XANIRVA - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Xanirva 2,5 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje 2,5 mg rivaroxabanu.

Pomocná látka se známým účinkem
Jedna potahovaná tableta obsahuje 27,1 mg laktózy (jako monohydrát).
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.
Žluté, kulaté, bikonvexní potahované tablety (o průměru přibližně 5 mm) označené na jedné straně číslem
„2,5“ a hladké na straně druhé.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Xanirva, podávaný společně s kyselinou acetylsalicylovou (ASA) samotnou nebo s kombinací ASA
plus klopidogrel nebo tiklopidin, je indikován k prevenci aterotrombotických příhod u dospělých pacientů po
akutním koronárním syndromu (AKS) se zvýšenými hladinami srdečních biomarkerů (viz body 4.3, 4.4 a
5.1).

Přípravek Xanirva, podávaný společně s kyselinou acetylsalicylovou (ASA), je indikován k prevenci
aterotrombotických příhod u dospělých pacientů s vysokým rizikem ischemických příhod, kteří mají
ischemickou chorobu srdeční (ICHS) nebo symptomatické onemocnění periferních tepen (PAD).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Doporučená dávka je 2,5 mg dvakrát denně.

• AKS
Pacienti užívající Xanirva 2,5 mg dvakrát denně by měli rovněž užívat denní dávku 75 - 100 mg ASA nebo
denní dávku 75 - 100 mg ASA současně s denní dávkou 75 mg klopidogrelu nebo se standardní denní dávkou
tiklopidinu.


Léčba by měla být u jednotlivých pacientů pravidelně hodnocena zvážením rizika ischemické příhody oproti
riziku krvácení. Rozhodnutí o prodloužení léčby nad 12 měsíců by mělo být provedeno individuálně u
každého jednotlivého pacienta, protože zkušenosti s léčbou trvající déle než 24 měsíců jsou omezené (viz bod
5.1).

Léčbu přípravkem Xanirva je třeba zahájit co nejdříve po stabilizaci akutního koronárního syndromu (včetně
revaskularizačních zákroků); nejdříve za 24 hodin po přijetí do nemocnice a v době, kdy by normálně byla
ukončena parenterální antikoagulační léčba.

• ICHS/PAD
Pacienti užívající Xanirva 2,5 mg dvakrát denně mají také užívat denní dávku 75-100 mg ASA.

U pacientů po úspěšném revaskularizačním výkonu na dolní končetině (chirurgickém nebo endovaskulárním
včetně hybridních výkonů) z důvodu symptomatického PAD by léčba neměla být zahájena, dokud není
dosaženo hemostázy (viz bod 5.1).

Doba trvání léčby má být stanovena pro každého jednotlivého pacienta na základě pravidelných hodnocení a
má být zváženo riziko trombotických příhod oproti riziku krvácení.

• AKS, ICHS/PAD
Současné podávání s protidestičkovou léčbou
U pacientů s akutní trombotickou příhodou nebo výkonem na cévách a potřebou duální protidestičkové léčby
má být vyhodnoceno pokračování podávání přípravku Xanirva 2,5 mg dvakrát denně v závislosti na typu
příhody nebo výkonu a protidestičkovém režimu.

Bezpečnost a účinnost rivaroxabanu 2,5 mg dvakrát denně v kombinaci s duální protidestičkovou léčbou byla
hodnocena u pacientů
• s nedávným AKS v kombinaci s ASA plus klopidogrel/tiklopidin (viz bod 4.1) a
• po nedávné revaskularizaci dolní končetiny z důvodu symptomatického PAD v kombinaci s ASA a
případně s krátkodobým užíváním klopidogrelu (viz body 4.4 a 5.1).

Vynechaná dávka
Pokud dojde k vynechání dávky, měl by pacient pokračovat užitím příští pravidelné dávky dle doporučeného
dávkovacího schématu. Dávka se nezdvojnásobuje, aby se nahradila vynechaná dávka.

Převod z antagonistů vitaminu K (VKA) na přípravek Xanirva
Při převodu pacientů z antagonistů vitaminu K na přípravek Xanirva mohou být po užití přípravku Xanirva
hodnoty mezinárodního normalizovaného poměru (INR) falešně zvýšeny. Test INR není pro měření
antikoagulační aktivity přípravku Xanirva validní, a proto by neměl být používán (viz bod 4.5).

Převod z přípravku Xanirva na antagonisty vitaminu K (VKA)
Během přechodu z přípravku Xanirva na antagonisty vitaminu K existuje možnost neadekvátní antikoagulace.
Během jakéhokoli převodu na alternativní antikoagulancia by měla být zajištěna kontinuální adekvátní
antikoagulace. Je třeba uvést, že přípravek Xanirva může přispět ke zvýšení INR.
U pacientů, kteří jsou převáděni z přípravku Xanirva na antagonisty vitaminu K, by měli být tito antagonisté
podáváni současně, dokud není hodnota INR ≥ 2,0. Po dobu prvních dvou dnů fáze převodu by mělo být
použito standardní úvodní dávkování antagonistů vitaminu K s následným dávkováním těchto antagonistů na
základě testování INR. Během doby, kdy pacienti užívají jak přípravek Xanirva, tak antagonisty vitaminu K,
by nemělo být prováděno testování INR dříve než 24 hodin po předchozí dávce, ale před další dávkou
přípravku Xanirva. Jakmile je přípravek Xanirva vysazen, může být testování INR spolehlivě provedeno

minimálně 24 hodin po poslední dávce (viz body 4.5 a 5.2).

Převod z parenterálních antikoagulancií na přípravek Xanirva
U pacientů, kteří dostávají parenterální antikoagulancia, přerušte podávání parenterálního antikoagulancia a
začněte léčbu přípravkem Xanirva v rozmezí 0 až 2 hodiny před tím, než by mělo dojít k dalšímu
plánovanému podání parenterálního přípravku (např. nízkomolekulární hepariny) nebo v době vysazení
kontinuálně podávaného parenterálního přípravku (např. intravenózní nefrakciovaný heparin).

Převod z přípravku Xanirva na parenterálně podávaná antikoagulancia
První dávku parenterálního antikoagulancia podejte v době, kdy by měla být užita další dávka přípravku
Xanirva.

Speciální populace
Ledvinová nedostatečnost
Omezené klinické údaje u nemocných s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 15 - 29 ml/min)
signalizují, že jsou plazmatické koncentrace rivaroxabanu významně zvýšeny. Xanirva je proto u těchto
pacientů nutno používat s opatrností. Použití se nedoporučuje u pacientů s clearance kreatininu < 15 ml/min
(viz body 4.4 a 5.2).
Úprava dávky není nutná u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 50 - 80 ml/min)
nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30 - 49 ml/min) (viz bod 5.2).

Jaterní nedostatečnost
Xanirva je kontraindikováno u pacientů s jaterním onemocněním, které je spojeno s koagulopatií a klinicky
relevantním rizikem krvácení, včetně cirhotických pacientů s klasifikací Child-Pugh B a C (viz body 4.3 a
5.2).

Starší populace
Dávky bez úprav (viz body 4.4 a 5.2).
Riziko krvácení se zvyšuje se zvyšujícím se věkem (viz bod 4.4).

Tělesná hmotnost
Dávky bez úprav (viz body 4.4 a 5.2).

Pohlaví
Dávky bez úprav (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost rivaroxabanu 2,5 mg tablety u dětí ve věku 0 až 18 let nebyla stanovena. Nejsou
dostupné žádné údaje. Podávání přípravku Xanirva 2,5 mg potahované tablety dětem do 18 let se proto
nedoporučuje.

Způsob podání
Přípravek Xanirva je pro perorální podání.
Tablety se mohou užívat s jídlem nebo nezávisle na jídle (viz body 4.5 a 5.2).

Rozdrcení tablet
Pacientům, kteří nejsou schopni polykat celé tablety, může být tableta přípravku Xanirva těsně před užitím
rozdrcena a smíchána s vodou nebo s jablečným pyré a poté podána perorálně.
Rozdrcená tableta může být také podána gastrickou sondou (viz body 5.2 a 6.6).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 tohoto přípravku.

Aktivní klinicky významné krvácení.

Léze nebo stavy, které jsou považovány za významné riziko závažného krvácení. Mohou mezi ně patřit
současné nebo nedávno prodělané ulcerace gastrointestinálního traktu, přítomnost maligních nádorů s
vysokým rizikem krvácení, nedávno prodělané poranění mozku nebo míchy, operace mozku, míchy nebo oka
v nedávné době, intrakraniální krvácení v nedávné době, jícnové varixy nebo podezření na ně, arteriovenózní
malformace, cévní aneurysma nebo významné cévní abnormality v míše nebo mozku.

Souběžná léčba jinými antikoagulačními přípravky, např. nefrakcionovaným heparinem (UFH),
nízkomolekulárními hepariny (enoxaparin, dalteparin, atd.), heparinovými deriváty (fondaparinux, atd.),
perorálními antikoagulancii (warfarin, dabigatran etexilát, apixaban, atd.) s výjimkou specifické situace, kdy
je pacient převáděn z antikoagulační léčby (viz bod 4.2) nebo když je podáván UFH v dávkách nezbytných
pro udržení průchodnosti centrálního žilního nebo arteriálního katetru (viz bod 4.5).

Souběžná léčba akutního koronárního syndromu (AKS) protidestičkovou léčbou u pacientů s anamnézou
cévní mozkové příhody nebo trazitorní ischemické ataky (TIA) (viz bod 4.4).

Souběžná léčba ICHS/PAD s ASA u pacientů s předchozím hemorhagickým nebo lakunárním typem cévní
mozkové příhody (viz bod 4.4) nebo souběžná léčba ICHS/PAD s ASA u pacientů s jakoukoli cévní
mozkovou příhodou během minulého měsíce (viz bod 4.4).
Jaterní onemocnění, které je spojeno s koagulopatií a klinicky relevantním rizikem krvácení včetně
cirhotických pacientů s klasifikací Child-Pugh B a C (viz bod 5.2).

Těhotenství a kojení (viz bod 4.6).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

U pacientů s AKS byla účinnost a bezpečnost rivaroxabanu 2,5 mg dvakrát denně hodnocena v kombinaci s
protidestičkovými léčivými přípravky: ASA v monoterapii nebo ASA plus klopidogrel/tiklopidin. U pacientů
s vysokým rizikem ischemických příhod s ICHS/PAD byla účinnost a bezpečnost rivaroxabanu 2,5 mg
dvakrát denně hodnocena v kombinaci s ASA.
U pacientů po nedávné revaskularizaci dolní končetiny z důvodu symptomatického PAD byla zkoumána
účinnost a bezpečnost rivaroxabanu 2,5 mg dvakrát denně v kombinaci se samotnou protidestičkovou léčbou
ASA nebo ASA plus krátkodobě podávaným klopidogrelem. V případě potřeby by duální protidestičková
léčba klopidogrelem měla být krátkodobá; je třeba se vyhnout dlouhodobé duální protidestičkové léčbě (viz
bod 5.1).

Léčba v kombinaci s jinými protidestičkovými látkami, např. prasugrelem nebo tikagrelorem, nebyla
studována a nedoporučuje se.

U průběhu léčby se doporučuje pacienta klinicky sledovat v souladu s praxí běžnou při podávání
antikoagulační léčby.

Riziko krvácení

Jako v případě jiných antikoagulancií, u pacientů užívajících přípravek Xanirva mají být pečlivě sledovány
známky krvácení. Doporučuje se opatrnost při použití přípravku v případě zvýšeného rizika krvácení. Pokud
se objeví závažné krvácení, podávání přípravku Xanirva je třeba přerušit (viz bod 4.9).

