ZEMPLAR 1 MCG TOBOLKY - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Zemplar 1 mikrogram měkké tobolky
Zemplar 2 mikrogramy měkké tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tobolka přípravku Zemplar 1 mikrogram obsahuje 1 mikrogram parikalcitolu.
Jedna tobolka přípravku Zemplar 2 mikrogramy obsahuje 2 mikrogramy parikalcitolu.

Pomocné látky se známým účinkem:
Jedna tobolka přípravku Zemplar 1 mikrogram obsahuje 0,71 mg ethanolu.
Jedna tobolka přípravku Zemplar 2 mikrogramy obsahuje 1,42 mg ethanolu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Měkká tobolka

tobolka 1 mikrogram: oválné, šedé měkké tobolky s potiskem ZA
tobolka 2 mikrogramy: oválné, oranžovohnědé měkké tobolky s potiskem ZF

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Zemplar je indikován u dospělých a pediatrických pacientů ve věku 10 až 16 let k prevenci
a léčbě sekundárního hyperparathyroidismu spojeného s chronickým onemocněním ledvin stadia 3 a 4.

Přípravek Zemplar je indikován u dospělých pacientů k prevenci a léčbě sekundárního
hyperparathyroidismu spojeného s chronickým onemocněním ledvin stadia 5 u pacientů, kteří
podstupují hemodialýzu nebo peritoneální dialýzu.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Chronické onemocnění ledvin, stadium 3 a
Přípravek Zemplar se užívá buď jednou denně, nebo třikrát týdně, kdy se užívá každý druhý den.

Úvodní dávka
Úvodní dávka přípravku se odvozuje od výchozích hladin intaktního parathyroidního hormonu PTH
(iPTH).

Tabulka 1. Úvodní dávka

Výchozí hladina iPTH Denní dávka Dávkování třikrát týdně
 500 pg/ml (56 pmol/l) 1 mikrogram 2 mikrogramy
> 500 pg/ml (56 pmol/l) 2 mikrogramy 4 mikrogramy
 Neužívat častěji než každý druhý den

Titrace dávky
Dávkování musí být stanoveno individuálně, v závislosti na sérových nebo plazmatických hladinách
iPTH, včetně monitorování sérových hladin kalcia a fosforu. Tabulka 2 uvádí navrhovaný postup
k titraci dávek.

Tabulka 2. Titrace dávky


Hladina iPTH ve vztahu
k výchozím hodnotám
Úprava dávek ve 2 až 4 týdenních intervalech
Denní dávka Dávkování třikrát týdněstejná nebo zvýšená zvýšení
mikrogram
zvýšení
mikrogramy snížení o < 30 %
snížení o  30 %,  60 % beze změny beze změny
snížení o > 60 % snížení1 mikrogram
snížení2 mikrogramy iPTH  60 pg/ml (7 pmol/l)
Neužívat častěji než každý druhý den.
Jestliže pacient užívá nejnižší dávku v dávkovacím schématu jednou denně nebo třikrát týdně, a je
nutné snížení dávky, lze snížit i frekvenci dávkování.

Sérové hladiny kalcia mohou být pečlivě sledovány po zahájení léčby a v průběhu období titrace dávek.
Pokud je zjištěna hyperkalcemie nebo přetrvává zvýšení kalcio-fosfátového produktu nad 55 mg2/dl(4,4 mmol2/l2), je nutné dávku kalciového vazače fosfátů snížit nebo jeho podávání přerušit.
Alternativně je také možno snížit nebo dočasně léčbu přípravkem Zemplar přerušit. Je-li léčba
přípravkem Zemplar přerušena, tak se při jejím opětovném nasazení, jakmile jsou sérové hladiny kalcia
a kalcio-fosfátového produktu v požadovaném rozmezí, musí začít s nižší dávkou.

Chronické onemocnění ledvin, stadium Přípravek Zemplar se užívá třikrát týdně každý druhý den.

Úvodní dávka
Úvodní dávka přípravku Zemplar v mikrogramech se odvozuje od výchozích hladin
iPTH (pg/ml)/60 (pmol/l)/7 až do maximální úvodní dávky 32 mikrogramů.

Titrace dávky
Následné dávkování musí být stanoveno individuálně, v závislosti na hladinách iPTH a sérových
hladinách kalcia a fosforu. Navrhovaná titrace dávek tobolek parikalcitolu se vypočítá z následujícího
vzorce:

Titrační dávka (mikrogramy) = nejaktuálnější hladina iPTH (v pg/ml)

NEBO

Titrační dávka (mikrogramy) = nejaktuálnější hladina iPTH (v pmol/l)

Sérové hladiny kalcia a fosforu mají být pečlivě sledovány po zahájení léčby, během období titrace
dávek a při společném užívání se silnými inhibitory P450 3A. Pokud jsou pozorovány zvýšené sérové
hladiny kalcia nebo zvýšení součinu Ca x P a pacient užívá kalciové vazače fosfátů, je třeba dávku
kalciových vazačů fosfátů snížit, nebo lék vysadit, případně lze pacienta převést na jiný vazač fosfátů
bez obsahu kalcia.

Je-li hladina sérového kalcia > 11,0 mg/dl (2,8 mmol/l), hodnota součinu Ca x P > 70 mg2/dl(5,6 mmol2/l2) nebo iPTH  150 pg/ml, má být dávka snížena na dávku o 2 až 4 mikrogramů nižší, než
je dávka vypočtená dle nejaktuálnějšího iPTH/60 (pg/ml) iPTH/7 (pmol/l). Jsou-li potřeba další
úpravy, pak má být dávka tobolek parikalcitolu snížena nebo dávkování přerušeno, dokud se tyto
parametry neznormalizují.

I když hladina iPTH dosahuje požadovaného rozmezí (150–300 pg/ml), mohou být z důvodu dosažení
stabilní hladiny iPTH nutné malé, individuálně přizpůsobené úpravy dávkování. V situacích, kdy jsou
hladiny iPTH, Ca či P sledovány s menší frekvencí než jednou týdně, je oprávněné užít nižší úvodní
dávku a pozvolnější titraci dávky.

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater není potřeba žádná úprava dávkování.
Nejsou žádné zkušenosti s dávkováním u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz bod 5.2).

Pacienti po transplantaci ledviny
Pacienti po transplantaci ledviny s chronickým onemocněním ledvin (CKD) stadia 3 a 4 a sekundárním
hyperparathyroidismem nebyli v klinických studiích fáze 3 studováni. Na základě údajů publikovaných
v literatuře je počáteční dávka a algoritmus titrace dávky u pacientů po transplantaci ledviny s CKD
stadia 3 a 4 a se sekundárním hyperparathyroidismem stejný jako u pacientů s CKD stadia 3 a 4 bez
transplantace ledviny a sekundárním hyperparathyroidismem. Sérové hladiny vápníku a fosforu mají
být pečlivě monitorovány po zahájení léčby, během titrační periody a při současném podávání silných
inhibitorů cytochromu P450 3A.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Zemplar tobolky u dětí ve věku do 10 let nebyla dosud stanovena.

Chronické onemocnění ledvin, stadium 3 a 4 (pacienti ve věku od 10 do 16 let)

Úvodní dávka
Doporučená počáteční dávka tobolek parikalcitolu je 1 mikrogram, podávaná třikrát týdně, ne častěji
než jednou za dva dny.

Titrace dávky
Následné dávkování má být individuální a založené na iPTH, sérových hladinách vápníku a fosforu tak,
aby byla udržována hladina iPTH mezi 35 a 69 pg/ml (stadium 3) nebo 70 a 110 pg/ml (stadium 4).

Dávka parikalcitolu může být postupně zvyšována o 1 mikrogram každé 4 týdny, s dodržením režimu
dávkování třikrát týdně. Dávka může být kdykoli snížena o 1 mikrogram nebo může být udržována,
pokud pacient dostává dávku 1 mikrogram. Podávání parikalcitolu může být zastaveno, vyžaduje-li
pacient snížení dávky při dávkování 1 mikrogram třikrát týdně, a opět zahájeno, když je potřeba.
Maximální dávka podávaná v klinické studii byla 7 mikrogramů v jednotlivé dávce.

Chronické onemocnění ledvin, stadium
Účinnost přípravku Zemplar u dětí s CKD stadia 5 nebyla dosud stanovena.

Starší pacienti
Nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v bezpečnosti a účinnosti mezi staršími pacienty (65–75 let)
a pacienty mladšími, nelze však vyloučit vyšší citlivost u některých starších jedinců.

Způsob podání

Přípravek Zemplar může být užíván spolu s jídlem nebo bez jídla.

4.3 Kontraindikace

Parikalcitol nesmí být podán pacientům s prokázanou intoxikací vitaminem D, hyperkalcemií nebo
hypersenzitivitou na parikalcitol nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Nadměrná suprese parathormonu může mít za následek zvýšení hladin kalcia v séru a může vést
k nízkoobratovému metabolickému kostnímu onemocnění. Pro dosažení odpovídajících fyziologických
výsledků je nutné monitorování pacienta a individuální titrace dávky.

Pokud se rozvine klinicky významná hyperkalcemie a pacient dostává kalciové vazače fosfátů, je nutné
jejich dávku snížit nebo jejich podávání přerušit.

Chronická hyperkalcemie může být spojena s generalizovanou cévní kalcifikací a kalcifikací jiných
měkkých tkání.

