zesílení radiační toxicity nutná opatrnost.

Následně byl u pacientů léčených everolimem, kteří dříve prošli radiační terapií, hlášený radiační
recall syndrom everolimem.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Everolimus je substrátem pro CYP3A4 a také substrátem a středně silným inhibitorem PgP. Proto
mohou být absorpce a následné vylučování everolimu ovlivněny látkami působícími na CYP3Aa/nebo PgP. In vitro je everolimus kompetitivním inhibitorem CYP3A4 a smíšeným inhibitorem
CYP2D6.

Známé a teoretické interakce s vybranými inhibitory a induktory CYP3A4 a PgP jsou uvedené níže
v tabulce 2.

Inhibitory CYP3A4 a PgP zvyšující koncentrace everolimu

Látky, které jsou inhibitory CYP3A4 nebo PgP, mohou zvyšovat koncentrace everolimu v krvi
snížením metabolismu nebo efluxu everolimu z intestinálních buněk.

Induktory CYP3A4 a PgP snižující koncentrace everolimu

Látky, které jsou induktory CYP3A4 nebo PgP, mohou snižovat koncentrace everolimu v krvi
zvýšením metabolismu nebo efluxu everolimu z intestinálních buněk.

Tabulka 2 Účinky jiných léčivých látek na everolimus

Léčivá látka dle
interakce

Interakce – Změna AUC/Cmax
everolimu
Geometrický průměr
Doporučení k současnému
podávání

Silné inhibitory CYP3A4/PgP
Ketokonazol AUC ↑ 15,3násobná
Cmax ↑ 4,1násobná
Souběžná léčba Afinitorem a
silnými inhibitory není doporučena.
Itrakonazol,
posakonazol,
vorikonazol
Nebylo studováno. Lze očekávat
výrazné zvýšení koncentrací
everolimu.
Telithromycin,
klarithromycin
Nefazodon
Ritonavir, atazanavir,
sachinavir, darunavir,
indinavir, nelfinavir

Středně silné inhibitory CYP3A4/PgP
Erythromycin AUC ↑ 4,4násobná
Cmax ↑ 2,0násobná
Pokud nelze vyloučit souběžnou
léčbu se středně silnými inhibitory
CYP3A4 nebo PgP, je třeba dbát
opatrnosti. Pokud je u pacientů
potřebné současné podávání
středně silných inhibitorů CYP3Anebo PgP, má se zvážit snížení
dávky na 5 mg denně nebo 2,5 mg
denně. Nicméně nejsou dostupné
klinické údaje spojené s touto
úpravou dávky. Doporučené
úpravy dávky nemusí být optimální
pro všechny jedince z důvodu
variability pacientů. Proto se
doporučuje bedlivé sledování
nežádoucích účinků 4.4silného inhibitoru zvažte vymývací
periodu po dobu nejméně 2 až
dní pro většinu běžně užívaných
středně silných inhibitorůnávratem dávky Afinitoru na dávku
používanou před zahájením
souběžné léčby.
Imatinib AUC ↑ 3,7násobná
Cmax ↑ 2,2 násobná
Verapamil AUC ↑ 3,5násobná
Cmax ↑ 2,3násobná
Cyklosporin perorální
podání
AUC ↑ 2,7násobná
Cmax ↑ 1,8násobná
Kanabidiol PgPAUC ↑ 2,5násobná
Cmax ↑ 2,5násobná
Flukonazol Nebylo studováno. Lze očekávat
zvýšenou expozici. Diltiazem
Dronedaron Nebylo studováno. Lze očekávat
zvýšenou expozici.
Amprenavir,
fosamprenavir
Nebylo studováno. Lze očekávat
zvýšenou expozice.
Grapefruitový džus nebo
jiné potraviny
ovlivňující CYP3A4/PgP
Nebylo studováno. Lze očekávat
zvýšenou expozici mohou výrazně lišitKombinace má být vyloučena.

Silné a středně silné induktory CYP3A4/PgP
Rifampicin AUC ↓ 63 %
Cmax ↓ 58 %
Vyvarujte se souběžné léčbě
silnými induktory CYP3A4. Pokud
je u pacientů potřebné souběžné
podávání silných induktorů
CYP3A4, má se zvážit zvýšení
dávky Afinitoru z 10 mg denně až
na 20 mg denně postupným
zvyšováním dávky po 5 mg nebo
méně čtvrtý a osmý den od počátku
podávání induktoru. Tato dávka
Afinitoru je predikována k
vyrovnání AUC na rozmezí
pozorované bez induktorů.
Nicméně klinické údaje spojené s
touto úpravou dávkování nejsou k
dispozici. Pokud je léčba
induktorem přerušena, zvažte
vymývací periodu po dobu
nejméně 3 až 5 dní doba pro výraznou enzymovou
deindukciAfinitoru na dávku používanou
před zahájením souběžné léčby.
Dexamethason Nebylo studováno. Lze očekávat
sníženou expozici.
Karbamazepin,
fenobarbital, fenytoin
Nebylo studováno. Lze očekávat
sníženou expozici.
Efavirenz, nevirapin Nebylo studováno. Lze očekávat
sníženou expozici.
Třezalka tečkovaná
Nebylo studováno. Lze očekávat
výrazně sníženou expozici.
Během léčby everolimem se nemají
užívat přípravky obsahující
třezalku tečkovanou.

Látky, jejichž koncentrace v plazmě může být everolimem pozměněna

Na základě in vitro výsledků je nepravděpodobné, že systémové koncentrace dosažené po perorálním
podání denní dávky 10 mg způsobují inhibici PgP, CYP3A4 a CYP2D6. Nelze však vyloučit inhibici
CYP3A4 a PgP ve střevě. Studie interakcí u zdravých dobrovolníků prokázala, že při souběžném
podávání perorální dávky midazolamu, citlivého modelového substrátu CYP3A, s everolimem došlo
ke 25% zvýšení Cmax midazolamu a 30% zvýšení AUCpravděpodobně způsoben inhibicí intestinálního CYP3A4 everolimem. Everolimus může ovlivnit
biologickou dostupnost souběžně perorálně podávaných substrátů CYP3A4. Nicméně nelze očekávat
klinicky významný vliv na expozici systémově podávaných substrátů CYP3A4
Souběžné podávání everolimu a depotního oktreotidu zvýšilo Cmin oktreotidu s geometrickým
poměrem s pokročilými neuroendokrinními tumory nemohlo být stanoveno.

Souběžné podávání everolimu a exemestanu zvýšilo Cmin exemestanu o 45 % a C2h exemestanu
o 64 %. Nicméně korespondující hladiny estradiolu v ustáleném stavu léčby vzájemně neodlišovaly. U pacientek s hormonálně pozitivním pokročilým karcinomem prsu
užívajících kombinovanou léčbu nebylo zjištěno zvýšení výskytu nežádoucích účinků spojených
s exemestanem. Zvýšení hladin exemestanu nemá pravděpodobně vliv na účinnost nebo bezpečnost
léčby.

Současné užívání inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu
Pacienti současně užívající ACE inhibitory bod 4.4
Očkování

Imunitní odpověď na očkování může být ovlivněna, a proto může být očkování během léčby
přípravkem Afinitor méně účinné. V průběhu léčby Afinitorem se nemají k očkování používat živé
vakcíny spalničkám, příušnicím, zarděnkám, perorální vakcína proti dětské obrně, BCG Guérin
Radioterapie

U pacientů, kteří užívali everolimus, bylo hlášeno zesílení toxicity při radiační léčbě 4.8
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/Antikoncepce u mužů a žen

Ženy ve fertilním věku musí používat během léčby a ještě 8 týdnů po ukončení léčby everolimem
vysoce účinnou antikoncepci početí bez estrogenu, progesteronovou antikoncepci, hysterektomii, podvaz vejcovodů, úplnou
sexuální abstinenci, barierové metody, nitroděložní tělísko [IUD – intrauterine device] a/nebo
ženskou/mužskou sterilizaci
Těhotenství

Příslušné údaje o použití everolimu u těhotných žen nejsou dostupné. Studie na zvířatech prokázaly
reprodukční toxicitu včetně embryotoxicity a fetotoxicity není známé.