V klinických studiích bylo během dlouhodobé léčby rivaroxabanem podávaným spolu s monoterapií nebo
duální protidestičkovou léčbou častěji pozorováno slizniční krvácení (tj. epistaxe, gingivální,
gastrointestinální, genitourinární krvácení včetně abnormálního vaginálního nebo silnějšího menstruačního
krvácení) a anémie. Proto kromě adekvátního klinického sledování, pokud je to vhodné, může být laboratorní
vyšetření hemoglobinu/hematokritu přínosem pro detekci okultního krvácení a kvantifikaci klinického
významu zjevného krvácení.

U několika podskupin pacientů (podrobně uvedených dále) hrozí zvýšené riziko krvácení. Proto při použití
přípravku Xanirva spolu s dvojkombinační léčbou antiagregancii u pacientů se známým zvýšeným rizikem
krvácení je třeba zvažovat zvýšené riziko krvácení oproti přínosům léčby v prevenci aterotrombotických
příhod. Tyto pacienty je navíc třeba pečlivě sledovat, zda se po zahájení léčby neobjeví známky a příznaky
krvácivých komplikací a anémie (viz bod 4.8).
Při jakémkoli nevysvětlitelném poklesu hladin hemoglobinu nebo krevního tlaku je třeba hledat místo
krvácení.

Přestože léčba rivaroxabanem nevyžaduje rutinní monitorování expozice, hladiny rivaroxabanu měřené
kalibrovanou kvantitativní analýzou anti-faktoru Xa mohou být užitečné ve výjimečných situacích, kdy
znalost expozice rivaroxabanu může pomoci při klinickém rozhodování, např. při předávkování nebo při
urgentních chirurgických zákrocích (viz body 5.1 a 5.2).

Ledvinová nedostatečnost
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) mohou být plazmatické
hladiny rivaroxabanu významně zvýšeny (v průměru 1,6násobně), což může vést ke zvýšenému riziku
krvácení. Přípravek Xanirva musí být u pacientů s clearance kreatininu 15 - 29 ml/min užíván s opatrností.
Použití se nedoporučuje u pacientů s clearance kreatininu < 15 ml/min (viz body 4.2 a 5.2). U pacientů se
středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30 - 49 ml/min), kteří současně užívají jiné
léčivé přípravky zvyšující koncentraci rivaroxabanu v plazmě, musí být přípravek Xanirva používán s
opatrností (viz bod 4.5).

Interakce s jinými léčivými přípravky
Použití přípravku Xanirva se nedoporučuje u pacientů současně léčených systémově podávanými azolovými
antimykotiky (jako jsou ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol a posakonazol) nebo inhibitory HIV proteáz
(například ritonavir). Tyto léčivé látky jsou silnými inhibitory systémů CYP3A4 a současně P-gp, a proto
mohou klinicky významně zvyšovat plazmatické koncentrace rivaroxabanu (v průměru 2,6násobek), což
může vést ke zvýšenému riziku krvácení (viz bod 4.5).

Postupujte opatrně, pokud jsou pacienti současně léčeni léčivými přípravky ovlivňujícími krevní srážlivost,
jako jsou například nesteroidní antirevmatika (NSAID), kyselina acetylsalicylová (ASA) a inhibitory
agregace trombocytů nebo selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) či inhibitory
zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI). U pacientů s rizikem vředové gastrointestinální
choroby lze zvážit vhodnou profylaktickou léčbu (viz body 4.5 a 5.1).
Pacienti léčení přípravkem Xanirva a protidestičkovými léčivými přípravky by měli užívat souběžnou léčbu
NSAID pouze tehdy, jestliže výhody převáží riziko krvácení.

Jiné rizikové faktory krvácení
Rivaroxaban, podobně jako jiná antitrombotika, není doporučen u pacientů se zvýšeným rizikem krvácení,

například:
• vrozené nebo získané krvácivé poruchy
• léčbou nekorigovaná těžká arteriální hypertenze
• jiné gastrointestinální onemocnění bez aktivní ulcerace, které může potenciálně vést ke krvácivým
komplikacím (např. zánětlivé střevní onemocnění, esofagitida, gastritida a gastroesofageální refluxní
choroba)
• cévní retinopatie
• bronchiektázie nebo plicní krvácení v anamnéze

Přípravek musí být používán s opatrností u pacientů s akutním koronárním syndromem a ICHS/PAD:
• ve věku ≥ 75 let, pokud je podáván společně s kyselinou acetylsalicylovou (ASA) samotnou nebo s
kombinací ASA plus klopidogrel nebo tiklopidin. Pravidelně má být hodnocen individuální poměr
přínos-riziko léčby.
• s nižší tělesnou hmotností (< 60 kg), pokud je podáván společně s kyselinou acetylsalicylovou (ASA)
samotnou nebo s kombinací ASA plus klopidogrel nebo tiklopidin.
• u pacientů s ICHS se závažným symptomatickým srdečním selháním. Data ze studie naznačují, že tito
pacienti mohou mít menší prospěch z léčby rivaroxabanem (viz bod 5.1).

Pacienti s nádorovým onemocněním
Pacienti s maligním onemocněním mohou mít současně vyšší riziko krvácení a trombózy. Individuální
prospěch z antitrombotické léčby musí být zvážen oproti riziku krvácení u pacientů s aktivním nádorovým
onemocněním v závislosti na umístění nádoru, protinádorové léčbě a stádiu nemoci. Nádory lokalizované v
gastrointestinálním nebo genitourinálním traktu jsou spojovány se zvýšeným rizikem krvácení během léčby
rivaroxabanem.
U pacientů s maligními nádory s vysokým rizikem krvácení je použití rivaroxabanu kontraindikováno (viz
bod 4.3).

Pacienti s chlopenními náhradami
Rivaroxaban by se neměl používat k tromboprofylaxi u pacientů, kteří nedávno podstoupili transkatétrovou
náhradu aortální chlopně (TAVR). Bezpečnost a účinnost rivaroxabanu nebyly hodnoceny u pacientů se
srdečními chlopenními náhradami; proto neexistují žádné údaje podporující tvrzení, že rivaroxaban poskytuje
odpovídající antikoagulaci u této skupiny pacientů. Léčba přípravkem Xanirva se u těchto pacientů
nedoporučuje.

Pacienti s antifosfolipidovým syndromem
Přímo působící perorální antikoagulancia (DOAC) zahrnující rivaroxaban nejsou doporučena u pacientů s
trombózou v anamnéze, u nichž byl diagnostikován antifosfolipidový syndrom. Zvláště u pacientů s trojí
pozitivitou (na lupus antikoagulans, antikardiolipinové protilátky a protilátky proti beta 2-glykoproteinu I) by
mohla být léčba DOAC spojena se zvýšeným výskytem recidivujících trombotických příhod v porovnání s
léčbou antagonisty vitaminu K.

Pacienti s anamnézou cévní mozkové příhody a/nebo tranzitorní ischemické ataky (TIA)
Pacienti s AKS
Podávání přípravku Xanirva 2,5 mg je v léčbě akutního koronárního syndromu kontraindikováno u pacientů s
anamnézou cévní mozkové příhody nebo tranzitorní ischemické ataky (TIA) (viz bod 4.3). Pacientů s akutním
koronárním syndromem a anamnézou cévní mozkové příhody nebo TIA byl studován malý počet, omezené
dostupné údaje o účinnosti však ukazují, že tito pacienti nemají z léčby prospěch.


Pacienti s ICHS/PAD
Pacienti s ICHS/PAD, kteří prodělali hemorhagický nebo lakunární typ cévní mozkové příhody, nebo
ischemický nelakunární typ cévní mozkové příhody během minulého měsíce, nebyli hodnoceni (viz bod 4.3).
Pacienti po nedávné revaskularizaci dolní končetiny z důvodu symptomatického PAD s předchozí cévní
mozkovou příhodou nebo TIA nebyli hodnoceni. U těchto pacientů, kteří dostávají duální protidestičkovou
léčbu, je třeba se léčbě přípravkem Xanirva 2,5 mg vyhnout.

Spinální / epidurální anestezie nebo punkce
Pokud je provedena neuroaxiální anestezie (spinální či epidurální anestezie) nebo spinální resp. epidurální
punkce, hrozí u pacientů léčených antitrombotiky pro prevenci tromboembolických komplikací riziko vývinu
epidurálního či spinálního hematomu, který může vyústit v dlouhodobou nebo trvalou paralýzu. Riziko těchto
příhod může dále zvýšit epidurální katetr dlouhodobě zavedený po operaci, nebo současné použití léčivých
přípravků ovlivňujících krevní srážlivost. Riziko může také zvýšit provedení traumatické nebo opakované
epidurální či spinální punkce. Pacienty je třeba často monitorovat, zda nejeví známky a příznaky
neurologického poškození (například necitlivost nebo slabost dolních končetin, dysfunkce střev nebo
močového měchýře). Pokud se zjistí neurologické potíže, je nutno urgentně stanovit diagnózu a zajistit léčbu.
Před neuroaxiální intervencí lékař zváží potenciální přínos a riziko u pacientů na antikoagulační terapii i u
pacientů, kde hodlá antikoagulační léčbu podat v rámci tromboprofylaxe. S použitím rivaroxabanu 2,5 mg
v kombinaci s protidestičkovými léčivými přípravky v těchto situacích nejsou klinické zkušenosti. Inhibitory
agregace krevních destiček je třeba vysadit podle pokynů výrobce pro předepisování přípravku.
Ke snížení možného rizika krvácení během současného užívání rivaroxabanu při neuroaxiální (spinální nebo
epidurální) anestezii nebo spinální punkci se bere v úvahu farmakokinetický profil rivaroxabanu. Zavedení
nebo odstranění epidurálního katetru nebo lumbální punkci je nejlépe provést, když je odhadovaný
antikoagulační účinek rivaroxabanu nízký (viz bod 5.2). Přesný čas, kdy je u každého pacienta antikoagulační
účinek dostatečně nízký, však není znám.

Doporučení pro dávkování před a po invazivních procedurách a chirurgickém výkonu
Pokud je nutná invazivní procedura nebo chirurgický zákrok, měl by být přípravek Xanirva 2,5 mg vysazen
minimálně 12 hodin před zákrokem, pokud je to možné, a na základě klinického posouzení lékařem. Pokud
má pacient podstoupit elektivní operaci a antiagregační účinek není žádoucí, je třeba inhibitory agregace
krevních destiček vysadit podle pokynů výrobce k předepisování přípravku.
Pokud není možné výkon odložit, je třeba posoudit zvýšené riziko krvácení oproti neodkladnosti zákroku.
Léčba přípravkem Xanirva má být znovu zahájena po invazivní proceduře nebo chirurgickém zákroku co
nejdříve, pokud to situace umožní a pokud je podle úsudku ošetřujícího lékaře dosaženo odpovídající
hemostázy (viz bod 5.2).

Starší populace
Se zvyšujícím se věkem se může zvyšovat riziko krvácení (viz body 5.1 a 5.2).

