ZENAVIL - souhrn údajů a příbalový leták

sp. zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

ZENAVIL 5 mg potahované tablety
ZENAVIL 20 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje tadalafilum 5 mg.
Jedna potahovaná tableta obsahuje tadalafilum 20 mg.
Pomocné látky se známým účinkem: laktóza
• Jedna potahovaná tableta přípravku ZENAVIL 5 mg obsahuje 61,375 mg monohydrátu laktózy.
• Jedna potahovaná tableta přípravku ZENAVIL 20 mg obsahuje 245,5 mg monohydrátu laktózy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta
ZENAVIL 5 mg potahované tablety: cihlově červené, kulaté, konvexní, potahované tablety s průměrem
jádra 6 mm
ZENAVIL 20 mg potahované tablety: žluté, kulaté, konvexní, potahované tablety s průměrem jádra
10,3 mm

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

• Léčba erektilní dysfunkce u dospělých mužů. K dosažení účinku tadalafilu pro léčbu erektilní
dysfunkce je nezbytné sexuální dráždění.
• Léčba plicní arteriální hypertenze (PAH) třídy II a III dle funkční klasifikace WHO ke zlepšení
zátěžové kapacity (viz bod 5.1) u dospělých. Účinnost byla prokázána u idiopatické PAH
(IPAH) i PAH spojené se systémovou vaskulární kolagenózou.
• Léčba známek a příznaků benigní hyperplazie prostaty u dospělých mužů.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Erektilní dysfunkce u dospělých mužů
Obvykle je doporučeno užití dávky 10 mg (dvě tablety přípravku ZENAVIL 5 mg nebo léčivý přípravek
v síle 10 mg od jiného držitele rozhodnutí o registraci) před předpokládanou sexuální aktivitou nezávisle
na příjmu potravy. U pacientů, kde dávka 10 mg tadalafilu nevede k přiměřenému účinku, je možno
použít dávku 20 mg. Přípravek lze užít nejpozději 30 minut před sexuální aktivitou.
Maximální četnost užití dávky je jedenkrát denně.
Tadalafil 10 mg a 20 mg je určen k užití před předpokládanou sexuální aktivitou a nedoporučuje se
k trvalému každodennímu použití.
U pacientů, kteří předpokládají častější užívání tadalafilu (tj. alespoň dvakrát týdně), může být vhodné
zvážit dávkování s nejnižšími dávkami tadalafilu jednou denně, na základě rozhodnutí pacienta
a zvážení lékaře.
U těchto pacientů se doporučuje dávka 5 mg jednou denně v přibližně stejnou denní dobu.
Vhodnost kontinuálního podávání jednou denně se má pravidelně přehodnocovat.
Benigní hyperplazie prostaty u dospělých mužů
Doporučená dávka je 5 mg užívaná každý den přibližně ve stejnou dobu nezávisle na jídle. U pacientů
netolerujících při léčbě benigní hyperplazie prostaty dávku tadalafilu 5 mg se má zvážit jiná léčba,
protože účinnost nižších dávek tadalafilu v léčbě benigní hyperplazie prostaty nebyla prokázána.
U dospělých mužů léčených současně pro benigní hyperplazii prostaty a erektilní dysfunkci
je doporučená dávka také 5 mg užívaná každý den přibližně ve stejnou dobu.
Plicní arteriální hypertenze
Léčba má být zahájena a sledována lékařem, který má zkušenosti s léčbou PAH. Doporučená dávka je
40 mg jednou denně nezávisle na příjmu potravy.
Zvláštní populace
Starší pacienti
U starších pacientů není nutná úprava dávky přípravku.
Porucha funkce ledvin
• Dospělý muži s erektilní dysfunkcí nebo benigní hyperplazií prostaty: úpravy dávky nejsou
nutné u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin. U pacientů s těžkou
poruchou funkce ledvin je maximální doporučená dávka 10 mg v případě léčby podle potřeby
(on-demand). Dávkování 5 mg tadalafilu jednou denně pro léčbu erektilní dysfunkce nebo
benigní hyperplazie prostaty se u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nedoporučuje (viz
body 4.4 a 5.2).
• Plicní arteriální hypertenze: u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin je
doporučená zahajovací dávka 20 mg jednou denně. Dávka může být zvýšena na 40 mg jednou
denně v závislosti na individuální účinnosti a snášenlivosti. U pacientů s těžkou poruchou
funkce ledvin se použití tadalafilu nedoporučuje (viz body 4.4 a 5.2).
Porucha funkce jater
• Dospělí muži s erektilní dysfunkcí nebo benigní hyperplazií prostaty: pro léčbu erektilní
dysfunkce pomocí tadalafilu podle potřeby (on-demand) je doporučená dávka 10 mg tadalafilu
před předpokládanou sexuální aktivitou nezávisle na příjmu potravy. O bezpečnosti tadalafilu
u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třída C klasifikace Child-Pugh) jsou k dispozici
pouze omezené klinické údaje; v případě předepsání přípravku musí lékař individuálně
a důkladně zvážit poměr prospěchu a rizika. Údaje o podávání dávek vyšších než 10 mg
pacientům s poruchou funkce jater nejsou dostupné. Podávání tadalafilu jednou denně pro léčbu
erektilní dysfunkce nebo benigní hyperplazie prostaty nebylo u pacientů s poruchou funkce jater
hodnoceno, proto lékař musí v případě jeho předepsání individuálně a důkladně zvážit poměr
prospěchu a rizika (viz body 4.4 a 5.2).
• Plicní arteriální hypertenze: vzhledem k omezeným klinickým zkušenostem u pacientů
s lehkou až středně těžkou cirhózou jater (třída A a B klasifikace Child-Pugh) užívajících
jednotlivé dávky 10 mg tadalafilu, může být zváženo podání zahajovací dávky 20 mg jednou
denně. Při předepisování tadalafilu musí lékař a důkladně zvážit individuální poměr poměr
prospěchu a rizika. Pacienti s těžkou cirhózou jater (třída C klasifikace Child-Pugh) nebyli
klinicky hodnoceni, podávání tadalafilu se proto nedoporučuje (viz body 4.4 a 5.2).
Muži s diabetem mellitem
Dospělí muži s erektilní dysfunkcí a benigní hyperplazií prostaty: u pacientů s diabetem není nutná
úprava dávky.