Everolimus se nedoporučuje podávat těhotným ženám ani ženám ve fertilním věku, které nepoužívají
účinnou antikoncepci.

Kojení

Není známo, zda je everolimus vylučován do lidského mateřského mléka. Bylo však zjištěno, že
everolimus a/nebo jeho metabolity snadno přestupují do mléka potkaních samic ženy, které užívají everolimus, nemají během léčby a 2 týdny po poslední dávce kojit.

Fertilita

Potenciál everolimu způsobit neplodnost u mužů a žen není známý, nicméně u pacientek byla
pozorována amenorea nerovnováha luteinizačního hormonu studií vyplývá, že fertilita mužů a žen může být léčbou everolimem snížena
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Afinitor má zanedbatelný nebo malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienti mají být
informováni, aby při řízení a obsluze strojů dbali zvýšené opatrnosti, pokud se u nich během léčby
Afinitorem objeví únava.

4.8 Nežádoucí účinky

Přehled bezpečnostního profilu

Bezpečnostní profil je založen na poolovaných datech od 2879 pacientů léčených Afinitorem
v jedenácti klinických studiích: pěti randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných
studiích fáze III a šesti otevřených studiích fáze I a fáze II spojených se schválenými indikacemi.

Nejčastější nežádoucí účinky pořadípneumonitida, periferní edém, hyperglykemie, astenie, pruritus, snížená tělesná hmotnost,
hypercholesterolemie, epistaxe, kašel a bolest hlavy.

Nejčastější nežádoucí účinky stupně 3-4 hyperglykemie, infekce, únava, průjem, pneumonitida, astenie, trombocytopenie, neutropenie,
dušnost, proteinurie, lymfopenie, hemoragie, hypofosfatemie, vyrážka, hypertenze, pneumonie,
zvýšená hladina alaninaminotransferázy diabetes mellitus. Stupně odpovídají stupnici CTCAE verze 3.0 a 4.03.

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

Tabulka 3 uvádí kategorie četností nežádoucích účinků hlášených v poolovaných analýzách s ohledem
na hodnocení bezpečnosti. Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů databáze
MedDRA a frekvence výskytu. Kategorie frekvence výskytu jsou definovány následovně: velmi časté
velmi vzácné nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 3 Nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích

Infekce a infestace
Velmi časté Infekce a *
Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi časté Anemie
Časté Trombocytopenie, neutropenie, leukopenie, lymfopenie
Méně časté Pancytopenie
Vzácné Aplazie erytrocytů
Poruchy imunitního systému
Méně časté Hypersenzitivita
Poruchy metabolismu a výživy
Velmi časté Snížená chuť k jídlu, hyperglykemie, hypercholesterolemie
Časté Hypertriglyceridemie, hypofosfatemie, diabetes mellitus, hyperlipidemie,
hypokalemie, dehydratace, hypokalcemie
Psychiatrické poruchy
Časté Insomnie
Poruchy nervového systému
Velmi časté Dysgeuzie, bolest hlavy
Méně časté Ageuzie
Poruchy oka
Časté Edém očních víček
Méně časté Konjunktivitida
Srdeční poruchy
Méně časté Městnavé srdeční selhání
Cévní poruchy
Časté Hemoragie b, hypertenze, lymfedémg
Méně časté Zrudnutí, hluboká žilní trombóza
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Velmi časté Pneumonitida c, epistaxe, kašel
Časté Dušnost
Méně časté Hemoptýza, plicní embolie
Vzácné Syndrom akutní dechové tísně
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté Stomatitida d, průjem, nauzea
Časté Zvracení, sucho v ústech, bolest břicha, slizniční zánět, bolest v ústech, dyspepsie,
dysfagie
Poruchy jater a žlučových cest
Časté Zvýšená hladina aspartátaminotransferázy, zvýšená hladina alaninaminotransferázy
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté Vyrážka, svědění
Časté Suchá kůže, onemocnění nehtů, mírná alopecie, akné, erytém, onychoklaze,
palmoplantární erytrodysestezie Vzácné Angioedém*
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Časté Artralgie
Poruchy ledvin a močových cest
Časté Proteinurie*, zvýšená hladina kreatininu v krvi, selhání ledvin*
Méně časté Zvýšený denní výdej moči, akutní selhání ledvin*
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Časté Nepravidelný menstruační cyklus e
Méně časté Amenorea e*
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté Únava, astenie, periferní otoky
Časté Pyrexie
Méně časté Nekardiální bolest na hrudi, porucha hojení ran
Vyšetření
Velmi časté Úbytek tělesné hmotnosti
Poranění, otravy a procedurální komplikace
Není známof Radiační recall syndrom, zesílení radiační reakce
* Viz také bod „Popis vybraných nežádoucích účinků“
a Zahrnuje všechny reakce třídy orgánových systémů „infekce a infestace“ včetně pneumonie, infekce močových cest; ojedinělé případy oportunních infekcí [například aspergilóza, kandidóza, PJP/PCP a hepatitida
B b Zahrnuje odlišné typy krvácení z různých míst, které nejsou uvedené individuálně
c Včetně plic a d Včetně častýche Četnost založená na skupině žen ve věku od 10 do 55 let v poolovaných datech
f Nežádoucí účinek zjištěný po uvedení přípravku na trh
g Nežádoucí účinek byl stanoven na základě postmarketingových hlášení. Frekvence byla
stanovena na základě souhrnného hodnocení bezpečnosti v onkologických studiích.


Popis vybraných nežádoucích reakcí

V klinických studiích a v postmarketingových spontánních hlášeních bylo použití everolimu spojeno s
vážnými případy reaktivace hepatitidy B, včetně fatálních následků. Reaktivace infekce je očekávaný
účinek během období imunosuprese.

V klinických studiích a ve spontánních postmarketingových hlášeních byl everolimus spojován
s případy selhání ledvin funkce ledvin
V klinických studiích a ve spontánních postmarketingových hlášeních byl everolimus spojován
s případy amenorey
V klinických studiích a ve spontánních postmarketingových hlášeních byl everolimus spojován
s případy PJP/PCP, některé měly fatální následky
V klinických studiích a ve spontánních postmarketingových hlášeních byl hlášen angioedém při
konkomitantním podávání ACE inhibitorů i při léčbě bez konkomitantního podávání ACE inhibitorů

Starší pacienti

V poolované analýze s ohledem na hodnocení bezpečnosti bylo 37 % pacientů léčených Afinitorem ve
věku 65 let a starších. Počet pacientů s nežádoucím účinkem vedoucím k ukončení léčby přípravkem
byl vyšší u pacientů ve věku 65 let a starších které vedly k ukončení léčby, byly pneumonitida stomatitida, slabost a dušnost.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Hlášené zkušenosti s předávkováním u lidí jsou velmi omezené. Jednotlivé dávky až do 70 mg byly
podávány s přijatelnou akutní tolerabilitou. U všech případů předávkování musí být zahájena
všeobecná podpůrná opatření.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EG
Mechanismus účinku

Everolimus je selektivním inhibitorem mTOR serin/threonin kináza, jejíž aktivita je u mnoha lidských nádorů zvýšená. Everolimus se váže na
intracelulární protein FKBP-12 a tvoří komplex, který inhibuje aktivitu mTOR komplexu-aktivity ribozomální protein-S6-kinázy elongačního faktoru, které regulují proteiny zapojené do buněčného cyklu, angiogeneze a glykolýzy.
S6K1 se považuje za aktivační funkční doménu 1 estrogenového receptoru zodpovědnou za aktivaci
receptoru, která je nezávislá na ligandu. Everolimus redukuje hladinu vaskulárního endoteliálního
růstového faktoru inhibitor růstu a proliferace nádorových buněk, endoteliálních buněk, fibroblastů a buněk hladkého
svalstva krevních cév. Bylo prokázáno, že everolimus snižuje glykolýzu v solidních nádorech in vitro
a in vivo.

