Advagraf Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, inhibitory kalcineurinu, ATC kód: L04AD02
Mechanismus účinku
Předpokládá se, že účinek takrolimu na molekulární úrovni je zprostředkován vazbou na cytosolový
protein takrolimus se specificky a kompetitivně váže na kalcineurin, čímž ho inhibuje. Tím dochází ke
kalcium dependentní inhibici signálních drah T buněk, čímž se zamezí transkripci určité skupiny genů
cytokinů.
Takrolimus je silné imunosupresivum, jehož účinek byl ověřen v pokusech in vitro a in vivo.
Takrolimus zejména inhibuje tvorbu cytotoxických lymfocytů, které jsou hlavně zodpovědné za
odhojení štěpů. Potlačuje aktivaci T buněk a proliferaci B buněk, která je závislá na T pomocných
buňkách, a také tvorbu lymfokinů receptorů interleukinu 2.

Výsledky z klinických studií s takrolimem podávaným jednou denně – přípravek Advagraf

Transplantace jater
Účinnost a bezpečnost přípravků Advagraf a Prograf, u obou v kombinaci s kortikosteroidy, byla
porovnávána u 471 de novo příjemců jaterního transplantátu. Četnost biopsií potvrzené akutní rejekce
v období prvních 24 týdnů po transplantaci byla 32,6 % ve skupině užívající Advagraf a 29,3 % ve skupině užívající Prograf 3,3 % 89,2 % ve skupině užívající Advagraf a 90,8 % ve skupině užívající Prograf. Ve skupině užívající
Advagraf zemřelo 25 pacientů 19 mužůpacientů.

Transplantace ledvin
Účinnost a bezpečnost přípravků Advagraf a Prograf, u obou v kombinaci s mofetil mykofenolátem
Četnost biopsií potvrzené akutní rejekce v období prvních 24 týdnů po transplantaci byla 18,6 % ve
skupině užívající Advagraf v účinnosti léčby pacientů s dvanáctiměsíčním přežíváním byl 96,9 % ve skupině užívající Advagraf a 97,5 % ve
skupině užívající Prograf. Ve skupině užívající Advagraf zemřelo 10 pacientů skupině užívající Prograf 8 pacientů u 91,5 %
Účinnost a bezpečnost přípravku Prograf, cyklosporinu a přípravku Advagraf, u všech v kombinaci
s protilátkovou indukcí basiliximabem, MMF a kortikosteroidy, byla porovnávána u 638 de novo
příjemců ledvinového transplantátu. Incidence selhání léčby po 12 měsících ztráta štěpu, biopsií potvrzená akutní rejekce nebo nemožnost dalšího sledování pacientaskupině užívající Advagraf skupině cyklosporinu interval spolehlivosti [-9,9 %, 4,0 %]s cyklosporinem. Podíly pacientů s dvanáctiměsíčním přežíváním byly následující: 98,6 % 95,7 % byli mužipacientů 92,9 %
Klinická účinnost a bezpečnost přípravku Prograf tobolky podávaného dvakrát denně u primárních
transplantací orgánů
V prospektivních studiích byl účinek takrolimu jako primárního imunosupresiva sledován u přibližně
175 pacientů po transplantaci plic, 475 pacientů po transplantaci pankreatu a 630 pacientů po
transplantaci střeva. Celkově lze říct, že bezpečnostní profil takrolimu v těchto uveřejněných studiích
byl podobný jako v rozsáhlých studiích, kde byl takrolimus použit jako primární léčba u transplantací
jater, ledvin a srdce. Výsledky účinnosti v největších studiích každé indikace jsou shrnuty níže.