Pediatrická populace

Neexistuje žádné relevantní použití tadalafilu u pediatrické populace v indikaci léčby erektilní
dysfunkce.
Bezpečnost a účinnost tadalafilu u pediatrické populace nebyla dosud stanovena. Dostupné údaje jsou
uvedeny v bodě 5.1.
Způsob podání
Tablety jsou určeny k perorálnímu podání.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Tadalafil vykázal v klinických studiích schopnost zesílit hypotenzívní účinek nitrátů,
pravděpodobně kombinovaným působením nitrátů a tadalafilu na metabolické dráze NO/cGMP.
Použití tadalafilu u pacientů užívajících organické nitráty v jakékoli formě je proto
kontraindikováno (viz bod 4.5).
• Tadalafil nesmí být užíván u mužů s onemocněním srdce, pro které není sexuální aktivita
vhodná. Lékaři mají pečlivě zvážit riziko srdečních příhod spojených se sexuální aktivitou
u pacientů s preexistujícím kardiovaskulárním onemocněním.
• Do klinických zkoušek nebyli zařazeni pacienti s níže uvedenými kardiovaskulárními
chorobami, a proto je u nich použití tadalafilu kontraindikováno:
✓ pacienti, kteří prodělali v uplynulých 90 dnech infarkt myokardu
✓ pacienti trpící nestabilní formou anginy pectoris nebo anginózními bolestmi v průběhu
pohlavního styku
✓ pacienti se srdečním selháním třídy 2 a závažnějším podle klasifikace New York Heart
Association v posledních 6 měsících
✓ pacienti s nekontrolovanými arytmiemi, hypotenzí (<90/50 mm Hg) nebo neléčenou hypertenzí
✓ pacienti, kteří prodělali v uplynulých 6 měsících cévní mozkovou příhodu
Tadalafil je kontraindikován u pacientů, u kterých došlo ke ztrátě zraku na jednom oku z důvodu
nearteritické přední ischemické neuropatie optického nervu (NAION), bez ohledu na to, zda ke ztrátě
došlo v souvislosti s předchozím podáváním inhibitorů PDE5 (viz bod 4.4).
Současné podávání inhibitorů PDE5, včetně tadalafilu, se stimulanty guanylátcyklázy, jako je riocigvát,
je kontraindikováno, protože může vést k symptomatické hypotenzi (viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Před zahájením léčby tadalafilem
• Diagnóza erektilní dysfunkce nebo benigní hyperplazie prostaty se stanoví na základě anamnézy
a lékařského vyšetření a určí se možné skryté příčiny dříve, než se zahájí farmakologická léčba.
• Před zahájením jakékoliv léčby erektilní dysfunkce má lékař posoudit kardiovaskulární stav
pacienta, protože sexuální aktivita s sebou nese jisté riziko srdečních příhod. Tadalafil má
vazodilatační vlastnosti způsobující mírné a přechodné snížení krevního tlaku (viz bod 5.1) a tak
zesiluje hypotenzivní účinek nitrátů (viz bod 4.3).
• Před zahájením léčby tadalafilem mají být pacienti s benigní hyperplazií prostaty vyšetřeni, aby
se vyloučila přítomnost karcinomu prostaty, a má být pečlivě posouzen i jejich kardiovaskulární
stav (viz bod 4.3).
• Vyšetření erektilní dysfunkce zahrnuje stanovení její možné příčiny a příslušná léčba se stanoví
až po patřičném lékařském vyšetření. Není známo, zda je tadalafil účinný u pacientů, kteří se
podrobili operaci v pánevní oblasti či nervy nešetřící radikální prostatektomii.
Kardiovaskulární systém
V postmarketingovém sledování a/nebo v klinických studiích byly hlášeny závažné kardiovaskulární
příhody, včetně infarktu myokardu, náhlé srdeční smrti, nestabilní angíny pectoris, komorových arytmií,
cévní mozkové příhody, tranzitorní ischemické ataky, bolesti na hrudi, palpitací a tachykardie. U většiny
pacientů, u kterých byly tyto příhody hlášeny, byly již předtím přítomny kardiovaskulární rizikové
faktory. Nelze však definitivně určit, zda byly hlášené příhody v přímé souvislosti s těmito rizikovými
faktory, s tadalafilem, se sexuální aktivitou nebo s kombinací těchto či dalších faktorů.
Následující skupiny pacientů s kardiovaskulárním onemocněním nebyly zahrnuty do klinických studií
PAH:
• Pacienti s klinicky významným onemocněním aortální a mitrální chlopně
• Pacienti s perikardiální konstrikcí
• Pacienti s restriktivní nebo kongestivní kardiomyopatií
• Pacienti s významnou poruchou funkce levé komory
• Pacienti s život ohrožujícími arytmiemi
• Pacienti se symptomatickou ischemickou chorobou srdeční
• Pacienti s nekontrolovanou hypertenzí.
Vzhledem k tomu, že nejsou žádné klinické údaje o bezpečnosti tadalafilu u těchto pacientů, použití
tadalafilu se nedoporučuje.
Plicní vazodilatancia mohou významně zhoršit kardiovaskulární stav pacientů s plicním
venookluzivním onemocněním (PVOD). Vzhledem k nedostatku klinických údajů o podávání tadalafilu
pacientům s venookluzivním onemocněním se podávání tadalafilu těmto pacientům nedoporučuje.
Pokud se během podávání tadalafilu objeví příznaky plicního edému, má být zvážena možnost
přidruženého PVOD.
Tadalafil má systémové vasodilatační vlastnosti, které mohou vést k přechodnému snížení krevního
tlaku. Lékaři mají pečlivě zvážit, zda jejich pacienti s onemocněními jako obstrukce odtoku krve z levé
komory, ztráta tekutin, vegetativní anebo klidová hypotenze mohou být nepříznivě ovlivněni těmito
vasodilatačními účinky.
U pacientů užívajících alfa-1 blokátory může současné podání tadalafilu vést k symptomatické
hypotenzi (viz bod 4.5). Kombinace tadalafilu s doxazosinem se proto nedoporučuje.
U pacientů, kteří zároveň užívají antihypertenziva, může tadalafil vyvolat snížení krevního tlaku. Při
zahájení denní léčby tadalafilem má být klinicky zvážena možnost úpravy dávky antihypertenzní léčby.
Zrak
V souvislosti s podáváním tadalafilu a dalších inhibitorů PDE5 byly hlášeny poruchy zraku a případy
NAION. Analýzy observačních dat naznačují zvýšené riziko akutního NAION u mužů s erektilní
dysfunkcí po expozici tadalafilu nebo jiným inhibitorům PDE5. Jelikož toto může být relevantní pro
všechny pacienty vystavené tadalafilu, pacienti mají být poučeni, aby v případě náhle vzniklé poruchy
zraku přestali tadalafil užívat a ihned vyhledali svého lékaře (viz bod 4.3). Pacienti se známými
dědičnými degenerativními poruchami sítnice, včetně retinitis pigmentosa, nebyli zařazeni do
klinických studií, a použití tadalafilu se u těchto pacientů nedoporučuje.
Náhlé zhoršení nebo ztráta sluchu
Po použití tadalafilu byly hlášeny případy náhlé ztráty sluchu. Přestože v některých případech byly
přítomny další rizikové faktory (jako je věk, cukrovka, hypertenze a předchozí anamnéza ztráty sluchu),
je třeba pacientům doporučit, aby přestali užívat tadalafil a v případě náhlého zhoršení nebo ztráty sluchu
okamžitě vyhledali lékařskou pomoc.
Porucha funkce ledvin a jater
Vzhledem ke zvýšené expozici tadalafilu (AUC), omezeným klinickým zkušenostem a nedostatku
schopnosti ovlivnit clearance dialýzou, se podávání tadalafilu jednou denně u pacientů s těžkou
poruchou funkce ledvin nedoporučuje.
K dispozici jsou pouze omezené klinické údaje o bezpečnosti podání jedné dávky tadalafilu na léčbu
erektilní dysfunkce nebo benigní hyperplazie prostaty u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třída
C klasifikace Child-Pugh). Pacienti s těžkou jaterní cirhózou (třída C klasifikace Child-Pugh) a plicní
arteriální hypertenzí nebyli studováni, a proto se podávání tadalafilu nedoporučuje. Podávání tadalafilu
jednou denně k léčbě erektilní dysfunkce nebo benigní hyperplazie prostaty nebylo u pacientů
s poruchou funkce jater hodnoceno. V případě předepsání tadalafilu musí lékař individuálně a důkladně
zvážit poměr prospěchu a rizika.
Priapismus a anatomické deformity penisu