Klinická účinnost a bezpečnost

Hormonálně pozitivní pokročilý karcinom prsu
Byla provedena randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická studie fáze III BOLERO-2 CRAD001Y2301u postmenopauzálních žen s HER2/neu negativním pokročilým karcinomem prsu s pozitivitou
estrogenových receptorů s recidivou nebo progresí po předchozí léčbě letrozolem nebo anastrozolem.
Randomizace byla stratifikována podle dokumentované senzitivity k předchozí hormonální léčbě a
podle výskytu viscerálních metastáz. Senzitivita k předchozí hormonální léčbě byla definována dokumentovaným klinickým prospěchem onemocnění ≥24 týdnůonemocnění nebo
Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez progrese onemocnění pomocí RECIST kritérií zkoušejícím nezávislém centrálním radiologickém hodnocení.

Sekundární cílové parametry zahrnovaly celkové přežití klinického prospěchu, bezpečnost, změnu v kvalitě života
Celkem bylo randomizováno 724 pacientek v poměru 2:1 k užívání kombinace everolimu denněV době finální analýzy celkového přežití everolimus s exemestanem - 29,5 týdne užívající placebo + exemestan.

Výsledky účinnosti pro primární cílový paramert byly získány na základě finální analýzy PFS tabulka 4 a obrázek 1nemohly přecházet do ramene s everolimem.

Tabulka 4 BOLERO-2 výsledky účinnosti

Hodnocené parametry Afinitora
n=Placeboa
n=Poměr rizik p-hodnota
Medián přežití bez progrese onemocnění Radiologické hodnocení
vyšetřujícím
7,3,0,<0,Nezávislé radiologické
hodnocení
11,4,0,<0,Medián celkového přežití Medián celkového přežití 31,26,0,0,Nejlepší celková odpověď Výskyt objektivní odpovědib

12,6%
1,7%

Výskyt klinického prospěchuc 51,3%
26,4%
a Plus exemestan
b Výskyt objektivní odpovědi = podíl pacientů s úplnou nebo částečnou dopovědí
c Výskyt klinického prospěchu = podíl pacientů s úplnou nebo částečnou odpovědí nebo
stabilizací onemocnění ≥24 týdny
d Není relevantní
e p-hodnota je získána exaktním Cochran-Mantel-Haenszelovým testem za použití stratifikované
verze permutačního testu dle Cochran-Armitage.

Obrázek 1 BOLERO-2 Křivky přežití bez progrese dle Kaplan-Meiera zkoušejícím
Odhadované přežití bez progrese onemocnění bylo též podpořeno výsledky plánované analýzy
podskupin při hodnocení zkoušejícím. Pozitivní účinky léčby everolimem a exemestanem byly
pozorovány u všech hodnocených podskupin postižených orgánů, stav pouze kostních metastáz při zahájení léčby a výskyt viscerálních metastáz a
napříč hlavními demografickými a prognostickými skupinamihazard ratio
Při porovnání léčebných ramen nebyly mezi dobami do zhoršení doménách při hodnocení dotazníkem QLQ-C30 zjištěny žádné rozdíly.

BOLERO-6 porovnávající everolimus v kombinaci s exemestanem oproti everolimu v monoterapii a oproti
kapecitabinu v léčbě postmenopauzálních žen s HER2/neu negativním lokálně pokročilým,
rekurentním nebo metastazujícím karcinomem prsu s pozitivitou estrogenových receptorů s recidivou
nebo progresí onemocnění po předchozí léčbě letrozolem nebo anastrozolem.

Primárním cílovým parametrem studie bylo odhadnout HR pro přežití bez progrese pro everolimus +
exemestan oproti everolimu v monoterapii. Klíčovým sekundárním cílem bylo odhadnout HR pro
přežití bez progrese pro everolimus + exemestan oproti kapecitabinu.

Další sekundární cíle zahrnovaly vyhodnocení celkového přežití, výskyt objektivní odpovědi, výskyt
klinické odpovědi, bezpečnost, dobu do zhoršení ECOG, dobu do zhoršení kvality života a
spokojenost s léčbou Doba
6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108 114 Everolimus Placebo
Počet pacientů v riziku
Doba Poměr rizik = 0,95% CI [0,38; 0,54]
Everolimus 10 mg + exemestan: 7,82 měsíce
Placebo + exemestan: 3,19 měsíce
Kaplan-Meierovy mediány
Everolimus 10 mg + exemestan Placebo + exemestan Cenzorovaná období
Log-rank hodnota p<0, 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108 114 120 485 436 366 304 257 221 185 158 124 91 66 50 35 24 22 13 10 8 2 1 239 190 132 96 67 50 39 30 21 15 10 8 5 3 1 1 1 0 0 0
Celkem 309 pacientek bylo randomizováno v poměru 1:1:1 do tří ramen: kombinace everolimus
nebo kapecitabin cyklusv rameni everolimus + exemestan, 20 týdnů 177,1
Výsledek finální analýzy doby přežití bez progrese, stanovené na základě 154 PFS událostí
vyhodnocených zkoušejícími, ukázal odhadovaný HR 0,74 obsahujícího everolimus + exemestan v porovnání s ramenem obsahujícím samotný everolimus.
Medián PFS byl 8,4 měsíců CI: 5,5; 7,2
Obrázek 2 BOLERO-6 Křivky přežití bez progrese dle Kaplan-Meiera zkoušejícím


U sekundárního klíčového cílového parametru PFS byl odhadovaný HR 1,26 prospěch ramene s kapecitabinem oproti rameni s kombinací everolimus + exemestan, stanovený na
základě celkového množství 148 PFS událostí.

Výsledky celkového přežití cílového parametru PFS, byl zde pozorován trend, který upřednostňoval rameno se samotným
everolimem. Odhadovaný HR pro porovnání celkového přežití v rameni s everolimem oproti rameni
s kombinací everolimus + exemestan byl 1,27 celkového přežití v rameni s kombinací everolimus + exemestan oproti rameni s kapecitabinem byl
1,33

Poměr rizik = 0,90% CI [0,57;0,97]

Kaplan-Meierovy mediány
Everolimus/Exemestan: 36,57 [28,71; 42,29] týdnů
Everolimus: 29,43 [24,00; 31,29] týdnů
Pravděpodobnost

Cenzorovaná období Everolimus/Exemestan Everolimus Doba Doba Everolimus
Pokročilé pankreatické neuroendokrinní tumory Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III RADIANT-3 CRAD001C2324podpůrnou léčbou u pacientů s pokročilým pankreatickým neuroendokrinním tumorem prokázala
statisticky významný klinický prospěch Afinitoru oproti placebu 2,4násobným prodloužením mediánu
přežití bez progrese
Studie RADIANT-3 zahrnovala pacienty s dobře a středně diferencovanými pankreatickými
neuroendokrinními tumory, jejichž onemocnění progredovalo během předchozích 12 měsíců. Léčba
somatostatinovými analogy byla povolená jako součást nejlepší podpůrné léčby.

Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez progrese dokumentované pomocí RECIST
kritérií mohli být pacienti odslepeni zkoušejícím lékařem. Ti, kteří byli randomizováni do skupiny
s placebem, mohli potom užívat Afinitor v otevřené fázi studie.

Sekundární cílové parametry zahrnovaly bezpečnost, výskyt objektivní odpovědi, trvání odpovědi a
celkové přežití.

Celkem bylo randomizováno 410 pacientů v poměru 1:1 k užívání Afinitoru v dávce 10 mg/den
55 % mužů, 78,5 % bílé rasydo studie systémovou terapii. Medián trvání léčby v zaslepené studii byl 37,8 týdnů 1,1-129,9 týdnůpacienty užívající placebo.

Po progresi onemocnění nebo po odslepení studie bylo 172 z 203 pacientů randomizovaných do placebové větve převedeno na otevřené užívání Afinitoru. Medián trvání léčby
po odslepení byl 47,7 týdne u všech pacientů; 67,1 týdne u 53 pacientů randomizovaných k everolimu,
kteří byli převedeni na otevřené užívání everolimu a 44,1 týdne u 172 pacientů randomizovaných
k placebu, kteří byli převedeni na otevřené užívání everolimu.

Tabulka 5 RADIANT-3 – výsledky účinnosti

Populace Afinitor
n=Placebo
n=Poměr rizik
p-
hodnota
Medián přežití bez progrese onemocnění Radiologické hodnocení
zkoušejícím
11,4,0,<0,Nezávislé radiologické
hodnocení
13,5,0,<0,Medián celkové doby přežití Medián celkové doby
přežití
44,37,0,0,
Obrázek 3 RADIANT-3 – Křivky přežití bez progrese onemocnění dle Kaplan-Meiera



Pokročilý neuroendokrinní tumor gastrointestinálního nebo plicního původu
Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III RADIANT-4 CRAD001T2302podpůrnou léčbou u pacientů s pokročilým dobře diferencovaným nefunkčním neuroendokrinním tumorem gastrointestinálního nebo plicního původu bez anamnézy a
bez příznaků karcinoidového syndromu.

Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez progrese dokumentované pomocí RECIST
kritérií posouzení. Podpůrná PFS analýza byla založena na lokálním posouzení zkoušejícím. Sekundární
cílové parametry zahrnovaly celkové přežití nemoci, bezpečnost a změnu kvality života
Celkem bylo randomizováno 302 pacientů v poměru 2:1 k užívání everolimu v dávce 10 mg/den
celkově vyvážené somatostatinovými analogy [SSA] v anamnéze40,4 týdnů pro pacienty užívající Afinitor a 19,6 týdnů pro pacienty užívající placebo. Po primární
PFS analýze přešlo 6 pacientů v otevřené fázi studie z ramene s placebem na everolimus.


2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 Poměr rizik = 0,35 95% CI [0,27, 0,45]
Log-rank hodnota p ≤0,Kaplan-Meierovy mediány Afinitor : 11,04 měsíce
Placebo : 4,60 měsíce
Cenzorovaná období Afinitor Placebo Pravděpodobnost


Počet pacientů v riziku
Afinitor
Placebo
Doba
207 189 153 126 114 80 49 36 28 21 10 6 2 0 0 203 117 98 59 52 24 16 7 4 3 2 1 1 1 1 Výsledky účinnosti pro primární cílový parametr studie PFS získány z konečné analýzy PFS hodnocení zkoušejícím
Tabulka 6 RADIANT-4 – Výsledky přežití bez progrese onemocnění

Populace Afinitor
n=Placebo
n=Poměr rizik
p-hodnotaa
Medián přežití bez progrese Nezávislé radiologické
hodnocení
11,3,0,<0,Radiologické hodnocení
zkoušejícím
14,5,0,<0,a Rozvrstvený log-rank test

Obrázek 4 RADIANT-4 – Křivky přežití bez progrese onemocnění dle Kaplan-Meiera





















2 4 6 8 10 12 15 18 21 24 27 0 2 4 6 8 10 12 15 18 21 24 27 30 205 168 145 124 101 81 65 52 26 10 3 0 97 65 39 30 24 21 17 15 11 6 5 1 Doba Pravděpodobnost
Poměr rizik = 0,95% CI [0,35, 0,67]
Log-rank p-hodnota =
<0,Kaplan-Meierovy
mediány Everolimus + BSC: 11,01 [9,23;13,31] měsíce Placebo + BSC: 3,91 [3,58;7,43] měsíce
Cenzorovaná období Everolimus + BSC Placebo + BSC Počet pacientů v riziku
DobaPlacebo
V podpůrných analýzách byl pozorován pozitivní efekt léčby u všech podskupin s výjimkou
podskupiny pacientů s primárním místem vzniku nádoru v ileu Non-ileum: HR=0,34 [95% CI: 0,22-0,54]; Plíce: HR=0,43 [95% CI: 0,24-0,79]
Obrázek 5 RADIANT-4 – Výsledky přežití bez progrese onemocnění dle předem specifikované
podskupiny pacientů









Konečná analýza celkového přežití kteří dostávali Afinitor nebo placebo během zaslepeného léčebného období studie 0,66 až 1,22]
Mezi oběma rameny nebyl pozorován žádný rozdíl v čase do definitivního zhoršení WHO PS

Všichni <65 let ≥65 let Ano Ne Ano Ne Plíce Ileum Non-ileum* Stupeň 1 Stupeň 2 ≤10 % >10 % >2xULN ≤2xULN >ULN ≤ULN Everolimus + BSC Placebo + BSC Ve prospěch
Věk
WHO PS
Předchozí
SSA
Předchozí
chemoterapie
Primární místo
tumoru
Stupeň tumoru
Nádorová jaterní
zátěž
Výchozí
hodnoty CgA
Výchozí
hodnoty NSE
*Non-ileum: žaludek, tlusté střevo, rektum, apendix, cekum, duodenum, jejunum, karcinom neznámého
primárního původu a další tumory gastrointestinálního původu
ULN: Horní hranice normálu
CgA: Chromogranin A
NSE: Neuron-specifická enoláza
Poměr rizik Pokročilý renální karcinom
Byla provedena mezinárodní, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III
RECORD-1 případech v kombinaci s nejlepší podpůrnou léčbou, u pacientů s metastazujícím renálním
karcinomem, jejichž onemocnění progredovalo během léčby nebo po léčbě VEGFR-TKI tyrosinkinázy receptoru vaskulárního endoteliálního růstového faktorusunitinib a sorafenibbyli rozčleněni podle prognostického skóre Memorial Sloan-Kettering Cancer Center skupin s příznivým vs středním vs vysokým rizikempředchozí VEGFR-TKI
Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez progrese onemocnění, dokumentované pomocí
RECIST kritérií zaslepené, nezávislé centrální hodnotící komise. Sekundární cílové parametry zahrnovaly bezpečnost,
výskyt objektivní odpovědi nádoru, celkové přežití, příznaky související s onemocněním a kvalitu
života. Po radiologicky prokázané progresi nádoru mohli být pacienti odslepeni zkoušejícím: ti, kteří
byli randomizováni do skupiny s placebem, mohli potom užívat everolimus v dávce 10 mg/den
v otevřené fázi studie. Nezávislá komise monitorující data doporučila ukončit tuto studii v době druhé interim analýzy, jelikož bylo dosaženo primárního
cílového parametru.