Kožní reakce
V souvislosti s užíváním rivaroxabanu byly hlášeny po uvedení přípravku na trh závažné kožní reakce, včetně
Stevensova-Johnsonova syndromu/toxické epidermální nekrolýzy a DRESS syndromu (viz bod 4.8). Zdá se,
že pacienti jsou nejvíce ohroženi výskytem těchto reakcí v rané fázi léčby: nástup reakce se objevil ve většině
případů během prvních týdnů léčby. Rivaroxaban musí být vysazen při prvním výskytu závažné kožní
vyrážky (např. při jejím šíření, intenzifikaci a/nebo tvorbě puchýřů), nebo při jakékoliv jiné známce
hypersenzitivity spolu se slizničními lézemi.

Pomocné látky
Xanirva obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným

nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Inhibitory CYP3A4 a P-gp
Současné podávání rivaroxabanu s ketokonazolem (400 mg jednou denně) nebo ritonavirem (600 mg dvakrát
denně) vedlo k 2,6 resp. 2,5násobnému nárůstu střední hodnoty AUC rivaroxabanu a 1,7 resp. 1,6násobnému
nárůstu jeho střední hodnoty Cmax, s významným zesílením farmakodynamických účinků, což může vést ke
zvýšenému riziku krvácení. Proto se použití přípravku Xanirva nedoporučuje u pacientů užívajících současně
a systémově azolová antimykotika, jako je ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol a posakonazol, nebo
inhibitory proteáz HIV. Tyto léčivé látky jsou silnými inhibitory systémů CYP3A4 a současně P-gp (viz bod
4.4).

Léčivé látky silně inhibující pouze jednu z metabolických cest eliminace rivaroxabanu (buď CYP3A4, nebo
P-gp) budou pravděpodobně zvyšovat plazmatické koncentrace rivaroxabanu méně. Například klaritromycin
(500 mg dvakrát denně), který je považován za silný inhibitor CYP3A4 a středně silný inhibitor P-gp,
způsobuje 1,5násobný nárůst středních hodnot AUC rivaroxabanu a 1,4násobný nárůst Cmax. Interakce s
klaritromycinem pravděpodobně není u většiny pacientů klinicky významná, ale může být potenciálně
významná u vysoce rizikových pacientů (Pacienti s poruchou funkce ledvin: viz bod 4.4).

Erythromycin (500 mg třikrát denně), který středně silně inhibuje CYP3A4 a P-gp, způsobuje 1,3násobný
nárůst středních hodnot AUC a Cmax rivaroxabanu. Interakce s erythromycinem pravděpodobně není u většiny
pacientů klinicky významná, ale může být potenciálně významná u vysoce rizikových pacientů. U pacientů se
sníženou funkcí ledvin vedl erythromycin (500 mg třikrát denně) k 1,8násobnému nárůstu střední hodnoty
AUC rivaroxabanu a 1,6násobnému nárůstu Cmax u pacientů s mírným renálním poškozením ve srovnání s
pacienty s normální renální funkcí. U pacientů se středně těžkým renálním poškozením vedl erythromycin k
2,0násobnému nárůstu střední hodnoty AUC rivaroxabanu a 1,6násobnému nárůstu v Cmax ve srovnání s
pacienty s normální renální funkcí. Účinek erythromycinu je aditivní k renálnímu poškození (viz bod 4.4).

Flukonazol (400 mg jednou denně), který je považován za středně silný inhibitor CYP3A4, vedl k
1,4násobnému zvýšení středních hodnot AUC rivaroxabanu a k 1,3násobnému zvýšení průměrné Cmax.
Interakce s flukonazolem pravděpodobně není u většiny pacientů klinicky významná, ale může být
potenciálně významná u vysoce rizikových pacientů (Pacienti se sníženou funkcí ledvin: viz bod 4.4).

Dronedaron by neměl být podáván spolu s rivaroxabanem, vzhledem k omezeným klinickým údajům, které
jsou k dispozici.

Antikoagulační přípravky
Po kombinovaném podávání enoxaparinu (40 mg, jednorázová dávka) s rivaroxabanem (10 mg, jednorázová
dávka) byl zjištěn aditivní vliv na inhibici faktoru Xa, a to bez dalších účinků na výsledky testů srážení krve
(PT, aPTT). Enoxaparin neovlivňoval farmakokinetiku rivaroxabanu.
Vzhledem ke zvýšenému riziku krvácení je třeba postupovat opatrně, pokud jsou pacienti současně léčeni
jinými antikoagulačními přípravky (viz body 4.3 a 4.4).

NSAID/inhibitory agregace trombocytů
Při současném podávání rivaroxabanu (15 mg) a 500 mg naproxenu nebylo zjištěno klinicky relevantní
prodloužení doby krvácení. Některé osoby však mohou mít silnější farmakodynamickou odezvu.

Žádné klinicky významné farmakokinetické ani farmakodynamické interakce nebyly zjištěny při současném
podání rivaroxabanu s 500 mg kyseliny acetylsalicylové.
Klopidogrel (úvodní dávka 300 mg, poté udržovací dávka 75 mg) nevykazoval farmakokinetické interakce s
rivaroxabanem (15 mg), ale u části populace pacientů došlo k relevantnímu nárůstu doby krvácení, který
nekoreloval s agregací trombocytů, ani hladinami P-selektinu nebo receptoru GPIIb/IIIa.
Postupovat opatrně je třeba, pokud jsou pacienti současně léčeni NSAID (včetně kyseliny acetylsalicylové)
a inhibitory agregace trombocytů, protože tyto léčivé přípravky obvykle zvyšují riziko krváceni (viz bod
4.4).

SSRI/SNRI
Stejně jako u jiných antikoagulačních přípravků je možné, že pacienti budou v případě současného užívání s
přípravky SSRI nebo SNRI v důsledku jejich hlášeného účinku na krevní destičky vystaveni zvýšenému
riziku krvácení. Při současném užívání v klinickém programu s rivaroxabanem byla u všech léčebných skupin
pozorována numericky vyšší četnost závažného i méně závažného klinicky významného krvácení.

Warfarin
Převod pacientů z antagonisty vitaminu K warfarinu (INR 2,0 až 3,0) na rivaroxaban (20 mg) nebo z
rivaroxabanu (20 mg) na warfarin (INR 2,0 až 3,0) zvýšil protrombinový čas/INR (Neoplastin) více než
aditivně (mohou být pozorovány jednotlivé hodnoty INR až 12), přičemž vliv na aPTT, inhibici aktivity
faktoru Xa a potenciál endogenního trombinu byl aditivní.
Pokud je třeba testovat farmakodynamické účinky rivaroxabanu během fáze převodu, mohou se použít testy
aktivity anti-faktoru Xa, PiCT a Heptest, protože tyto testy nebyly warfarinem ovlivněny. Čtvrtý den po
poslední dávce warfarinu odrážely všechny testy (včetně testů PT, aPTT, inhibice aktivity faktoru Xa a ETP)
pouze účinek rivaroxabanu.
Pokud je třeba testovat farmakodynamické účinky warfarinu během fáze převodu lze použít měření INR při
Cmin rivaroxabanu (24 hodin po předchozím užití rivaroxabanu), protože tento test je v tento okamžik
minimálně ovlivněn rivaroxabanem.
Mezi warfarinem a rivaroxabanem nebyla pozorována žádná farmakokinetická interakce.

Induktory CYP3A4
Současné podávání rivaroxabanu se silným induktorem CYP3A4 rifampicinem vedlo k přibližně 50% poklesu
střední hodnoty AUC rivaroxabanu, s odpovídajícím poklesem farmakodynamického účinku. Současné
podání rivaroxabanu s jinými silnými induktory CYP3A4 (například fenytoinem, karbamazepinem,
fenobarbitalem nebo třezalkou tečkovanou (Hypericum perforatum)) může také vést ke snížení plazmatických
koncentrací rivaroxabanu. Proto je třeba se vyhnout současnému podávání silných induktorů CYP3A4, pokud
není pacient pozorně sledován kvůli známkám a příznakům trombózy.

Jiné současně podávané léky
Žádné klinicky významné farmakokinetické nebo farmakodynamické interakce nebyly zjištěny při současném
podávání rivaroxabanu s midazolamem (substrát CYP3A4), digoxinem (substrát P-gp), atorvastatinem
(substrát CYP3A4 a P-gp) nebo omeprazolem (inhibitor protonové pumpy). Rivaroxaban neinhibuje ani
neindukuje významné izoformy CYP jako je CYP3A4.
Žádné klinicky relevantní interakce s jídlem nebyly zjištěny (viz bod 4.2).

Laboratorní parametry
Parametry srážení krve (například PT, aPTT, Heptest) jsou ovlivněny podle očekávání na základě
mechanismu působení rivaroxabanu (viz bod 5.1).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

10

Těhotenství
Bezpečnost a účinnost rivaroxabanu u těhotných žen nebyly stanoveny. Studie na zvířatech prokázaly
reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Vzhledem k možné reprodukční toxicitě, známému riziku krvácení a
důkazu, že rivaroxaban prochází placentou, je přípravek Xanirva kontraindikován v těhotenství (viz bod 4.3).
Ženy ve fertilním věku musí během léčby rivaroxabanem zabránit otěhotnění.

Kojení
Bezpečnost a účinnost rivaroxabanu u kojících žen nebyly stanoveny. Údaje z experimentů na zvířatech
signalizují, že je rivaroxaban vylučován do mléka. Podávání přípravku Xanirva je během kojení
kontraindikováno (viz bod 4.3). Je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit léčbu.

Fertilita
Nebyly provedeny žádné specifické studie užívání rivaroxabanu u lidí s cílem vyhodnotit účinky na fertilitu.
Ve studii samčí a samičí fertility na potkanech nebyly pozorovány žádné účinky (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Rivaroxaban má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Byly hlášeny nežádoucí účinky jako
synkopa (frekvence výskytu: méně časté) a závrať (frekvence výskytu: časté) (viz bod 4.8). Pacienti, kteří
zaznamenali tyto nežádoucí účinky, by neměli řídit vozidla a obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Bezpečnost rivaroxabanu byla hodnocena ve třinácti pivotních studiích fáze III (viz tabulka 1).

Celkem bylo léčeno rivaroxabanem 69 608 dospělých pacientů v devatenácti studiích fáze III a pediatrických pacientů ve dvou studiích fáze II a dvou studiích fáze III.

Tabulka 1: Počet hodnocených pacientů, celková denní dávka a maximální délka léčby ve studiích fáze
III u dospělých a pediatrických pacientů
Indikace Počet
pacientů*
Celková denní
dávka
Maximální délka
léčby
Prevence žilního tromboembolismu
(VTE) u dospělých pacientů
podstupujících elektivní náhradu
kyčelního nebo kolenního kloubu
097 10 mg 39 dnů
Prevence žilního tromboembolismu
(VTE) u hospitalizovaných
nechirurgických pacientů
997 10 mg 39 dnů
Léčba hluboké žilní trombózy (HŽT) a
plicní embolie (PE) a prevence jejich
recidivy
790 1. - 21. den: 30 mg
22. den a dále: 20 mg
Po minimálně měsících: 10 mg
nebo 20 mg
21 měsíců

11
Léčba VTE a prevence recidivy VTE u
donošených novorozenců a dětí ve věku
méně než 18 let po zahájení standardní
antikoagulační léčby
329 Dávka upravená
vzhledem k tělesné
hmotnosti s cílem
dosáhnout podobné
expozice, jaká byla
pozorována u
dospělých s HŽT
léčených 20 mg
rivaroxabanu jednou
denně
12 měsíců

Prevence cévní mozkové příhody a
systémové embolizace u pacientů s
nevalvulární fibrilací síní
750 20 mg 41 měsíců
Prevence aterotrombotických příhod u
pacientů po AKS
10 225 5 mg nebo 10 mg,
podávaných společně
s ASA nebo s
kombinací ASA plus
klopidogrel či
tiklopidin
31 měsíců
Prevence aterotrombotických příhod u
pacientů s ICHS/PAD
18 244 5 mg podávaných
společně s ASA nebo
10 mg v monoterapii
47 měsíců
256** 5 mg podávaných
společně s ASA
42 měsíců
*Pacienti, kteří dostali alespoň jednu dávku rivaroxabanu
**Ze studie VOYAGER PAD

Nejčastěji hlášenými nežádoucí účinky u pacientů, kteří dostávali rivaroxaban, bylo krvácení (tabulka 2) (viz
také bod 4.4 a níže uvedený „Popis vybraných nežádoucích účinků“). Nejčastěji hlášeným krvácením byla
epistaxe (4,5 %) a gastrointestinální krvácení (3,8 %).