Priapismus byl hlášen u mužů léčených PDE5 inhibitory. Pacienti s erekcí přetrvávající déle než
hodiny mají neodkladně vyhledat lékařskou pomoc. Není-li léčba priapismu zahájena včas, může
nastat poškození tkáně penisu a trvalá ztráta potence.
Tadalafil je třeba užívat s opatrností u pacientů s anatomickými deformacemi penisu (jako je angulace,
kavernózní fibróza nebo Peyronieova choroba) nebo u pacientů trpících onemocněními, která mohou
predisponovat ke vzniku priapismu (jako je srpková anemie, mnohočetný myelom nebo leukémie).
Použití s induktory nebo inhibitory CYP3AOpatrnosti je třeba při předepisování tadalafilu pacientům užívajícím silné inhibitory CYP3A(ritonavir, sachinavir, ketokonazol, itrakonazol a erythromycin) neboť v kombinaci s těmito léčivými
přípravky byla pozorována zvýšená systémová expozice tadalafilu (AUC), viz bod 4.5.
U pacientů chronicky užívajících silné induktory CYP3A4 jako je rifampicin se použití tadalafilu
nedoporučuje (viz bod 4.5).
Tadalafil a další způsoby léčby erektilní dysfunkce
Bezpečnost a účinnost kombinace tadalafilu s jinými inhibitory PDE5 nebo s jinými formami léčby
erektilní dysfunkce nebyla zjišťována. Pacienti mají být informováni, aby tadalafil v těchto kombinacích
neužívali.
Prostacyklin a jeho analogy
Účinnost a bezpečnost tadalafilu podávaného současně s prostacyklinem nebo jeho analogy nebyla
v kontrolovaných klinických studiích zkoumána. Proto se při souběžném podání doporučuje opatrnost.
Bosentan
Účinnost tadalafilu u pacientů, kteří jsou léčeni bosentanem, nebyla přesvědčivě prokázána (viz body
4.5 a 5.1).
ZENAVIL obsahuje laktózu
Pacienti se vzácnými dědičnými poruchami s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Jak je popsáno níže, interakční studie byly provedeny s dávkou 10 mg a/nebo 20 mg tadalafilu. Na
základě těchto interakčních studií s dávkou pouze 10 mg nelze zcela vyloučit klinicky relevantní
interakce při vyšším dávkování.
Účinky jiných látek na tadalafil
Inhibitory cytochromu PTadalafil je metabolizován převážně prostřednictvím CYP3A4.
• Selektivní inhibitor CYP3A4 ketokonazol (200 mg denně) zvýšil expozici (AUC) tadalafilu
(10 mg) po jedné dávce dvojnásobně a Cmax o 15 % v porovnání s hodnotami AUC a Cmax pro
samotný tadalafil.
• Ketokonazol (400 mg denně) zvýšil expozici (AUC) tadalafilu (20 mg) po jedné dávce
čtyřnásobně a Cmax o 22 %.
• Ritonavir (500 mg nebo 600 mg dvakrát denně) zvýšil expozici (AUC) tadalafilu (20 mg) po
jedné dávce o 32 % a snížil Cmax o 30 %.
• Ačkoli nebyly studovány specifické interakce, některé inhibitory proteázy jako sachinavir a jiné
inhibitory CYP3A4 jako erythromycin, klarithromycin, itrakonazol a grapefruitová šťáva se
mají s tadalafilem používat opatrně, jelikož lze předpokládat, že budou zvyšovat plazmatické
koncentrace tadalafilu. V důsledku toho může dojít ke zvýšení výskytu nežádoucích účinků
popsaných v bodě 4.8.
Transportní proteiny
Funkce transportních proteinů (např. p-glykoproteinu) při distribuci tadalafilu není známa. Proto
existuje potenciál lékových interakcí zprostředkované inhibicí transportních proteinů.
Induktory cytochromu PAntimikrobiální léčivé přípravky (např. rifampicin)
Rifampicin, induktor CYP3A4, snížil AUC tadalafilu o 88 % a Cmax o 46 %, ve srovnání s hodnotami
AUC a Cmax samostatně podaného tadalafilu (10 mg). Dá se předpokládat, že tato snížená expozice sníží
účinek tadalafilu; rozsah tohoto snížení účinku není znám.
Další induktory CYP3A4 jako fenobarbital, fenytoin a karbamazepin mohou rovněž snížit plazmatickou
koncentraci tadalafilu v plazmě.
Antagonisté receptoru pro endotelin-1 (např. bosentan)
Bosentan (125 mg dvakrát denně), substrát CYP2C9 a CYP3A4 a středně silný induktor CYP3A4,
CYP2C9 a možná CYP2C19, snížili systémovou expozici tadalafilu (40 mg jednou denně) o 42 % a Cmax
o 27 % po vícenásobném společném podávání. Účinnost tadalafilu u pacientů užívajících bosentan,
nebyla přesvědčivě prokázána (viz body 4.4 a 5.1). Tadalafil neovlivnil expozici (AUC a Cmax)
bosentanu nebo jeho metabolitů.
Bezpečnost a účinnost kombinace tadalafilu a jiných antagonistů receptoru pro endotelin-1 nebyly
zkoumány.
Účinky tadalafilu na jiné léky
Nitráty
Tadalafil (5, 10 a 20 mg) vykázal v klinických studiích schopnost posilovat hypotenzivní účinek nitrátů.
Tato interakce trvala déle než 24 hodin a po uplynutí 48 hodin od poslední dávky tadalafilu již nebyla
detekovatelná. Použití tadalafilu u pacientů užívajících organické nitráty v jakékoli formě je proto
kontraindikováno (viz bod 4.3).
Dle výsledků klinické studie, ve které 150 subjektů užívalo po dobu 7 dní v různých časech denní dávku
20 mg tadalafilu a 0,4 mg sublinguálního nitroglycerinu bylo zjištěno, že interakce přetrvávala po dobu
delší než 24 hodin, ale nebyla již zaznamenána po uplynutí 48 hodin od poslední dávky tadalafilu. U
pacienta užívajícího jakoukoli dávku tadalafilu (5 mg – 20 mg), kde se v život ohrožující situaci jeví
podání nitrátů z medicínského hlediska nezbytné, má před podáním nitrátů uplynout od užití poslední
dávky tadalafilu alespoň 48 hodin. Za těchto okolností lze nitráty aplikovat, avšak pouze pod přímým
lékařským dohledem a za náležitého monitorování hemodynamických funkcí.
Antihypertenziva (včetně blokátorů kalciového kanálu)
Současné podání doxazosinu (4 a 8 mg denně) a tadalafilu (5 mg denně a 20 mg podaných jednorázově)
zvyšuje významným způsobem účinek tohoto alfablokátoru na snížení krevního tlaku. Tento efekt
přetrvává nejméně dvanáct hodin a může být symptomatický, včetně synkopy. Tato kombinace se proto
nedoporučuje (viz bod 4.4).
Ve studiích interakcí provedených na omezeném počtu zdravých dobrovolníků nebyly tyto účinky
hlášeny u alfuzosinu a tamsulosinu. Při použití tadalafilu u pacientů léčených jakýmkoli alfablokátorem
je nicméně zapotřebí zvýšené opatrnosti, zejména u starších pacientů. Léčba má být zahájena nejmenší
dávkou a upravována postupně.
V průběhu klinických farmakologických studií byla zkoumána schopnost tadalafilu zesilovat
hypotenzivní účinek antihypertenziv. Byly zkoumány hlavní skupiny antihypertenziv podávané
samostatně nebo v kombinaci, zahrnující blokátory kalciového kanálu (amlodipin), inhibitory
angiotensin konvertujícího enzymu – ACE inhibitory (enalapril), betablokátory (metoprolol), thiazidová
diuretika (bendrofluazid) a blokátory receptorů pro angiotensin II (různé typy a dávky, podávané
samostatně nebo v kombinaci s thiazidovými diuretiky, blokátory kalciového kanálu, betablokátory
a/nebo alfa-blokátory). Tadalafil (v dávce 10 mg kromě studií s blokátory receptorů angiotensinu II
a amlodipinem, kde byla použita dávka 20 mg), nevykázal s žádnou z těchto skupin jakoukoli klinicky
významnou interakci. V jiné klinicko-farmakologické studii byl zkoumán tadalafil (20 mg) v kombinaci
s až 4 antihypertenzivy z různých tříd. U jedinců užívajících více antihypertenziv byly změny krevního
tlaku při ambulantních kontrolách ve vztahu ke stupni kompenzace hypertenze. Účastníci studie, jejichž
hypertenze byla dobře kontrolována terapií, vykazovali pouze minimální pokles krevního tlaku,
podobný snížení pozorovanému u zdravých osob. U subjektů ve studii, u nichž krevní tlak nebyl
korigován, bylo pozorováno větší snížení krevního tlaku, které však u většiny subjektů nebylo spojeno
s příznaky hypotenze. U pacientů, kteří zároveň užívají antihypertenziva, může tadalafil v dávce 20 mg