Celkem bylo randomizováno 416 pacientů v poměru 2:1 k užívání Afinitoru 78 % mužů, 88 % bílé rasy, počet předchozí VEGFR-TKI léčby [1-74 %, 2-26 %]léčby v zaslepené studii byl 141 dní
Afinitor oproti placebu prokázal vyšší účinnost ve smyslu dosažení primárního cílového parametru,
přežití bez progrese onemocnění, se statisticky významným 67% snížením rizika progrese nebo úmrtí

Tabulka 7 RECORD-1 - Výsledky přežití bez progrese onemocnění

Populace n Afinitor
n=Placebo
n=Poměr rizik
p-
hodnota
Medián přežití bez progrese
onemocnění
Primární analýza
Všichni nezávislá centrální
hodnotící komise416 4,1,0,<0,0001a
Podpůrná/analýza sensitivity
Všichni hodnocení zkoušejícím416 5,1,0,<0,0001a
MSKCC prognostické skóre Příznivé riziko 120 5,1,0,<0,Střední riziko 235 4,1,0,<0,Vysoké riziko 61 3,1,0,0,a Rozvrstvený log-rank test

Obrázek 6 RECORD-1 - Křivky přežití bez progrese onemocnění dle Kaplan-Meiera centrální kontrola



6měsíční výskyt přežití bez progrese onemocnění byl 36 % pro léčbu Afinitorem a 9 % pro placebo.

Potvrzené objektivní odpovědi nádoru byly pozorovány u 5 pacientů zatímco u pacientů s placebem nebyla pozorována žádná odpověď. Proto tedy prospěch z přežití bez
progrese onemocnění odráží primárně populaci se stabilizací onemocnění léčených ve skupině s Afinitorem
Nebyl prokázán statisticky významný rozdíl v celkovém přežití spolehlivosti: 0,65-1,17; p=0,177onemocnění u pacientů zařazených do skupiny s placebem zmařilo možnost odhalení jakýchkoli
s léčbou souvisejících rozdílů v celkovém přežití.

Ostatní studie
Stomatitida je nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem u pacientů léčených Afinitorem 4.8dexamethasonu 0,5 mg/5 ml bez alkoholu jako výplach úst léčbyméně než dříve hlášený výskyt. Výskyt stomatitidy stupně 1 byl 18,8 % žádný případ stomatitidy stupně 3 nebo 4. Celkový bezpečnostní profil v této studii byl shodný
s profilem everolimu známým v onkologických a TSC výjimkou mírně zvýšené četnosti orální kandidózy, která byla hlášena u 2,2 %
Poměr rizik = 0,95% CI [0,25; 0,43]

Kaplan-Meier mediány
Everolimus: 4,90 měsíce
Placebo: 1,87 měsíce

Log-rank hodnota p = <0,Cenzorovaná období
Everolimus Placebo Doba Pravděpodobnost
Počet pacientů dosud v riziku
Doba Afinitor
Placebo
Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s Afinitorem u všech podskupin pediatrické populace s pankreatickým neuroendokrinním tumorem,
neuroendokrinním tumorem hrudníku a s renálním karcinomem bod 4.2
5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

U pacientů s pokročilými solidními nádory bylo za podmínek nalačno nebo po lehkém jídle bez tuků
dosaženo maximální koncentrace 10 mg everolimu. Cmax je v rozmezí 5 až 10 mg úměrná na dávce. Everolimus je substrátem a středně
silným inhibitorem PgP.

Vliv potravy
U zdravých jedinců snížila potrava s vysokým obsahem tuků systémovou expozici k everolimu
v dávce 10 mg Cmax o 54 %. Potrava s mírným obsahem tuků snížila AUC o 32 % a Cmax o 42 %. Potrava však neměla
zjevný účinek na časový profil koncentrace postabsorpční fáze.

Distribuce

Distribuční poměr krev/plazma everolimu, který je závislý na koncentraci v rozmezí 5 až 5000 ng/ml,
je 17 % až 73 %. Přibližně 20 % koncentrace everolimu v krvi se u pacientů s nádorem užívajících
everolimus v dávce 10 mg/den nachází v plazmě. Vazba na plazmatické proteiny je přibližně 74 %, a
to jak u zdravých dobrovolníků, tak i u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater. U pacientů s
pokročilými solidními nádory byl distribuční objem Vd 191 l pro zdánlivý centrální kompartment a
517 l pro zdánlivý periferní kompartment.

Biotransformace

Everolimus je substrátem CYP3A4 a PgP. Po perorálním podání je everolimus hlavní cirkulující
složkou v lidské krvi. V lidské krvi bylo detekováno šest hlavních metabolitů everolimu zahrnujících
tři monohydroxylované metabolity, dva hydrolytické produkty s otevřeným kruhem a
fosfatidylcholinový konjugát everolimu. Tyto metabolity byly také identifikovány u zvířecích druhů
použitých ve studiích toxicity a prokázaly přibližně 100násobně nižší účinnost oproti samotnému
everolimu. Z tohoto důvodu je everolimus považován za látku odpovědnou za většinu celkové
farmakologické aktivity.

Eliminace

Průměr clearance po perorálním podání CL/F everolimu po dávce 10 mg denně byl u pacientů s
pokročilými solidními nádory 24,5 l/hod. Průměrný eliminační poločas everolimu je přibližně
30 hodin.

U pacientů s nádory nebyly provedeny žádné specifické studie vylučování. Jsou však dostupné údaje
ze studií u pacientů po transplantaci. Po jednorázovém podání radioaktivně značeného everolimu
v kombinaci s cyklosporinem bylo 80 % radioaktivity nalezeno ve stolici a pouze 5 % bylo vyloučeno
močí. Původní látka nebyla detekována ani ve stolici, ani v moči.

Farmakokinetika v rovnovážném stavu

Po podání everolimu pacientům s pokročilými solidními nádory byla AUC0-τ v rovnovážném stavu
v rozmezí dávek 5 až 10 mg denně na dávce závislá. Rovnovážného stavu bylo dosaženo během
týdnů. Cmax je v rozmezí dávek 5 až 10 mg úměrná dávce. tmax je dosaženo za 1 až 2 hodiny po
podání dávky. V rovnovážném stavu byla významná korelace mezi AUC0-τ a nejnižší koncentrací po
předchozí dávce.

Zvláštní populace

Porucha funkce jater
Bezpečnost, tolerabilita a farmakokinetika everolimu byly hodnoceny ve dvou studiích
s jednorázovým perorálním podáním tablet Afinitoru u 8 a 34 subjektů s poruchou funkce jater oproti
subjektům s normální funkcí jater.

V první studii bylo průměrné AUC everolimu u 8 jedinců se středně těžkou poruchou funkce jater

Ve druhé studii se 34 subjekty s rozdílnou poruchou funkce jater ve srovnání se zdravými
dobrovolníky došlo u subjektů s lehkou poruchou funkce jater zvýšení expozice k 3,3násobnému zvýšení expozice a u subjektů s těžkou poruchou funkce jater k 3,6násobnému zvýšení expozice.

Simulace farmakokinetiky po opakovaném podávání podporuje doporučené dávkování u subjektů
s poruchou funkce jater na základě jejich Child-Pugh klasifikace.

Na základě výsledků druhé studie u pacientů s poruchou funkce jater je doporučená úprava dávky body 4.2 a 4.4
Porucha funkce ledvin
V populační farmakokinetické analýze 170 pacientů s pokročilými solidními nádory nebyl zjištěn
významný vliv clearance kreatininu transplantaci transplantovaných pacientů.