Tabulka 2: Četnost příhod krvácení* a anémie u dospělých a pediatrických pacientů vystavených
rivaroxabanu v dokončených studiích fáze III
Indikace Jakékoli krvácení Anémie
Prevence žilního tromboembolismu (VTE) u
dospělých pacientů podstupujících elektivní
náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu
6,8 % pacientů 5,9 % pacientů
Prevence žilního tromboembolismu u
hospitalizovaných nechirurgických pacientů
12,6 % pacientů 2,1 % pacientů
Léčba hluboké žilní trombózy a plicní
embolie a prevence jejich recidivy
23 % pacientů 1,6% pacientů
Léčba VTE a prevence recidivy VTE u
donošených novorozenců a dětí ve věku
méně než 18 let po zahájení standardní
antikoagulační léčby
39,5 % pacientů

4,6 % pacientů

Prevence cévní mozkové příhody a systémové
embolizace u pacientů s nevalvulární fibrilací
síní
28 na
100 pacientoroků
2,5 na
100 pacientoroků

12
Prevence aterotrombotických příhod u pacientů
po AKS
22 na
100 pacientoroků
1,4 na
100 pacientoroků
Prevence aterotrombotických příhod u pacientů s
ICHS/PAD
6,7 na
100 pacientoroků
0,15 na
100 pacientoroků**
8,38 na
100 pacientoroků#
0,74 na
100 pacientoroků***#
* Pro všechny studie s rivaroxabanem byly sbírány, hlášeny a posouzeny všechny příhody krvácení. **
Ve studii COMPASS byla nízká incidence anémie, protože byl použit selektivní přístup při sběru
nežádoucích příhod.
*** Byl použit selektivní přístup ke shromažďování nežádoucích příhod.
# Ze studie VOYAGER PAD.

Seznam nežádoucích účinků v tabulce
Výskyt nežádoucích účinků hlášený u rivaroxabanu podávaného dospělým a pediatrickým pacientům je
shrnutý v tabulce 3 níže podle tříd orgánových systémů (v MedDRA) a podle frekvence výskytu.

Frekvence jsou definovány takto:
velmi časté (≥ 1/10) časté (≥ 1/100 až < 1/10) méně časté ( ≥ 1/1 000 až < 1/100) vzácné (≥ 1/10 000 až < 000) velmi vzácné (< 1/10 000) není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Tabulka 3: Všechny nežádoucí účinky hlášené u dospělých pacientů ve studiích fáze III nebo při
postmarketingovém používání* a u pediatrických pacientů ve dvou studiích fáze II a dvou studiích fáze
III
Časté

Méně časté

Vzácné

Velmi vzácné Není známo

Poruchy krve a lymfatického systému
Anémie (vč.
příslušných
laboratorních
parametrů)
Trombocytóza
(včetně zvýšeného
počtu trombocytů)A,
Trombocytopenie

Poruchy imunitního systému
Alergické reakce,
alergická
dermatitida,
Angioedém a
alergický edém
Anafylaktické reakce
včetně anafylaktického
šoku

Poruchy nervového systému
Závratě, bolest hlavy Mozkové a
intrakraniální
krvácení, synkopa

Poruchy oka
Oční krvácení
(včetně krvácení do
spojivek)

Srdeční poruchy
Tachykardie
Cévní poruchy
Hypotenze, hematom
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

13
Epistaxe, hemoptýza Eozinofilní pneumonie
Gastrointestinální poruchy
Gingivální krvácení,
krvácení z
gastrointestinálního
traktu (včetně
rektálního krvácení),
gastrointestinální a
abdominální bolest,
dyspepsie, nauzea,
zácpaA, průjem,
zvraceníA
Sucho v ústech
Poruchy jater a žlučových cest
Zvýšení transamináz Porucha jater,
Zvýšení hladiny
bilirubinu, zvýšení
alkalické fosfatázy
v krviA, zvýšení
GGTA
Žloutenka,
Zvýšení hladiny
konjugovaného
bilirubinu (s
přidruženým
zvýšením ALT
nebo bez jejího
zvýšení),
Cholestáza,
Hepatitis (včetně
hepatocelulárního
poškození)

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Pruritus (včetně
vzácných případů
generalizovaného
pruritu), vyrážka,
ekchymóza, kožní a
podkožní krvácení
Kopřivka Stevensův-Johnsonův
syndrom/toxická
epidermální nekrolýza,
DRESS syndrom


Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Bolest v
končetináchA
Hemartróza Krvácení do svalů Kompartment
syndrom
sekundárně po
krvácení
Poruchy ledvin a močových cest
Urogenitální krvácení
(včetně hematurie a
menorhagieB), porucha
funkce ledvin (včetně
zvýšení hladin
kreatininu a močoviny
v krvi)
Renální
selhání/akutní
renální selhání
vzniklé sekundárně
po krvácení natolik
silném, aby
způsobilo
hypoperfúzi
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

14
HorečkaA, periferní
edém, pokles celkové
síly a energie (včetně
únavy, tělesné slabosti)
Pocit indispozice
(včetně malátnosti)
Lokalizovaný
edémA

Vyšetření
Zvýšení hladiny
LDHA, lipázyA,
amylázyA

Poranění, otravy a procedurální komplikace
Pooperační krvácení
(včetně pooperační
anémie a krvácení z
rány), kontuze, sekrece
z ranA
Cévní
pseudoaneuryzmaC

A: pozorováno u prevence žilního tromboembolismu u dospělých pacientů po elektivní náhradě kyčelního
nebo kolenního kloubu
B: pozorováno u léčby hluboké žilní trombózy, plicní embolie a u prevence jejich recidivy jako velmi časté u
žen < 55 let
C: pozorováno jako méně časté u prevence aterotrombotických příhod u pacientů po akutním koronárním
syndromu (po perkutánní koronární intervenci)
* Ve vybraných studiích fáze III byl použit předem specifikovaný selektivní přístup pro sběr nežádoucích
příhod. Incidence nežádoucích účinků se nezvýšila a po analýze těchto studií nebyl identifikován žádný nový
nežádoucí účinek.

Popis vybraných nežádoucích účinků
Vzhledem k farmakologickému mechanismu působení může být užívání rivaroxabanu spojeno se zvýšeným
rizikem okultního nebo zjevného krvácení z jakékoli tkáně nebo orgánu s možným následkem
posthemoragické anémie. Známky, příznaky a závažnost (včetně fatálního zakončení) se mohou různit podle
místa a stupně nebo rozsahu krvácení a/nebo anémie (viz bod 4.9 „Léčba krvácení“). V klinických studiích
bylo během dlouhodobé léčby rivaroxabanem v porovnání s léčbou VKA mnohem častěji pozorováno
slizniční krvácení (tj. epistaxe, krvácení z dásní, gastrointestinální krvácení, urogenitální krvácení včetně
abnormálního vaginálního nebo silnějšího menstruačního krvácení) a anémie. Proto, kromě adekvátního
klinického sledování, pokud je shledáno vhodným, může laboratorní vyšetření hemoglobinu/hematokritu být
přínosem pro detekci okultního krvácení a kvantifikaci klinického významu zjevného krvácení. Riziko
krvácení bude možná zvýšeno u některých skupin pacientů, například osob s nekontrolovanou těžkou
arteriální hypertenzí a/nebo souběžnou léčbou ovlivňující krevní srážlivost (viz bod 4.4 „Riziko krvácení“).
Menstruační krvácení může být intenzivnější a/nebo prodloužené. Hemoragické komplikace se mohou
projevovat jako celková slabost, bledost, závratě, bolest hlavy nebo nevysvětlitelné otoky, dušnost a
nevysvětlitelný šok. V některých případech byly v důsledku anémie pozorovány příznaky srdeční ischémie,
jako je například bolest na hrudníku nebo angina pectoris.
V souvislosti s užíváním rivaroxabanu byly hlášeny známé sekundární komplikace závažného krvácení, jako
je například kompartment syndrom a renální selhání v důsledku hypoperfúze. Možnost krvácení je proto třeba
zvážit při posuzování stavu pacientů s jakoukoli antikoagulační léčbou.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně
postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci.
Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo na adresu:


15
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Byly hlášeny vzácné případy předávkování dávkou až 1 960 mg. V případě předávkování má být pacient
pečlivě sledován pro možnost krvácivých komplikací nebo jiných nežádoucích reakcí (viz bod ,,Léčba
krvácení‘‘). Z důvodu omezené absorpce se očekává efekt stropu bez dalšího zvýšení průměrné plazmatické
expozice v případě supraterapeutické dávky 50 mg rivaroxabanu nebo dávek vyšších. K dispozici je
specifická reverzní látka (andexanet alfa) antagonizující farmakodynamický účinek rivaroxabanu (viz Souhrn
údajů o přípravku pro andexanet alfa). Lze zvážit podání aktivního uhlí ke snížení absorpce v případě
předávkování rivaroxabanem.

Léčba krvácení
Pokud dojde ke krvácivým komplikacím u pacienta léčeného rivaroxabanem, musí se podání další dávky
rivaroxabanu odložit nebo se léčba musí ukončit, dle potřeby. Rivaroxaban má biologický poločas asi 5 až hodin (viz bod 5.2). Léčba by měla být individuální podle závažnosti a lokalizace krvácení. Podle potřeby je
třeba použít vhodnou symptomatickou léčbu, jako je mechanická komprese (např. u závažné epistaxe),
chirurgická hemostáza se zajištěním kontroly krvácení, náhradou tekutin a zajištěním hemodynamické
podpory, krevní deriváty (erytrocyty nebo čerstvá zmrazená plasma, v závislosti na související anémii nebo
koagulopatii) nebo trombocyty.
Pokud krvácení nelze kontrolovat výše uvedenými opatřeními, lze zvážit podávání buď specifické reverzní
látky inhibitoru faktoru Xa (andexanet alfa), která antagonizuje farmakodynamický účinek rivaroxabanu,
nebo specifické prokoagulační látky, jako je koncentrát protrombinového komplexu (PCC), aktivovaný
koncentrát protrombinového komplexu (APCC) nebo rekombinantní faktor VIIa (r-FVIIa). V současnosti jsou
však k dispozici velmi omezené klinické zkušenosti s použitím těchto léčivých přípravků u osob užívajících
rivaroxaban. Doporučení je též podloženo omezenými neklinickými údaji. Opakované podání
rekombinantního faktoru VIIa je třeba zvážit a titrovat v závislosti na zlepšování krvácení. V případě
závažného krvácení je třeba konzultovat odborníka na koagulaci, pokud je odborník v místě dostupný (viz
bod 5.1).