způsobit snížení krevního tlaku, které (s výjimkou alfablokátorů - viz výše) je většinou mírné a je
nepravděpodobné, že bude klinicky významné.
Rozbor údajů získaných ve fázi 3 klinických studií neprokázal rozdíl v profilu nežádoucích účinků
u pacientů užívajících tadalafil samostatně nebo s antihypertenzivy. Pacienti, kteří užívají
antihypertenziva, však mají být náležitě upozorněni na možné snížení krevního tlaku.
Riocigvát
Předklinické studie prokázaly aditivní systémový účinek na snížení krevního tlaku při kombinaci
inhibitorů PDE5 s riocigvátem. V klinických studiích bylo prokázáno, že riocigvát zvyšuje hypotenzní
účinky inhibitorů PDE5. Ve studované populaci nebyl prokázán příznivý klinický účinek kombinace.
Současné užívání riocigvátu s inhibitory PDE5, včetně tadalafilu, je kontraindikováno (viz bod 4.3).
Inhibitory 5-alfa reduktázy
V klinické studii srovnávající podávání tadalafilu 5 mg současně s finasteridem 5 mg a finasteridu 5 mg
současně s placebem na zlepšení symptomů BPH nebyly zjištěny žádné nové nežádoucí účinky.
Nicméně vzhledem k tomu, že nebyla provedena formální studie lékových interakcí hodnotící účinky
tadalafilu a inhibitorů 5-alfa-reduktázy (5-ARIs), je při podávání tadalafilu společně s inhibitory alfa-
reduktázy zapotřebí zvýšené opatrnosti.
Substráty CYP1A2 (např. teofylin)
Při podání tadalafilu 10 mg s teofylinem (neselektivní inhibitor fosfodiesterázy) nebyla v klinicko-
farmakologické studii zjištěna žádná farmakokinetická interakce. Jediným farmakodynamickým
účinkem bylo malé (3,5 úderu/min) zvýšení tepové frekvence. Přestože byl tento účinek slabý a klinicky
nevýznamný, má být při společném podání těchto léčivých přípravků vzat v úvahu.
Perorální antikoncepční pilulky
V ustáleném stavu tadalafil (40 mg jednou denně) zvýšil expozici ethinylestradiolu (AUC) o 26 % a Cmax
o 70 % ve srovnání s perorálními kontraceptivy podávanými s placebem. Neprokázal se statisticky
významný účinek tadalafilu na levonorgestrel, což naznačuje, že účinek na ethinylestradiol je způsoben
tadalafilem zprostředkovanou inhibicí střevní sliznice. Klinický význam tohoto zjištění je nejasný.
Terbutalin
Podobné zvýšení AUC a Cmax jako u ethinylestradiolu lze očekávat při perorálním podání terbutalinu,
pravděpodobně v důsledku inhibice střevní sulfatace tadalafilem. Klinický význam tohoto zjištění je
nejasný.
Alkohol
Hladiny alkoholu v krvi (průměrná maximální koncentrace alkoholu v krvi 0,08 %) nebyly ovlivněny
současným podáním tadalafilu (10 nebo 20 mg). Kromě toho nebyly pozorovány žádné změny
v koncentraci tadalafilu po 3 hodinách při současném užití s alkoholem. Alkohol byl podáván za
podmínek maximalizujících rychlost jeho vstřebávání (ráno nalačno a bez jídla ještě 2 hodiny po požití
alkoholu). Tadalafil (20 mg) nezesiloval průměrné snížení krevního tlaku způsobené alkoholem
(0,7 g/kg, tj. přibližně 180 ml 40% alkoholu [vodky] pro 80 kg muže), u některých osob však byly
pozorovány posturální závratě a ortostatická hypotenze. Pokud byl tadalafil podán s nižší dávkou
alkoholu (0,6 g/kg), hypotenze nebyla pozorována a výskyt závratí měl podobnou frekvenci jako po
alkoholu samotném. Tadalafil (10 mg) nezesiloval vliv alkoholu na kognitivní funkce.
Léčivé přípravky metabolizované cytochromem PNepředpokládá se, že by tadalafil vyvolával klinicky významnou inhibici nebo indukci clearance
léčivých přípravků metabolizovaných isoformami CYP450. Studie potvrdily, že tadalafil neinhibuje ani
neindukuje isoformy CYP450 včetně CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 a CYP2C19.
Substráty CYP2C9 (např. R-warfarin)
Tadalafil (10 mg a 20 mg) neměl žádný klinicky významný účinek na expozici (AUC) S-warfarinu nebo
R-warfarinu (substrát CYP2C9), ani neovlivnil změny protrombinového času vyvolané warfarinem.
Kyselina acetylsalicylová
Tadalafil (10 mg a 20 mg) nenavyšoval prodloužení času krvácení způsobeného kyselinou
acetylsalicylovou.
Substráty P-glykoproteinu (např. digoxin)
Tadalafil (40 mg jednou denně) neměl klinicky významný účinek na farmakokinetiku digoxinu.
Antidiabetika
Specifické interakční studie s antidiabetiky nebyly provedeny.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
O podávání tadalafilu těhotným ženám jsou k dispozici pouze omezené údaje. Studie na zvířatech
nenaznačují přímé ani nepřímé škodlivé účinky na průběh těhotenství, embryonální/fetální vývoj, porod
nebo postnatální vývoj (viz bod 5.3). Podávání v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje.
Kojení
Dostupná farmakodynamická/toxikologická data u zvířat prokázala exkreci tadalafilu do mateřského
mléka. Nelze vyloučit riziko pro kojené dítě. Tadalafil nemá být užíván v průběhu kojení.
Fertilita
U psů byly pozorovány účinky, které by mohly naznačovat poruchu fertility. Dvě následné studie
naznačují, že u lidí je tento účinek nepravděpodobný, ačkoli bylo u některých mužů pozorováno snížení
koncentrace spermií (viz body 5.1 a 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Tadalafil má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Přestože údaje o četnosti
výskytu závratí jsou v klinických studiích podobné pro placebo i tadalafil, pacienti mají znát svoji reakci
na tadalafil dříve, než budou řídit motorové vozidlo nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu tadalafilu u erektilní dysfunkce a benigní hyperplazie prostaty
Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky u pacientů užívajících tadalafil k léčbě erektilní dysfunkce nebo
benigní hyperplazie prostaty byly bolest hlavy, dyspepsie, bolest zad a myalgie, jejichž výskyt narůstal
se zvyšující s dávkou tadalafilu. Většina případů bolesti hlavy hlášená při podávání tadalafilu jednou
denně se vyskytla v průběhu 10 až 30 dnů od zahájení léčby.
Tabulkové shrnutí nežádoucích účinků
V níže uvedené tabulce jsou nežádoucí účinky získané ze spontánních hlášení a z placebem
kontrolovaných klinických studií (celkem 8022 pacientů užívajících tadalafil a 4422 pacientů
užívajících placebo) při podávání podle potřeby (on-demand) a jednou denně k léčbě erektilní dysfunkce
a při podávání jednou denně k léčbě benigní hyperplazie prostaty.
Vyjadřování frekvence
• velmi časté (≥1/10)
• časté (≥1/100 až <1/10)
• méně časté (≥1/1 000 až <1/100)
• vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000)
• velmi vzácné (<1/10 000)
• není známo (z dostupných údajů nelze určit)
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné
Poruchy imunitního systému
hypersenzitivní reakce angioedémPoruchy nervového systému
bolest hlavy závratě cévní mozková
příhoda1 (včetně
krvácivých příhod),
synkopa, tranzitorní
ischemické ataky1,
migréna2, epileptické
záchvaty, přechodná
amnézie
Poruchy oka
rozmazané vidění,
pocity popisované jako
bolesti oka
poruchy zorného pole,
otok víček, hyperémie
spojivek, nearteritická
přední ischemická
neuropatie optického
nervu (NAION)2,
retinální vaskulární
okluzePoruchy ucha a labyrintu
tinitus náhlá ztráta sluchu
Srdeční poruchyVelmi časté Časté Méně časté Vzácné
tachykardie, palpitace infarkt myokardu,
nestabilní angina
pectoris3, ventrikulární
arytmie3
Cévní poruchy
návaly hypotenze3, hypertenze
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
nosní kongesce dyspnoe, epistaxe
Gastrointestinální poruchy
dyspepsie bolest břicha, zvracení,
nevolnost,
gastroezofageální
reflux

Poruchy kůže a podkožní tkáně
vyrážka

kopřivka, Stevens-
Johnsonův syndrom2,
exfoliativní
dermatitida2,
hyperhidróza (pocení)
Poruchy ledvin a močových cest
hematurie
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
bolest zad, bolest
svalů, bolest končetin

Poruchy reprodukčního systému a prsu
prodloužená erekce priapismus, krvácení
z penisu,
hematospermie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
bolest na hrudi1,
periferní edém, únava
faciální edém2, náhlá
srdeční smrt1,1 Většina pacientů vykazovala již předtím přítomnost kardiovaskulárních rizikových faktorů (viz bod
4.4).
Nežádoucí účinky hlášené v rámci postmarketingového sledování nepozorované v placebem
kontrolovaných klinických studiích.
Častěji hlášená, pokud je tadalafil podáván pacientům užívajícím antihypertenziva.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Ve srovnání s placebem byl u pacientů léčených jednou denně tadalafilem hlášený mírně zvýšený výskyt
abnormalit EKG, především sinusové bradykardie. Většina těchto abnormalit EKG nebyla spojena
s výskytem nežádoucích účinků.
Další zvláštní populace
Údaje z klinických studií o pacientech starších 65 let užívajících tadalafil k léčbě erektilní dysfunkce
nebo k léčbě benigní hyperplazie prostaty jsou omezené. V klinických studiích s tadalafilem podávaným
podle potřeby (on-demand) k léčbě erektilní dysfunkce byl častěji hlášen průjem u pacientů starších let. V klinických studiích s tadalafilem 5 mg užívaných jednou denně k léčbě benigní hyperplazie
prostaty byly u pacientů starších 75 let častěji hlášeny závratě a průjem.
Shrnutí bezpečnostního profilu tadalafilu u plicní arteriální hypertenze
Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky vyskytující se u ≥ 10 % pacientů při léčbě tadalafilem 40 mg byly
bolest hlavy, nauzea, bolest zad, dyspepsie, návaly, myalgie, nasofaringitida a bolest končetin. Hlášené
nežádoucí účinky byly přechodné, většinou mírné až střední intenzity. Údaje o nežádoucích účincích u
pacientů starších 75 let jsou omezené.
V pivotní placebem kontrolované studii použití tadalafilu k léčbě plicní arteriální hypertenze (PAH)
bylo celkem 323 pacientů léčeno tadalafilem v dávkách od 2,5 mg do 40 mg jednou denně a 82 pacientů
dostávalo placebo. Doba léčby byla 16 týdnů. Celková četnost přerušení z důvodu nežádoucích účinků
byla nízká (tadalafil 11 %, placebo 16 %). 357 u pacientů, kteří studii dokončili, vstoupilo do rozšířené
dlouhodobé studie. Studované dávky byly 20 mg a 40 mg jednou denně.
Tabulkové shrnutí nežádoucích účinků
V následující tabulce jsou uvedeny nežádoucí účinky hlášené v průběhu klinické placebem kontrolované
studie u pacientů s PAH léčených tadalafilem. V tabulce jsou též zahrnuty některé nežádoucí účinky,
které byly hlášeny v klinických studiích a/nebo v postmarketingovém sledování u tadalafilu v léčbě
erektilní dysfunkce. Frekvence výskytu těchto příhod je označována jako „Není známo“, vzhledem
k nemožnosti odhadnout z dostupných dat frekvenci u pacientů s PAH, nebo je přiřazena frekvence na
základě údajů z pivotní klinické placebem kontrolované studie tadalafilu.
Vyjadřování frekvence
• velmi časté (≥1/10)
• časté (≥1/100 až <1/10)
• méně časté (≥1/1 000 až <1/100)
• vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000)
• velmi vzácné (<1/10 000)
• není známo (z dostupných údajů nelze určit)
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Není známoPoruchy imunitního systému
hypersenzitivní
reakce angioedém
Poruchy nervového systému
bolest hlavy6 synkopa, migréna5 záchvaty5,
přechodná
amnézie cévní mozková
příhoda2 (včetně
krvácivých
příhod)
Poruchy oka
rozmazané vidění nearteritická
přední ischemická
neuropatie
optického nervu
(NAION),
retinální
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Není známovaskulární okluze,
poruchy zorného
pole
Poruchy ucha a labyrintu
tinitus náhlá ztráta sluchu
Srdeční poruchy
palpitace2,5 náhlá srdeční
smrt2,5,
tachykardie2, nestabilní angina
pectoris,
ventrikulární
arytmie, infarkt
myokarduCévní poruchy
návaly hypotenze hypertenze
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
nasofaringitida
(včetně nosní
kongesce,
sinusové
kongesce
a rinitidy)
epistaxe
Gastrointestinální poruchy
nauzea,
dyspepsie
(včetně bolesti
břicha/
diskomofortu3)
zvracení,
gastroezofageální
reflux

Poruchy kůže a podkožní tkáně
vyrážka kopřivka5,
hyperhidróza
(pocení) Stevens-
Johnsonův
syndrom,
exfoliativní
dermatitida
Poruchy ledvin a močových cest
hematurie
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
myalgie, bolest
zad, bolest
končetin (včetně
diskomfortu)