Starší pacienti
V populačním farmakokinetickém hodnocení u pacientů s nádory nebyl po perorálním podání zjištěn
významný vliv věku
Etnický původ
U pacientů s nádory a podobnou funkcí jater byla clearance po perorálním podání japonské a bělošské populace. Na základě analýz populační farmakokinetiky je u transplantovaných
pacientů černošské populace CL/F v průměru o 20 % vyšší.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinický bezpečnostní profil everolimu byl hodnocen na myších, potkanech, miniprasatech,
opicích a králících. Hlavními cílovými orgány byly u několika druhů reprodukční orgány samců a
samic opic, vakuolizace exokrinních buněk u miniprasat a degenerace buněk ostrůvků pankreatu u opicoči a u myší toxicity ledvin.

Everolimus patrně může způsobit spontánní exacerbaci základního onemocnění myokarditidu u potkanů, infekci virem Coxsackie v plazmě a srdci u opic, zamoření zažívacího traktu
kokcidiemi u miniprasat, kožní léze u myší a opichladinách systémové expozice v rozmezí terapeutické expozice nebo vyšší, s výjimkou nálezů u
potkanů, které se vzhledem k vysoké tkáňové distribuci vyskytly i při expozici nižší, než je
terapeutická.

Ve studii fertility potkaních samců byla testikulární morfologie ovlivněna při dávkách 0,5 mg/kg a
vyšších. Motilita spermií, jejich počet a plazmatické hladiny testosteronu byly sníženy při dávce
mg/kg, která způsobila pokles fertility samců. V tomto případě byla prokázána reverzibilita.

Ve studiích na zvířatech reprodukční fertilita samic nebyla ovlivněna. Nicméně perorální dávky
everolimu u samic potkanů v dávkách ≥ 0,1 mg/kg dávkou 10 mg
Everolimus přestupoval přes placentu a působil toxicky na plod. U potkanů everolimus způsobil
embryo/fetoxicitu při systémové expozici nižší než terapeutické, což se projevilo mortalitou plodů a
poklesem jejich tělesné hmotnosti. Incidence změn na skeletu a malformací zvýšeny při dávkách 0,3 a 0,9 mg/kg. U králíků se embryotoxicita projevila zvýšením pozdních
resorpcí.

Studie genotoxicity, pokrývající relevantní cílové parametry sledování genotoxicity, neprokázaly
klastogenní nebo mutagenní účinky. Podávání everolimu po dobu až 2 let v nejvyšších dávkách
nenaznačilo u myší a potkanů žádný onkogenní potenciál. Tyto dávky odpovídají 3,9 a 0,2násobku
očekávané klinické expozice.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Butylhydroxytoluen
Magnesium-stearát
Monohydrát laktózy
Hypromelóza
Krospovidon typ A
Laktóza

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Neuchovávejte při teplotě nad 25 °C.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.


6.5 Druh obalu a obsah balení

Al/PA/Al/PVC blistr obsahující 10 tablet.

Afinitor 2,5 mg tablety

Balení obsahují 30 nebo 90 tablet.

Afinitor 5 mg tablety

Balení obsahují 10, 30 nebo 90 tablet.

Afinitor 10 mg tablety

Balení obsahují 10, 30 nebo 90 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin Irsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Afinitor 2,5 mg tablety

EU/1/09/EU/1/09/
Afinitor 5 mg tablety

EU/1/09/EU/1/09/EU/1/09/
Afinitor 10 mg tablety

EU/1/09/EU/1/09/EU/1/09/


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 3. srpna Datum posledního prodloužení registrace: 2. dubna

10. DATUM REVIZE TEXTU


Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu
























PŘÍLOHA II

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA
BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO
PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží

Novartis Farmacéutica SA
Gran Via de les Corts Catalanes, 08013 Barcelona
Španělsko

Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse D-90429 Norimberk
Německo

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za
propouštění dané šarže.


B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením přípravku, bod 4.2

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat
Unie jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku
























PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE























A. OZNAČENÍ NA OBALU


ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Afinitor 2,5 mg tablety
everolimusum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tableta obsahuje everolimusum 2,5 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Přípravek obsahuje laktosu. Další informace viz příbalová informace.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

30 tablet
90 tablet


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Neuchovávejte při teplotě nad 25 °C.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin Irsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/09/538/009 30 tablet
EU/1/09/538/010 90 tablet


13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Afinitor 2,5 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN



MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTR


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Afinitor 2,5 mg tablety
everolimusum


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. JINÉ



ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Afinitor 5 mg tablety
everolimusum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tableta obsahuje everolimusum 5 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Přípravek obsahuje laktosu. Další informace viz příbalová informace.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

10 tablet
30 tablet
90 tablet


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Neuchovávejte při teplotě nad 25 °C.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin Irsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/09/538/007 10 tablet
EU/1/09/538/001 30 tablet
EU/1/09/538/003 90 tablet


13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Afinitor 5 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN



MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTR


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Afinitor 5 mg tablety
everolimusum


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. JINÉ



ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Afinitor 10 mg tablety
everolimusum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tableta obsahuje everolimusum 10 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Přípravek obsahuje laktosu. Další informace viz příbalová informace.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

10 tablet
30 tablet
90 tablet


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Neuchovávejte při teplotě nad 25 °C.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin Irsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/09/538/008 10 tablet
EU/1/09/538/004 30 tablet
EU/1/09/538/006 90 tablet


13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Afinitor 10 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN



MINIMÁLNÍ INFORMACE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTR



1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU


Afinitor 10 mg tablety
everolimusum



2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI


Novartis Europharm Limited



3. POUŽITELNOST


EXP



4. ČÍSLO ŠARŽE


Lot


5. JINÉ
























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro pacienta

Afinitor 2,5 mg tablety
Afinitor 5 mg tablety
Afinitor 10 mg tablety
everolimusum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
cílená terapie


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Afinitor užívat


Afinitor Vám může předepsat pouze lékař, který má zkušenosti s léčbou nádorů. Pečlivě dodržujte
všechny pokyny lékaře. Mohou se lišit od obecných pokynů uvedených v této příbalové informaci.
Jestliže máte jakékoli dotazy týkající se Afinitoru nebo důvodu, proč Vám byl předepsán, zeptejte se
svého lékaře.

Neužívejte Afinitor
− jestliže jste alergickýtemsirolimus nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku Jestliže si myslíte, že můžete být alergický
Upozornění a opatření
Před užitím Afinitoru se poraďte se svým lékařem:
− jestliže máte jakékoli problémy s játry, nebo jestliže jste někdy mělmohlo poškodit Vaše játra. V tomto případě Vám může lékař předepsat jinou dávku Afinitoru.
− jestliže máte cukrovku v krvi a zhoršit cukrovku. To může vést k potřebě podávání inzulinu a/nebo užívání léků proti
cukrovce. Oznamte svému lékaři, pokud se u Vás projevuje nadměrný pocit žízně nebo častější
močení.
− jestliže máte být očkován− jestliže máte vysokou hladinu cholesterolu. Afinitor může zvýšit hladinu cholesterolu a/nebo
dalších tuků v krvi.
− pokud jste nedávno podstoupiloperaci. Afinitor může zvýšit riziko potíží při hojení ran.
− jestliže máte infekci. Může být nezbytné léčit Vaši infekci před započetím léčby Afinitorem.
− jestliže jste mělAfinitorem znovu aktivována − pokud jste podstoupil
Afinitor také může:
− oslabit Váš imunitní systém kdy Afinitor užíváte. Pokud máte horečku nebo jiné známky infekce, sdělte to svému lékaři.
Některé infekce mohou být závažné a mohou vést k úmrtí.
− ovlivnit funkci Vašich ledvin. Proto bude lékař sledovat funkci Vašich ledvin v období, kdy
budete užívat Afinitor.
− způsobit dušnost, kašel a horečku.
− způsobit vznik vředů a boláků v ústech, Lékař Vám proto může přerušit nebo ukončit léčbu
Afinitorem. Je možné, že budete potřebovat léčbu ústní vodou, ústním gelem nebo jinými
přípravky. Nikdy nezkoušejte používat tyto přípravky bez předchozí porady s lékařem, protože
některé přípravky by mohly Vaše problémy ještě zhoršit. Lékař může znovu zahájit léčbu
Afinitorem se stejnou nebo nižší dávkou.
− způsobit komplikace při radiační terapii. Závažné komplikace ozařování zvracení, průjem, kožní vyrážky a bolest v ústech, dásních a krkuúmrtí, byly pozorovány u některých pacientů, kteří užívali everolimus současně s radiační
terapií nebo kteří užívali everolimus krátce poté, kdy podstoupili ozařování. Rovněž byly
v místech předchozího ozařování u pacientů, kteří v minulosti podstoupili radiační terapii,
hlášeny radiační reakce Informujte svého lékaře, pokud plánujete v blízké budoucnosti podstoupit radiační terapii nebo
pokud jste ji již dříve podstoupil
Informujte svého lékaře, pokud se u Vás projeví tyto příznaky.