Transplantace plic
Předběžná analýza nedávné multicentrické studie s perorálním přípravkem Prograf se zabývala
110 pacienty, kteří podle náhodného výběru 1:1 dostávali buď takrolimus, nebo cyklosporin. Léčba
takrolimem byla zahájena kontinuální intravenózní infuzí v dávce 0,01 až 0,03 mg/kg/den a perorální
takrolimus byl podáván v dávkách 0,05 až 0,3 mg/kg/den. V prvním roce po transplantaci byl hlášen
nižší výskyt akutních rejekcí u pacientů léčených takrolimem oproti těm, kteří byli léčeni
cyklosporinem bronchiolitidy 83 % u cyklosporinové skupiny.
Další randomizovaná studie zahrnovala 66 pacientů léčených takrolimem oproti 67 pacientům
léčeným cyklosporinem. Léčba takrolimem byla zahájena kontinuální intravenózní infuzí v dávce
0,025 mg/kg/den a perorální takrolimus byl podáván v dávce 0,15 mg/kg/den s následným
přizpůsobením dávky cílovým minimálním hladinám v rovnovážném stavu v krvi v rozmezí 10 až
20 ng/ml. Jeden rok přežilo 83 % pacientů léčených takrolimem a 71 % těch, kteří byli léčeni
cyklosporinem, dvouleté přežití bylo podle uvedeného pořadí 76 % a 66 %. Akutní rejekční příhody
na 100 pacientů/dnů byly početně méně časté u skupiny s takrolimem užívající cyklosporin takrolimem a u 38,0 % pacientů cyklosporinové skupiny potřebný u významně větší skupiny pacientů léčených cyklosporinem takrolimem léčených pacientů na cyklosporin 1995; 60:580V další dvoucentrické studii bylo náhodně vybráno 26 pacientů do takrolimové skupiny a 24 do
cyklosporinové skupiny. Podávání takrolimu bylo zahájeno kontinuální intravenózní infuzí v dávce
0,05 mg/kg/den a perorální takrolimus byl podáván v dávkách 0,1 až 0,3 mg/kg/den s následným
přizpůsobováním dávky cílovým minimálním hladinám v rovnovážném stavu v krvi v rozmezí 12 až
15 ng/ml. Jeden rok přežilo 73,1 % pacientů léčených takrolimem a 79,2 % pacientů léčených
cyklosporinem. Absence akutní rejekce po transplantaci plic byla vyšší ve skupině léčené takrolimem
po 6 měsících Tyto tři studie vykazovaly podobné přežívání. Výskyt akutní rejekce byl ve všech třech studiích
početně nižší u takrolimu a jedna ze studií zjistila významně nižší výskyt syndromu obliterující
bronchiolitidy při léčbě takrolimem.

Transplantace pankreatu
Multicentrická studie s perorálním přípravkem Prograf zahrnovala 205 pacientů, kteří podstoupili
současnou transplantaci pankreatu a ledvin, z nichž bylo metodou náhodného výběru 103 určeno
k užívání takrolimu a 102 užívalo cyklosporin. Počáteční perorální dávka takrolimu podle protokolu
byla 0,2 mg/kg/den a později byla přizpůsobována tak, aby bylo dosaženo cílových minimálních
hladin v rovnovážném stavu v krvi 8 až 15 ng/ml pátého dne a 5 až 10 ng/ml po šestém měsíci.
Přežívání transplantovaného pankreatu jeden rok po operaci bylo významně vyšší u takrolimu 91,3 %,
než u cyklosporinu 74,5 % podobné. Celkem 34 pacientů bylo převedeno z léčby cyklosporinem na takrolimus, ale pouze
pacientů léčených takrolimem vyžadovalo převedení na alternativní terapii.

Transplantace střeva
Uveřejněná klinická studie z jednoho centra o použití perorálního přípravku Prograf k primární léčbě
po transplantaci střeva ukázala, že vypočítaná četnost přežití 155 pacientů střeva, 75 jater a střeva, 25 po multiviscerální transplantacibyla 75 % po jednom roce, 54 % po 5 letech a 42 % po 10 letech. V prvních letech byla počáteční
perorální dávka takrolimu 0,3 mg/kg/den. Současně se vzrůstající zkušeností se v průběhu 11 let trvale
zlepšovaly i výsledky. Zřejmě k tomu přispěla v této indikaci během let řada inovací, jako například
technika pro časnou detekci infekce virem Epsteina-Barrové současné užívání daklizumabu, antagonisty interleukinu 2, nižší počáteční dávky takrolimu s cílovými
minimálními hladinami v rovnovážném stavu 10 až 15 ng/ml a nejnověji také ozařování
alotransplantátu.