Poruchy reprodukčního systému a prsu
zvýšené děložní
krvácenípriapismus5,
krvácení z penisu,
hematospermie
prodloužená
erekce
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Není známoCelkové poruchy a reakce v místě aplikace
faciální edém, bolest
na hrudi
Účinky nehlášené v registračních studiích, jejich frekvenci nelze odhadnout z dostupných údajů.
Nežádoucí účinky byly zahrnuty do tabulky jako výstup z postmarketingových studií nebo údajů
z klinické studie použití tadalafilu k léčbě erektilní dysfunkce.
Většina pacientů, u kterých byly tyto příhody hlášeny, měla již dříve existující kardiovaskulární
rizikové faktory.
Aktuální zahrnuté MedDRA termíny jsou břišní diskomfort, bolest břicha, bolest v podbřišku, bolest
v nadbřišku a žaludeční potíže.
Klinické non-MedDRA termíny zahrnují zprávy o abnormálním/nadměrném menstruačním krvácení,
jako jsou menoragie, metroragie, menometroragie nebo vaginální krvácení.
Nežádoucí účinky byly zahrnuty do tabulky jako výstup z postmarketingového sledování nebo jako
údaje z klinických studií použití tadalafilu k léčbě erektilní dysfunkce; navíc odhady frekvence jsou
založeny pouze na 1 nebo 2 pacientech, u kterých došlo k nežádoucí reakci ve pivotní placebem
kontrolované studii tadalafilu.
Bolest hlavy byla nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem. Bolest hlavy se může objevit na začátku
léčby a během jejího pokračování se postupně snižuje.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Jednorázové dávky až 500 mg byly podávány zdravým dobrovolníkům a opakované denní dávky až
100 mg pacientům. Nežádoucí účinky byly podobné nežádoucím účinkům pozorovaným při nižších
dávkách.
V případě předávkování jsou podle potřeby nutná standardní podpůrná opatření. Hemodialýza přispívá
k eliminaci tadalafilu jen zanedbatelně.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Urologika, léčiva používaná při poruchách erekce
ATC kód G04BE08.
Mechanismus účinku
Tadalafil je silný a selektivní inhibitor fosfodiesterázy typu 5 (PDE5), enzymu zodpovědného za
degradaci cyklického guanosinmonofosfátu (cGMP).
Erektilní dysfunkce a benigní hyperplazie prostaty
Zatímco při sexuální stimulaci dochází k lokálnímu uvolnění oxidu dusnatého (NO), inhibice PDEtadalafilem zvyšuje hladiny cGMP v corpus cavernosum. Tento proces vede k uvolnění hladkého
svalstva, přítoku krve do tkání penisu, a tím k erekci. Tadalafil je v léčbě erektilní dysfunkce neúčinný
bez sexuální stimulace.
Účinek inhibice PDE5 na koncentraci cGMP v corpus cavernosum je také pozorován v hladkém svalu
prostaty, močového měchýře a jejich cévním zásobení. Výsledná relaxace cév zvyšuje prokrvení, což
může být mechanismus, kterým jsou symptomy benigní hyperplazie prostaty redukovány. Tyto
vaskulární účinky mohou být doplněny inhibicí aferentní nervové aktivity močového měchýře a relaxací
hladkého svalstva prostaty a močového měchýře.
Plicní arteriální hypertenze
Plicní arteriální hypertenze je spojena s poruchou uvolňování oxidu dusnatého cévním endotelem
a následným snížením koncentrace cGMP v hladkém svalstvu plicních cév. PDE5 je převládající
fosfodiesteráza v plicních cévách. Inhibice PDE5 tadalafilem zvyšuje koncentrace cGMP, což vede
k uvolnění buněk hladkého svalstva plicních cév a vazodilataci plicního cévního řečiště.
Farmakodynamické účinky
Studie in vitro prokázaly, že tadalafil je selektivní inhibitor PDE5. PDE5 je enzym, který se nalézá
v hladkém svalstvu corpus cavernosum, viscerální hladké svalovině, hladkém svalstvu cév, kosterních
svalech, krevních destičkách, ledvinách, plicích a mozečku. Působení tadalafilu na PDE5 je mnohem
výraznější než jeho působení na ostatní fosfodiesterázy. Tadalafil má více než 10 000krát větší účinnost
na PDE5 než na PDE1, PDE2 a PDE4, enzymy, které se nacházejí v srdci, mozku, cévách, játrech a
jiných orgánech. Tadalafil má více než 10 000krát větší účinnost na PDE5 než na PDE3, enzym
nacházející se v srdci a cévách. Tato selektivita k PDE5 oproti PDE3 je důležitá, neboť enzym PDE3 se
podílí na srdeční kontraktilitě. Tadalafil má navíc asi 700krát vyšší účinnost na PDE5 než na PDE6,
který se nachází v sítnici a je odpovědný za převod světla v sítnici. Tadalafil má rovněž více než
10 000krát větší účinnost na PDE5 než na PDE7 prostřednictvím PDE10.
Klinická účinnost a bezpečnost
Tadalafil podávaný zdravým jedincům neprokázal významný rozdíl ve srovnání s placebem pokud jde
o systolický a diastolický krevní tlak vleže (průměrný maximální pokles o 1,6/0,8 mm Hg), v
systolickém a diastolickém krevním tlaku ve stoje (průměrný maximální pokles o 0,2/4,6 mm Hg),
a žádnou významnou změnu srdeční frekvence.
Ve studii k posouzení účinků tadalafilu na zrak nebylo pomocí testu Farnsworth-Munsell 100-hue
detekováno žádné zhoršení barvocitu (modrá/zelená). Toto zjištění je v souladu s nízkou afinitou
tadalafilu k PDE6 ve srovnání s PDE5. Ve všech klinických studiích byly změny v barevném vidění
pozorovány vzácně (<0,1%).
U mužů byly provedeny tři studie k posouzení možného účinku tadalafilu na spermatogenezi, a to
v dávkách 10 mg (jedna šestiměsíční studie) a 20 mg (jedna šestiměsíční a jedna devítiměsíční studie)
podávaných denně. Ve dvou z těchto studií bylo v souvislosti s podáváním tadalafilu pozorováno pokles
počtu a koncentrace spermií bez pravděpodobného klinického významu. Tyto účinky nebyly spojeny se
změnami dalších parametrů, jako je pohyblivost, morfologie a hladina FSH.
Erektilní dysfunkce
Byly provedeny tři klinické studie u 1054 pacientů v domácím prostředí, aby se definovalo období
reakce na tadalafil. Tadalafil prokázal statisticky významné zlepšení erektilní funkce a schopnost
úspěšně provádět pohlavní styk až 36 hodin po podání, stejně jako schopnost pacientů dosažení a udržení
erekce pro úspěšný pohlavní styk ve srovnání s placebem již 16 minut po podání.
Tadalafil v dávkách od 2 mg do 100 mg byl hodnocen v 16 klinických studiích, které zahrnovaly
3250 pacientů, včetně pacientů s poruchami erekce různého stupně (lehká, středně těžká, těžká), různé
etiologie, různých věkových kategorií (21 až 86 let) a různých etnik. U většiny pacientů erektilní
dysfunkce trvala nejméně 1 rok. V primárních studiích účinnosti na vzorku celkové populace 81 %
pacientů uvedlo, že tadalafil zlepšil jejich erekci (oproti 35 % pacientů užívajících placebo). Také
pacienti s poruchami erekce všech stupňů závažnosti hlásili během užívání tadalafilu zlepšení erekce
(86 % s lehkou, 83 % se středně těžkou a 72 % s těžkou poruchou erekce ve srovnání s 45 %, 42 %
a 19 % pacientů na placebu). V primárních studiích účinnosti bylo u pacientů léčených tadalafilem
úspěšných 75 % pokusů o pohlavní styk ve srovnání s 32 % u placeba.
Ve 12týdenní studii provedené u 186 pacientů (142 užívajících tadalafil, 44 placebo) se sekundární
erektilní dysfunkcí způsobenou poraněním míchy tadalafil významně zlepšil erektilní funkci, což vedlo
k průměrnému podílu 48 % úspěšných pokusů na subjekt u pacientů léčených tadalafilem 10 nebo mg (flexibilní dávka, podle potřeby) ve srovnání se 17 % u pacientů užívajících placebo.
Podávání tadalafilu jednou denně v dávkách 2,5 mg 5 mg a 10 mg bylo nejprve hodnoceno ve
klinických studiích zahrnujících 853 pacientů různých věkových kategorií (21 až 82 let) a různých
etnických skupin s poruchami erekce různého stupně (lehká, středně těžká, těžká) a různé etiologie. Ve
dvou primárních studiích účinnosti na vzorku celkové populace byl průměrný podíl úspěšnosti
pohlavního styku 57 % a 67 % pro tadalafil 5 mg a 50 % pro tadalafil 2,5 mg, ve srovnání s 31 % a 37 %