Během léčby Vám budou pravidelně prováděna vyšetření krve. Tímto způsobem Vám bude
kontrolován počet krvinek se zjistilo, zda na ně Afinitor nemá nežádoucí účinky. Vyšetřením krve bude také kontrolována funkce
ledvin cholesterolu. Je to proto, že tyto funkce mohou být také ovlivněny Afinitorem.

Děti a dospívající
Afinitor není určen pro děti a dospívající
Další léčivé přípravky a Afinitor
Afinitor může ovlivnit účinky některých jiných léčivých přípravků. Jestliže souběžně s Afinitorem
užíváte jiné léky, může Vám lékař změnit dávku Afinitoru nebo ostatních léčivých přípravků.

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užíval
Následující látky mohou zvýšit riziko nežádoucích účinků Afinitoru:
− ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol nebo flukonazol a jiné protiplísňové přípravky, užívané
k léčbě plísňových infekcí.
− klarithromycin, telithromycin nebo erythromycin, antibiotika užívaná k léčbě bakteriálních
infekcí.
− ritonavir a jiné léky užívané k léčbě HIV infekce/AIDS.
− verapamil nebo diltiazem používané k léčbě srdečních potíží nebo vysokého krevního tlaku.
− dronedaron, přípravek užívaný k podpoře regulace srdečního tepu.
− cyklosporin používaný k zastavení odmítnutí transplantovaných orgánů tělem.
− imatinib užívaný k zamezení růstu neobvyklých buněk.
− inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu vysokého krevního tlaku nebo jiných potíží se srdcem a cévami.
− nefazodon užívaný k léčbě deprese.
− kanabidiol
Následující látky mohou omezit účinnost léčby Afinitorem:
− rifampicin, užívaný k léčbě tuberkulózy − efavirenz nebo nevirapin užívané k léčbě HIV infekce/AIDS.
− třezalka tečkovaná jiných stavů.
− dexamethason, kortikosteroid používaný k léčbě různých stavů včetně zánětlivých nebo
imunitních potíží.
− fenytoin, karbamazepin nebo fenobarbital a jiná antiepileptika užívaná k léčbě křečí nebo
epileptických záchvatů.

Během léčby Afinitorem by neměly být tyto léčivé přípravky užívány. Pokud užíváte kterýkoli z
těchto přípravků, může Vám lékař tento přípravek změnit nebo může změnit dávkování Afinitoru.

Afinitor s jídlem a pitím
Pokud užíváte Afinitor, vyhýbejte se grapefruitu a grapefruitovému džusu. Mohou zvýšit množství
Afinitoru v krvi až na škodlivou úroveň.

Těhotenství, kojení a plodnost

Těhotenství
Afinitor může poškodit Vaše nenarozené dítě a během těhotenství se nedoporučuje. Informujte svého
lékaře o tom, že jste těhotná, nebo si myslíte, že byste mohla být těhotná. Lékař s Vámi projedná, zda
byste měla užívat tento přípravek během těhotenství.

Ženy, které by mohly otěhotnět, mají během léčby a ještě 8 týdnů po ukončení léčby používat vysoce
účinnou antikoncepci. Jestliže si navzdory těmto opatřením myslíte, že jste mohla otěhotnět, poraďte
se se svým lékařem dříve, než užijete další dávku Afinitoru.

Kojení
Afinitor může poškodit Vaše kojené dítě. Během léčby a 2 týdny po poslední dávce byste neměla
kojit. Jestliže kojíte, sdělte to svému lékaři.

Ženská plodnost
U některých pacientek užívajících Afinitor bylo pozorováno vynechání menstruačního krvácení

Afinitor může mít vliv na plodnost žen. Pokud si přejete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem.

Mužská plodnost
Afinitor může ovlivnit mužskou plodnost. Poraďte se se svým lékařem, pokud chcete počít dítě.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Pokud se cítíte neobvykle unavenýnebo obsluze strojů zvýšenou pozornost.

Afinitor obsahuje laktózu
Afinitor obsahuje laktózu se se svým lékařem, než začnete tento léčivý přípravek užívat.



3. Jak se Afinitor užívá


Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste
jistý
Doporučená dávka přípravku je 10 mg, užívána jednou denně. Lékař Vám sdělí, kolik tablet Afinitoru
máte užívat.

Jestliže máte problémy s játry, může lékař zahájit léčbu nižší dávkou Afinitoru 7,5 mg za den
Jestliže se u Vás během užívání Afinitoru objeví určité nežádoucí účinky snížit dávku nebo léčbu přerušit, a to buď krátkodobě, nebo trvale.

Afinitor užívejte jednou denně, vždy ve stejnou denní dobu, důsledně buď s jídlem, nebo bez jídla.

Polykejte tabletu
Jestliže jste užil− Jestliže jste užiltablety, okamžitě navštivte lékaře nebo jděte okamžitě do nemocnice. Může být nezbytná
neodkladná léčba.
− Vezměte s sebou krabičku a tuto příbalovou informaci, aby lékař věděl, co jste užil
Jestliže jste zapomnělJestliže jste zapomněldávku, abyste nahradil
Jestliže jste přestalNepřestávejte užívat Afinitor, pokud Vám to nesdělí Váš lékař.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.



4. Možné nežádoucí účinky


Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

PŘERUŠTE užívání Afinitoru a okamžitě vyhledejte lékařskou pomoc, jestliže se u Vás objeví
jakýkoli z následujících příznaků alergické reakce:
• potíže s dýcháním nebo polykáním
• otok obličeje, rtů, jazyka nebo hrdla
• silné svědění kůže se zarudlou vyrážkou nebo vystouplými bulkami

Vážné nežádoucí účinky Afinitoru zahrnují:

Velmi časté • Zvýšená teplota, zimnice • Horečka, kašel, potíže s dýcháním, sípání
Časté • Nadměrná žízeň, zvýšené močení, zvýšená chuť k jídlu spojená se ztrátou tělesné hmotnosti,
únava • Krvácení • Závažné snížení močení
Méně časté • Horečka, kožní vyrážka, bolest a zánět kloubů stejně jako únava, ztráta chuti k jídlu, pocit na
zvracení, žloutenka známky reaktivace hepatitidy B• Dušnost, potíže s dýcháním při poloze vleže, otok nohou nebo chodidel • Otok a/nebo bolest v jedné z dolních končetin, obvykle v lýtku, zarudnutí nebo zvýšená teplota
kůže v postiženém místě • Náhlý výskyt dušnosti, bolest na hrudi nebo vykašlávání krve která se vyskytuje při ucpání jedné nebo více tepen v plicích• Závažné snížení močení, otok dolních končetin, pocit zmatenosti, bolest zad selhání ledvin• Vyrážka, svědění, kopřivka, potíže s dýcháním nebo polykáním, závratě alergické reakce, známé také jako hypersenzitivita
Vzácné • Dušnost nebo zrychlený dech
Pokud se u Vás objeví jakýkoli z těchto nežádoucích účinků, sdělte to okamžitě svému lékaři,
protože mohou mít život ohrožující následky.