Protamin sulfát a vitamin K podle všeho nebudou ovlivňovat antikoagulační aktivitu rivaroxabanu. U osob
užívajících rivaroxaban jsou omezené zkušenosti s použítím kyseliny tranexamové a neexistují zkušenosti s
použitím kyseliny aminokaproové a aprotininu. Neexistují ani vědecké důvody přínosu ani zkušenosti s
použitím systémového hemostatika desmopressinu u osob užívajících rivaroxaban. Vzhledem k vysoké vazbě
na plazmatické proteiny se u rivaroxabanu neočekává možnost odstranění dialýzou.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antitrombotické látky, přímé inhibitory faktoru Xa, ATC kód: B01AF01

Mechanismus účinku
Rivaroxaban je vysoce selektivní přímý inhibitor faktoru Xa biologicky dostupný při perorálním podání.
Inhibice faktoru Xa blokuje vnitřní a vnější cestu koagulační kaskády a inhibuje vznik trombinu i vytváření
trombů. Rivaroxaban neinhibuje trombin (aktivovaný faktor II) a nebyly prokázány žádné účinky na

16
trombocyty.

Farmakodynamické účinky
U lidí byla zjištěna inhibice faktoru Xa přímo úměrná dávce. Protrombinový čas (PT) je rivaroxabanem
ovlivňován úměrně dávce, a pokud je pro test použit Neoplastin, objevuje se vysoká korelace s plazmatickými
koncentracemi (hodnota R je 0,98). Jiné reagenty by mohly přinést jiné výsledky. Hodnotu PT je nutno
odečíst v sekundách, protože INR (mezinárodní normalizovaný poměr) je kalibrován a validován pouze pro
kumariny a nelze jej používat pro jiná antikoagulancia.
V klinické farmakologické studii sledující reverzi farmakodynamického účinku rivaroxabanu u zdravých
dospělých osob (n=22) byl hodnocen účinek jednotlivé dávky (50 IU/kg) u dvou rozdílných typů PCC,
3faktorového PCC (faktory II, IX a X) a 4-faktorového PCC (II, VII, IX a X). 3-faktorový PCC redukoval
průměrnou hodnotu PT času (protrombinového času) při použití Neoplastinu přibližně o 1,0 sekundy během
30 minut ve srovnání s přibližně 3,5 sekundami pozorovanými u 4-faktorového PCC. Naproti tomu, faktorový PCC měl větší a rychlejší celkový efekt na zvrácení změny tvorby endogenního trombinu než faktorový PCC (viz bod 4.9).
Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) a hodnoty analýzy HepTest jsou také prodlouženy úměrně
dávce; nedoporučuje se však tyto metody používat k hodnocení farmakodynamických účinků rivaroxabanu.
Během léčby rivaroxabanem v běžné klinické praxi není třeba monitorovat parametry koagulace. Pokud však
je to klinicky indikováno, lze hladiny rivaroxabanu měřit pomocí kalibrovaných kvantitativních testů anti-
faktoru Xa (viz bod 5.2).

Klinická účinnost a bezpečnost

AKS
Klinický program rivaroxabanu byl koncipován tak, aby byla prokázána účinnost rivaroxabanu při prevenci
kardiovaskulárního úmrtí, infarktu myokardu (IM) nebo cévní mozkové příhody u pacientů s nedávným
akutním koronárním syndromem –AKS (infarkt myokardu s elevací segmentu ST [STEMI], infarkt myokardu
bez elevace segmentu ST [NSTEMI] nebo nestabilní angina pectoris [NSAP]). V pivotním dvojitě
zaslepeném klinickém hodnocení ATLAS ACS 2 TIMI 51 bylo 15 526 pacientů náhodně zařazeno v poměru
1:1:1 do jedné ze tří léčebných skupin: skupiny užívající rivaroxaban 2,5 mg perorálně dvakrát denně,
skupiny užívající rivaroxaban 5 mg perorálně dvakrát denně nebo do skupiny užívající placebo dvakrát denně
spolu s ASA samotnou nebo s ASA plus thienopyridin (klopidogrel nebo tiklopidin). Pacienti s akutním
koronárním syndromem ve věku do 55 let měli buď diabetes mellitus, nebo prodělali infarkt myokardu.
Medián léčby byl 13 měsíců a celková doba trvání léčby byla téměř 3 roky. 93,2 % pacientů užívalo souběžně
ASA plus thienopyridin a 6,8 % pouze ASA. Z pacientů, kteří užívali duální protidestičkovou léčbu, 98,8 %
užívalo klopidogrel, 0,9 % užívalo tiklopidin a 0,3 % užívalo prasugrel. Pacienti obdrželi první dávku
rivaroxabanu nejméně za 24 hodin a nejvýše za 7 dní (průměr 4,7 dne) po přijetí do nemocnice, vždy však co
nejdříve po stabilizaci akutního koronárního syndromu (AKS ), včetně revaskularizačních zákroků, a v době
obvyklého ukončení parenterální antikoagulační léčby.

Oba dávkovací režimy, 2,5 mg rivaroxabanu dvakrát denně a 5 mg rivaroxabanu dvakrát denně, byly účinné
při dalším snižování incidence kardiovaskulárních příhod na pozadí standardní protidestičkové léčby. V
režimu s podáváním 2,5 mg dvakrát denně byla snížena mortalita a prokázalo se, že při nižším dávkování
bylo riziko krvácení nižší; proto je dávka rivaroxabanu 2,5 mg dvakrát denně souběžně podávaných s
kyselinou acetylsalicylovou (ASA) samotnou nebo s kombinací ASA plus klopidogrel nebo tiklopidin
doporučována jako prevence aterotrombotických příhod u dospělých pacientů po akutním koronárním
syndromu se zvýšenými hladinami srdečních biomarkerů.

Ve srovnání s placebem rivaroxaban signifikantně snížil primární kompozitní cílový parametr
kardiovaskulárního úmrtí, infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody. Prospěch byl dán redukcí výskytu

17
kardiovaskulárního úmrtí a infarktu myokardu a objevil se brzy s konstantním léčebným účinkem během
celého sledovaného období (viz tabulka 4 a graf 1). Také první sekundární cílový parametr (úmrtí z jakékoli
příčiny, infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda) byl signifikantně snížen. Další retrospektivní analýza
prokázala nominální signifikantní snížení incidence trombózy stentu v porovnání s placebem (viz tabulka 4).
Incidence hlavního bezpečnostního ukazatele (závažné krvácivé příhody dle TIMI nesouvisející s koronárním
arteriálním baypassem CABG) byla vyšší u pacientů léčených rivaroxabanem než u pacientů užívajících
placebo (viz tabulka 6). Incidence pro komponenty fatální krvácivé příhody, hypotenze vyžadující léčbu
intravenózními inotropními látkami a chirurgický zákrok kvůli probíhajícímu krvácení byly u rivaroxabanu a
placeba srovnatelné.

V tabulce 5 jsou uvedeny výsledky účinnosti u pacientů podstupujících perkutánní koronární intervenci (PCI).
Bezpečnostní výsledky v této podskupině pacientů podstupujících PCI byly srovnatelné s celkovými
bezpečnostními výsledky.

80 % studijní populace tvořili pacienti se zvýšenými biomarkery (troponin nebo CK-MB) a bez předchozí
cerebrovaskulární příhody/tranzitorní ischemické ataky. Výsledky této skupiny byly také konsistentní s
celkovými výsledky účinnosti a bezpečnosti.

Tabulka 4: Výsledky účinnosti ze studie fáze III ATLAS ACS 2 TIMI 51
Populace studie

Pacienti s nedávným akutním koronárním syndromema)

Dávkování

Rivaroxaban 2,5 mg, dvakrát denně,
N=5 114 n (%)
Poměr rizik (HR) (95% CI) p-
hodnotab)
Placebo
N=5 113
n (%)
Kardiovaskulární úmrtí, infarkt
myokardu nebo cévní mozková
příhoda
313 (6,1 %)
0,84 (0,72; 0,97) p = 0,020*
376 (7,4 %)

Úmrtí z jakékoli příčiny, infarkt
myokardu nebo cévní mozková
příhoda
320 (6,3 %)
0,83 (0,72; 0,97) p = 0,016*
386 (7,5 %)
Kardiovaskulární úmrtí 94 (1,8 %)
0,66 (0,51; 0,86) p = 0,002**
143 (2,8 %)

Úmrtí z jakékoli příčiny 103 (2,0 %)
0,68 (0,53; 0,87) p = 0,002**
153 (3,0 %)
Infarkt myokardu 205 (4,0 %)
0,90 (0,75; 1,09) p = 0,270
229 (4,5 %)
Cévní mozková příhoda 46 (0,9 %)
1,13 (0,74; 1,73) p = 0,562
41 (0,8 %)
Trombóza stentu 61 (1,2 %)
0,70 (0,51; 0,97) p = 0,033**
87 (1,7 %)
a) modifikovaná intent-to-treat analýza (intent-to-treat celková analýza pro trombózu stentu)
b) oproti placebu; Log-Rank p-hodnota
* statisticky superiorní
** nominálně významné

18

Tabulka 5: Výsledky účinnosti ze studie fáze III ATLAS ACS 2 TIMI 51 u pacientů podstupujících PCI
Populace studie Pacienti s nedávným akutním koronárním
syndromem podstupující PCIa)
Dávkování

Rivaroxaban 2,5 mg, dvakrát
denně,
N=3114, n (%)
HR (95% CI) p-hodnotab)
Placebo
N=3096
n (%)
Kardiovaskulární úmrtí, infarkt
myokardu nebo cévní mozková
příhoda
153 (4,9 %)
0,94 (0,75; 1,17) p = 0,165 (5,3 %)
Kardiovaskulární úmrtí 24 (0,8 %)
0,54 (0,33; 0,89) p = 0,013**
45 (1,5 %)
Úmrtí z jakékoli příčiny 31 (1,0 %)
0,64 (0,41; 1,01) p = 0,49 (1,6 %)
Infarkt myokardu
115 (3,7 %)
1,03 (0,79; 1,33) p = 0,113 (3,6 %)
Cévní mozková příhoda 27 (0,9 %)
1,30 (0,74; 2,31) p = 0,21 (0,7 %)
Trombóza stentu 47 (1,5 %)
0,66 (0,46; 0,95) p = 0,026**
71 (2,3 %)
a) modifikovaná intent-to-treat analýza (intent-to-treat celková analýza pro trombózu stentu)
b) oproti placebu; Log-Rank p-hodnota
** nominálně významné

Tabulka 6: Bezpečnostní výsledky ze studie fáze III ATLAS ACS 2 TIMI 51
Populace studie Pacienti s nedávným akutním koronárním syndromema)
Dávkování

Rivaroxaban 2,5 mg, dvakrát denně,
N=5 115, n (%)
HR (95% CI) p-hodnotab)
Placebo
N=5 n (%)
Závažné TIMI krvácivé příhody
nesouvisející s CABG
65 (1,3 %)
3,46 (2,08; 5,77) p = < 0,001*
19 (0,4 %)
Fatální krvácivé příhody 6 (0,1 %)
0,67 (0,24; 1,89) p = 0,450
(0,2 %)
Symptomatické intrakraniální
krvácení
14 (0,3 %)
2,83 (1,02; 7,86) p = 0,037
(0,1 %)
Hypotenze vyžadující léčbu
intravenózními inotropními látkami
(0,1 %)
(0,1 %)
Chirurgický zákrok kvůli
pokračujícímu krvácení 7 (0,1 %) 9 (0,2 %)

19
Transfuze 4 nebo více krevních
jednotek za 48 hodin 19 (0,4 %) 6 (0,1 %)
a) “Safety“ populace, „on treatment“ (populace, ve které byla hodnocena bezpečnost po dobu léčby) b)
oproti placebu; Log-Rank p-hodnota
* statisticky významné

Obrázek 1: Doba do prvního výskytu primárního cílového parametru účinnosti (kardiovaskulární
úmrtí, infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda)

0 90 180 270 360 450 540 630 720 810
Relativní dny od randomizace
Počet pacientů v riziku
Rivaroxaban 5114 4431 3943 3119 2609 2005 1425 878 415 Placebo 5113 4437 3974 3253 2664 2059 1460 878 421
ICHS/PAD
Studie fáze III COMPASS (27 395 pacientů, 78,0 % mužů a 22,0 % žen) prokázala účinnost a bezpečnost
rivaroxabanu v prevenci kompozitu KV úmrtí, IM a cévní mozkové příhody u pacientů s vysokým rizikem
ischemických příhod s ICHS nebo symptomatickým PAD. Pacienti byli sledováni v mediánu 23 měsíců a
maximálně 3,9 roku.

Pacienti bez kontinuální potřeby léčby inhibitorem protonové pumpy byly randomizováni k podávání
pantoprazolu nebo placeba. Všichni pacienti byli následně randomizováni k podávání rivaroxabanu 2,5 mg
dvakrát denně/ASA 100 mg jednou denně, rivaroxabanu 5 mg dvakrát denně nebo ASA 100 mg jednou denně
a jejich odpovídajícího placeba v poměru 1:1:1.

Pacienti s ICHS měli ICHS s postižením více cév a/nebo předchozí IM. U pacientů ve věku < 65 let byla
vyžadována ateroskleróza alespoň dvou cévních povodí nebo alespoň dva další kardiovaskulární rizikové

20
faktory.

U pacientů s PAD byly provedeny zákroky, jako např. bypass nebo perkutánní transluminální angioplastika
nebo amputace končetiny nebo chodidla pro arteriální onemocnění nebo pacienti měli intermitentní klaudikaci
s poměrem krevního tlaku na kotníku/paži < 0,90 a/nebo významnou stenózu periferní tepny nebo předchozí
revaskularizaci karotidy nebo asymptomatickou stenózu karotidy ≥ 50 %.

Vylučující kritéria zahrnovala potřebu duální protidestičkové léčby nebo protidestičkové léčby jiné než ASA
nebo perorální antikoagulační léčby, pacienty s vysokým rizikem krvácení, pacienty se srdečním selháním s
ejekční frakcí < 30 % nebo třídy III nebo IV dle New York Heart Association, pacienty s jakýmkoli typem
ischemického, nelakunárního typu cévní mozkové příhody během minulého 1 měsíce nebo s anamnézou
hemoragického nebo lakunárního typu cévní mozkové příhody.

Rivaroxaban 2,5 mg dvakrát denně v kombinaci s ASA 100 mg jednou denně byl ve srovnání s ASA 100 mg
superiorní ve snížení primárního kompozitního cíle KV úmrtí, IM a cévní mozkové příhody (viz tabulka 7 a
obrázek 2).

U pacientů léčených rivaroxabanem 2,5 mg dvakrát denně v kombinaci s ASA 100 mg jednou denně ve
srovnání s pacienty, kteří dostávali ASA 100 mg (viz tabulka 8) došlo k významnému zvýšení příhod
primárního bezpečnostního cíle (modifikované ISTH příhody závažného krvácení).
U primárního cíle účinnosti byl pozorovaný přínos rivaroxabanu 2,5 mg dvakrát denně plus ASA 100 mg
jednou denně ve srovnání s ASA 100 mg jednou denně s HR=0,89 (95 % CI 0,7–1,1) u pacientů ve věku ≥ let (incidence: 6,3 % vs 7,0 %) a s HR=0,70 (95 % CI 0,6–0,8) u pacientů ve věku < 75 let (3,6 % vs 5,0 %).
U modifikovaného ISTH závažného krvácení bylo pozorováno zvýšení rizika s HR=2,12 (95 % CI 1,5–3,0) u
pacientů ve věku ≥ 75 let (5,2 % vs 2,5 %) a s HR=1,53 (95 % CI 1,2–1,9) u pacientů ve věku < 75 let (2,6 %
vs 1,7 %).

Přidání 40 mg pantoprazolu jednou denně k antitrombotické studijní medikaci u pacientů bez klinické potřeby
inhibitoru protonové pumpy neprokázalo žádný přínos v prevenci gastrointestinálních příhod v horní části (tj.
kombinace krvácení v horní části gastrointestinálního traktu, ulcerace v horní části gastrointestinálního traktu
nebo obstrukce nebo perforace v horní části gastrointestinálního traktu); incidence gastrointestinálních příhod
v horní části byla 0,39/100 pacientoroků ve skupině s pantoprazolem 40 mg jednou denně a 0,pacientoroků ve skupině s placebem jednou denně.

Tabulka 7: Výsledky účinnosti studie fáze III COMPASS
Populace studie Pacienti s ICHS/PADa)
Dávkování Rivaroxaban 2,5 mg
dvakrát denně v
kombinaci s ASA
100 mg jednou denně
N = 9152
ASA 100 mg jednou
denně


N = 9126

Pacienti s
příhodami
KM % Pacienti s
příhodami
KM % HR
(95% CI)
p-hodnotab)
CMP, IM nebo
KV úmrtí 379 (4,1 %) 5,20 % 496 (5,4 %) 7,17 %
0,76
(0,66; 0,86) p = 0,00004*
- CMP 83 (0,9 %) 1,17 % 142 (1,6 %) 2,23 % 0,58 (0,44; 0,76) p = 0,00006

21
- IM 178 (1,9 %) 2,46 % 205 (2,2 %) 2,94 % 0,86 (0,70; 1,05) p = 0,14458
- KV
úmrtí 160 (1,7 %) 2,19 % 203 (2,2 %) 2,88 %
0,78
(0,64; 0,96) p = 0,02053
Mortalita ze
všech příčin 313 (3,4 %) 4,50 % 378 (4,1 %) 5,57 %
0,82
(0,71; 0,96)
Akutní ischemie
končetiny 22 (0,2 %) 0,27 % 40 (0,4 %) 0,60 %
0,55
(0,32; 0,92)
a) soubor pro intention-to-treat analýzu, primární analýzy
b) vs. ASA 100 mg; Log-Rank p-hodnota
* Snížení primárního parametru účinnosti bylo statisticky superiorní.
CI: interval spolehlivosti; KM %: Kaplan-Meierovy odhady kumulativní incidence (rizika) za
900 dnů; KV: kardiovaskulární; IM: infarkt myokardu

Tabulka 8: Bezpečnostní výsledky studie fáze III COMPASS
Populace studie Pacienti s ICHS/PADa)
Dávkování

Rivaroxaban 2,5 mg
dvakrát denně
v kombinaci s ASA
100 mg jednou
denně, N=9152 n
(kumul. riziko %)
ASA 100 mg
jednou denně

N = 9126 n
(kumul. riziko
%)
Poměr rizik
(95% CI)

p-hodnotab)
Modifikované ISTH závažné
krvácení
288 (3,9 %) 170 (2,5 %) 1,70 (1,40; 2,05)
p < 0,00001
- Příhoda fatálního krvácení 15 (0,2 %) 10 (0,2 %) 1,49 (0,67; 3,33)
p = 0,32164
- Symptomatické
krvácení do kritického
orgánu (nefatální)
63 (0,9 %) 49 (0,7 %) 1,28 (0,88; 1,86)
p = 0,19679
- Krvácení do operačního
místa vyžadující reoperaci
(nefatální, ne do kritického
orgánu)
10 (0,1 %) 8 (0,1 %) 1,24 (0,49; 3,14)

p = 0,65119
- Krvácení vedoucí k
hospitalizaci (nefatální,
ne do kritického orgánu,
nevyžadující reoperaci)
208 (2,9 %) 109 (1,6 %) 1,91 (1,51; 2,41)
p < 0,00001
- S hospitalizací přes noc 172 (2,3 %) 90 (1,3 %) 1,91 (1,48; 2,46)
p < 0,00001
- Bez hospitalizace přes noc 36 (0,5 %) 21 (0,3 %) 1,70 (0,99; 2,92)
p = 0,04983
Závažné gastrointestinální
krvácení
140 (2,0 %) 65 (1,1 %) 2,15 (1,60; 2,89)
p < 0,00001
Závažné intrakraniální krvácení 28 (0,4 %) 24 (0,3 %) 1,16 (0,67; 2,00)
p = 0,59858
a) soubor pro intention-to-treat analýzu, primární analýzy
b) vs. ASA 100 mg; Log-Rank p-hodnota
CI: interval spolehlivosti; kumul. riziko: kumulativní incidence (riziko) (Kaplan-Meierovy odhady) za měsíců; ISTH: Mezinárodní společnost pro trombózu a hemostázu (International Society on Thrombosis and
Haemostasis);

22

Obrázek 2: Čas do prvního výskytu primárního parametru účinnosti (cévní mozková příhoda, infarkt
myokardu, kardiovaskulární úmrtí) ve studii COMPASS


Počet pacientů v riziku
Rivaroxaban 2,5 mg bid + ASA 100 mg od 9152 9026 7898 6352 3911 2302 ASA 100 mg od 9126 8982 7798 6233 3860 2253 bid: dvakrát denně; od: jednou denně; CI: interval spolehlivosti

Pacienti po nedávné revaskularizaci dolní končetiny z důvodu symptomatického PAD
V pivotní dvojitě zaslepené studii fáze III VOYAGER PAD bylo 6 564 pacientů po nedávném úspěšném
revaskularizačním zákroku na dolní končetině (chirurgickém nebo endovaskulárním včetně hybridních
postupů) z důvodu symptomatického PAD náhodně zařazeno do jedné ze dvou skupin antitrombotické léčby:
rivaroxaban 2,5 mg dvakrát denně v kombinaci s ASA 100 mg jednou denně nebo ASA 100 mg jednou
denně, a to v poměru 1:1. Pacienti mohli navíc dostávat standardní dávku klopidogrelu jednou denně po dobu
až 6 měsíců. Cílem studie bylo prokázat účinnost a bezpečnost rivaroxabanu plus ASA v prevenci infarktu
myokardu, ischemické cévní mozkové příhody, KV úmrtí, akutní končetinové ischemie nebo závažné
amputace cévní etiologie u pacientů po nedávných úspěšných revaskularizačních výkonech na dolních
končetinách z důvodu symptomatického PAD. Do studie byli zařazeni pacienti ve věku ≥ 50 let s
dokumentovaným středně závažným až závažným symptomatickým aterosklerotickým PAD na dolních
končetinách prokázaným všemi následujícími znaky: klinicky (tj. funkčním omezením), anatomicky (tj.
zobrazovacími důkazy PAD distálně od zevní ilické tepny) a hemodynamicky (index kotník-paže [ABI] ≤
0,80 nebo index palec-paže [TBI] ≤ 0,60 u pacientů bez předchozí revaskularizace končetin nebo ABI ≤ 0,nebo TBI ≤ 0,65 u pacientů s předchozí revaskularizací končetin). Vyloučeni byli pacienti, kteří potřebovali
duální protidestičkovou léčbu po dobu > 6 měsíců nebo jakoukoli další protidestičkovou léčbu jinou než ASA
a klopidogrel nebo perorální antikoagulační léčbu, a také pacienti s intrakraniálním krvácením, cévní
mozkovou příhodou nebo TIA v anamnéze nebo pacienti s eGFR < 15 ml/min.
Průměrná doba sledování byla 24 měsíců a maximální doba sledování byla 4,1 roku. Průměrný věk
zařazených pacientů byl 67 let a 17 % pacientů bylo starších 75 let. Medián doby od indexového
revaskularizačního výkonu do zahájení studijní léčby byl v celé populaci 5 dní (6 dní po chirurgické a 4 dny
po endovaskulární revaskularizaci včetně hybridních výkonů). Celkem 53,0 % pacientů dostávalo
krátkodobou léčbu klopidogrelem s mediánem trvání 31 dní. Podle protokolu studie bylo možné zahájit léčbu
co nejdříve, nejpozději však 10 dní po úspěšném kvalifikovaném revaskularizačním výkonu a po zajištění
hemostázy.

