XILTESS - souhrn údajů a příbalový leták

Stránka 1 z Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Xiltess 2,5 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje 2,5 mg rivaroxabanu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Světle růžová, kulatá bikonvexní potahovaná tableta s označením E841 na jedné straně a bez označení
na druhé straně o průměru přibližně 8,1 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Xiltess 2,5 mg potahované tablety, podávaný společně s kyselinou acetylsalicylovou (ASA)
samotnou nebo s kombinací ASA plus klopidogrel nebo tiklopidin, je indikován k prevenci
aterotrombotických příhod u dospělých pacientů po akutním koronárním syndromu (AKS) se
zvýšenými hladinami srdečních biomarkerů (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Přípravek Xiltess 2,5 mg potahované tablety, podávaný společně s kyselinou acetylsalicylovou (ASA),
je indikován k prevenci aterotrombotických příhod u dospělých pacientů s vysokým rizikem
ischemických příhod, kteří mají ischemickou chorobu srdeční (ICHS) nebo symptomatické
onemocnění periferních tepen (PAD).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Doporučená dávka je 2,5 mg dvakrát denně.

• AKS
Pacienti užívající Xiltess 2,5 mg dvakrát denně mají rovněž užívat denní dávku 75-100 mg ASA nebo
denní dávku 75-100 mg ASA současně s denní dávkou 75 mg klopidogrelu nebo se standardní denní
dávkou tiklopidinu.

Léčba má být u jednotlivých pacientů pravidelně hodnocena zvážením rizika ischemické příhody
oproti riziku krvácení. Rozhodnutí o prodloužení léčby nad 12 měsíců má být provedeno individuálně
u každého jednotlivého pacienta, protože zkušenosti s léčbou trvající déle než 24 měsíců jsou omezené
(viz bod 5.1).

Léčbu rivaroxabanem je třeba zahájit co nejdříve po stabilizaci akutního koronárního syndromu
Stránka 2 z (včetně revaskularizačních zákroků); nejdříve za 24 hodin po přijetí do nemocnice a v době, kdy by
normálně byla ukončena parenterální antikoagulační léčba.

• ICHS/PAD
Pacienti užívající přípravek Xiltess 2,5 mg dvakrát denně mají také užívat denní dávku 75-100 mg
ASA.

U pacientů po úspěšném revaskularizačním výkonu na dolní končetině (chirurgickém nebo
endovaskulárním včetně hybridních výkonů) z důvodu symptomatického PAD by léčba neměla být
zahájena, dokud není dosaženo hemostázy (viz bod 5.1).

Doba trvání léčby má být stanovena pro každého jednotlivého pacienta na základě pravidelných
hodnocení a má být zváženo riziko trombotických příhod oproti riziku krvácení.

• AKS, ICHS/PAD
Současné podávání s protidestičkovou léčbou
U pacientů s akutní trombotickou příhodou nebo výkonem na cévách a potřebou duální
protidestičkové léčby má být vyhodnoceno pokračování podávání přípravku Xiltess 2,5 mg dvakrát
denně v závislosti na typu příhody nebo výkonu a protidestičkovém režimu.

Bezpečnost a účinnost 2,5 mg rivaroxabanu dvakrát denně v kombinaci s duální protidestičkovou
léčbou byla hodnocena u pacientů
• s nedávným AKS v kombinaci s ASA plus klopidogrel/tiklopidin (viz bod 4.1) a
• po nedávné revaskularizaci dolní končetiny z důvodu symptomatického PAD v kombinaci
s ASA a případně s krátkodobým užíváním klopidogrelu (viz body 4.4 a 5.1).

Vynechaná dávka
Pokud dojde k vynechání dávky, má pacient pokračovat užitím příští pravidelné dávky dle
doporučeného dávkovacího schématu. Dávka se nezdvojnásobuje, aby se nahradila vynechaná dávka.

Převod z antagonistů vitaminu K (VKA) na přípravek Xiltess
Při převodu pacientů z antagonistů vitaminu K na přípravek Xiltess mohou být po užití přípravku
Xiltess hodnoty mezinárodního normalizovaného poměru (INR) falešně zvýšeny. Test INR není pro
měření antikoagulační aktivity přípravku Xiltess validní, a proto nemá být používán (viz bod 4.5).

Převod z přípravku Xiltess na antagonisty vitaminu K (VKA)
Během přechodu z přípravku Xiltess na antagonisty vitaminu K existuje možnost neadekvátní
antikoagulace. Během jakéhokoli převodu na alternativní antikoagulancia by měla být zajištěna
kontinuální adekvátní antikoagulace. Je třeba uvést, že přípravek Xiltess může přispět ke zvýšení INR.
U pacientů, kteří jsou převáděni z přípravku Xiltess na antagonisty vitaminu K, mají být tito
antagonisté podáváni současně, dokud není hodnota INR ≥2,0. Po dobu prvních dvou dnů fáze
převodu by mělo být použito standardní úvodní dávkování antagonistů vitaminu K s následným
dávkováním těchto antagonistů na základě testování INR. Během doby, kdy pacienti užívají jak
přípravek Xiltess tak, antagonisty vitaminu K, by nemělo být prováděno testování INR dříve než
24 hodin po předchozí dávce, ale před další dávkou přípravku Xiltess. Jakmile je přípravek Xiltess
vysazen, může být testování INR spolehlivě provedeno minimálně 24 hodin po poslední dávce (viz
body 4.5 a 5.2).

Převod z parenterálních antikoagulancií na přípravek Xiltess
U pacientů, kteří dostávají parenterální antikoagulancia, přerušte podávání parenterálního
antikoagulancia a začněte léčbu přípravkem Xiltess v rozmezí 0 až 2 hodiny před tím, než by mělo
dojít k dalšímu plánovanému podání parenterálního přípravku (např. nízkomolekulární hepariny) nebo
v době vysazení kontinuálně podávaného parenterálního přípravku (např. intravenózní nefrakciovaný
heparin).

Stránka 3 z Převod z přípravku Xiltess na parenterálně podávaná antikoagulancia
První dávku parenterálního antikoagulancia podejte v době, kdy má být užita další dávka přípravku
Xiltess.

Speciální populace

Porucha funkce ledvin
Omezené klinické údaje u nemocných s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu
15-29 ml/min) signalizují, že jsou plazmatické koncentrace rivaroxabanu významně zvýšeny.
Přípravek Xiltess je proto u těchto pacientů nutno používat s opatrností. Použití se nedoporučuje u
pacientů s clearance kreatininu <15 ml/min (viz body 4.4 a 5.2).
Úprava dávky není nutná u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu
50-80 ml/min) nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30-49 ml/min), (viz
bod 5.2).

Porucha funkce jater
Přípravek Xiltess je kontraindikován u pacientů s jaterním onemocněním, které je spojeno
s koagulopatií a klinicky relevantním rizikem krvácení, včetně cirhotických pacientů s klasifikací
Child-Pugh B a C (viz body 4.3 a 5.2).

Starší populace
Dávky bez úprav (viz body 4.4 a 5.2)
Riziko krvácení se zvyšuje se zvyšujícím se věkem (viz bod 4.4).

Tělesná hmotnost
Dávky bez úprav (viz body 4.4 a 5.2)

Pohlaví
Dávky bez úprav (viz bod 5.2)

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost tablet 2,5 mg rivaroxabanu u dětí ve věku 0 až 18 let nebyla stanovena. Nejsou
dostupné žádné údaje. Podávání přípravku Xiltess 2,5 mg tablety dětem do 18 let se proto
nedoporučuje.

Způsob podání
Perorální podání.
Přípravek Xiltess 2,5 mg potahované tablety je možné užívat s jídlem nebo bez jídla (viz body 4.5 a
5.2).

Rozdrcení tablet
Pacientům, kteří nejsou schopni polykat celé tablety, může být tableta přípravku Xiltess těsně před
užitím rozdrcena a smíchána s vodou nebo s jablečným pyré a poté podána perorálně.
Rozdrcená tableta může být také podána gastrickou sondou (viz body 5.2 a 6.6).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Aktivní klinicky významné krvácení.

Léze nebo stavy, které jsou považovány za významné riziko závažného krvácení. Mohou mezi ně
patřit současné nebo nedávno prodělané ulcerace gastrointestinálního traktu, přítomnost maligních
nádorů s vysokým rizikem krvácení, nedávno prodělané poranění mozku nebo míchy, operace mozku,
míchy nebo oka v nedávné době, intrakraniální krvácení v nedávné době, jícnové varixy nebo
Stránka 4 z podezření na ně, arteriovenózní malformace, cévní aneurysma nebo významné cévní abnormality
v míše nebo mozku.

Souběžná léčba jinými antikoagulačními přípravky, např. nefrakcionovaným heparinem (UFH),
nízkomolekulárními hepariny (enoxaparin, dalteparin, atd.), heparinovými deriváty (fondaparinux,
atd.), perorálními antikoagulancii (warfarin, dabigatran etexilát, apixaban, atd.) se nedoporučuje
s výjimkou specifické situace, kdy je pacient převáděn z antikoagulační léčby (viz bod 4.2) nebo když
je podáván UFH v dávkách nezbytných pro udržení průchodnosti centrálního žilního nebo arteriálního
katetru (viz bod 4.5).

Souběžná léčba akutního koronárního syndromu (AKS) protidestičkovou léčbou u pacientů
s anamnézou cévní mozkové příhody nebo tranzitorní ischemické ataky (TIA), (viz bod 4.4).

Souběžná léčba ICHS/PAD s ASA u pacientů s předchozím hemorhagickým nebo lakunárním typem
cévní mozkové příhody nebo jakoukoli cévní mozkovou příhodou během minulého měsíce (viz bod
4.4).

Jaterní onemocnění, které je spojeno s koagulopatií a klinicky relevantním rizikem krvácení včetně
cirhotických pacientů s klasifikací Child-Pugh B a C (viz bod 5.2).

Těhotenství a kojení (viz bod 4.6).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

U pacientů s AKS byla účinnost a bezpečnost 2,5 mg rivaroxabanu dvakrát denně hodnocena
v kombinaci s protidestičkovými léčivými přípravky: ASA v monoterapii nebo ASA plus
klopidogrel/tiklopidin.
U pacientů s vysokým rizikem ischemických příhod s ICHS/PAD byla účinnost a bezpečnost 2,5 mg
rivaroxabanu dvakrát denně hodnocena v kombinaci s ASA.
U pacientů po nedávné revaskularizaci dolní končetiny z důvodu symptomatického PAD byla
zkoumána účinnost a bezpečnost 2,5 mg rivaroxabanu dvakrát denně v kombinaci se samotnou
protidestičkovou léčbou ASA nebo ASA plus krátkodobě podávaným klopidogrelem. V případě
potřeby má být duální protidestičková léčba klopidogrelem krátkodobá; je třeba se vyhnout
dlouhodobé duální protidestičkové léčbě (viz bod 5.1).

Léčba v kombinaci s jinými protidestičkovými léčivými přípravky, např. prasugrelem nebo
tikagrelorem, nebyla studována a nedoporučuje se.

V průběhu léčby se doporučuje pacienta klinicky sledovat v souladu s praxí běžnou při podávání
antikoagulační léčby.

Riziko krvácení
Jako v případě jiných antikoagulancií, u pacientů užívajících přípravek Xiltess mají být pečlivě
sledovány známky krvácení. Doporučuje se opatrnost při použití přípravku v případě zvýšeného rizika
krvácení. Pokud se objeví závažné krvácení, podávání přípravku Xiltess je třeba přerušit (viz bod 4.9).

V klinických studiích bylo během dlouhodobé léčby rivaroxabanem podávaným spolu s monoterapií
nebo duální protidestičkovou léčbou častěji pozorováno slizniční krvácení (tj. epistaxe, gingivální,
gastrointestinální, genitourinární krvácení včetně abnormálního vaginálního nebo silnějšího
menstruačního krvácení) a anémie. Proto kromě adekvátního klinického sledování, pokud je to
vhodné, může být laboratorní vyšetření hemoglobinu/hematokritu přínosem pro detekci okultního
krvácení a kvantifikaci klinického významu zjevného krvácení.

U několika podskupin pacientů, jak je podrobně uvedeno níže, hrozí zvýšené riziko krvácení. Proto při
použití přípravku Xiltess spolu s dvojkombinační léčbou antiagregancii u pacientů se známým
Stránka 5 z zvýšeným rizikem krvácení je třeba zvažovat zvýšené riziko krvácení oproti přínosům léčby
v prevenci aterotrombotických příhod. Tyto pacienty je navíc třeba pečlivě sledovat, zda se po
zahájení léčby neobjeví známky a příznaky krvácivých komplikací a anémie (viz bod 4.8).
Při jakémkoli nevysvětlitelném poklesu hladin hemoglobinu nebo krevního tlaku je třeba hledat místo
krvácení.

Přestože léčba rivaroxabanem nevyžaduje rutinní monitorování expozice, hladiny rivaroxabanu
měřené kalibrovanou kvantitativní analýzou anti-faktoru Xa mohou být užitečné ve výjimečných
situacích, kdy znalost expozice rivaroxabanu může pomoci při klinickém rozhodování, např. při
předávkování nebo při urgentních chirurgických zákrocích (viz body 5.1 a 5.2).

Porucha funkce ledvin
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min) mohou být
plazmatické hladiny rivaroxabanu významně zvýšeny (v průměru 1,6násobně), což může vést ke
zvýšenému riziku krvácení.
Přípravek Xiltess musí být u pacientů s clearance kreatininu 15-29 ml/min užíván s opatrností. Použití
se nedoporučuje u pacientů s clearance kreatininu <15 ml/min (viz body 4.2 a 5.2).
U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30-49 ml/min), kteří
současně užívají jiné léčivé přípravky, zvyšující koncentraci rivaroxabanu v plazmě, musí být
přípravek Xiltess používán s opatrností (viz bod 4.5).

Interakce s jinými léčivými přípravky
Použití přípravku Xiltess se nedoporučuje u pacientů současně léčených systémově podávanými
azolovými antimykotiky (jako jsou ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol a posakonazol) nebo
inhibitory HIV proteáz (např. ritonavir). Tyto léčivé látky jsou silnými inhibitory systémů CYP3A4 a
současně P-gp, a proto mohou klinicky významně zvyšovat plazmatické koncentrace rivaroxabanu
(v průměru 2,6násobek), což může vést ke zvýšenému riziku krvácení (viz bod 4.5).

Postupujte opatrně, pokud jsou pacienti současně léčeni léčivými přípravky ovlivňujícími krevní
srážlivost, jako jsou například nesteroidní antirevmatika (NSAID), kyselina acetylsalicylová (ASA) a
inhibitory agregace trombocytů nebo selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) či
inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI). U pacientů s rizikem vředové
gastrointestinální choroby lze zvážit vhodnou profylaktickou léčbu (viz body 4.5 a 5.1). Pacienti léčení
přípravkem Xiltess a protidestičkovými léčivými přípravky by měli užívat souběžnou léčbu NSAID
pouze tehdy, jestliže výhody převáží riziko krvácení.

Jiné rizikové faktory krvácení
Rivaroxaban, podobně jako jiná antitrombotika, není doporučen u pacientů se zvýšeným rizikem
krvácení, například:
• vrozené nebo získané krvácivé poruchy
• nekontrolovaná těžká arteriální hypertenze
• jiné gastrointestinální onemocnění bez aktivní ulcerace, které může potenciálně vést ke
krvácivým komplikacím (např. zánětlivé střevní onemocnění, ezofagitida, gastritida a
gastroezofageální refluxní choroba)
• cévní retinopatie
• bronchiektázie nebo plicní krvácení v anamnéze

Přípravek má být používán s opatrností u pacientů s AKS a ICHS/PAD:
• ve věku ≥75 let, pokud je podáván společně s ASA samotnou nebo s kombinací ASA plus
klopidogrel nebo tiklopidin. Pravidelně má být hodnocen individuální poměr prospěch-riziko
léčby.
• s nižší tělesnou hmotností (<60 kg), pokud je podáván společně s ASA samotnou nebo
s kombinací ASA plus klopidogrel nebo tiklopidin.
• u pacientů s ICHS se závažným symptomatickým srdečním selháním. Data ze studie naznačují,
že tito pacienti mohou mít menší prospěch z léčby rivaroxabanem (viz bod 5.1).
Stránka 6 z
Pacienti s nádorovým onemocněním
Pacienti s maligním onemocněním mohu mít současně vyšší riziko krvácení a trombózy. Individuální
prospěch z antitrombotické léčby musí být zvážen oproti riziku krvácení u pacientů s aktivním
nádorovým onemocněním v závislosti na umístění nádoru, protinádorové léčbě, a stádiu nemoci.
Nádory lokalizované v gastrointestinálním nebo genitourinálním traktu jsou spojovány se zvýšeným
rizikem krvácení během léčby rivaroxabanem.
U pacientů s maligními nádory s vysokým rizikem krvácení je použití rivaroxabanu kontraindikováno
(viz bod 4.3).

Pacienti s chlopenními náhradami
Rivaroxaban se nemá používat k tromboprofylaxi u pacientů, kteří nedávno podstoupili
transkatetrovou náhradu aortální chlopně (TAVR). Bezpečnost a účinnost rivaroxabanu nebyly
hodnoceny u pacientů se srdečními chlopenními náhradami; proto neexistují žádné údaje podporující
tvrzení, že rivaroxaban poskytuje odpovídající antikoagulaci u této skupiny pacientů. Léčba
přípravkem Xiltess se u těchto pacientů nedoporučuje.

Pacienti s antifosfolipidovým syndromem
Přímo působící perorální antikoagulancia (DOAC) zahrnující rivaroxaban nejsou doporučena u
pacientů s trombózou v anamnéze, u nichž byl diagnostikován antifosfolipidový syndrom. Zvláště u
pacientů s trojí pozitivitou (na lupus antikoagulans, antikardiolipinové protilátky a protilátky proti beta
2-glykoproteinu I) může být léčba DOAC spojena se zvýšeným výskytem recidivujících
trombotických příhod v porovnání s léčbou antagonisty vitaminu K.

Pacienti s anamnézou cévní mozkové příhody a/nebo TIA

Pacienti s AKS
Podávání přípravku Xiltess 2,5 mg je v léčbě AKS kontraindikováno u pacientů s anamnézou cévní
mozkové příhody nebo TIA (viz bod 4.3). Bylo studováno několik pacientů s AKS a anamnézou cévní
mozkové příhody nebo TIA, ale omezené dostupné údaje o účinnosti ukazují, že tito pacienti nemají
z léčby prospěch.

Pacienti s ICHS/PAD
Pacienti s ICHS/PAD, kteří prodělali hemorhagický nebo lakunární typ cévní mozkové příhody, nebo
ischemický nelakunární typ cévní mozkové příhody během minulého měsíce, nebyli hodnoceni (viz
bod 4.3).
Pacienti po nedávné revaskularizaci dolní končetiny z důvodu symptomatického PAD s předchozí
cévní mozkovou příhodou nebo TIA nebyli hodnoceni. U těchto pacientů, kteří dostávají duální
protidestičkovou léčbu, je třeba se vyhnout léčbě přípravkem Xiltess 2,5 mg.

Spinální / epidurální anestezie nebo punkce
Pokud je provedena neuroaxiální anestezie (spinální/epidurální anestezie) nebo spinální/epidurální
punkce, hrozí u pacientů léčených antitrombotiky pro prevenci tromboembolických komplikací riziko
vzniku epidurálního nebo spinálního hematomu, který může vést v dlouhodobou nebo trvalou
paralýzu. Riziko těchto příhod může dále zvýšit epidurální katetr dlouhodobě zavedený po operaci,
nebo současné použití léčivých přípravků ovlivňujících krevní srážlivost. Riziko může také zvýšit
provedení traumatické nebo opakované epidurální nebo spinální punkce. Pacienty je třeba často
monitorovat, zda nejeví známky a příznaky neurologického poškození (například necitlivost nebo
slabost dolních končetin, dysfunkce střev nebo močového měchýře). Pokud jsou zaznamenány
neurologické potíže, je nutno urgentně stanovit diagnózu a léčbu. Před neuroaxiální intervencí lékař
zváží potenciální přínos oproti riziku u pacientů s antikoagulační terapií nebo u pacientů, kterým má
být podána antikoagulační léčba v rámci tromboprofylaxe. S použitím 2,5 mg rivaroxabanu
v kombinaci s protidestičkovými léčivými přípravky v těchto situacích nejsou klinické zkušenosti.
Inhibitory agregace krevních destiček je třeba vysadit podle pokynů výrobce pro předepisování
přípravku.
Stránka 7 z Ke snížení možného rizika krvácení během současného užívání rivaroxabanu při neuroaxiální
(spinální/epidurální) anestezii nebo spinální punkci se bere v úvahu farmakokinetický profil
rivaroxabanu. Zavedení nebo odstranění epidurálního katetru nebo lumbální punkci je nejlépe provést,
když je odhadovaný antikoagulační účinek rivaroxabanu nízký (viz bod 5.2). Přesný čas, kdy je u
každého pacienta antikoagulační účinek dostatečně nízký, však není znám.

Doporučené dávkování před a po invazivních procedurách a chirurgickém zákroku
Pokud je nutná invazivní procedura nebo chirurgický zákrok, má být přípravek Xiltess 2,5 mg
potahované tablety vysazen minimálně 12 hodin před zákrokem, pokud je to možné a na základě
klinického posouzení lékařem. Pokud má pacient podstoupit elektivní operaci a antiagregační účinek
není žádoucí, je třeba inhibitory agregace krevních destiček vysadit podle pokynů výrobce
k předepisování přípravku.
Pokud není možné výkon odložit, je třeba posoudit zvýšené riziko krvácení oproti neodkladnosti
zákroku.
Léčba přípravkem Xiltess má být znovu zahájena po invazivní proceduře nebo chirurgickém zákroku
co nejdříve, pokud to situace umožní a pokud je podle úsudku ošetřujícího lékaře dosaženo
odpovídající hemostázy (viz bod 5.2).

Starší populace
Se zvyšujícím se věkem se může zvyšovat riziko krvácení (viz body 5.1 a 5.2).

Kožní reakce
V souvislosti s užíváním rivaroxabanu byly hlášeny po uvedení přípravku na trh závažné kožní reakce,
včetně Stevens-Johnsonova syndromu/toxické epidermální nekrolýzy a DRESS syndromu (viz bod
4.8). Zdá se, že pacienti jsou nejvíce ohroženi výskytem těchto reakcí na počátku léčby: nástup reakce
se objevil ve většině případů během prvních týdnů léčby. Rivaroxaban musí být vysazen při prvním
výskytu závažné kožní vyrážky (např. při jejím šíření, intenzifikaci a/nebo tvorbě puchýřů), nebo při
jakékoliv jiné známce hypersenzitivity spolu se slizničními lézemi.

Informace o pomocných látkách
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné potahované tabletě, to
znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Inhibitory CYP3A4 a P-gp
Současné podávání rivaroxabanu s ketokonazolem (400 mg jednou denně) nebo ritonavirem (600 mg
dvakrát denně) vedlo k 2,6násobnému/2,5násobnému nárůstu střední hodnoty AUC rivaroxabanu a
1,7násobnému/1,6násobnému nárůstu jeho střední hodnoty Cmax, s významným zesílením
farmakodynamických účinků, což může vést ke zvýšenému riziku krvácení. Proto se použití přípravku
Xiltess nedoporučuje u pacientů, kteří dostávají souběžně systémovou léčbu azolovými antimykotiky,
jako je ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol a posakonazol, nebo inhibitory proteáz HIV. Tyto léčivé
látky jsou silnými inhibitory systémů CYP3A4 a současně P-gp (viz bod 4.4).

Léčivé látky silně inhibující pouze jednu z metabolických cest eliminace rivaroxabanu (buď CYP3A4,
nebo P-gp) budou pravděpodobně zvyšovat plazmatické koncentrace rivaroxabanu méně. Například
klaritromycin (500 mg dvakrát denně), který je považován za silný inhibitor CYP3A4 a středně silný
inhibitor P-gp, způsobuje 1,5násobný nárůst středních hodnot AUC rivaroxabanu a 1,4násobný nárůst
Cmax. Interakce s klaritromycinem pravděpodobně není u většiny pacientů klinicky významná, ale
může být potenciálně významná u vysoce rizikových pacientů (Pacienti s poruchou funkce ledvin: viz
bod 4.4).

Erythromycin (500 mg třikrát denně), který středně silně inhibuje CYP3A4 a P-gp, způsobuje
1,3násobný nárůst středních hodnot AUC a Cmax rivaroxabanu. Interakce s erythromycinem
pravděpodobně není u většiny pacientů klinicky významná, ale může být potenciálně významná u
Stránka 8 z vysoce rizikových pacientů.
U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin vedl erythromycin (500 mg třikrát denně)
k 1,8násobnému nárůstu střední hodnoty AUC rivaroxabanu a 1,6násobnému nárůstu Cmax ve srovnání
s pacienty s normální funkcí ledvin. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin vedl
erythromycin k 2,0násobnému nárůstu střední hodnoty AUC rivaroxabanu a 1,6násobnému nárůstu
v Cmax ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin. Účinek erythromycinu je aditivní k renálnímu
poškození (viz bod 4.4).

Flukonazol (400 mg jednou denně), který je považován za středně silný inhibitor CYP3A4, vedl
k 1,4násobnému zvýšení středních hodnot AUC rivaroxabanu a k 1,3násobnému zvýšení průměrné
Cmax. Interakce s flukonazolem pravděpodobně není u většiny pacientů klinicky významná, ale může
být potenciálně významná u vysoce rizikových pacientů (Pacienti s poruchou funkce ledvin: viz bod
4.4).

Dronedaron nemá být podáván spolu s rivaroxabanem, vzhledem k omezeným klinickým údajům,
které jsou k dispozici.

Antikoagulancia
Po kombinovaném podávání enoxaparinu (40 mg, jednorázová dávka) s rivaroxabanem (10 mg,
jednorázová dávka) byl zjištěn aditivní vliv na inhibici faktoru Xa, a to bez dalších účinků na výsledky
testů srážení krve (PT, aPTT). Enoxaparin neovlivňoval farmakokinetiku rivaroxabanu.
Vzhledem ke zvýšenému riziku krvácení je třeba postupovat opatrně, pokud jsou pacienti současně
léčeni jinými antikoagulačními přípravky (viz body 4.3 a 4.4).

NSAID/inhibitory agregace trombocytů
Při současném podávání rivaroxabanu (15 mg) a 500 mg naproxenu nebylo zjištěno klinicky
relevantní prodloužení doby krvácení. Přesto mohou mít některé osoby silnější farmakodynamickou
odezvu.
Žádné klinicky významné farmakokinetické ani farmakodynamické interakce nebyly zjištěny při
současném podání rivaroxabanu s 500 mg kyseliny acetylsalicylové.
Klopidogrel (úvodní dávka 300 mg, poté udržovací dávka 75 mg) nevykazoval farmakokinetické
interakce s rivaroxabanem (15 mg), ale u části populace pacientů došlo k relevantnímu nárůstu doby
krvácení, který nekoreloval s agregací trombocytů, ani hladinami P-selektinu nebo receptoru
GPIIb/IIIa.
Postupovat opatrně je třeba, pokud jsou pacienti současně léčeni NSAID (včetně kyseliny
acetylsalicylové) a inhibitory agregace trombocytů, protože tyto léčivé přípravky obvykle zvyšují
riziko krváceni (viz bod 4.4).

SSRI/SNRI
Stejně jako u jiných antikoagulačních přípravků je možné, že pacienti budou v případě současného
užívání s přípravky SSRI nebo SNRI v důsledku jejich hlášeného účinku na krevní destičky vystaveni
zvýšenému riziku krvácení. Při současném užívání v klinickém programu s rivaroxabanem byla u
všech léčebných skupin pozorována numericky vyšší četnost závažného i méně závažného klinicky
významného krvácení.

Warfarin
Převod pacientů z antagonisty vitaminu K warfarinu (INR 2,0 až 3,0) na rivaroxaban (20 mg) nebo
z rivaroxabanu (20 mg) na warfarin (INR 2,0 až 3,0) zvýšil protrombinový čas/INR (Neoplastin) více
než aditivně (mohou být pozorovány jednotlivé hodnoty INR až 12), přičemž vliv na aPTT, inhibici
aktivity faktoru Xa a potenciál endogenního trombinu byl aditivní.
Pokud je třeba testovat farmakodynamické účinky rivaroxabanu během fáze převodu, mohou se použít
testy aktivity anti-faktoru Xa, PiCT a Heptest, protože tyto testy nebyly warfarinem ovlivněny. Čtvrtý
den po poslední dávce warfarinu odrážely všechny testy (včetně testů PT, aPTT, inhibice aktivity
faktoru Xa a ETP) pouze účinek rivaroxabanu.
Pokud je třeba testovat farmakodynamické účinky warfarinu během fáze převodu lze použít měření
Stránka 9 z INR při Cmin rivaroxabanu (24 hodin po předchozím užití rivaroxabanu), protože tento test je v tento
okamžik minimálně ovlivněn rivaroxabanem.
Mezi warfarinem a rivaroxabanem nebyla pozorována žádná farmakokinetická interakce.

Induktory CYP3ASoučasné podávání rivaroxabanu se silným induktorem CYP3A4 rifampicinem vedlo k přibližně 50%
poklesu střední hodnoty AUC rivaroxabanu, s odpovídajícím poklesem farmakodynamického účinku.
Současné podání rivaroxabanu s jinými silnými induktory CYP3A4 (například fenytoinem,
karbamazepinem, fenobarbitalem nebo třezalkou tečkovanou (Hypericum perforatum)) může také vést
ke snížení plazmatických koncentrací rivaroxabanu. Proto je třeba se vyhnout současnému podávání
silných induktorů CYP3A4, pokud není pacient pozorně sledován kvůli známkám a příznakům
trombózy.

Jiné současně podávané léky
Žádné klinicky významné farmakokinetické nebo farmakodynamické interakce nebyly zjištěny při
současném podávání rivaroxabanu s midazolamem (substrát CYP3A4), digoxinem (substrát P-gp),
atorvastatinem (substrát CYP3A4 a P-gp) nebo omeprazolem (inhibitor protonové pumpy).
Rivaroxaban neinhibuje ani neindukuje významné izoformy CYP jako je CYP3A4.
Žádné klinicky relevantní interakce s jídlem nebyly zjištěny (viz bod 4.2).

Laboratorní parametry
Parametry srážení krve (například PT, aPTT, Heptest) jsou ovlivněny podle očekávání na základě
mechanismu působení rivaroxabanu (viz bod 5.1).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Bezpečnost a účinnost rivaroxabanu u těhotných žen nebyly stanoveny. Studie na zvířatech prokázaly
reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Vzhledem k možné reprodukční toxicitě, známému riziku krvácení
a důkazu, že rivaroxaban prochází placentou, je přípravek Xiltess kontraindikován v těhotenství (viz
bod 4.3).
Ženy ve fertilním věku musí během léčby rivaroxabanem zabránit otěhotnění.

Kojení
Bezpečnost a účinnost rivaroxabanu u kojících žen nebyly stanoveny. Údaje z experimentů na
zvířatech signalizují, že je rivaroxaban vylučován do mléka. Podávání přípravku Xiltess je proto
během kojení kontraindikováno (viz bod 4.3). Je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo
ukončit/přerušit léčbu.

Fertilita
Nebyly provedeny žádné specifické studie užívání rivaroxabanu u lidí s cílem vyhodnotit účinky na
fertilitu. Ve studii samčí a samičí fertility na potkanech nebyly pozorovány žádné účinky (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Rivaroxaban má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Byly hlášeny nežádoucí účinky jako
synkopa (frekvence výskytu: méně časté) a závrať (frekvence výskytu: časté), (viz bod 4.8).
Pacienti, kteří zaznamenali tyto nežádoucí účinky, nemají řídit vozidla a obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Bezpečnost rivaroxabanu byla hodnocena ve třinácti pivotních studiích fáze III (viz tabulka 1).

Celkem bylo 69608 dospělých pacientů léčených rivaroxabanem v devatenácti studiích fáze III a
Stránka 10 z 412 dětských pacientů ve dvou studiích fáze II a jedné studii fáze III.

Tabulka 1: Počet hodnocených pacientů, celková denní dávka a maximální délka léčby ve
studiích fáze III u dospělých a pediatrických pacientů

Indikace Počet
pacientů* Celková denní dávka
Maximální
délka léčby
Prevence žilního tromboembolismu
(VTE) u dospělých pacientů
podstupujících elektivní náhradu
kyčelního nebo kolenního kloubu
6097 10 mg 39 dnů
Prevence žilního tromboembolismu
(VTE) u hospitalizovaných
nechirurgických pacientů
3997 10 mg 39 dnů
Léčba hluboké žilní trombózy (HŽT) a
plicní embolie (PE) a prevence jejich
recidivy 1.-21. den: 30 mg
22. den a dále: 20 mg
Po minimálně 6 měsících:
10 mg nebo 20 mg
21 měsíc
Léčba VTE a prevence recidivy VTE u
donošených novorozenců a dětí mladších
18 let po zahájení standardní
antikoagulační léčby Dávka upravená vzhledem
k tělesné hmotnosti s cílem
dosáhnout podobné expozice,
jaká byla pozorována u
dospělých s HŽT léčených
20 mg rivaroxabanu jednou
denně
12 měsíců
Prevence cévní mozkové příhody a
systémové embolizace u pacientů
s nevalvulární fibrilací síní
7750 20 mg 41 měsíc
Prevence aterotrombotických příhod u
pacientů po AKS 5 mg nebo 10 mg,
podávaných společně s ASA
nebo s kombinací ASA plus
klopidogrel nebo tiklopidin
31 měsíc
Prevence aterotrombotických příhod u
pacientů s ICHS/PAD 5 mg podávaných společně
s ASA nebo 10 mg
v monoterapii
47 měsíců
3256** 5 mg podávaných společně s ASA 42 měsíce
*Pacienti, kteří dostali alespoň jednu dávku rivaroxabanu
** Ze studie VOYAGER PAD

Nejčastěji hlášenými nežádoucí účinky u pacientů, kteří dostávali rivaroxaban, bylo krvácení (tabulka
2), (viz také bod 4.4 a níže uvedený „Popis vybraných nežádoucích účinků“). Nejčastěji hlášeným
krvácením byla epistaxe (4,5 %) a gastrointestinální krvácení (3,8 %).

Tabulka 2: Četnost příhod krvácení* a anémie u dospělých a pediatrických pacientů
vystavených rivaroxabanu v dokončených studiích fáze III


Indikace Jakékoli krvácení Anémie
Stránka 11 z Prevence žilního tromboembolismu (VTE) u
dospělých pacientů podstupujících elektivní
náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu
6,8 % pacientů 5,9 % pacientů
Prevence žilního tromboembolismu u
hospitalizovaných nechirurgických pacientů 12,6 % pacientů 2,1 % pacientů
Léčba hluboké žilní trombózy a plicní
embolie a prevence jejich recidivy 23 % pacientů 1,6 % pacientů
Léčba VTE a prevence recidivy VTE u
donošených novorozenců a dětí mladších
18 let po zahájení standardní antikoagulační
léčby
39,5 % pacientů 4,6 % pacientů
Prevence cévní mozkové příhody a systémové
embolizace u pacientů s nevalvulární fibrilací
síní
28 na 100 pacientoroků 2,5 na 100 pacientoroků
Prevence aterotrombotických příhod u
pacientů po AKS 22 na 100 pacientoroků 1,4 na 100 pacientoroků
Prevence aterotrombotických příhod u
pacientů s ICHS/PAD
6,7 na 100 pacientoroků 0,15 na 100 pacientoroků**
8,38 na
100 pacientoroků#
0,74 na
100 pacientoroků***#
* Pro všechny studie s rivaroxabanem byly sbírány, hlášeny a posouzeny všechny příhody krvácení.
** Ve studii COMPASS byla nízká incidence anémie, protože byl použit selektivní přístup při sběru
nežádoucích příhod.
*** Byl použit selektivní přístup ke shromažďování nežádoucích příhod.
# Ze studie VOYAGER PAD

Seznam nežádoucích účinků v tabulce
Výskyt nežádoucích účinků hlášený u rivaroxabanu podávaného dospělým a pediatrickým pacientům
je shrnutý v tabulce 3 níže podle tříd orgánových systémů (v MedDRA) a podle frekvence výskytu.

Frekvence jsou definovány takto:
velmi časté (≥1/10)
časté (≥1/100 až <1/10)
méně časté (≥1/1000 až <1/100)
vzácné (≥1/10000 až <1/1000)
velmi vzácné (<1/10000)
není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Tabulka 3: Všechny nežádoucí účinky hlášené u dospělých pacientů ve studiích fáze III nebo při
postmarketingovém používání* a u pediatrických pacientů ve dvou studiích fáze II a jedné studii
fáze III

Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné Není známo
Poruchy krve a lymfatického systému
Anémie (vč.
příslušných
laboratorních
parametrů)
Trombocytóza
(včetně zvýšeného
počtu
trombocytů)A,
trombocytopenie

Stránka 12 z Poruchy imunitního systému
Alergické reakce,
alergická
dermatitida,
angioedém a
alergický edém
Anafylaktické reakce
včetně anafylaktického
šoku

Poruchy nervového systému
Závratě, bolest
hlavy
Mozkové a
intrakraniální
krvácení, synkopa

Poruchy oka
Oční krvácení
(včetně krvácení do
spojivek)

Srdeční poruchy
Tachykardie |
Cévní poruchy
Hypotenze,
hematom

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Epistaxe,
hemoptýza

Gastrointestinální poruchy
Gingivální
krvácení, krvácení
z gastrointestinálníh
o traktu (včetně
rektálního
krvácení),
gastrointestinální a
abdominální bolest,
dyspepsie, nauzea,
zácpaA, průjem,
zvraceníA
Sucho v ústech
Poruchy jater a žlučových cest
Zvýšení
transamináz
Porucha jater,
zvýšení hladiny
bilirubinu, zvýšení
alkalické fosfatázy
v krviA, zvýšení
GGTA
Žloutenka, zvýšení
hladiny
konjugovaného
bilirubinu
(s přidruženým
zvýšením ALT nebo
bez jejího zvýšení),
cholestáza, hepatitis
(včetně
hepatocelulárního
poškození)

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Stránka 13 z Pruritus (včetně
vzácných případů
generalizovaného
pruritu), vyrážka,
ekchymóza, kožní a
podkožní krvácení
Kopřivka Stevens-Johnsonův
syndrom/toxická
epidermální nekrolýza,
DRESS syndrom

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Bolest
v končetináchA
Hemartróza Krvácení do svalů Kompartment
syndrom
sekundárně po
krvácení
Poruchy ledvin a močových cest
Urogenitální
krvácení (včetně
hematurie a
menorhagieB),
porucha funkce
ledvin (včetně
zvýšení hladin
kreatininu a
močoviny v krvi)
Renální
selhání/akutní
renální selhání
vzniklé sekundárně
po krvácení natolik
silném, aby
způsobilo
hypoperfuzi
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
HorečkaA, periferní
edém, pokles
celkové síly a
energie (včetně
únavy, tělesné
slabosti)
Pocit indispozice
(včetně malátnosti)
Lokalizovaný edémA
Vyšetření
Zvýšení LDHA,
zvýšení lipázyA,
zvýšení amylázyA

Poranění, otravy a procedurální komplikace
Pooperační
krvácení (včetně
pooperační anémie
a krvácení z rány),
kontuze, sekrece
z ranA
Cévní
pseudoaneurysmaC

A: pozorováno u prevence žilního tromboembolismu u dospělých pacientů po elektivní náhradě kyčelního
nebo kolenního kloubu
B: pozorováno u léčby hluboké žilní trombózy, plicní embolie a u prevence jejich recidivy jako velmi časté u
žen <55 let
C: pozorováno jako méně časté u prevence aterotrombotických příhod u pacientů po akutním koronárním
syndromu (po perkutánní koronární intervenci)
* Ve vybraných studiích fáze III byl použit předem specifikovaný selektivní přístup ke shromažďování
nežádoucích příhod. Výskyt nežádoucích účinků se nezvýšil a po analýze těchto studií nebyl zjištěn žádný
nový nežádoucí účinek.

Popis vybraných nežádoucích účinků
Vzhledem k farmakologickému mechanismu působení může být užívání rivaroxabanu spojeno se
Stránka 14 z zvýšeným rizikem okultního nebo zjevného krvácení z jakékoli tkáně nebo orgánu s možným
následkem posthemoragické anémie. Známky, příznaky a závažnost (včetně fatálního zakončení) se
mohou různit podle místa a stupně nebo rozsahu krvácení a/nebo anémie (viz bod 4.9 „Léčba
krvácení“). V klinických studiích bylo během dlouhodobé léčby rivaroxabanem v porovnání s léčbou
VKA mnohem častěji pozorováno slizniční krvácení (tj. epistaxe, krvácení z dásní, gastrointestinální
krvácení, urogenitální krvácení včetně abnormálního vaginálního nebo silnějšího menstruačního
krvácení) a anémie. Proto, kromě adekvátního klinického sledování, pokud je shledáno vhodným,
může laboratorní vyšetření hemoglobinu/hematokritu být přínosem pro detekci okultního krvácení a
kvantifikaci klinického významu zjevného krvácení. Riziko krvácení bude možná zvýšeno u některých
skupin pacientů, například osob s nekontrolovanou těžkou arteriální hypertenzí a/nebo souběžnou
léčbou ovlivňující krevní srážlivost (viz bod 4.4 „Riziko krvácení“). Menstruační krvácení může být
intenzivnější a/nebo prodloužené.
Hemoragické komplikace se mohou projevovat jako celková slabost, bledost, závratě, bolest hlavy
nebo nevysvětlitelné otoky, dušnost a nevysvětlitelný šok. V některých případech byly v důsledku
anémie pozorovány příznaky srdeční ischémie, jako je například bolest na hrudníku nebo angina
pectoris.
V souvislosti s užíváním rivaroxabanu byly hlášeny známé sekundární komplikace závažného
krvácení, jako je například kompartment syndrom a renální selhání v důsledku hypoperfúze. Možnost
krvácení je proto třeba zvážit při posuzování stavu pacientů s jakoukoli antikoagulační léčbou.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Byly hlášeny vzácné případy předávkování dávkou až 1960 mg. V případě předávkování má být
pacient pečlivě sledován pro možnost krvácivých komplikací nebo jiných nežádoucích reakcí (viz
odstavec „Léčba krvácení“). Z důvodu omezené absorpce se očekává efekt stropu bez dalšího zvýšení
průměrné plazmatické expozice v případě supraterapeutické dávky 50 mg rivaroxabanu nebo dávek
vyšších.
K dispozici je specifická reverzní látka (andexanet alfa) antagonizující farmakodynamický účinek
rivaroxabanu (viz Souhrn údajů o přípravku pro andexanet alfa).
Lze zvážit podání aktivního uhlí ke snížení absorpce v případě předávkování rivaroxabanem.

Léčba krvácení
Pokud dojde ke krvácivým komplikacím u pacienta léčeného rivaroxabanem, musí se podání další
dávky rivaroxabanu odložit nebo se léčba musí ukončit, dle potřeby. Rivaroxaban má biologický
poločas asi 5 až 13 hodin (viz bod 5.2). Léčba by měla být individuální podle závažnosti a lokalizace
krvácení. Podle potřeby je třeba použít vhodnou symptomatickou léčbu, jako je mechanická komprese
(např. u závažné epistaxe), chirurgická hemostáza se zajištěním kontroly krvácení, náhradou tekutin a
zajištěním hemodynamické podpory, krevní deriváty (erytrocyty nebo čerstvá zmrazená plasma,
v závislosti na související anémii nebo koagulopatii) nebo trombocyty.
Pokud krvácení nelze kontrolovat výše uvedenými opatřeními, lze zvážit podávání buď specifické
reverzní látky inhibitoru faktoru Xa (andexanet alfa), která antagonizuje farmakodynamický účinek
rivaroxabanu, nebo specifické prokoagulační reverzní látky, jako je koncentrát protrombinového
komplexu (PCC), aktivovaný koncentrát protrombinového komplexu (APCC) nebo rekombinantní
faktor VIIa (r-FVIIa). V současnosti jsou však k dispozici velmi omezené klinické zkušenosti
s použitím těchto léčivých přípravků u osob užívajících rivaroxaban. Doporučení je též podloženo
Stránka 15 z omezenými neklinickými údaji. Opakované podání rekombinantního faktoru VIIa je třeba zvážit a
titrovat v závislosti na zlepšování krvácení. V případě závažného krvácení je třeba konzultace
s odborníkem na koagulaci, pokud je odborník v místě dostupný (viz bod 5.1).

Protamin sulfát a vitamin K podle všeho nebudou ovlivňovat antikoagulační aktivitu rivaroxabanu. U
osob užívajících rivaroxaban jsou omezené zkušenosti s použitím kyseliny tranexamové a neexistují
zkušenosti s použitím kyseliny aminokaproové a aprotininu. Neexistují ani vědecké důvody přínosu
ani zkušenosti s použitím systémového hemostatika desmopressinu u osob užívajících rivaroxaban.
Vzhledem k vysoké vazbě na plazmatické proteiny se u rivaroxabanu neočekává možnost odstranění
dialýzou.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antitrombotické látky, přímé inhibitory faktoru Xa,
ATC kód: B01AF
Mechanismus účinku
Rivaroxaban je vysoce selektivní přímý inhibitor faktoru Xa biologicky dostupný při perorálním
podání. Inhibice faktoru Xa blokuje vnitřní a vnější cestu koagulační kaskády a inhibuje vznik
trombinu i vytváření trombů. Rivaroxaban neinhibuje trombin (aktivovaný faktor II) a nebyly
prokázány žádné účinky na trombocyty.

Farmakodynamické účinky
U lidí byla zjištěna inhibice faktoru Xa přímo úměrná dávce. Protrombinový čas (PT) je
rivaroxabanem ovlivňován úměrně dávce, a pokud je pro test použit Neoplastin, objevuje se vysoká
korelace s plazmatickými koncentracemi (hodnota R je 0,98). Jiné reagenty by mohly přinést jiné
výsledky. Hodnotu PT je nutno odečíst v sekundách, protože INR (mezinárodní normalizovaný
poměr) je kalibrován a validován pouze pro kumariny a nelze jej používat pro jiná antikoagulancia.
V klinické farmakologické studii sledující reverzi farmakodynamického účinku rivaroxabanu u
zdravých dospělých osob (n=22) byl hodnocen účinek jednotlivé dávky (50 IU/kg) u dvou rozdílných
typů PCC, 3faktorového PCC (faktory II, IX a X) a 4faktorového PCC (II, VII, IX a X). 3faktorový
PCC redukoval průměrnou hodnotu PT času (protrombinového času) při použití Neoplastinu přibližně
o 1,0 sekundy během 30 minut ve srovnání s přibližně 3,5 sekundy pozorovanými u 4faktorového
PCC. Naproti tomu, 3faktorový PCC měl větší a rychlejší celkový efekt na zvrácení změny tvorby
endogenního trombinu než 4faktorový PCC (viz bod 4.9).
Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) a hodnoty analýzy HepTest jsou také prodlouženy
úměrně dávce; nedoporučuje se však tyto metody používat k hodnocení farmakodynamických účinků
rivaroxabanu. Během léčby rivaroxabanem v běžné klinické praxi není třeba monitorovat parametry
koagulace. Pokud však je to klinicky indikováno, lze hladiny rivaroxabanu měřit pomocí
kalibrovaných kvantitativních testů anti-faktoru Xa (viz bod 5.2).

Klinická účinnost a bezpečnost
AKS
Klinický program rivaroxabanu byl koncipován tak, aby byla prokázána účinnost rivaroxabanu při
prevenci kardiovaskulárního úmrtí, infarktu myokardu (IM) nebo cévní mozkové příhody u pacientů
s nedávným AKS (infarkt myokardu s elevací segmentu ST [STEMI], infarkt myokardu bez elevace
segmentu ST [NSTEMI] nebo nestabilní angina pectoris [NSAP]). V pivotním dvojitě zaslepeném
klinickém hodnocení ATLAS ACS 2 TIMI 51 bylo 15526 pacientů náhodně zařazeno v poměru 1:1:do jedné ze tří léčebných skupin: skupiny užívající 2,5 mg rivaroxabanu perorálně dvakrát denně,
skupiny užívající 5 mg rivaroxabanu perorálně dvakrát denně nebo do skupiny užívající placebo
dvakrát denně spolu s ASA samotnou nebo s ASA plus thienopyridin (klopidogrel nebo tiklopidin).
Pacienti s AKS ve věku do 55 let měli buď diabetes mellitus, nebo prodělali infarkt myokardu. Medián
Stránka 16 z léčby byl 13 měsíců a celková doba trvání léčby byla téměř 3 roky. 93,2 % pacientů užívalo souběžně
ASA plus thienopyridin a 6,8 % pouze ASA. Z pacientů, kteří užívali duální protidestičkovou léčbu,
98,8 % užívalo klopidogrel, 0,9 % užívalo tiklopidin a 0,3 % užívalo prasugrel. Pacienti obdrželi první
dávku rivaroxabanu nejméně za 24 hodin a nejvýše za 7 dnů (medián 4,7 dne) po přijetí do nemocnice,
vždy však co nejdříve po stabilizaci AKS, včetně revaskularizačních zákroků, a v době obvyklého
ukončení parenterální antikoagulační léčby.
Oba dávkovací režimy, 2,5 mg rivaroxabanu dvakrát denně a 5 mg rivaroxabanu dvakrát denně, byly
účinné při dalším snižování incidence kardiovaskulárních příhod na pozadí standardní protidestičkové
léčby. V režimu s podáváním 2,5 mg dvakrát denně byla snížena mortalita a prokázalo se, že při
nižším dávkování bylo riziko krvácení nižší; proto je dávka 2,5 mg rivaroxabanu dvakrát denně
souběžně podávaných s ASA samotnou nebo s kombinací ASA plus klopidogrel nebo tiklopidin
doporučována jako prevence aterotrombotických příhod u dospělých pacientů po akutním koronárním
syndromu se zvýšenými hladinami srdečních biomarkerů.

Ve srovnání s placebem rivaroxaban signifikantně snížil primární kompozitní cílový parametr
kardiovaskulárního úmrtí, infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody. Prospěch byl dán redukcí
výskytu kardiovaskulárního úmrtí a infarktu myokardu a objevil se brzy s konstantním léčebným
účinkem během celého sledovaného období (viz tabulka 4 a graf 1). Také první sekundární cílový
parametr (úmrtí z jakékoli příčiny, infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda) byl signifikantně
snížen. Další retrospektivní analýza prokázala nominální signifikantní snížení incidence trombózy
stentu v porovnání s placebem (viz tabulka 4). Incidence hlavního bezpečnostního ukazatele (závažné
krvácivé příhody dle TIMI nesouvisející s koronárním arteriálním baypassem CABG) byla vyšší u
pacientů léčených rivaroxabanem než u pacientů užívajících placebo (viz tabulka 6). Nicméně
incidence pro komponenty fatálních krvácivých příhod, hypotenze vyžadující léčbu intravenózními
inotropními látkami a chirurgický zákrok kvůli probíhajícímu krvácení byly u rivaroxabanu a placeba
srovnatelné.
V tabulce 5 jsou uvedeny výsledky účinnosti u pacientů podstupujících perkutánní koronární
intervenci (PCI). Bezpečnostní výsledky v této podskupině pacientů podstupujících PCI byly
srovnatelné s celkovými bezpečnostními výsledky.
Pacienti se zvýšenými biomarkery (troponin nebo CK-MB) a bez předchozí cerebrovaskulární
příhody/tranzitorní ischemické ataky tvořili 80 % studijní populace. Výsledky této skupiny byly také
konsistentní s celkovými výsledky účinnosti a bezpečnosti.

Tabulka 4: Výsledky účinnosti ze studie fáze III ATLAS ACS 2 TIMI
Populace studie Pacienti s nedávným akutním koronárním syndromem a)
Dávkování Rivaroxaban 2,5 mg, dvakrát denně,
n=n (%)
Poměr rizik (HR) (95% CI) hodnota pb)
Placebo
n=5113
n (%)
Kardiovaskulární úmrtí, infarkt
myokardu nebo cévní mozková
příhoda
313 (6,1 %)
0,84 (0,72; 0,97) p=0,020*
376 (7,4 %)
Úmrtí z jakékoli příčiny, infarkt
myokardu nebo cévní mozková
příhoda
320 (6,3 %)
0,83 (0,72; 0,97) p=0,016*
386 (7,5 %)
Kardiovaskulární úmrtí 94 (1,8 %)
0,66 (0,51; 0,86) p=0,002**
143 (2,8 %)
Úmrtí z jakékoli příčiny 103 (2,0 %)
0,68 (0,53; 0,87) p=0,002**
153 (3,0 %)
Stránka 17 z Infarkt myokardu 205 (4,0 %)
0,90 (0,75; 1,09) p=0,229 (4,5 %)
Cévní mozková příhoda 46 (0,9 %)
1,13 (0,74; 1,73) p=0,41 (0,8 %)
Trombóza stentu 61 (1,2 %)
0,70 (0,51; 0,97) p=0,033**
87 (1,7 %)
a) modifikovaná intent-to-treat analýza (intent-to-treat celková analýza pro trombózu stentu)
b) oproti placebu; Log-Rank hodnota p
* statisticky superiorní
** nominálně významné

Tabulka 5: Výsledky účinnosti ze studie fáze III ATLAS ACS 2 TIMI 51 u pacientů
podstupujících PCI

Populace studie Pacienti s nedávným akutním koronárním syndromem
podstupující PCIa)
Dávkování Rivaroxaban 2,5 mg, dvakrát denně,
n=3114,
n (%)
HR (95% CI) hodnota pb)
Placebo
n=3096
n (%)
Kardiovaskulární úmrtí, infarkt
myokardu nebo cévní mozková
příhoda
153 (4,9 %)
0,94 (0,75; 1,17) p=0,165 (5,3 %)
Kardiovaskulární úmrtí 24 (0,8 %)
0,54 (0,33; 0,89) p=0,013**
45 (1,5 %)
Úmrtí z jakékoli příčiny 31 (1,0 %)
0,64 (0,41; 1,01) p=0,49 (1,6 %)
Infarkt myokardu 115 (3,7 %)
1,03 (0,79; 1,33) p=0,113 (3,6 %)
Cévní mozková příhoda 27 (0,9 %)
1,30 (0,74; 2,31) p=0,21 (0,7 %)
Trombóza stentu 47 (1,5 %)
0,66 (0,46; 0,95) p=0,026**
71 (2,3 %)
a) modifikovaná intent-to-treat analýza (intent-to-treat celková analýza pro trombózu stentu)
b) oproti placebu; Log-Rank hodnota p
** nominálně významné

Tabulka 6: Bezpečnostní výsledky ze studie fáze III ATLAS ACS 2 TIMI
Populace studie Pacienti s nedávným akutním koronárním syndromem a)
Dávkování Rivaroxaban 2,5 mg, dvakrát denně,
n=5115,
n (%)
HR (95% CI) hodnota pb)
Placebo
n=5125
n (%)
Stránka 18 z Závažné TIMI krvácivé příhody
nesouvisející s CABG
65 (1,3 %)
3,46 (2,08; 5,77) p=<0,001*
19 (0,4 %)
Fatální krvácivé příhody 6 (0,1 %)
0,67 (0,24; 1,89) p=0,9 (0,2 %)
Symptomatické intrakraniální
krvácení
14 (0,3 %)
2,83 (1,02; 7,86) p=0,5 (0,1 %)
Hypotenze vyžadující léčbu
intravenózními inotropními látkami
(0,1 %) 3 (0,1 %)
Chirurgický zákrok kvůli
pokračujícímu krvácení
(0,1 %) 9 (0,2 %)
Transfuze 4 nebo více krevních
jednotek během 48 hodin
19 (0,4 %) 6 (0,1 %)
a) “Safety“ populace, „on treatment“ (populace, ve které byla hodnocena bezpečnost po dobu
léčby)
b) oproti placebu; Log-Rank hodnota p
* statisticky významné

Obrázek 1: Doba do prvního výskytu primárního cílového parametru účinnosti
(kardiovaskulární úmrtí, infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda)



ICHS/PAD
Studie fáze III COMPASS (27395 pacientů, 78,0 % mužů a 22,0 % žen) prokázala účinnost a
bezpečnost rivaroxabanu v prevenci kompozitu KV úmrtí, IM a cévní mozkové příhody u pacientů
s vysokým rizikem ischemických příhod s ICHS nebo symptomatickým PAD. Pacienti byli sledováni
v mediánu 23 měsíců a maximálně 3,9 roku.

Pacienti bez kontinuální potřeby léčby inhibitorem protonové pumpy byly randomizováni k podávání
Stránka 19 z pantoprazolu nebo placeba. Všichni pacienti byli následně randomizováni k podávání 2,5 mg
rivaroxabanu dvakrát denně/ASA 100 mg jednou denně, 5 mg rivaroxabanu dvakrát denně nebo ASA
100 mg jednou denně a jejich odpovídajícího placeba v poměru 1:1:1.

Pacienti s ICHS měli ICHS s postižením více cév a/nebo předchozí IM. U pacientů ve věku <65 let
byla vyžadována ateroskleróza alespoň dvou cévních povodí nebo alespoň dva další kardiovaskulární
rizikové faktory.

U pacientů s PAD byly provedeny zákroky, jako např. bypass nebo perkutánní transluminální
angioplastika nebo amputace končetiny nebo chodidla pro arteriální onemocnění nebo měli pacienti
intermitentní klaudikaci s poměrem krevního tlaku na kotníku/paži <0,90 a/nebo významnou stenózu
periferní tepny nebo předchozí revaskularizaci karotidy nebo asymptomatickou stenózu karotidy
≥50 %.

Vylučující kritéria zahrnovala potřebu duální protidestičkové léčby nebo protidestičkové léčby jiné
než ASA nebo perorální antikoagulační léčby, pacienty s vysokým rizikem krvácení, pacienty se
srdečním selháním s ejekční frakcí <30 % nebo třídy III nebo IV dle New York Heart Association,
pacienty s jakýmkoli typem ischemického, nelakunárního typu cévní mozkové příhody během
minulého 1 měsíce nebo s anamnézou hemoragického nebo lakunárního typu cévní mozkové příhody.

Rivaroxaban 2,5 mg dvakrát denně v kombinaci s ASA 100 mg jednou denně byl ve srovnání s ASA
100 mg superiorní ve snížení primárního kompozitního cíle KV úmrtí, IM a cévní mozkové příhody
(viz tabulka 7 a obrázek 2).

U pacientů léčených 2,5 mg rivaroxabanu dvakrát denně v kombinaci s ASA 100 mg jednou denně ve
srovnání s pacienty, kteří dostávali ASA 100 mg (viz tabulka 8) došlo k významnému zvýšení příhod
primárního bezpečnostního cíle (modifikované ISTH příhody závažného krvácení).

U primárního cíle účinnosti byl pozorovaný přínos 2,5 mg rivaroxabanu dvakrát denně plus ASA
100 mg jednou denně ve srovnání s ASA 100 mg jednou denně s HR=0,89 (95% CI 0,7–1,1) u
pacientů ve věku ≥75 let (incidence: 6,3 % oproti 7,0 %) a s HR=0,70 (95% CI 0,6–0,8) u pacientů ve
věku <75 let (3,6 % oproti 5,0 %). U modifikovaného ISTH závažného krvácení bylo pozorováno
zvýšení rizika s HR=2,12 (95% CI 1,5–3,0) u pacientů ve věku ≥75 let (5,2 % oproti 2,5 %) a
s HR=1,53 (95% CI 1,2–1,9) u pacientů ve věku <75 let (2,6 % oproti 1,7 %).

Přidání 40 mg pantoprazolu jednou denně k antitrombotické studijní medikaci u pacientů bez klinické
potřeby inhibitoru protonové pumpy neprokázalo žádný přínos v prevenci gastrointestinálních příhod
v horní části (tj. kombinace krvácení v horní části gastrointestinálního traktu, ulcerace v horní části
gastrointestinálního traktu nebo obstrukce nebo perforace v horní části gastrointestinálního traktu);
incidence gastrointestinálních příhod v horní části byla 0,39/100 pacientoroků ve skupině se 40 mg
pantoprazolu jednou denně a 0,44/100 pacientoroků ve skupině s placebem jednou denně.

Tabulka 7: Výsledky účinnosti studie fáze III COMPASS

Populace studie Pacienti s ICHS/PAD a)
Léčebná dávka Rivaroxaban 2,5 mg
dvakrát denně
v kombinaci s ASA
100 mg jednou denně
n=ASA 100 mg jednou
denně

n=
Pacienti
s příhodami KM %
Pacienti
s příhodami KM %
HR
(95% CI) hodnota pb)
Stránka 20 z
CMP, IM nebo
KV úmrtí 379 (4,1 %) 5,20 % 496 (5,4 %) 7,17 %
0,76
(0,66; 0,86) p=0,00004*
- CMP 83 (0,9 %) 1,17 % 142 (1,6 %) 2,23 % 0,58 (0,44; 0,76) p=0,- IM 178 (1,9 %) 2,46 % 205 (2,2 %) 2,94 % 0,86 (0,70; 1,05) p=0,- KV úmrtí 160 (1,7 %) 2,19 % 203 (2,2 %) 2,88 % 0,78 (0,64; 0,96) p=0,
Mortalita ze všech
příčin 313 (3,4 %) 4,50 % 378 (4,1 %) 5,57 %
0,82
(0,71; 0,96)

Akutní
končetinová
ischemie
22 (0,2 %) 0,27 % 40 (0,4 %) 0,60 % 0,55 (0,32; 0,92)

a) soubor pro intention-to-treat analýzu, primární analýzy
b) oproti ASA 100 mg; Log-Rank p-hodnota
* Snížení primárního parametru účinnosti bylo statisticky superiorní.
CI: interval spolehlivosti; KM %: Kaplan-Meierovy odhady kumulativní incidence (rizika) za
900 dnů; KV: kardiovaskulární; IM: infarkt myokardu

Tabulka 8: Bezpečnostní výsledky studie fáze III COMPASS

Populace studie Pacienti s ICHS/PAD a)
Dávkování Rivaroxaban 2,5 mg
dvakrát denně
v kombinaci s ASA
100 mg jednou denně,
n=n (kumul. riziko %)
ASA 100 mg jednou
denně
n=n (kumul. riziko %)
Poměr rizik
(95% CI)
hodnota pb)
Modifikované ISTH závažné
krvácení 288 (3,9 %) 170 (2,5 %)
1,70 (1,40; 2,05)
p<0,- Příhoda fatálního krvácení 15 (0,2 %) 10 (0,2 %) 1,49 (0,67; 3,33) p=0,- Symptomatické krvácení do
kritického orgánu (nefatální) 63 (0,9 %) 49 (0,7 %)
1,28 (0,88; 1,86)
p=0,- Krvácení do operačního místa
vyžadující reoperaci (nefatální, ne
do kritického orgánu)
10 (0,1 %) 8 (0,1 %) 1,24 (0,49; 3,14) p=0,- Krvácení vedoucí k hospitalizaci
(nefatální, ne do kritického orgánu,
nevyžadující reoperaci)
208 (2,9 %) 109 (1,6 %) 1,91 (1,51; 2,41) p<0,- S hospitalizací přes noc 172 (2,3 %) 90 (1,3 %) 1,91 (1,48; 2,46) p<0,- Bez hospitalizace přes noc 36 (0,5 %) 21 (0,3 %) 1,70 (0,99; 2,92) p=0,Závažné gastrointestinální krvácení 140 (2,0 %) 65 (1,1 %) 2,15 (1,60; 2,89) p<0,Stránka 21 z Závažné intrakraniální krvácení 28 (0,4 %) 24 (0,3 %) 1,16 (0,67; 2,00) p=0,a) soubor pro intention-to-treat analýzu, primární analýzy
b) oproti ASA 100 mg; Log-Rank p-hodnota
CI: interval spolehlivosti; kumul. riziko: kumulativní incidence (riziko) (Kaplan-Meierovy odhady) za
30 měsíců; ISTH: Mezinárodní společnost pro trombózu a hemostázu (International Society on
Thrombosis and Haemostasis);

Obrázek 2: Čas do prvního výskytu primárního parametru účinnosti (cévní mozková příhoda,
infarkt myokardu, kardiovaskulární úmrtí) ve studii COMPASS

bid: dvakrát denně; od: jednou denně; CI: interval spolehlivosti

Pacienti po nedávné revaskularizaci dolní končetiny z důvodu symptomatického PAD.
V pivotní dvojitě zaslepené studii fáze III VOYAGER PAD bylo 6564 pacientů po nedávném
úspěšném revaskularizačním zákroku na dolní končetině (chirurgickém nebo endovaskulárním včetně
hybridních postupů) z důvodu symptomatického PAD náhodně zařazeno do jedné ze dvou skupin
antitrombotické léčby: 2,5 mg rivaroxabanu dvakrát denně v kombinaci s ASA 100 mg jednou denně
nebo ASA 100 mg jednou denně, a to v poměru 1:1. Pacienti mohli navíc dostávat standardní dávku
klopidogrelu jednou denně po dobu až 6 měsíců. Cílem studie bylo prokázat účinnost a bezpečnost
rivaroxabanu plus ASA v prevenci infarktu myokardu, ischemické cévní mozkové příhody, KV úmrtí,
akutní končetinové ischemie nebo závažné amputace cévní etiologie u pacientů po nedávných
úspěšných revaskularizačních výkonech na dolních končetinách z důvodu symptomatického PAD. Do
studie byli zařazeni pacienti ve věku ≥50 let s dokumentovaným středně závažným až závažným
symptomatickým aterosklerotickým PAD na dolních končetinách prokázaným všemi následujícími
znaky: klinicky (tj. funkčním omezením), anatomicky (tj. zobrazovacími důkazy PAD distálně od
zevní ilické tepny) a hemodynamicky (kotníkový brachiální index [ABI] ≤0,80 nebo index palec-paže
[TBI] ≤0,60 u pacientů bez předchozí revaskularizace končetin nebo ABI ≤0,85 nebo TBI ≤0,65 u
pacientů s předchozí revaskularizací končetin). Vyloučeni byli pacienti, kteří potřebovali duální
protidestičkovou léčbu po dobu >6 měsíců nebo jakoukoli další protidestičkovou léčbu jinou než ASA
a klopidogrel nebo perorální antikoagulační léčbu, a také pacienti s intrakraniálním krvácením, cévní
mozkovou příhodou nebo TIA v anamnéze nebo pacienti s eGFR <15 ml/min. Průměrná doba
sledování byla 24 měsíce a maximální doba sledování byla 4,1 roku. Průměrný věk zařazených
Stránka 22 z pacientů byl 67 let a 17 % pacientů bylo starších 75 let. Medián doby od indexového
revaskularizačního výkonu do zahájení studijní léčby byl v celé populaci 5 dnů (6 dnů po chirurgické a
dny po endovaskulární revaskularizaci včetně hybridních výkonů). Celkem 53,0 % pacientů
dostávalo krátkodobou léčbu klopidogrelem s mediánem trvání 31 den. Podle protokolu studie bylo
možné zahájit léčbu co nejdříve, nejpozději však 10 dnů po úspěšném kvalifikovaném
revaskularizačním výkonu a po zajištění hemostázy.
Rivaroxaban 2,5 mg dvakrát denně v kombinaci s ASA 100 mg jednou denně prokázal superioritu ve
snížení primárního kompozitního ukazatele složeného z infarktu myokardu, ischemické cévní
mozkové příhody, KV úmrtí, akutní končetinová ischemie a závažné amputace cévní etiologie ve
srovnání se samotnou ASA (viz tabulka 9). Primární bezpečnostní ukazatel, závažné krvácivé příhody
dle TIMI definice, byl u pacientů léčených rivaroxabanem a ASA numericky vyšší v porovnání s ASA
samotnou, přičemž nedošlo k nárůstu fatálních nebo intrakraniálních krvácení (viz tabulka 10).
Sekundární ukazatele účinnosti byly testovány v předem specifikovaném hierarchickém pořadí (viz
tabulka 9).

Tabulka 9: Výsledky účinnosti ze studie fáze III VOYAGER PAD

Populace studie Pacienti po nedávné revaskularizaci dolní končetiny z důvodu
symptomatického PAD. a)
Dávkování Rivaroxaban 2,5 mg
dvakrát denně
v kombinaci s ASA 100 mg
jednou denně
n=3286
n (kumulativní riziko %)c)
ASA 100 mg
jednou denně


n=n (kumulativní riziko %)c)
Poměr rizik
(95% CI) d)
Primární ukazatel
účinnostib) 508 (15,5 %) 584 (17,8 %)
0,85 (0,76;0,96)
p=0,0043 e)*
- IM 131 (4,0 %) 148 (4,5 %) 0,88 (0,70;1,12)
- Ischemická CMP 71 (2,2 %) 82 (2,5 %) 0,87 (0,63;1,19)
- KV úmrtí 199 (6,1 %) 174 (5,3 %) 1,14 (0,93;1,40)
- Akutní končetinová
ischemie f) 155 (4,7 %) 227 (6,9 %) 0,67 (0,55;0,82)
- Závažná amputace
cévní etiologie 103 (3,1 %) 115 (3,5 %) 0,89 (0,68;1,16)
Sekundární ukazatel
účinnosti

Neplánovaná
revaskularizace indexové
končetiny pro recidivující
končetinovou ischemii
584 (17,8 %) 655 (20,0 %) 0,88 (0,79;0,99) p=0,0140 e)*
Hospitalizace z koronární
nebo periferní příčiny
(obě dolní končetiny)
trombotické povahy.
262 (8,0 %) 356 (10,9 %) 0,72 (0,62;0,85) p < 0,0001 e)*
Mortalita ze všech příčin 321 (9,8 %) 297 (9,1 %) 1,08 (0,92;1,27)
Příhody VTE 25 (0,8 %) 41 (1,3 %) 0,61 (0,37;1,00)
a) Soubor pro analýzu intention-to-treat, primární analýzy; posouzené výborem ICAC.
b) Kompozit infarktu myokardu, ischemické cévní mozkové příhody, KV úmrtí (KV úmrtí a
neznámá příčina úmrtí), ALI a závažné amputace cévní etiologie.
Stránka 23 z c) V úvahu se bere pouze první výskyt analyzované výsledné příhody v rámci rozsahu údajů od
pacienta.
d) HR (95% CI) vychází z Coxova modelu proporcionálních rizik stratifikovaného podle typu
zákroku a užívání klopidogrelu s léčbou jako jedinou kovariátou.
e) Jednostranná p-hodnota je založena na log-rank testu stratifikovaném podle typu zákroku a
užívání klopidogrelu s léčbou jako faktorem.
f) Akutní končetinová ischemie je definována jako náhlé významné zhoršení perfuze končetiny,
buď s novým pulzním deficitem, nebo vyžadující terapeutický zásah (tj. trombolýzu nebo
trombektomii nebo urgentní revaskularizaci) a vedoucí k hospitalizaci.
* Snížení ukazatele účinnosti bylo statisticky superiorní.
ALI: akutní končetinová ischemie; CI: interval spolehlivosti; IM: infarkt myokardu; KV:
kardiovaskulární; ICAC: nezávislý výbor pro klinické posuzování.

Tabulka 10: Výsledky bezpečnosti ze studie fáze III VOYAGER PAD

Populace studie Pacienti po nedávné revaskularizaci dolní končetiny z důvodu
symptomatického PAD a)
Dávkování Rivaroxaban 2,5 mg
dvakrát denně v kombinaci
s ASA 100 mg jednou
denně
N=3256
n (kumulativní riziko %)b)
ASA 100 mg jednou denně



N=n (kumulativní riziko %)b)
Poměr rizik
(95% CI) c)



hodnota pd)
TIMI závažné krvácení
(CABG / non-CABG) 62 (1,9 %) 44 (1,4 %)
1,43 (0,97;2,10)
p=0,- Fatální krvácení 6 (0,2 %) 6 (0,2 %) 1,02 (0,33;3,15)
- Intrakraniální krvácení 13 (0,4 %) 17 (0,5 %) 0,78 (0,38;1,61)
- Zjevné krvácení
související s poklesem
Hb ≥5 g/dl / hematokrit
≥15 %
46 (1,4 %) 24 (0,7 %) 1,94 (1,18;3,17)
ISTH závažné krvácení 140 (4,3 %) 100 (3,1 %) 1,42 (1,10;1,84) p=0,- Fatální krvácení 6 (0,2 %) 8 (0,2 %) 0,76 (0,26;2,19)
- Nefatální krvácení do
kritického orgánu 29 (0,9 %) 26 (0,8 %) 1,14 (0,67;1,93)
ISTH klinicky významné
malé krvácení 246 (7,6 %) 139 (4,3 %) 1,81 (1,47;2,23)
a) Soubor pro analýzu bezpečnosti (všichni randomizovaní pacienti s alespoň jednou dávkou
hodnoceného léčiva), ICAC: nezávislý výbor pro klinické posuzování.
b) n=počet pacientů s příhodami, N=počet pacientů s rizikem, %=100 * n/N, n/100 pacientoroků =
poměr počtu pacientů s příhodami / kumulativní doba s rizikem.
c) HR (95% CI) vychází z Coxova modelu proporcionálních rizik stratifikovaného podle typu
zákroku a užívání klopidogrelu s léčbou jako jedinou kovariátou.
d) Dvoustranná hodnota p je založena na log rank-testu stratifikovaném podle typu zákroku a
užívání klopidogrelu s léčbou jako faktorem.

ICHS se srdečním selháním
Studie COMMANDER HF zahrnovala 5022 pacientů se srdečním selháním a významnou ICHS po
hospitalizaci z důvodu dekompenzovaného srdečního selhání. Pacienti byli randomizováni do jedné
z dvou léčebných skupin: léčba 2,5 mg rivaroxabanu dvakrát denně (n=2507) nebo odpovídajícím
Stránka 24 z placebem (n=2515). Celkový medián trvání studie byl 504 dnů. Pacienti museli mít symptomatické
srdeční selhání po dobu nejméně 3 měsíců a ejekční frakci levé komory ≤40 % během jednoho roku
před zařazením do studie. Na počátku studie byl medián ejekční frakce 34 % (IQR: 28 %-38 %) a
53 % subjektů mělo srdeční selhání třídy NYHA III nebo IV. Analýza primárního parametru účinnosti
(tj. kompozit úmrtí ze všech příčin, infarktu myokardu, anebo CMP) neprokázala statisticky významný
rozdíl mezi skupinou léčenou 2,5 mg rivaroxabanu dvakrát denně a placebem s HR 0,94 (95% CI
0,84-1,05), p=0,270. U úmrtí ze všech příčin nebyl rozdíl v počtu příhod u pacientů léčených
rivaroxabanem nebo placebem (četnost příhod na 100 pacientoroků; 11,41 oproti 11,63, HR 0,98; 95%
CI 0,87-1,10; p=0,743). Četnost příhod IM na 100 pacientoroků (rivaroxaban oproti placebu) byla 2,oproti 2,52 (HR 0,83; 95% CI 0,63-1,08; p=0,165) a u cévní mozkové příhody byly četnosti příhod na
100 pacientoroků 1,08 oproti 1,62 (HR 0,66; 95% CI 0,47-0,95; p=0,023). Hlavní bezpečnostní cíl (tj.
kompozit fatálního krvácení nebo krvácení do kritického místa s potenciálem trvalého postižení) se
vyskytl u 18 pacientů (0,7 %) při léčbě 2,5 mg rivaroxabanu dvakrát denně a u 23 pacientů (0,9 %)
s placebem (HR 0,80; 95% CI 0,43-1,49; p=0,484). Ve skupině s rivaroxabanem bylo statisticky
významné zvýšení ISTH závažného krvácení ve srovnání s placebem (četnost příhod na
100 pacientoroků: 2,04 oproti 1,21; HR 1,68; 95% CI 1,18-2,39; p=0,003).
Léčebné účinky u subpopulace pacientů s mírným a středně závažným srdečním selháním ve studii
COMPASS byly podobné účinkům celé studované populace (viz bod ICHS/PAD).

Pacienti s vysoce rizikovým antifosfolipidovým syndromem s trojí pozitivitou
V randomizované otevřené multicentrické studii sponzorované zkoušejícím se zaslepeným
rozhodnutím o sledovaném cílovém parametru byl porovnáván rivaroxaban s warfarinem u pacientů
s trombózou v anamnéze, kteří měli diagnostikovaný antifosfolipidový syndrom a vysoké riziko
tromboembolických příhod (pozitivních ve všech 3 antifosfolipidových testech: na lupus
antikoagulans, antikardiolipinové protilátky a protilátky proti beta 2-glykoproteinu I). Studie byla po
zařazení 120 pacientů předčasně ukončena z důvodu příliš vysokého výskytu příhod u pacientů
zařazených do ramene s rivaroxabanem. Průměrná délka sledování byla 569 dnů. Randomizováno
bylo 59 pacientů k užívání 20 mg rivaroxabanu (15 mg u pacientů s clearance kreatininu (CrCl)
<50 ml/min) a 61 k užívání warfarinu (INR 2,0–3,0). K tromboembolickým příhodám došlo u 12 %
pacientů randomizovaných k užívání rivaroxabanu (4 ischemické cévní mozkové příhody a 3 infarkty
myokardu). U pacientů randomizovaných k užívání warfarinu nebyly hlášeny žádné příhody.
K velkému krvácení došlo u 4 pacientů (7 %) ve skupině s rivaroxabanem a u 2 pacientů (3 %) ve
skupině s warfarinem.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím rivaroxaban v prevenci tromboembolických příhod u
všech podskupin pediatrické populace (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2.).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Rivaroxaban je rychle absorbován a maximální koncentrace (Cmax) se objeví 2-4 hodiny po užití
tablety.
Bez ohledu na stav na lačno nebo po jídle je u dávky 2,5 mg a 10 mg rivaroxabanu ve formě tablety
perorální absorpce téměř kompletní a perorální biologická dostupnost vysoká (80-100 %). Užívání při
jídle neovlivňuje při dávce 2,5 mg a 10 mg AUC ani Cmax rivaroxabanu. Rivaroxaban 2,5 mg a 10 mg
tablety lze užívat při jídle nebo nezávisle na jídle.
Farmakokinetické vlastnosti rivaroxabanu jsou až do dávky 15 mg jednou denně přibližně lineární. Ve
vyšších dávkách je absorpce rivaroxabanu omezena disolucí se sníženou biologickou dostupností a
sníženou rychlostí absorpce se zvyšující se dávkou. To se výrazněji projevuje ve stavu na lačno než po
jídle. Variabilita farmakokinetiky rivaroxabanu je střední, s interindividuální variabilitou v rozmezí od
30 % do 40 %.
Absorpce rivaroxabanu je závislá na místě jeho uvolnění v gastrointestinálním traktu. Bylo hlášeno
29% a 56% snížení AUC a Cmax ve srovnání s tabletou, pokud byl rivaroxaban v granulátu uvolněn
Stránka 25 z v proximální časti tenkého střeva. Expozice je dále snížena, když je rivaroxaban uvolněn v distální
části tenkého střeva nebo ve vzestupné části tračníku. Proto se má zabránit podání rivaroxabanu
distálně od žaludku, jelikož to může vést ke snížení absorpce a související expozice rivaroxabanu.
Biologická dostupnost (AUC a Cmax) referenčního léčivého přípravku obsahujícího 20 mg
rivaroxabanu podaného per os ve formě rozdrcené tablety vmíchané do jablečného pyré nebo
suspendované ve vodě a podané žaludeční sondou s následnou tekutou stravou byla v porovnání
s podáním celé tablety srovnatelná. Vzhledem k předvídatelnému, dávce úměrnému
farmakokinetickému profilu rivaroxabanu jsou výsledky biologické dostupnosti z této studie spíše
aplikovatelné na nižší dávky rivaroxabanu.

Distribuce
Vazba na plazmatické proteiny u lidí je vysoká, přibližně 92 % až 95 %, přičemž hlavní část se váže
na sérový albumin. Distribuční objem je střední, Vss činí přibližně 50 litrů.

Biotransformace a eliminace
Z podané dávky rivaroxabanu se přibližně 2/3 metabolicky degradují, z čehož je polovina vylučována
ledvinami a druhá polovina stolicí. Zbývající 1/3 podané dávky je vylučována ledvinami přímo jako
nezměněná léčivá látka, hlavně prostřednictvím aktivní ledvinové sekrece.
Rivaroxaban je metabolizován prostřednictvím systémů CYP3A4 a CYP2J2 i mechanismy na CYP
nezávislými. Hlavními cestami transformace je oxidativní degradace morfolinonové části a hydrolýza
amidových vazeb. Na základě in vitro experimentů je zřejmé, že rivaroxaban slouží jako substrát
transportních proteinů – P-gp (P-glykoprotein) a BCRP (breast cancer resistance protein).
Nezměněný rivaroxaban je nejvýznamnější formou přípravku v lidské plazmě; v krevním oběhu
nejsou žádné významné nebo aktivní metabolity. Rivaroxaban lze vzhledem k systémové clearance asi
10 l/h klasifikovat jako látku s nízkou clearance. Po intravenózním podání dávky 1 mg je eliminační
poločas asi 4,5 hodiny. Po perorálním podání je eliminace omezována mírou absorpce. K eliminaci
rivaroxabanu z plazmy dochází s terminálním poločasem 5 až 9 hodin u mladších osob a s terminálním
poločasem 11 až 13 hodin u starších osob.

Zvláštní populace

Pohlaví
Mezi muži a ženami nebyl žádný klinicky relevantní rozdíl ve farmakokinetice a farmakodynamice
přípravku.

Starší pacienti
Starší pacienti vykazovali vyšší plazmatické koncentrace než mladší, se střední hodnotou AUC
přibližně 1,5krát vyšší, hlavně vzhledem ke snížené (zdánlivé) celkové a ledvinové clearance. Žádná
úprava dávky není nutná.

Různé váhové kategorie
Extrémy v tělesné hmotnosti (<50 kg nebo >120 kg) měly pouze malý vliv na plazmatické
koncentrace rivaroxabanu (méně než 25 %). Žádná úprava dávky není nutná.

Rozdíly mezi etniky
Žádné klinicky relevantní rozdíly mezi etniky nebyly ve farmakokinetice a farmakodynamice
rivaroxabanu zjištěny u pacientů z řad bělochů, Afroameričanů, Hispánců, Japonců ani Číňanů.

Porucha funkce jater
Pacienti s cirhózou s lehkou poruchou funkce jater (Child-Pugh A) vykazovali pouze menší změny ve
farmakokinetice rivaroxabanu (v průměru 1,2násobný nárůst AUC rivaroxabanu) a výsledky byly
téměř srovnatelné s kontrolní skupinou zdravých pacientů. U pacientů trpících cirhózou se středně
těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh B) střední AUC rivaroxabanu významně stoupla až
2,3násobně v porovnání se zdravými dobrovolníky. AUC nevázané látky stoupla 2,6krát. U těchto
pacientů dochází ke snížení renální eliminace rivaroxabanu, podobně jako u pacientů se středně těžkou
Stránka 26 z poruchou funkce ledvin. O účinku u pacientů s těžkou poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné
údaje.
Inhibice aktivity faktoru Xa byla u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater zvýšena faktorem
2,6 ve srovnání se zdravými dobrovolníky; prodloužení PT bylo obdobně zvýšeno faktorem 2,1.
Pacienti se středně těžkou poruchou funkce jater byli na rivaroxaban citlivější a vztah mezi
koncentrací a PT měl tak strmější průběh.
Přípravek Xiltess je kontraindikován u pacientů s jaterním onemocněním, které je spojeno
s koagulopatií a klinicky relevantním rizikem krvácení, včetně cirhotických pacientů s klasifikací
Child-Pugh B a C (viz bod 4.3).

Porucha funkce ledvin
Byl zjištěn nárůst expozice rivaroxabanu související s poklesem funkce ledvin, která byla posuzována
prostřednictvím hodnot clearance kreatininu. U osob s lehkou (clearance kreatininu 50-80 ml/min),
středně těžkou (clearance kreatininu 30-49 ml/min) a těžkou (clearance kreatininu 15-29 ml/min)
poruchou funkce ledvin byly plazmatické koncentrace rivaroxabanu (AUC) zvýšeny 1,4, 1,5 resp.
1,6krát. Odpovídající zesílení farmakodynamických účinků bylo výraznější. U osob s lehkou, střední a
těžkou ledvinovou nedostatečností byla celková inhibice faktoru Xa ve srovnání se zdravými
dobrovolníky zvýšena 1,5, 1,9 resp. 2,0krát; prodloužení PT bylo obdobně zvýšeno 1,3, 2,2 a 2,4krát.
O použití u pacientů s clearance kreatininu <15 ml/min nejsou žádné údaje.
Vzhledem k vysoké vazbě na plazmatické proteiny se u rivaroxabanu neočekává možnost odstranění
dialýzou.
Použití se nedoporučuje u pacientů s clearance kreatininu <15 ml/min. Rivaroxaban je u pacientů
s clearance kreatininu 15-29 ml/min nutno používat s opatrností (viz bod 4.4).

Farmakokinetické údaje u pacientů
U pacientů užívajících 2,5 mg rivaroxaban dvakrát denně jako prevenci aterotrombotických příhod u
pacientů s AKS byl geometrický průměr koncentrace (90% interval předpovědi) 2-4 h a asi 12 h po
podání dávky (představující zhruba maximální a minimální koncentrace během dávkovacího intervalu)
47 (13-123) a 9,2 (4,4-18) μg/l.

Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy
Po podání velkého rozmezí dávek (5-30 mg dvakrát denně) byl hodnocen farmakokinetický a
farmakodynamický (PK/PD) vztah mezi plazmatickou koncentrací rivaroxabanu a několika cílovými
parametry PD (inhibice faktoru Xa , PT, aPTT, Heptest). Vztah mezi plazmatickou koncentrací
rivaroxabanu a aktivitou faktoru Xa byl nejlépe popsán pomocí modelu Emax. U PT byly údaje lépe
vyjádřeny pomocí lineárního ohraničeného modelu. Hodnoty PT se významně lišily v závislosti na
použitých reagenciích. Při použití Neoplastinu byl výchozí PT asi 13 sekund a odchylka hodnot
přibližně 3 až 4 s/(100 μg/l). Výsledky analýz PK/PD ve studii fáze II a III byly v souladu s údaji
získanými u zdravých jedinců.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost nebyly stanoveny u dětí a dospívajících do 18 let v indikacích AKS
a ICHS/PAD.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti a toxicity po
jednorázovém podání, fototoxicity, genotoxicity, kancerogenního potenciálu a juvenilní toxicity
neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.
Účinky pozorované ve studii toxicity při opakovaném podání byly způsobeny hlavně zesílenou
farmakologickou aktivitou rivaroxabanu. Při klinicky relevantních úrovních expozice byly u potkanů
pozorovány zvýšené plazmatické hladiny IgG a IgA.
U potkanů nebyly pozorovány žádné účinky na fertilitu samců nebo samic. Studie na zvířatech
prokázaly reprodukční toxicitu související s farmakologickým mechanismem působení rivaroxabanu
(např. hemoragickými komplikacemi). V klinicky relevantních plazmatických koncentracích byla
Stránka 27 z pozorována embryonální a fetální toxicita (post-implantační ztráty, opožděná nebo progredující
osifikace, hepatální mnohočetné světle zbarvené skvrny) a zvýšený výskyt malformací a také
placentárních změn. V prenatálních a postnatálních experimentech u potkanů byla zjištěna snížená
životaschopnost potomků při dávkách toxických pro samice.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

mikrokrystalická celulóza,
sodná sůl kroskarmelózy,
hyprolosa,
natrium-lauryl-sulfát,
magnesium-stearát,
koloidní bezvodý oxid křemičitý.

Potah tablety:
hypromelosa (E464),
makrogol (3350) (E1521),
mastek (E553b),
oxid titaničitý (E171),
červený oxid železitý (E172).

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

30 měsíců

Rozdrcené tablety
Rozdrcené tablety rivaroxabanu jsou stabilní ve vodě nebo jablečném pyré po dobu až 4 hodin.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

56, 98 nebo 100 potahovaných tablet v OPA/Al/PVC//Al blistrech v papírové krabičce.
Jeden blistr obsahuje 10 nebo 14 potahovaných tablet, v závislosti na velikosti balení.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

Drcení tablet
Tablety rivaroxabanu lze rozdrtit a suspendovat v 50 ml vody a podávat nazogastrickou sondou nebo
Stránka 28 z gastrickou vyživovací sondou poté, kdy bylo potvrzeno správné umístění sondy v žaludku. Sondu je
pak třeba vypláchnout vodou. Jelikož absorpce rivaroxabanu závisí na místě uvolňování léčivé látky,
je třeba předejít podání rivaroxabanu distálně od žaludku, protože to může způsobit sníženou absorpci,
a tedy sníženou expozici léčivé látky. Po podání tohoto přípravku není nutná bezprostřední aplikace
enterální výživy.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Egis Pharmaceuticals PLC
1106 Budapešť, Keresztúri út 30-38.
Maďarsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

16/296/21-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 19. 1. Datum posledního prodloužení registrace:


10. DATUM REVIZE TEXTU

19. 1.