Současně s parikalcitolem nemají být užívány léčivé přípravky obsahující fosfáty nebo vitamin D
z důvodu zvýšeného rizika vzniku hyperkalcemie a zvýšení součinu Ca x P (viz bod 4.5).

Toxicita digitalisu je znásobena při hyperkalcemii jakéhokoli původu, je tedy zapotřebí opatrnosti,
pokud je digitalis předepsán spolu s parikalcitolem (viz bod 4.5).

U predialyzovaných pacientů může parikalcitol zvyšovat, stejně jako jiné aktivátory receptorů vitaminu
D, hladinu kreatininu v séru, a tím snižovat odhadovanou glomerulární filtraci (estimated glomerular
filtration rate (eGFR)), avšak beze změny skutečných hodnot glomerulární filtrace (glomerular filtration
rate (GFR)).

Opatrnosti je zapotřebí při současném podávání parikalcitolu s ketokonazolem (viz bod 4.5).

Upozornění na složky přípravku

Jedna 1mikrogramová tobolka obsahuje 0,71 mg alkoholu (ethanolu) a jedna 2mikrogramová tobolka
obsahuje 1,42 mg alkoholu (ethanolu). Množství alkoholu v jedné tobolce tohoto léčivého přípravku
odpovídá méně než 1 ml piva nebo vína.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Ketokonazol
Ketokonazol je známým nespecifickým inhibitorem některých enzymů cytochromu P450. Dostupná
data z in vivo a in vitro analýz naznačují, že ketokonazol může interagovat s enzymy, které jsou
zodpovědné za metabolismus parikalcitolu a jiných analogů vitaminu D. Při současném podávání
parikalcitolu s ketokonazolem je zapotřebí opatrnosti. Účinek vícečetných dávek ketokonazolu
užívaných v dávce 200 mg dvakrát denně (BID) po dobu 5 dnů na farmakokinetiku tobolek parikalcitolu
byl studován u zdravých osob. Cmax parikalcitolu byl ovlivněn minimálně, ale AUC0-∞ byl v přítomnosti
ketokonazolu přibližně zdvojnásoben. Průměrný poločas rozpadu parikalcitolu byl v přítomnosti
ketokonazolu 17,0 hodin v porovnání s poločasem 9,8 hodin, pokud byl parikalcitol podáván samostatně
(viz Opatření, bod 4.4). Výsledky této studie ukazují, že po perorálním nebo intravenózním podáním
parikalcitolu není maximální zvýšení AUCINF parikalcitolu, pramenící z jeho interakce
s ketokonazolem, pravděpodobně větší než přibližně dvojnásobné.

Specifické interakční studie nebyly provedeny. Toxicita digitalisu je znásobena při hyperkalcemii
jakéhokoli původu, proto je třeba opatrnosti, je-li digitalis předepsán současně s parikalcitolem.

Současně s parikalcitolem nemají být užívány léčivé přípravky obsahující fosfáty nebo vitamin D
z důvodu zvýšeného rizika vzniku hyperkalcemie a zvýšení součinu Ca x P (viz bod 4.4).

Vysoké dávky přípravků s obsahem kalcia nebo thiazidových diuretik mohou zvýšit riziko
hyperkalcemie.

Přípravky obsahující magnézium (např. antacida) nemají být užívány současně s přípravky obsahujícími
vitamin D, protože by mohlo dojít ke vzniku hypermagnezemie.

Přípravky obsahující aluminium (např. antacida, vazače fosfátů) nemají být dlouhodobě podávány
zároveň s léčivými přípravky obsahujícími vitamin D, protože by mohlo dojít ke zvýšení obsahu
aluminia v krvi a vzniku aluminiové kostní toxicity.

Léčiva, která narušují střevní absorpci vitaminů rozpustných v tucích, jako je cholestyramin, mohou
narušovat absorpci přípravku Zemplar tobolky.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Neexistují adekvátní údaje o použití parikalcitolu u těhotných žen. Studie na zvířatech prokázaly
reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko při jeho použití u lidí není známo, z tohoto důvodu
nesmí být parikalcitol u těhotných žen užíván, pokud to není nezbytně nutné.

Kojení

Není známo, zda je parikalcitol vylučován do lidského mateřského mléka. Studie na zvířatech ukázaly,
že parikalcitol nebo jeho metabolity jsou v malém množství vylučovány do mateřského mléka. Při
rozhodování, zda pokračovat/přerušit kojení nebo pokračovat/přerušit léčbu přípravkem Zemplar, je
třeba vzít v úvahu přínos kojení pro dítě a přínos léčby přípravkem Zemplar pro ženu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Zemplar má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrnný bezpečnostní profil