23
Rivaroxaban 2,5 mg dvakrát denně v kombinaci s ASA 100 mg jednou denně prokázal superioritu ve snížení
primárního kompozitního ukazatele složeného z infarktu myokardu, ischemické cévní mozkové příhody, KV
úmrtí, akutní končetinové ischemie a závažné amputace cévní etiologie ve srovnání se samotnou ASA (viz
tabulka 9). Primární bezpečnostní ukazatel, závažné krvácivé příhody dle TIMI definice, byl u pacientů
léčených rivaroxabanem a ASA vyšší, přičemž nedošlo k nárůstu fatálních nebo intrakraniálních krvácení (viz
tabulka 10).
Sekundární ukazatele účinnosti byly testovány v předem specifikovaném hierarchickém pořadí (viz tabulka
9).

Tabulka 9: Výsledky účinnosti ze studie fáze III VOYAGER PAD
Populace studie Pacienti po nedávné revaskularizaci dolní končetiny z důvodu
symptomatického PADa)
Dávkování Rivaroxaban 2,5 mg
dvakrát denně v
kombinaci s ASA
100 mg jednou denně
N = 3 286
n (kumulativní riziko
%)c)
ASA 100 mg jednou
denně


N = 3 278
n (kumulativní riziko
%)c)
Poměr rizik (95%
CI)d)
Primární ukazatel
účinnostib)
508 (15,5 %) 584 (17,8 %) 0,85 (0,76;0,96)
p = 0,0043e)*
- IM 131 (4,0 %) 148 (4,5 %) 0,88 (0,70;1,12)
- Ischemická CMP 71 (2,2 %) 82 (2,5 %) 0,87 (0,63;1,19)
- KV úmrtí 199 (6,1 %) 174 (5,3 %) 1,14 (0,93;1,40)
- Akutní končetinová
ischemief)
155 (4,7 %) 227 (6,9 %) 0,67 (0,55;0,82)
- Závažná amputace
cévní etiologie
103 (3,1 %) 115 (3,5 %) 0,89 (0,68;1,16)
Sekundární ukazatel
účinnosti

Neplánovaná
revaskularizace
indexové končetiny pro
recidivující
končetinovou ischemii
584 (17,8 %) 655 (20,0 %) 0,88 (0,79;0,99)
p = 0,0140e)*
Hospitalizace
z koronární nebo
periferní příčiny (obě
dolní končetiny)
trombotické povahy
262 (8,0 %) 356 (10,9 %) 0,72 (0,62;0,85)
p < 0,0001e)*
Mortalita ze všech příčin 321 (9,8 %) 297 (9,1 %) 1,08 (0,92;1,27)
Příhody VTE 25 (0,8 %) 41 (1,3 %) 0,61 (0,37;1,00)
a) Soubor pro analýzu intention-to-treat, primární analýzy; posouzené výborem ICAC.
b) Kompozit infarktu myokardu, ischemické cévní mozkové příhody, KV úmrtí (KV úmrtí a neznámá příčina
úmrtí), ALI a závažné amputace cévní etiologie.
c) V úvahu se bere pouze první výskyt analyzované výsledné příhody v rámci rozsahu údajů od pacienta.
d) HR (95% CI) vychází z Coxova modelu proporcionálních rizik stratifikovaného podle typu zákroku a
užívání klopidogrelu s léčbou jako jedinou kovariátou.
e) Jednostranná p-hodnota je založena na log-rank testu stratifikovaném podle typu zákroku a užívání
klopidogrelu s léčbou jako faktorem.

24
f) Akutní končetinová ischemie je definována jako náhlé významné zhoršení perfuze končetiny, buď s novým
pulzním deficitem, nebo vyžadující terapeutický zásah (tj. trombolýzu nebo trombektomii nebo urgentní
revaskularizaci) a vedoucí k hospitalizaci.
* Snížení ukazatele účinnosti bylo statisticky superiorní.
ALI: akutní končetinová ischemie; CI: interval spolehlivosti; IM: infarkt myokardu; KV: kardiovaskulární;
ICAC: nezávislý výbor pro klinické posuzování.

Tabulka 10: Výsledky bezpečnosti ze studie fáze III VOYAGER PAD
Populace studie Pacienti po nedávné revaskularizaci dolní končetiny z důvodu
symptomatického PADa)
Dávkování Rivaroxaban 2,5 mg
dvakrát denně v
kombinaci s ASA
100 mg jednou denně
N = 3 256
n (kumulativní riziko
%)b)
ASA 100 mg jednou
denně


N = 3 248
n (kumulativní riziko
%)b)
Poměr rizik (95%
CI)c)

p-hodnotad)
TIMI závažné krvácení
(CABG / non-CABG)
62 (1,9 %) 44 (1,4 %) 1,43 (0,97;2,10)
p = 0,- Fatální krvácení 6 (0,2 %) 6 (0,2 %) 1,02 (0,33;3,15)
- Intrakraniální
krvácení
13 (0,4 %) 17 (0,5 %) 0,78 (0,38;1,61)
- Zjevné krvácení
související s
poklesem Hb ≥ 5 g/dl
/ hematokrit ≥ 15 %
46 (1,4 %) 24 (0,7 %) 1,94 (1,18;3,17)
ISTH závažné krvácení 140 (4,3 %) 100 (3,1 %) 1,42 (1,10;1,84)
p = 0,- Fatální krvácení 6 (0,2 %) 8 (0,2 %) 0,76 (0,26;2,19)
- Nefatální krvácení do
kritického orgánu
29 (0,9 %) 26 (0,8 %) 1,14 (0,67;1,93)
ISTH klinicky
významné malé krvácení
246 (7,6 %) 139 (4,3 %) 1,81 (1,47;2,23)
a) Soubor pro analýzu bezpečnosti (všichni randomizovaní pacienti s alespoň jednou dávkou hodnoceného
léčiva), ICAC: nezávislý výbor pro klinické posuzování.
b) n = počet pacientů s příhodami, N = počet pacientů s rizikem, % = 100 * n/N, n/100pacientoroků = poměr
počtu pacientů s příhodami / kumulativní doba s rizikem.
c) HR (95% CI) vychází z Coxova modelu proporcionálních rizik stratifikovaného podle typu zákroku a
užívání klopidogrelu s léčbou jako jedinou kovariátou.
d) Dvoustranná p-hodnota je založena na log-rank testu stratifikovaném podle typu zákroku a užívání
klopidogrelu s léčbou jako faktorem.

ICHS se srdečním selháním
Studie COMMANDER HF zahrnovala 5 022 pacientů se srdečním selháním a významnou ICHS po
hospitalizaci z důvodu dekompenzovaného srdečního selhání. Pacienti byli randomizováni do jedné z dvou
léčebných skupin: léčba rivaroxabanem 2,5 mg dvakrát denně (n=2 507) nebo odpovídajícím placebem (n=515). Celkový medián trvání studie byl 504 dnů. Pacienti museli mít symptomatické srdeční selhání po dobu
nejméně 3 měsíců a ejekční frakci levé komory ≤ 40 % během jednoho roku před zařazením do studie. Na
počátku studie byl medián ejekční frakce 34 % (IQR: 28 % - 38 %) a 53 % subjektů mělo srdeční selhání
třídy NYHA III nebo IV.
Analýza primárního parametru účinnosti (tj. kompozit úmrtí ze všech příčin, infarktu myokardu, anebo CMP)
neprokázala statisticky významný rozdíl mezi skupinou léčenou rivaroxabanem 2,5 mg dvakrát denně a
placebem s HR 0,94 (95% CI 0,84 – 1,05), p=0,270. U úmrtí ze všech příčin nebyl rozdíl v počtu příhod u

25
pacientů léčených rivaroxabanem nebo placebem (četnost příhod u rivaroxabanu 11,41 na 100 pacientoroků;
četnost příhod u placeba 11,63 na 100 pacientoroků; HR 0,98; 95% CI 0,87 – 1,10; p=0,743). Četnost příhod
infarktu myokardu u rivaroxabanu byl 2,08 na 100 pacientoroků a u placeba 2,52 na 100 pacientoroků (HR
0,83; 95% CI 0,63 – 1,08; p=0,165) a pro CMP u rivaroxabanu 1,08 na 100 pacientoroků a placeba 0,62 na
100 pacientoroků (HR 0,66; 95% CI 0,47 – 0,95; p=0,023). Hlavní bezpečnostní cíl (tj. kompozit fatálního
krvácení nebo krvácení do kritického místa s potenciálem trvalého postižení) se vyskytl u 18 pacientů (0,7 %)
na léčbě rivaroxabanem 2,5 mg dvakrát denně a u 23 pacientů (0,9 %) na placebu (HR 0,80; 95% CI 0,43 –
1,49; p=0,484). Ve skupině s rivaroxabanem bylo statisticky významné zvýšení ISTH závažného krvácení ve
srovnání s placebem (četnost příhod u rivaroxabanu 2,04 na 100 pacientoroků; četnost příhod u placeba 1,na 100 pacientoroků; HR 1,68; 95% CI 1,18 - 2,39; p=0,003).
Léčebné účinky u subpopulace pacientů s mírným a středně závažným srdečním selháním ve studii
COMPASS byly podobné účinkům celé studované populace (viz bod ICHS/PAD).