Další možné nežádoucí účinky Afinitoru zahrnují:

Velmi časté • Vysoká hladina cukru v krvi • Ztráta chuti k jídlu
• Porucha vnímání chuti • Bolest hlavy
• Krvácení z nosu • Kašel
• Vředy v ústech
• Podráždění žaludku zahrnující nevolnost • Kožní vyrážka
• Svědění • Pocit slabosti nebo únavy
• Únava, dušnost, závratě, bledá kůže, známky nízkého počtu červených krvinek • Otok rukou, paží, nohou, kotníků nebo jiných částí těla • Ztráta tělesné hmotnosti
• Vysoká hladina lipidů

Časté • Spontánní krvácení nebo podlitiny trombocytopenie• Dušnost
• Žízeň, snížené močení, tmavá moč, suchá zarudlá kůže, podrážděnost tekutin• Problémy se spánkem • Bolest hlavy, závratě • Otok části nebo celé ruky omezený pohyb, nepohodlí • Horečka, bolest v krku, vředy v ústech způsobené infekcí krvinek, leukopenie, lymfopenie a/nebo neutropenie• Horečka
• Zánět sliznice úst, žaludku, střeva
• Sucho v ústech
• Pálení žáhy • Zvracení
• Potíže s polykáním • Bolest břicha
• Akné
• Vyrážka a bolest dlaní nebo chodidel • Zarudnutí kůže • Bolest kloubů
• Bolest v ústech
• Poruchy menstruace jako je nepravidelná menstruace
• Vysoká hladina lipidů • Nízká hladina draslíku v krvi • Nízká hladina fosfátů v krvi • Nízká hladina vápníku v krvi • Suchá kůže, olupování kůže, kožní léze
• Problémy s nehty, lámavost nehtů
• Mírné padání vlasů
• Neobvyklé výsledky jaterních krevních testů aspartátaminotransferázy• Neobvyklé výsledky ledvinných krevních testů • Otok očních víček
• Bílkovina v moči

Méně časté • Slabost, spontánní krvácení nebo podlitiny a časté infekce s příznaky jako je horečka, zimnice,
bolest v krku nebo vředy v ústech pancytopenie• Ztráta vnímání chuti • Vykašlávání krve • Menstruační potíže jako je chybějící menstruace • Častější močení během dne
• Bolest na hrudi
• Neobvyklý průběh hojení ran
• Návaly horka
• Výtok z očí se svěděním a zarudnutím, růžové nebo červené oči

Vzácné • Únava, dušnost, závrať, bledá kůže způsobené typem chudokrevnosti nazývané aplazie červených krvinek• Otok obličeje, okolí očí, úst a dutiny ústní a/nebo hrdla a také jazyka a potíže s dýcháním nebo
polykáním
Není známo • Radiační reakce v místě předchozí radiační léčby • Zhoršení nežádoucích účinků radiační léčby

Pokud se tyto nežádoucí účinky projeví závažným způsobem, sdělte to svému lékaři a/nebo
lékárníkovi. Většina z těchto nežádoucích účinků je lehká až středně těžká a obvykle vymizí,
pokud je léčba na několik dní přerušená.

Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět
k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.



5. Jak Afinitor uchovávat


− Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
− Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a blistru.
Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
− Neuchovávejte při teplotě nad 25 °C.
− Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.
− Otevřete blistr bezprostředně před užitím tablet.
− Nepoužívejte tento přípravek, pokud si všimnete poškození nebo známek manipulace.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.



6. Obsah balení a další informace


Co Afinitor obsahuje
− Léčivou látkou je everolimusum.
− Jedna tableta Afinitoru 2,5 mg obsahuje everolimusum 2,5 mg.
− Jedna tableta Afinitoru 5 mg obsahuje everolimusum 5 mg.
− Jedna tableta Afinitoru 10 mg obsahuje everolimusum 10 mg.
− Dalšími složkami jsou butylhydroxytoluen, magnesium-stearát, monohydrát laktosy,
hypromelosa, krospovidon typ A, laktosa.

Jak Afinitor vypadá a co obsahuje toto balení
Afinitor 2,5 mg tablety jsou bílé až slabě nažloutlé, podlouhlé tablety s vyrytým “LCL” na jedné
straně a “NVR” na straně druhé.
Afinitor 5 mg jsou bílé až slabě nažloutlé, podlouhlé tablety s vyrytým “5” na jedné straně a “NVR”
na straně druhé.
Afinitor 10 mg jsou bílé až slabě nažloutlé, podlouhlé tablety s vyrytým “UHE” na jedné straně a
“NVR” na straně druhé.

Afinitor 2,5 mg je dostupný v blistrech v baleních po 30 nebo 90 tabletách.
Afinitor 5 mg a Afinitor 10 mg jsou dostupné v blistrech v baleních po 10, 30 nebo 90 tabletách.
Na trhu v naší zemi nemusí být dostupné všechny velikosti balení nebo síly.

Držitel rozhodnutí o registraci
Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin Irsko

Výrobce
Novartis Farmacéutica SA
Gran Via de les Corts Catalanes, 08013 Barcelona
Španělsko

Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse D-90429 Norimberk
Německo

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16
Lietuva
SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas
Tel: +370 5 269 16
България
Novartis Bulgaria EOOD
Тел.: +359 2 489 98
Luxembourg/Luxemburg
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16
Česká republika
Novartis s.r.o.
Tel: +420 225 775
Magyarország
Novartis Hungária Kft.
Tel.: +36 1 457 65 Danmark
Novartis Healthcare A/S
Tlf: +45 39 16 84
Malta
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2122 Deutschland
Novartis Pharma GmbH
Tel: +49 911 273
Nederland
Novartis Pharma B.V.
Tel: +31 88 04 52 Eesti
SIA Novartis Baltics Eesti filiaal
Tel: +372 66 30
Norge
Novartis Norge AS
Tlf: +47 23 05 20 Ελλάδα
Novartis Τηλ: +30 210 281 17
Österreich
Novartis Pharma GmbH
Tel: +43 1 86 España
Novartis Farmacéutica, S.A.
Tel: +34 93 306 42
Polska
Novartis Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 375 France
Novartis Pharma S.A.S.
Tél: +33 1 55 47 66
Portugal
Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 000 Hrvatska
Novartis Hrvatska d.o.o.
Tel. +385 1 6274
România
Novartis Pharma Services Romania SRL
Tel: +40 21 31299 Ireland
Novartis Ireland Limited
Tel: +353 1 260 12
Slovenija
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535
Slovenská republika
Novartis Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 5542
Italia
Novartis Farma S.p.A.
Tel: +39 02 96 54 Suomi/Finland
Novartis Finland Oy
Puh/Tel: +358 Κύπρος
Novartis Pharma Services Inc.
Τηλ: +357 22 690
Sverige
Novartis Sverige AB
Tel: +46 8 732 32
Latvija
SIA Novartis Baltics
Tel: +371 67 887
United Kingdom Novartis Ireland Limited
Tel: +44 1276


Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu