Activelle Užívání po expiraci, upozornění a varování

Léčba hormonální substituční terapií by měla být zahájena pouze pokud postmenopauzální symptomy
nepříznivě ovlivňují kvalitu života. V každém případě má být minimálně jednou ročně provedeno
pečlivé posouzení rizik a přínosů a podávání přípravků HST má pokračovat, jen pokud přínos převažuje
nad riziky.

Důkazy týkající se rizika spojeného s léčbou předčasné menopauzy pomocí hormonální substituční
terapie jsou omezené. Avšak vzhledem k nízké míře absolutního rizika u mladších žen může být poměr
přínosů a rizika u těchto žen příznivější než u starších žen.

Lékařské vyšetření/kontrolní vyšetření

Před zahájením nebo obnovením hormonální substituční terapie je třeba zjistit kompletní osobní a
rodinnou anamnézu. Lékařské vyšetření (včetně vyšetření pánve a prsů) by mělo vzít v úvahu zjištěné
údaje, kontraindikace použití tohoto přípravku a upozornění. Doporučují se pravidelné prohlídky během
léčby, jejichž četnost a charakter je pro jednotlivé pacienty individuální. Ženy je nutno seznámit s tím,
jaké změny prsů mají oznámit svému lékaři nebo zdravotní sestře (viz níže „Rakovina prsu“). Vyšetření,
včetně příslušných zobrazovacích metod jako například mamografie, mají být prováděna v souladu se
současnou běžnou screeningovou praxí a modifikována na základě individuálních klinických potřeb
pacientky.

Stavy vyžadující dohled

Je-li pacientka postižena dále uvedenými stavy, nebo jestliže se u ní takové stavy vyskytly již dříve
a/nebo se zhoršily během těhotenství nebo při předchozí hormonální léčbě, má být pod přísným
dohledem. Je nutné vzít v úvahu, že tyto stavy se mohou během léčby přípravkem Activelle projevit
znovu nebo se mohou zhoršit. Jedná se především o následující stavy:

– leiomyomy (děložní fibroidy) nebo endometrióza
– rizikové faktory pro tromboembolické poruchy (viz dále)

– rizikové faktory nádorů podmíněných estrogeny, např. dědičnost rakoviny prsu 1. stupně
– hypertenze
– jaterní poruchy (např. adenom jater)
– diabetes mellitus s poškozením cév/bez poškození cév
– cholelitiáza
– migréna nebo (těžké) bolesti hlavy
– systémový lupus erythematosus
– v anamnéze uváděná hyperplazie endometria (viz dále)
– epilepsie
– astma
– otoskleróza

Důvody okamžitého vysazení léčby

Léčbu je třeba vysadit, jsou-li zjištěny kontraindikace a v případě dále uvedených stavů:

– žloutenka nebo zhoršení funkce jater
– výrazné zvýšení krevního tlaku
– nový výskyt bolestí hlavy typu migrén
– těhotenství

Hyperplazie endometria a rakovina

U žen, jimž nebyla odstraněna děloha, se riziko hyperplazie a rakoviny endometria zvyšuje, jsou-li po
delší dobu podávány samotné estrogeny. Hlášené zvýšení rizika rakoviny endometria u pacientek
užívajících samotné estrogeny je 2 až 12násobně vyšší ve srovnání s ženami, které HST neužívají, a to
v závislosti na délce léčby a dávce estrogenu (viz bod 4.8). Po ukončení léčby může zvýšené riziko
přetrvávat po dobu více než deseti let.

Cyklické přidání progestagenu po dobu nejméně 12 dní v měsíci/28denní cyklus nebo kontinuální
kombinovaná estrogen-progestagenová léčba u žen, jimž nebyla odstraněna děloha, zabraňují tomuto
nadměrnému riziku spojenému s hormonální substituční léčbou samotným estrogenem.

V prvních měsících léčby může docházet ke krvácení a špinění. Pokud krvácení nebo špinění trvá déle
než jen několik prvních měsíců léčby, projeví se po určité době léčby nebo pokračuje i po vysazení
léčby, je třeba zjistit jeho důvod. Vyšetření může zahrnovat i endometriální biopsii, aby byla vyloučena
endometriální maligní neoplazie.

Rakovina prsu

Všeobecné důkazy prokazují zvýšené riziko rakoviny prsu u žen, které užívají kombinovanou estrogen-
progestagenovou HST a nebo hormonální substituční léčbu samotným estrogenem. Toto riziko je závislé
na délce léčby HST.

Randomizovaná, placebem kontrolovaná studie Women ́s Health Initiative (WHI) a metaanalýza
prospektivních epidemiologických studií shodně uvádějí zvýšené riziko rakoviny prsu u žen užívajících
kombinovanou estrogen-progestagenovou HST. Toto riziko se projevuje po přibližně 3 (1-4) letech
léčby (viz bod 4.8).

Výsledky rozsáhlé metaanalýzy prokázaly, že po ukončení léčby zvýšené riziko v průběhu času klesá a
doba potřebná k navrácení na výchozí úroveň závisí na délce předchozího užívání HST. Pokud byla
HST užívána déle než 5 let, riziko může přetrvávat 10 let i déle.

Přípravky HST, zvláště přípravky kombinované estrogen-progestagenové léčby zvyšovaly denzitu
mamografických nálezů, což může nepříznivě ovlivnit radiologické stanovení rakoviny prsu.


Rakovina vaječníků

Rakovina vaječníků je mnohem vzácnější než rakovina prsu.
Epidemiologické důkazy z rozsáhlé metaanalýzy naznačují mírně zvýšené riziko rakoviny vaječníků
u žen, které užívají HST obsahující samotný estrogen či kombinaci estrogen-progestagen. Toto riziko
se projeví během 5 let užívání a po vysazení léčby se postupně snižuje.

Některé jiné studie, včetně hodnocení WHI, naznačují, že užívání kombinované HST může být spojeno
s podobným nebo o něco nižším rizikem (viz bod 4.8).

Venózní tromboembolie

Hormonální substituční terapie je spojena s 1,3 až 3krát vyšším rizikem vzniku venózní tromboembolie
jako je hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie. Pravděpodobnost výskytu takových případů je vyšší
v prvním roce podávání HST než později (viz bod 4.8).

Pacientky, u nichž jsou známy trombofilní stavy, jsou vystaveny zvýšenému riziku venózní
tromboembolie a hormonální substituční terapie může uvedené riziko zvyšovat. U těchto pacientek je
proto HST kontraindikována (viz bod 4.3).

Obecně uznávanými rizikovými faktory venózní tromboembolie jsou užívání estrogenů, vyšší věk,
velký chirurgický zákrok, dlouhodobá imobilizace, obezita (index tělesné hmotnosti > 30 kg/m2),
těhotenství/poporodní období, systémový lupus erythematosus (SLE) a rakovina. O možné úloze výskytu
křečových žil při venózní tromboembolii nepanuje jednotný názor.

Stejně jako u všech pacientů po operaci je třeba zvážit profylaktická opatření zabraňující vzniku
pooperační venózní tromboembolie. Jestliže po plánovaném chirurgickém zákroku následuje
dlouhodobá imobilizace, je doporučeno dočasné vysazení hormonální substituční terapie, a to 4 až
týdnů před operací. Léčbu HST není vhodné znovu nasadit, dokud není pacientka zcela pohyblivá.

Ženám, které v osobní anamnéze venózní tromboembolii nemají, avšak trombóza se vyskytla v mladším
věku u jejich příbuzných prvního stupně, je možno nabídnout screening. Je však nutno pečlivě zvážit
omezení screeningu, protože jím mohou být identifikovány pouze některé trombofilní defekty.

Je-li identifikován trombofilní defekt, kdy je vyloučena trombóza u členů rodiny, nebo pokud je tento
defekt závažný (např. nedostatek antitrombinu, proteinu S nebo proteinu C či se jedná o kombinaci
defektů), je HST kontraindikována.

Ženy, jimž je již podávána chronická antikoagulační léčba, vyžadují pečlivé zvážení poměru přínosu a
rizika při používání HST.

Vznikne-li venózní tromboembolie po zahájení léčby, je třeba léčbu přerušit. Pacientky je nutné
informovat, aby se okamžitě obrátily na svého lékaře v případě, že si povšimnou možného příznaku
tromboembolického onemocnění (např. bolestivý otok nohy, náhlá bolest na prsou, dýchavičnost).

Choroba věnčitých tepen (CAD)

Z randomizovaných kontrolovaných studií nevyplývá důkaz o ochraně proti infarktu myokardu u žen
s existující CAD či bez ní, jež užívaly kombinovanou estrogen-progestagenovou léčbu či léčbu
samotnými estrogenovými přípravky.

Relativní riziko CAD během užívání kombinované estrogen-progestagenové HST je lehce zvýšeno.
Vzhledem k tomu, že absolutní výchozí riziko CAD je silně závislé na věku, je počet dodatečných

případů CAD, které jsou důsledkem estrogen-progestagenové léčby, u zdravých žen blížících se
menopauze velmi nízký, avšak bude se zvyšovat s přibývajícím věkem.

Ischemická mozková příhoda

Kombinovaná estrogen-progestagenová léčba i léčba samotnými estrogeny je spojena s až 1,5násobným
zvýšením rizika ischemické cévní mozkové příhody. Relativní riziko se nemění s věkem či s dobou,
která uplynula od menopauzy. Avšak vzhledem k tomu, že výchozí riziko cévní mozkové příhody je
silně závislé na věku, bude se celkové riziko cévní mozkové příhody u žen užívajících HST zvyšovat
s věkem (viz bod 4.8).

Další stavy
Estrogeny mohou způsobit retenci tekutin, a proto pacientky se srdeční nebo ledvinovou dysfunkcí mají
být pečlivě sledovány.

Ženy, u nichž byla zaznamenána předchozí hypertriglyceridemie, mají být během estrogenové nebo
hormonální substituční terapie pečlivě sledovány, protože při aplikaci estrogenové terapie byly u
takových pacientek zaznamenány vzácné případy výrazného zvýšení triglyceridů v plazmě, které vedly
k pankreatitidě.

Estrogeny zvyšují hladinu globulinu vázajícího hormony štítné žlázy (TBG), což má za následek zvýšení
celkového objemu tyroidních hormonů v krevním oběhu, který je měřen jako jód vázaný na bílkoviny
(PBI), hladin T4 (podle imunologického testu pomocí radioaktivní látky nebo v koloně) nebo hladin T(podle imunologického testu pomocí radioaktivní látky). Vazebný poměr T3 je nižší, neboť odráží
zvýšenou hladinu TBG. Koncentrace volného T4 a T3 zůstávají nezměněné. Může být zvýšena hladina
dalších vazebných bílkovin v séru, tj. globulinu vážícího kortikoidní hormony (CBG), globulinu
vážícího pohlavní hormony, což vede ke zvýšení hladiny kortikosteroidů, resp. pohlavních hormonů
v krevním oběhu. Koncentrace volných nebo biologicky aktivních hormonů zůstávají beze změny.
Hladina dalších plazmatických bílkovin může být zvýšena (substrát angiotensinogen/renin, alfa-I-
antitrypsin a ceruloplasmin).

Užívání HST nezlepšuje kognitivní funkce. Existuje však určitý důkaz o zvyšujícím se riziku
pravděpodobné demence u žen, které začaly s léčbou kontinuálními kombinovanými přípravky či pouze
estrogenovými přípravky po 65. roku života.

Přípravek Activelle obsahuje monohydrát laktózy. Pacientky mající problémy se vzácnou dědičnou
intolerancí galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo glukózo-galaktózovou malabsorpcí by neměly
tento přípravek užívat.