Bezpečnost tobolek parikalcitolu byla hodnocena ve třech 24týdenních, dvojitě zaslepených, placebem
kontrolovaných multicentrických klinických studiích s 220 dospělými pacienty s chronickým
onemocněním ledvin stadia 3 a 4 a v jedné 12týdenní, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované
multicentrické klinické studii zahrnující 88 dospělých pacientů s chronickým onemocněním ledvin
stadia 5. Navíc existuje postmarketingová zkušenost s tobolkami parikalcitolu ze tří dodatečných studií
a zkušenost u pediatrické populace ze dvou studií. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky u pacientů
léčených parikalcitolem byly hyperkalcemie a zvýšení kalcio-fosfátového produktu.
V klinických studiích ve stadiu 3/4 a 5 byl výskyt hyperkalcemie u přípravku Zemplar 2 % (3 pacienti
ze 167) ve srovnání s placebem 0 % (0 pacientů ze 137) a zvýšení kalcio-fosfátového produktu bylo
u přípravku Zemplar 11 % (19 pacientů ze 167) ve srovnání s placebem 6 % (8 pacientů ze 137).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Všechny nežádoucí účinky spojené s přípravkem Zemplar tobolky jsou uvedeny v tabulce 3 podle tříd
orgánových systémů databáze MedDRA, upřednostněných názvů a četnosti. Jsou používány tyto
kategorie četnosti: velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až < 1/10), méně časté ( 1/1 000 až < 1/100),
vzácné ( 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze
určit).

Tabulka 3. Nežádoucí účinky u přípravku Zemplar tobolky v klinických studiích
a z postmarketingového období

Třídy orgánových systémů Frekvence* Nežádoucí účinek
Infekce a infestace Méně časté Pneumonie
Poruchy imunitního systému Méně časté Hypersenzitivita
Není známo Angioedém, laryngeální edém
Endokrinní poruchy Méně časté Hypoparathyroidismus
Poruchy metabolismu a výživy Časté Hyperkalcemie, hyperfosfatemie
Méně časté Snížení chuti k jídlu, hypokalcemie
Poruchy nervového systému Méně časté Závratě, dysgeuzie, bolest hlavy
Srdeční poruchy Méně časté Palpitace
Gastrointestinální poruchy Méně časté Břišní diskomfort, bolesti horní
poloviny břicha, zácpa, průjem,
sucho v ústech, choroba
gastroezofágového refluxu, nauzea,
zvracení
Poruchy kůže a podkožní tkáně Méně časté Akné, pruritus, vyrážka, kopřivka
Poruchy svalové a kosterní soustavy
a pojivové tkáně
Méně časté Svalové křeče, myalgie
Poruchy reprodukčního systému a prsu Méně časté Citlivost prsů
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Méně časté Astenie, malátnost, periferní edém,
bolest
Vyšetření Časté Zvýšení kalcio-fosfátového produktu
Méně časté Zvýšení kreatininu v krvi†,
abnormální hodnoty jaterních
enzymů
* Frekvenci nežádoucích účinků z postmarketingového období nelze určit a byly hlášeny jako „Není
známo“.
† Tento nežádoucí účinek byl pozorován ve studiích u predializovaných pacientů (viz také bod 4.4).

Pediatrická populace

U dětí starších 10 let je povaha bezpečnostního profilu podobná tomu, který lze pozorovat u dospělých.
Nežádoucí účinky u pacientů léčených parikalcitolem zahrnovaly hyperkalcemii (4/47, 9 %),
hyperfosfatemii (2/47, 4 %), bolest hlavy (1/47, 2 %) a nauzeu (1/47, 2 %).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Nadměrné užívání přípravku Zemplar tobolky může vést k hyperkalcemii, hyperkalciurii,
hyperfosfatemii a nadměrné supresi parathyroidního hormonu. Zvýšený příjem kalcia a fosfátů spolu
s užíváním přípravku Zemplar tobolky může vést k podobným abnormalitám.

Léčba pacientů s klinicky významnou hyperkalcemií spočívá v okamžitém snížení dávky parikalcitolu
nebo přerušení léčby parikalcitolem, dále zahrnuje dietu se sníženým přísunem kalcia a vysazení
kalciových suplementů, mobilizaci pacientů, sledování dysbalancí tekutin a elektrolytů, analýzy
elektrokardiografických abnormalit (především u pacientů užívajících digitalis) a hemodialýzy nebo
peritoneální dialýzy proti dialyzátu bez obsahu kalcia, což je podmínkou.

Příznaky a projevy intoxikace vitaminem D, spojené s hyperkalcemií zahrnují:

Časné: slabost, bolesti hlavy, somnolence, nauzea, zvracení, sucho v ústech, zácpa, bolesti svalů, bolesti
v kostech a kovová pachuť.

Pozdní: anorexie, úbytek tělesné hmotnosti, konjunktivitida (způsobená vápníkem), pankreatitida,
fotofobie, rinorea, pruritus, hypertermie, snížení libida, zvýšení BUN, hypercholesterolemie, zvýšení
AST a ALT, ektopické kalcifikace, hypertenze, srdeční arytmie, somnolence, smrt a vzácně rozvinutá
psychóza.

Hladiny sérového kalcia je třeba opakovaně sledovat, dokud nedojde k normalizaci kalcemie.
Parikalcitol nelze významně odstranit dialýzou.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiparathyreoidální léčiva, ATC kód: H05BX
Mechanismus účinku

Parikalcitol je syntetický, biologicky aktivní analog vitaminu D kalcitriolu s úpravou na postranním
řetězci (D2) a kruhu A (19-nor). Na rozdíl od kalcitriolu je parikalcitol selektivní aktivátor receptoru
vitaminu D (VDR). Parikalcitol selektivně zvyšuje aktivaci VDR v příštítných tělíscích, aniž by
zvyšoval aktivaci VDR ve střevě a je méně účinný na kostní resorpci. Parikalcitol rovněž zvyšuje
regulaci receptoru citlivého na kalcium v příštítných tělíscích. Výsledkem této regulace je snížení hladin
parathormonu (PTH) parikalcitolem inhibicí proliferace příštítných tělísek a snížením syntézy a sekrece
PTH s minimálním dopadem na hladiny kalcia a fosforu. Parikalcitol může působit přímo na kostní
buňky s cílem zachovat kostní objem a zlepšit mineralizační povrchy. Úprava patologických hladin PTH
s normalizací homeostázy kalcia a fosforu může zabránit vzniku metabolického kostního onemocnění
při chronickém onemocnění ledvin nebo ho léčit.

Klinická účinnost

Chronické onemocnění ledvin, stadium 3 a
Pivotní studie u dospělých
Primárního cíle z hlediska účinnosti, jenž byl definován jako nejméně dvě po sobě jdoucí snížení iPTH
o  30 % oproti výchozí hodnotě, bylo dosaženo u 91 % pacientů léčených tobolkami parikalcitolu
a u 13 % pacientů léčených placebem (p0,001). Sérová kostní specifická alkalická fosfatáza jako
sérový osteokalcin byly u pacientů léčených tobolkami parikalcitolu ve srovnání s placebem
signifikantně sníženy (p0,001), což souvisí s úpravou vysokého kostního obratu z důvodu
sekundárního hyperparathyroidismu. U pacientů léčených tobolkami parikalcitolu nebylo ve srovnání
s pacienty léčenými placebem pozorováno zhoršení žádného z parametrů renálních funkcí při hodnocení
rychlosti glomerulární filtrace a sérového kreatininu (dle rovnice MDRD = Modification of Diet in
Renal Disease). Signifikantně vyšší množství pacientů léčených tobolkami parikalcitolu zaznamenalo
ve srovnání s pacienty léčenými placebem snížení množství bílkoviny v moči, jež bylo hodnoceno
semikvantitativně pomocí diagnostického proužku.

Studie u pediatrických pacientů
Bezpečnost a účinnost tobolek parikalcitolu byla hodnocena v 12týdenní, dvojitě zaslepené, placebem
kontrolované, randomizované, multicentrické studii u pediatrických pacientů ve věku od 10 do 16 let
s CKD stadia 3 a 4. 18 pacientů dostávalo tobolky parikalcitolu a 18 pacientů dostávalo placebo během
zaslepené fáze studie. Průměrný věk pacientů byl 13,6 let, 69 % bylo ženského pohlaví, 86 % bylo
kavkazské rasy a 8 % byli Asiati. Sedmdesát dva procent (72 %) pacientů léčených parikalcitolem
a 89 % pacientů léčených placebem dokončilo 12týdenní zaslepenou fázi léčby.

Úvodní dávka tobolek parikalcitolu byla 1 mikrogram třikrát týdně. iPTH, sérové hladiny kalcia
a fosforu byly monitorovány každé 2 až 4 týdny s cílem udržovat tyto hladiny v rozmezí pro CKD stadia
a 4. Počínaje týdnem 4 mohly být dávky postupně zvyšovány o 1 mikrogram každé 4 týdny
v závislosti na sledování bezpečnosti a vyhodnocování krevního obrazu. Dávka mohla být kdykoli
snížena o 1 mikrogram nebo udržována, pokud pacient dostával dávku 1 mikrogram. Maximální
dovolená dávka byly 3 mikrogramy třikrát týdně.

Po 12týdenní zaslepené fázi bylo 13 pacientů, kteří dostávali parikalcitol, a 16 pacientů, kteří dostávali
placebo, léčeno v otevřené fázi tobolkami parikalcitolu. Ačkoli byla maximální dovolená dávka
16 mikrogramů třikrát týdně, nejvyšší podávaná dávka byla 7 mikrogramů třikrát týdně.