u placeba. Ve studii u pacientů se sekundární erektilní dysfunkcí při diabetu byl průměrný podíl
úspěšnosti pohlavního styku 41 % a 46 % pro tadalafil 5 mg a 2,5 mg, v daném pořadí, ve srovnání
s 28 % u placeba. Většina pacientů v těchto třech studiích reagovala na předchozí léčbu inhibitory PDEužívanými podle potřeby (on-demand). V následné studii bylo 217 pacientů, kteří dosud nebyli léčeni
inhibitory PDE5, randomizováno na tadalafil 5 mg jednou denně vs. placebo. Průměrný podíl úspěšných
pokusů o sexuální styk na osobu byl 68 % u pacientů s tadalafilem ve srovnání s 52 % u pacientů
užívajících placebo.
Benigní hyperplazie prostaty
Tadalafil byl studován ve 4 klinických studiích po dobu 12 týdnů. Studie zahrnovaly více než
1500 pacientů s příznaky a projevy benigní hyperplazie prostaty. Zlepšení celkového mezinárodního
skóre prostatických symptomů pro tadalafil 5 mg ve čtyřech studiích bylo -4,8, -5,6, -6,1 a -6,3 oproti -
2,2, -3,6, -3,8 a -4,2 s placebem. Ke zlepšení celkového mezinárodního skóre prostatických symptomů
došlo již za 1 týden. V jedné ze studií, která zahrnovala i tamsulosin 0,4 mg jako aktivní komparátor,
bylo zlepšení celkového mezinárodního skóre prostatických symptomů pro tadalafil 5 mg, tamsulosin
a placebo -6,3, -5,7 a -4,2.
Jedna z těchto studií hodnotila zlepšení erektilní dysfunkce a známky a příznaky benigní hyperplazie
prostaty u pacientů s oběma těmito stavy. Zlepšení erektilní funkce podle mezinárodního indexu
erektilní funkce a celkového mezinárodního skóre prostatických symptomů v této studii bylo 6,5 a -6,při podávání tadalafilu 5 mg ve srovnání s 1,8 a -3,8 při podávání placeba. Průměrný podíl úspěšných
pokusů o sexuální styk na osobu byl 71,9 % u tadalafilu 5 mg ve srovnání se 48,3 % u placeba.
Přetrvávání účinku bylo hodnoceno v jedné otevřené pokračující studii, která ukázala, že zlepšení
celkového mezinárodního skóre prostatických symptomů pozorované ve 12. týdnu přetrvávalo až po
dobu 1 dalšího roku léčby tadalafilem 5 mg.
Plicní arteriální hypertenze (PAH)
Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie byla provedena u 405 pacientů
s plicní arteriální hypertenzí. Povolená základní léčba zahrnovala bosentan (stabilní udržovací dávky až
125 mg dvakrát denně), chronická antikoagulacia, digoxin, diuretika a kyslík. Více jak polovina
(53,3 %) pacientů ve studii byla souběžně léčena bosentanem.
Pacienti byli randomizováni do jedné z pěti léčebných skupin (tadalafil 2,5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg,
nebo placebo). Věk pacientů byl nejméně 12 let a měli diagnózu PAH, která byla idiopatická, nebo
související se systémovou kolagenózou, s užíváním anorexigenu, s infekcí virem lidské imunodeficience
(HIV), s defektem síňového septa nebo s chirurgickou korekcí nejméně jeden rok trvajícího vrozeného
zkratu mezi systémovým a plicním řečištěm (například defekt komorového septa nebo přetrvávající
ductus arteriosus). Průměrný věk všech pacientů byl 54 let (rozmezí 14 až 90 let), většina pacientů byla
bělošské rasy (80,5 %) a ženy (78,3 %). Plicní arteriální hypertenze (PAH) byla dle etiologie převážně
idiopatická (61,0 %) a spojená se systémovou kolagenózou (23,5 %). Dle klasifikace WHO měla většina
pacientů funkční třídu III (65,2 %) nebo II (32,1 %). Průměrná výchozí hodnota výsledku zátěžového
testu šestiminutové chůze (6MWD) byla 343,6 m.
Primárním cílovým parametrem účinnosti byla změna výsledku zátěžového testu šestiminutové chůze
(6MWD v 16. týdnu) oproti počátečním hodnotám. Pouze tadalafil 40 mg dosáhl protokolem definované
hladiny významnosti s placebem korigovaným středním zvýšením 6MWD o 26 metrů (p = 0,0004; 95%
CI: 9,5, 44,0; metoda dle Hodges-Lehmana) (průměr 33 m, 95% CI: 15,2, 50,3). Zlepšení vzdálenosti
chůze bylo patrné od 8. týdne léčby. Signifikantní zlepšení (p <0,01) 6MWD bylo prokázáno ve
12. týdnu, kdy byli pacienti požádáni, aby oddálili užití léčivého přípravku, aby bylo možno zohlednit
nižší koncentrace léčivé látky. Výsledky byly celkově konzistentní u podskupin podle věku, pohlaví,
etiologie PAH, základní funkční třídy WHO a výsledků testů 6MWD. Placebem korigovaný medián
zvýšení 6MWD byl 17 m (p=0,09; 95% CI: -7,1, 43,0, metoda dle Hodges-Lehmana) (průměr 23 metrů,
95% CI; -2,4, 47,8) u pacientů, kteří dostávali tadalafil 40 mg společně s bosentanem (n=39) a 39 metrů
(p <0,01, 95% CI: 13,0, 66,0, metoda dle Hodges-Lehmana) (průměr 44 m, 95% CI: 19,7, 69,0)
u pacientů, kteří dostávali 40 mg tadalafilu samostatně (n=37).
Podíl pacientů se zlepšením funkční třídy dle WHO v 16. týdnu byl podobný pro tadalafil 40 mg i pro
skupinu placeba (23 % vs. 21 %). Výskyt klinického zhoršení v 16. týdnu u pacientů léčených
tadalafilem 40 mg (5 %; 4 ze 79 pacientů) byl nižší než u skupiny placeba (16 %, 13 z 82 pacientů).
Změny ve skóre dušnosti podle Borga byly v obou skupinách placeba i tadalafilu 40 mg malé
a nevýznamné.
Kromě toho byla ve srovnání s placebem pozorována zlepšení ve skupině s tadalafilem 40 mg v tělesném
fungování, tělesném omezení, tělesných bolestech, celkovém zdraví, vitalitě a sociálním fungování dle
domén dotazníku SF-36. V oblasti emocionálního a duševního zdraví dle domén dotazníku SF-36 nebyla
pozorována žádná zlepšení. Zlepšení ve srovnání s placebem bylo pozorováno ve skupině s tadalafilem
v US a UK indexech skóre dotazníku EuroQol (EQ-5D) zahrnujících mobilitu, sebeobsluhu, denní
aktivity, bolest/diskomfort, úzkost/deprese, a na vizuální analogové škále (VAS).
Měření kardiopulmonální hemodynamiky bylo provedena u 93 pacientů. Tadalafil 40 mg zvýšil srdeční
výdej (0,6 l/min) a snížil tlak v plicnici (-4,3 mmHg) a plicní vaskulární rezistenci (-209 dyn.s /cm5) ve
srovnání s výchozím stavem (p <0,05). Post hoc analýzy však ukázaly, že změny oproti výchozím
hodnotám u kardiopulmonálních hemodynamických parametrů u skupiny léčené tadalafilem 40 mg se
významně nelišily ve srovnání s placebem.
Dlouhodobá léčba
Do dlouhodobé prodloužené studie vstoupilo 357 pacientů z placebem kontrolované studie. Z nich bylo
311 pacientů léčeno tadalafilem po dobu nejméně 6 měsíců a 293 po dobu 1 roku (střední expozice
365 dní; rozmezí 2 dny až 415 dní). U pacientů, u nichž jsou k dispozici údaje, je míra přežití po 1 roce
96,4 %. Navíc se u těch, kteří byli léčeni tadalafilem po dobu 1 roku, zdála být 6minutová chůze a stav
funkční třídy WHO stabilní.
Tadalafil 20 mg podávaný zdravým jedincům neprokázal žádný významný rozdíl ve srovnání
s placebem u systolického a diastolického krevního tlaku vleže (průměrný maximální pokles o 1,6/0,mm Hg, v tomto pořadí), u stálého systolického a diastolického krevního tlaku (průměrný maximální
pokles o 0,2 4,6) mm Hg) a žádnou významnou změnu srdeční frekvence.
Ve studii k posouzení účinků tadalafilu na zrak nebylo pomocí testu Farnsworth-Munsell 100-hue
detekováno žádné zhoršení barvocitu (modrá/zelená). Toto zjištění je v souladu s nízkou afinitou
tadalafilu k PDE6 ve srovnání s PDE5. Ve všech klinických studiích byly změny v barevném vidění
pozorovány vzácně (<0,1%).
U mužů byly provedeny tři studie k posouzení možného účinku tadalafilu na spermatogenezi, a to
v dávkách 10 mg tadalafilu (jedna šestiměsíční studie) a 20 mg (jedna šestiměsíční a jedna devítiměsíční
studie) podávaných denně. Ve dvou z těchto studií bylo v souvislosti s podáváním tadalafilu pozorováno
pokles počtu a koncentrace spermií bez pravděpodobného klinického významu. Tyto účinky nebyly
spojeny se změnami dalších parametrů, jako je pohyblivost, morfologie a hladina FSH.

Pediatrická populace

Byla provedena jedna studie u pediatrických pacientů s DMD (Duchennova muskulární dystrofie), ve
které nebyl pozorován žádný důkaz účinnosti. Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem
kontrolovaná studie s tadalafilem se třemi paralelními rameny byla provedena u 331 chlapců ve věku
7–14 let s DMD, kteří dostávali souběžnou kortikosteroidní terapii. Studie zahrnovala 48týdenní dvojitě
zaslepené období, kdy byli pacienti randomizováni na tadalafil 0,3 mg/kg, tadalafil 0,6 mg/kg nebo
placebo podávané denně. U tadalafilu nebyla neprokázána účinnost ve zpomalení poklesu chůze, měřeno
dle primárního cíle vzdálenosti 6minutové chůze (6MWD): průměrná změna v 6MWD stanovená
metodou nejmenších čtverců (LS) po 48 týdnech byla ve skupině s placebem -51,0 metrů (m), ve
srovnání s -64,7 m ve skupině s tadalafilem 0,3 mg/kg (p = 0,307) a -59,1 m ve skupině s tadalafilem
0,6 mg/kg (p = 0,538). Kromě toho nebyla prokázána účinnost ze sekundárních analýz provedených v
této studii. Celkově byly bezpečnostní výsledky z této studie obecně v souladu se známým
bezpečnostním profilem tadalafilu a s nežádoucími příhodami (AE) očekávanými u pediatrické
populace s DMD, která dostává kortikosteroidy.
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
u všech podskupin pediatrické populace ve schválené indikaci léčby erektilní dysfunkce (informace
o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Tadalafil se po perorálním podání rychle vstřebává a průměrné maximální plazmatické koncentrace
(Cmax) je dosaženo průměrně za 2–4 hodiny po podání. Hodnoty absolutní biologické dostupnosti po
perorálním podání nebyly stanoveny.
Rychlost a rozsah absorpce tadalafilu nezávisí na příjmu potravy, je tedy možné tadalafil užívat s jídlem
i nalačno. Doba podání přípravku (ráno nebo večer po jednorázovém podání 10 mg) neměla klinicky
významný účinek na rychlost a rozsah absorpce.
Distribuce
Průměrný distribuční objem je v ustáleném stavu přibližně 63–77 l, což naznačuje distribuci tadalafilu
do tkání. 94 % tadalafilu je při terapeutických koncentracích vázáno na plazmatické proteiny. Vazba na
proteiny není ovlivněna poruchami funkce ledvin.
V ejakulátu zdravých jedinců bylo přítomno méně než 0,0005 % podané dávky.
Biotransformace
Tadalafil je metabolizován převážně isoformou 3A4cytochromu P450 (CYP). Hlavním cirkulujícím
metabolitem je metylkatecholglukuronid. Tento metabolit vykazuje nejméně 13 000krát nižší účinnost
na PDE5 než tadalafil. V pozorovaných koncentracích není proto klinický účinek metabolitu
předpokládán.
Eliminace
Průměrná clearance tadalafilu po perorálním podání u zdravých jedinců je 2,5-3,4 l/h v ustáleném stavu
a průměrný eliminační poločas je 16-17,5 hodin.
Tadalafil je vylučován především ve formě neaktivních metabolitů, převážně stolicí (přibližně 61 %
podané dávky) a v menší míře močí (přibližně 36 % podané dávky).
Linearita/nelinearita
Farmakokinetika tadalafilu u zdravých jedinců je lineární vzhledem k času a dávce. V dávkovém
rozmezí od 2,5 do 20 mg stoupají u zdravých subjektů hodnoty expozice (AUC) tadalafilu
proporcionálně s dávkou. V rozmezí dávek 20 mg až 40 mg je pozorováno menší než proporcionální
zvýšení expozice. V průběhu podávání tadalafilu v dávkách 20 a 40 mg jednou denně je dosaženo
ustáleného stavu plazmatické koncentrace v průběhu 5 dnů a expozice je v porovnání s jednorázovou
dávkou přibližně 1,5 násobná.
Farmakokinetika u rozdílných populací
Farmakokinetika stanovaná u populace pacientů s erektilní dysfunkcí je podobná farmakokinetice
subjektů bez erektilní dysfunkce.
U pacientů s plicní hypertenzí, kteří nedostávali současně bosentan, byla průměrná expozice tadalafilu
v rovnovážném stavu po 40 mg o 26 % vyšší v porovnání se zdravými dobrovolníky. Ve srovnání se
zdravými dobrovolníky nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly v hodnotách Cmax. Výsledky
naznačují nižší clearance tadalafilu u pacientů s plicní hypertenzí ve srovnání se zdravými dobrovolníky.
Speciální skupiny pacientů
Starší pacienti
Zdraví starší jedinci (65 let a více) vykazovali nižší hodnoty orální clearance tadalafilu. Výsledkem byla
o 25 % vyšší expozice tadalafilu (AUC) oproti zdravým jedincům ve věku od 19 do 45 let. Vliv věku
není klinicky signifikantní a nevyžaduje úpravu dávky.
Renální insuficience
V klinickofarmakologických studiích s jednotlivými dávkami tadalafilu (5 až 20 mg) byla systémová
expozice tadalafilu (AUC) přibližně dvojnásobná u osob s lehkou (clearance kreatininu 51 až 80 ml/min)
nebo středně těžkou (clearance kreatininu 31 až 50 ml/min) poruchou funkce ledvin a také
u dialyzovaných osob v konečném stádiu selhání ledvin. U hemodialyzovaných pacientů byla Cmax
o 41 % vyšší ve srovnání se zdravými subjekty. Hemodialýza ovlivňuje eliminaci tadalafilu
zanedbatelně. Vzhledem ke zvýšené expozici tadalafilu (AUC), omezeným klinickým zkušenostem
a nedostatečným možnostem ovlivnit clearance dialýzou, se nedoporučuje podání tadalafilu u pacientů
s těžkou poruchou funkce ledvin.
Jaterní insuficience
Hodnota expozice tadalafilu (AUC) při podání dávky 10 mg u pacientů s mírnou a střední poruchou
funkce jater (třída A B klasifikace Child-Pugh) je srovnatelná s hodnotami u zdravých jedinců.
Jsou k dispozici pouze omezená klinická data týkající se bezpečnosti tadalafilu u pacientů s těžkou
jaterní insuficiencí (třída C klasifikace Child-Pugh). V případě předepsání přípravku tadalfilu musí lékař
důsledně zvážit individuální poměr prospěchu a rizika. Údaje o podání tadalafilu v dávce vyšší než
10 mg pacientům s jaterní insuficiencí nejsou dostupné. Nejsou k dispozici údaje o podávání tadalafilu
jednou denně u pacientů s poruchou funkce jater. Pokud lékař předepisuje tadalafil jednou denně, musí
důsledně zvážit individuální poměr prospěchu a rizika.
Použití u pacientů se závažnou jaterní cirhózou (třída C klasifikace Child-Pugh) nebylo zkoumáno
a proto se podání tadalafilu u těchto pacientů nedoporučuje.

Pacienti s diabetem
Hodnota expozice tadalafilu (AUC) u diabetiků byla přibližně o 19 % nižší než AUC u zdravých jedinců
po dávce 10 mg. Tento rozdíl expozice nevyžaduje úpravu dávky.
Rasa
Farmakokinetické studie zahrnovaly subjekty a pacienty z rozdílných etnických skupin a nebyly
identifikovány žádné rozdíly v typické expozici tadalafilu. Není vyžadována úprava dávky.
Pohlaví
U zdravých dobrovolníků ženského a mužského pohlaví nebyly po podání jednorázové nebo
opakovaných dávek tadalafilu pozorovány klinicky významné rozdíly v expozici. Není vyžadována
úprava dávky.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinická data neprokázala na základě konvenčních studií farmakologické bezpečnosti, toxicity po
opakovaném podávání, genotoxicity, kancerogenity a reprodukční toxicity žádná zvláštní rizika pro
člověka.
U potkanů a myší, kterým byla podávána dávka tadalafilu až 1000 mg/kg/den, nebyly zjištěny známky
teratogenity, embryotoxicity ani fetotoxicity. V prenatálních a postnatálních vývojových studiích
u potkanů byla bez účinku dávka 30 mg/kg/den. U březích samic potkana byla AUC pro vypočtenou
volnou látku přibližně 18násobná ve srovnání s AUC u člověka po dávce 20 mg.
Nebyla zjištěna porucha fertility u samců a samic potkanů. U psů, kterým byl tadalafil podáván denně
po dobu 6 až 12 měsíců v dávkách 25 mg/kg/den (tj. nejméně trojnásobně vyšší expozice [rozmezí 3,18,6] než u lidí při jednorázové dávce 20 mg) a větších, byla zjištěna regrese epitelu semenných kanálků,
která u některých psů vedla ke snížení spermatogeneze (viz bod 5.1).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety
Monohydrát laktózy
Hyprolosa
Sodná sůl kroskarmelosy
Natrium-lauryl-sulfát
Mikrokrystalická celulosa
Magnesium-stearát
Potah tablety
Hypromelosa
Monohydrát laktózy
Triacetin
Oxid titaničitý (E 171)
Mastek
mg: Červený oxid železitý (E 172)
20 mg: Žlutý oxid železitý (E 172)
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
30 měsíců
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
ZENAVIL 5 mg: PVC/PE/PVDC-Al nebo OPA/Al/PVC-Al blistry v krabičkách po 2, 4, 10, 14, 28 a tabletách.
ZENAVIL 20 mg: PVC/PE/PVDC-Al nebo OPA/Al/PVC-Al blistry v krabičkách po 2, 4, 8, 10, 12, a 56 tabletách
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

MEDOCHEMIE Ltd., 1-10 Constantinoupoleos Street, 3011 Limassol, Kypr
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
Registrační číslo: 83/194/15-C
Registrační číslo: 83/195/15-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 22. 4. Datum posledního prodloužení registrace: 29. 5. 10. DATUM REVIZE TEXTU
11. 2.