Primárním cílem z hlediska účinnosti byl poměr pacientů ve stadiu 3 a 4, kteří dosáhli dvě po sobě
jdoucí ≥ 30% snížení hladin iPTH oproti výchozím hodnotám. Byly hodnoceny také konečné hladiny
iPTH v rámci cílového rozmezí. Výsledky viz tabulka 4.

Tabulka 4. Změny v iPTH od výchozích hodnot u CKD stadia 3 a 4 v Pediatrické studii

Fáze/Léčba
Dvě po sobě jdoucí ≥ 30%
snížení hladin iPTH oproti
výchozím hodnotám
Konečné hladiny iPTH
v rámci cílového rozmezí*
Zaslepená fáze
Placebo 0/18 (0 %) 2/18 (11,1 %)
Parikalcitol 5/18 (27,8 %)** 6/18 (33,3 %)***
Otevřená fáze
Z placeba na parikalcitol 7/16 (43,8 %) 6/16 (37,5 %)
Z parikalcitolu na parikalcitol 5/13 (38,5 %) 2/13 (15,4 %)
* CKD stadia 3: 35 až 69 pg/ml; CKD stadia 4: 70 až 110 pg/ml.
** p<0,05 v porovnání s placebem
*** p = 0,128 v porovnání s placebem

Během zaslepené fáze byl rozdíl mezi skupinami v průměrné změně z výchozí hladiny iPTH ke každé
další návštěvě statisticky významný (p<0,05). Podobně byl statisticky významný (p<0,05) rozdíl mezi
skupinami v průměrné procentuální změně z výchozí hladiny ke každé další návštěvě. U žádné z dalších
analýz sekundární účinnosti nebyl statisticky významný rozdíl mezi skupinami.

Chronické onemocnění ledvin, stadium
Pivotní studie u dospělých
Primárního cíle z hlediska účinnosti, jež byl definován jako nejméně dvě po sobě jdoucí snížení iPTH
o  30 % oproti výchozí hodnotě, bylo dosaženo u 88 % pacientů léčených tobolkami parikalcitolu
a u 13 % pacientů léčených placebem (p0,001).

Pediatrická klinická data, vztahující se k přípravku Zemplar injekce (IV)

Bezpečnost a účinnost přípravku Zemplar i.v. byla hodnocena v 12týdenní randomizované, dvojitě
zaslepené, placebem kontrolované studii s 29 dětskými pacienty ve věku 5–19 let v konečném stadiu
onemocnění ledvin na hemodialýze. Šesti nejmladším pacientům, kteří byli v této studii léčeni
přípravkem Zemplar i.v., bylo 5–12 let. Úvodní dávka přípravku Zemplar i.v. byla 0,04 mikrogramů/kg
třikrát týdně v závislosti na výchozí hodnotě iPTH menší než 500 pg/ml, nebo 0,08 mikrogramů/kg
třikrát týdně v závislosti na výchozí hodnotě iPTH ≥ 500 pg/ml. Dávka přípravku Zemplar i.v. byla
upravována po přírůstcích 0,04 mikrogramů/kg v závislosti na hodnotách sérového iPTH, kalcia
a součinu Ca x P. Tuto studii dokončilo 67 % pacientů léčených přípravkem Zemplar i.v. a 14 %
pacientů užívajících placebo. 60 % subjektů ze skupiny pacientů léčených přípravkem Zemplar i.v.
zaznamenalo 2 po sobě jdoucí 30% poklesy iPTH oproti výchozím hodnotám, v porovnání s 21 %
pacientů ve skupině léčené placebem. 71 % pacientů léčených placebem bylo ze studie vyřazeno kvůli
nadměrnému zvýšení hodnot iPTH. Hyperkalcemie nevznikla u žádného ze sledovaných subjektů, jak
ve skupině pacientů léčených přípravkem Zemplar i.v., tak ve skupině pacientů na placebu. Nejsou
dostupné žádné údaje o pacientech mladších 5 let.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Parikalcitol je velmi dobře vstřebáván. Průměrná absolutní biologická dostupnost parikalcitolu po
perorálním podání v dávce 0,24 mikrogramů/kg byla u zdravých dospělých subjektů přibližně 72 %;
maximální plazmatická koncentrace (Cmax) byla za 3 hodiny po podání 0,630 ng/ml (1,512 pmol/ml)
a plocha pod křivkou koncentrace/čas (AUC0-∞) byla 5,25 ng•h/ml (12,60 pmol•h/ml). Průměrná
absolutní biologická dostupnost byla u pacientů na hemodialýze 79 % a u pacientů na peritoneální
dialýze 86 % s horní hranicí 93 % u hemodialýzy a 112 % u peritoneální dialýzy při 95% intervalu
spolehlivosti. Studie hodnotící interakci s potravou provedená u zdravých subjektů ukázala, že Cmax
a AUC0-∞ zůstávaly beze změn při podání parikalcitolu spolu s vysoce tučným jídlem v porovnání se
stavem nalačno. Z tohoto důvodu může být přípravek Zemplar tobolky užíván nezávisle na jídle.

Cmax a AUC0-∞ parikalcitolu se u zdravých dospělých subjektů proporcionálně zvyšovaly v dávkovacím
rozmezí od 0,06 do 0,48 mikrogramů/kg. Po vícečetném dávkování u zdravých subjektů, ať při
podávání denně nebo třikrát týdně, byla expozice v ustáleném stavu dosažena během sedmi dnů.

Distribuce

Parikalcitol se rozsáhle váže na plazmatické proteiny (> 99 %). Poměr mezi hladinou parikalcitolu
v krvi a jeho koncentrací v plazmě byl v průměru 0,54 v rozmezí koncentrací od 0,01 do 10 ng/ml
(0,024 do 24 pmol/ml), což ukazuje, že velmi malé množství léčiva přechází do krevních buněk.
Průměrný zdánlivý distribuční objem po podání parikalcitolu v dávce 0,24 mikrogramů/kg byl
u zdravých dospělých subjektů 34 litrů.

Biotransformace

Po perorálním podání dávky 0,48 mikrogramů/kg 3H-parikalcitolu byla výchozí léčivá látka rozsáhle
metabolizována a pouze asi 2 % dávky se vyloučilo v nezměněné formě ve stolici, přičemž v moči
nebyla detekována žádná výchozí látka. Přibližně 70 % radioaktivity bylo vyloučeno stolicí a 18 % se
objevilo v moči. Největší podíl systémové expozice pochází z výchozí léčivé látky. V plazmě byly
detekovány dva metabolity související s parikalcitolem. Jeden byl identifikován jako 24(R)-hydroxy
parikalcitol, zatímco další identifikován nebyl. 24(R)-hydroxy parikalcitol je méně účinný než
parikalcitol v in vivo modelu suprese PTH (parathyroidního hormonu) u potkana.

Údaje in vitro naznačují, že parikalcitol je metabolizován několika hepatálními a non-hepatálními
enzymy včetně mitochondriálního CYP24 a rovněž CYP3A4 a UGT1A4. Mezi identifikované
metabolity patří produkt 24(R)-hydroxylace a rovněž 24,26- a 24,28-dihydroxylace a přímé
glukuronidace.

Eliminace

Parikalcitol je primárně vylučován hepatobiliárně.

U zdravých subjektů je průměrný biologický poločas parikalcitolu v hodnoceném dávkovacím rozmezí
0,06 až 0,48 mikrogramů/kg pět až sedm hodin. Stupeň akumulace odpovídal biologickému poločasu
a frekvenci dávkování. Provedení hemodialýzy nemělo na eliminaci parikalcitolu v podstatě žádný vliv.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti
Farmakokinetika parikalcitolu nebyla u pacientů ve věku nad 65 let studována.

Pediatrická populace

Farmakokinetika jednotlivé dávky 3 mikrogramy parikalcitolu byla charakterizována u pediatrických
pacientů s CKD stadia 3 (n = 6) a stadia 4 (n = 6) ve věku od 10 do 16 let. U pediatrických pacientů
s CKD stadia 3 bylo Cmax 0,12 ± 0,06 ng/ml a AUC0- bylo 2,63 ± 0,76 ng•h/ml. U pediatrických
pacientů s CKD stadia 4 bylo Cmax 0,14 ± 0,05 ng/ml a AUC0- bylo 3,12 ± 0,91 ng•h/ml. tparikalcitolu u pediatrických pacientů s CKD stadia 3 a 4 bylo 13,3 ± 4,3 hod, resp. 15,2 ± 4,4 hod.

Hodnoty Cmax, AUC, and t1/2 parikalcitolu byly podobné mezi pediatrickými pacienty s CKD stadia a stadia 4 ve věku 10–16 let.

Pohlaví
Farmakokinetika parikalcitolu byla po jednorázovém podání dávek v dávkovacím rozmezí 0,06 až
0,48 mikrogramů/kg nezávislá na pohlaví.

Porucha funkce jater
Ve studii prováděné s intravenózní formou přípravku Zemplar bylo užití parikalcitolu (v dávce
0,24 mikrogramů/kg) porovnáváno u pacientů s lehkou (n = 5) a středně těžkou (n = 5) poruchou funkce
jater (v souladu s klasifikací Child-Pugh) a u subjektů s normálními jaterními funkcemi (n = 10).
Farmakokinetika nevázaného parikalcitolu byla podobná u celého rozsahu jaterních funkcí
hodnocených v této studii. U pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce jater není nutná žádná
úprava dávkování. Vliv závažné poruchy funkce jater na farmakokinetiku parikalcitolu nebyl hodnocen.

Porucha funkce ledvin
Farmakokinetika parikalcitolu po jeho jednorázovém podání byla charakterizována u pacientů s CKD
stadia 3 nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin n = 15, GFR (rychlost glomerulární filtrace) =
36,9 až 59,1 ml/min/1,73 m2, pacientů s CKD stadia 4 nebo závažnou poruchou funkce ledvin (n = 14,
GFR = 13,1 až 29,4 ml/min/1,73 m2) a u CKD stadia 5 či v konečných stadiích onemocnění ledvin n =
14 u hemodialyzovaných (HD) a n = 8 u pacientů s peritoneální dialýzou (PD). Obdobně jako
u endogenního 1,25(OH)2D3 je farmakokinetika parikalcitolu po perorálním podání signifikantně
ovlivněna poruchou funkce ledvin, jak je vidět v tabulce 5. Ve srovnání se zdravými subjekty pacienti
s CKD stadia 3, 4 a 5 vykazují snížení CL (clearance)/F (filtrace) a zvýšení poločasu.

Tabulka 5. Srovnání průměrných  SD parametrů farmakokinetiky v různých stadiích postižení ledvin
versus zdravé subjekty

Parametr
farmakokinetiky
Zdravé
subjekty
Chronické
onemocnění
ledvin stadia Chronické
onemocnění
ledvin stadia Chronické onemocnění
ledvin stadia HD PD
n 25 15 14 14 Dávka
(mikrogram/kg)
0,240 0,047 0,036 0,240 0,CL/F (l/h) 3,6  1,0 1,8  0,5 1,5  0,4 1,8  0,8 1,8  0,t1/2 (h) 5,9  2,8 16,8  2,6 19,7  7,2 13,9  5,1 17,7  9,fu (%) 0,06  0,01 0,06  0,01 0,07  0,02 0,09  0,04 0,13  0, Měřeno při koncentraci parikalcitolu 15 nmol.

Farmakokinetický profil tobolek parikalcitolu po perorálním podání u chronického onemocnění ledvin
stadia 3 až 5 byl srovnatelný. Z tohoto důvodu není nutné žádné zvláštní dávkování mimo toho, které je
doporučováno (viz bod 4.2).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Charakteristické nálezy u studií toxicity s opakovanými dávkami u hlodavců a psů se obecně
připisovaly kalcemické aktivitě parikalcitolu. K účinkům nejednoznačně souvisejícím s hyperkalcemií
patřilo snížení počtu leukocytů a atrofie thymu u psů a změny hodnot APTT (zvýšení u psů a snížení
u potkanů). Změny bílého krevního obrazu nebyly v klinických studiích s parikalcitolem pozorovány.

Parikalcitol neovlivňoval fertilitu u potkanů a nebyly zjištěny důkazy jeho teratogenní aktivity
u potkanů nebo králíků. Vysoké dávky jiných přípravků s vitaminem D podávaných během březosti
u zvířat vedly k teratogenezi. Bylo prokázáno, že parikalcitol při podání v dávkách toxických pro matku
ovlivňuje životaschopnost plodů a podporuje významný vzestup perinatální a postnatální mortality
novorozených potkanů.

V souboru analýz genotoxicity in vitro a in vivo nebyl zjištěn genotoxický potenciál parikalcitolu.

Studie kancerogenity u hlodavců neukázaly na žádná speciální rizika při používání u lidí.

Podávané dávky parikalcitolu a/nebo jeho systémová expozice byly mírně vyšší než terapeutické
dávky/systémová expozice parikalcitolu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky
Střední nasycené triacylglyceroly
Bezvodý ethanol
Butylhydroxytoluen

Obal tobolky
mikrogram 2 mikrogramy
Želatina Želatina
Glycerol Glycerol
Čištěná voda Čištěná voda
Oxid titaničitý (E171) Oxid titaničitý (E171)
Černý oxid železitý (E172) Červený oxid železitý (E172)
Žlutý oxid železitý (E172)

Černý inkoust
Propylenglykol
Černý oxid železitý (E172)
Polyvinyl-acetát-ftalát
Makrogol Roztok amoniaku 28%

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

HDPE lahvička s dětským bezpečnostním PP uzávěrem. Jedna lahvička obsahuje 30 tobolek.

PVC/fluoropolymer/aluminium blistr, krabička. Jeden blistr obsahuje 7 tobolek.
Jedna krabička obsahuje 1 nebo 4 blistry. Balení v krabičce obsahuje 7 nebo 28 tobolek.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

AbbVie s.r.o.
Metronom Business Center
Bucharova 158 00 Praha 5 – Stodůlky
Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Zemplar 1 mikrogram měkké tobolky: 56/002/08-C
Zemplar 2 mikrogram měkké tobolky: 56/003/08-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 30. 1. Datum posledního prodloužení registrace: 20. 1.

10. DATUM REVIZE TEXTU

18. 10.