Pacienti s vysoce rizikovým antifosfolipidovým syndromem s trojí pozitivitou
V randomizované otevřené multicentrické studii sponzorované zkoušejícím se zaslepeným rozhodnutím o
sledovaném cílovém parametru byl porovnáván rivaroxaban s warfarinem u pacientů s trombózou v
anamnéze, kteří měli diagnostikovaný antifosfolipidový syndrom a vysoké riziko tromboembolických příhod
(pozitivních ve všech 3 antifosfolipidových testech: na lupus antikoagulans, antikardiolipinové protilátky a
protilátky proti beta 2-glykoproteinu I). Studie byla po zařazení 120 pacientů předčasně ukončena z důvodu
příliš vysokého výskytu příhod u pacientů zařazených do ramene s rivaroxabanem. Průměrná délka sledování
byla 569 dní. Randomizováno bylo 59 pacientů k užívání rivaroxabanu 20 mg (15 mg u pacientů s clearance
kreatininu (CrCl) < 50 ml/min) a 61 k užívání warfarinu (INR 2,0–3,0). K tromboembolickým příhodám
došlo u 12 % pacientů randomizovaných k užívání rivaroxabanu (4 ischemické cévní mozkové příhody a infarkty myokardu). U pacientů randomizovaných k užívání warfarinu nebyly hlášeny žádné příhody. K
velkému krvácení došlo u 4 pacientů (7 %) ve skupině s rivaroxabanem a u 2 pacientů (3 %) ve skupině s
warfarinem.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s rivaroxabanem v prevenci tromboe mbolických příhod u všech podskupin pediatrické populace (informace o
použití u pediatrické populace viz bod 4.2.).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Rivaroxaban je rychle absorbován; maximální koncentrace (Cmax) se objeví 2 - 4 hodiny po užití tablety. Bez
ohledu na stav na lačno nebo po jídle je u dávky 2,5 mg a 10 mg rivaroxabanu ve formě tablety perorální
absorpce téměř kompletní a perorální biologická dostupnost vysoká (80 - 100 %). Užívání při jídle
neovlivňuje při dávce 2,5 mg a 10 mg AUC ani Cmax rivaroxabanu. Rivaroxaban 2,5 mg a 10 mg tablety lze
užívat při jídle nebo nezávisle na jídle.
Farmakokinetické vlastnosti rivaroxabanu jsou až do dávky 15 mg jednou denně přibližně lineární. Ve
vyšších dávkách je absorbce rivaroxabanu omezena disolucí, dochází ke snížení biologické dostupností a míra
absorbce se snižuje se zvyšující se dávkou. To se výrazněji projevuje ve stavu na lačno než po jídle.
Variabilita farmakokinetiky rivaroxabanu je střední, s interindividuální variabilitou v rozmezí od 30 % do %.
Absorpce rivaroxabanu je závislá na místě jeho uvolnění v gastrointestinálním traktu. Bylo hlášeno 29% a
56% snížení AUC a Cmax ve srovnání s tabletou, pokud byl rivaroxaban v granulátu uvolněn v proximální
časti tenkého střeva. Expozice je dále snížena, když je rivaroxaban uvolněn v distální části tenkého střeva
nebo ve vzestupné části tračníku. Proto by se mělo zabránit podání rivaroxabanu distálně od žaludku, jelikož
to může vést ke snížení absorpce a související expozice rivaroxabanu.

26
Biologická dostupnost (AUC a Cmax) 20 mg rivaroxabanu podaného per os ve formě rozdrcené tablety
vmíchané do jablečného pyré nebo suspendované ve vodě a podané žaludeční sondou s následnou tekutou
stravou byla v porovnání s podáním celé tablety srovnatelná. Vzhledem k předvídatelnému, dávce úměrnému
farmakokinetickému profilu rivaroxabanu jsou výsledky biologické dostupnosti z této studie spíše
aplikovatelné na nižší dávky rivaroxabanu.

Distribuce
Vazba na plazmatické proteiny u lidí je vysoká, přibližně 92 % - 95 %, přičemž hlavní část se váže na sérový
albumin. Distribuční objem je střední, Vss činí přibližně 50 litrů.

Biotransformace a eliminace
Z podané dávky rivaroxabanu se přibližně 2/3 metabolicky degradují, z čehož je polovina vylučována
ledvinami a druhá polovina stolicí. Zbývající 1/3 podané dávky je vylučována ledvinami přímo jako
nezměněná léčivá látka, hlavně prostřednictvím aktivní ledvinové sekrece.
Rivaroxaban je metabolizován prostřednictvím systémů CYP3A4 a CYP2J2 i mechanismy na CYP
nezávislými. Hlavními cestami transformace je oxidativní degradace morfolinonové části a hydrolýza
amidových vazeb. Na základě in vitro experimentů je zřejmé, že rivaroxaban slouží jako substrát
transportních proteinů – P-gp (P-glykoprotein) a BCRP (breast cancer resistance protein).
Nezměněný rivaroxaban je nejvýznamnější formou přípravku v lidské plazmě; v krevním oběhu nejsou žádné
významné nebo aktivní metabolity. Rivaroxaban lze vzhledem ke systémové clearance asi 10 l/h klasifikovat
jako látku s nízkou clearance. Po intravenózním podání dávky 1 mg je eliminační poločas asi 4,5 hodiny. Po
perorálním podání je eliminace omezována mírou absorpce. K eliminaci rivaroxabanu z plazmy dochází s
terminálním poločasem 5 až 9 hodin u mladších osob a s terminálním poločasem 11 až
13 hodin u starších osob.

Zvláštní populace
Pohlaví
Mezi muži a ženami nebyl žádný klinicky relevantní rozdíl ve farmakokinetice a farmakodynamice přípravku.

Starší populace
Starší pacienti vykazovali vyšší plazmatické koncentrace než mladší, se střední hodnotou AUC přibližně 1,5x
vyšší, hlavně vzhledem ke snížené (zdánlivé) celkové a ledvinové clearance. Žádná úprava dávky není nutná.

Různé váhové kategorie
Extrémy v tělesné hmotnosti (< 50 kg nebo > 120 kg) měly pouze malý vliv na plazmatické koncentrace
rivaroxabanu (méně než 25 %). Žádná úprava dávky není nutná.

Rozdíly mezi etniky
Žádné klinicky relevantní rozdíly mezi etniky nebyly ve farmakokinetice a farmakodynamice rivaroxabanu
zjištěny u pacientů z řad bělochů, Afroameričanů, Hispánců, Japonců ani Číňanů.

Jaterní nedostatečnost
Pacienti s cirhózou s lehkou poruchou funkce jater (Child-Pugh A) vykazovali pouze menší změny ve
farmakokinetice rivaroxabanu (v průměru 1,2x nárůst AUC rivaroxabanu) a výsledky byly téměř srovnatelné
s kontrolní skupinou zdravých pacientů. U pacientů trpících cirhózou se středně těžkou poruchou funkce jater
(Child-Pugh B) střední AUC rivaroxabanu významně stoupla – 2,3x v porovnání se zdravými dobrovolníky.
AUC nevázané látky stoupla 2,6x. U těchto pacientů dochází ke snížení renální eliminace rivaroxabanu,
podobně jako u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin. O účinku u pacientů s těžkou poruchou
funkce jater nejsou k dispozici žádné údaje.

27
Inhibice aktivity faktoru Xa byla u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater zvýšena ve srovnání se
zdravými dobrovolníky 2,6x; prodloužení PT bylo obdobně zvýšeno 2,1x. Pacienti se středně těžkou
poruchou funkce jater byli na rivaroxaban citlivější a vztah mezi koncentrací a PT měl tak strmější průběh.
Rivaroxaban je kontraindikován u pacientů s jaterním onemocněním, které je spojeno s koagulopatií a
klinicky relevantním rizikem krvácení, včetně cirhotických pacientů s klasifikací Child-Pugh B a C (viz bod
4.3).

Ledvinová nedostatečnost
Byl zjištěn nárůst expozice rivaroxabanu související s poklesem funkce ledvin, která byla posuzována
prostřednictvím hodnot clearance kreatininu. U osob s lehkou (clearance kreatininu 50 – 80 ml/min), středně
těžkou (clearance kreatininu 30 – 49 ml/min) a těžkou (clearance kreatininu 15 - 29 ml/min) poruchou funkce
ledvin byly plazmatické koncentrace rivaroxabanu (AUC) zvýšeny 1,4, 1,5 resp. 1,6x. Odpovídající zesílení
farmakodynamických účinků bylo výraznější. U osob s lehkou, střední a těžkou ledvinovou nedostatečností
byla celková inhibice faktoru Xa ve srovnání se zdravými dobrovolníky zvýšena 1,5, 1,9 resp. 2,0x;
prodloužení PT bylo obdobně zvýšeno 1,3, 2,2 a 2,4x. O použití u pacientů s clearance kreatininu < ml/min nejsou žádné údaje.
Vzhledem k vysoké vazbě na plazmatické proteiny se u rivaroxabanu neočekává možnost odstranění dialýzou.
Použití se nedoporučuje u pacientů s clearance kreatininu < 15 ml/min. Rivaroxaban je u pacientů s clearance
kreatininu 15 – 29 ml/min nutno používat s opatrností (viz bod 4.4).

Farmakokinetické údaje u pacientů
U pacientů užívajících rivaroxaban 2,5 mg dvakrát denně jako prevenci aterotrombotických příhod u pacientů
s akutním koronárním syndromem (AKS) byl geometrický průměr koncentrace (90% interval předpovědi) 2 -
h a asi 12 h po podání dávky (představující zhruba maximální a minimální koncentrace během dávkovacího
intervalu) 47 (13 - 123) a 9,2 (4,4 - 18) μg/l.

Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy
Po podání velkého rozmezí dávek (5 – 30 mg dvakrát denně) byl hodnocen farmakokinetický a
farmakodynamický (PK/PD) vztah mezi plazmatickou koncentrací rivaroxabanu a několika cílovými
parametry PD (inhibice faktoru Xa , PT, aPTT, Heptest). Vztah mezi plazmatickou koncentrací rivaroxabanu
a aktivitou faktoru Xa byl nejlépe popsán pomocí modelu Emax. U PT byly údaje lépe vyjádřeny pomocí
lineárního ohraničeného modelu. Hodnoty PT se významně lišily v závislosti na použitých reagenciích. Při
použití Neoplastinu byl výchozí PT asi 13 sekund a odchylka hodnot přibližně 3 až 4 s/(100 μg/l). Výsledky
analýz PK/PD ve studii fáze II a III byly v souladu s údaji získanými u zdravých jedinců.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost nebyly stanoveny u dětí a dospívajících do 18 let věku v indikacích AKS a ICHS/PAD.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti a toxicity po
jednorázovém podání, fototoxicity, genotoxicity, kancerogenního potenciálu a juvenilní toxicity neodhalily
žádné zvláštní riziko pro člověka.
Účinky pozorované ve studii toxicity při opakovaném podání byly způsobeny hlavně zesílenou
farmakologickou aktivitou rivaroxabanu. Při klinicky relevantních úrovních expozice byly u potkanů
pozorovány zvýšené plazmatické hladiny IgG a IgA.
U potkanů nebyly pozorovány žádné účinky na fertilitu samců nebo samic. Studie na zvířatech prokázaly
reprodukční toxicitu související s farmakologickým mechanismem působení rivaroxabanu (např.
hemoragickými komplikacemi). V klinicky relevantních plazmatických koncentracích byla pozorována

28
embryonální a fetální toxicita (post-implantační ztráty, opožděná nebo progredující osifikace, hepatální
mnohočetné světle zbarvené skvrny) a zvýšený výskyt malformací a také placentárních změn. V prenatálních
a postnatálních experimentech u potkanů byla zjištěna snížená životaschopnost potomků, a to v dávkách
toxických pro matky.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
Monohydrát laktózy
Mikrokrystalická celulóza
Sodná sůl kroskarmelózy
Hypromelóza
Natrium-lauryl-sulfát
Magnesium-stearát

Potah tablety (OPADRY YELLOW 03F520307):
Hypromelóza
Oxid titaničitý (E 171)
Makrogol 3350
Žlutý oxid železitý (E 172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Potahované tablety jsou baleny v PVC/Al blistrech.
Velikost balení: 20, 28, 56, 100, 168 a 196 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Drcení tablet

29
Tablety rivaroxabanu lze rozdrtit a suspendovat v 50 ml vody a podávat nazogastrickou sondou nebo
gastrickou vyživovací sondou poté, kdy bylo potvrzeno správné umístění sondy v žaludku. Sondu je pak třeba
vypláchnout vodou. Jelikož absorpce rivaroxabanu závisí na místě uvolňování léčivé látky, je třeba předejít
podání rivaroxabanu distálně od žaludku, protože to může způsobit sníženou absorpci a tedy sníženou
expozici léčivé látky. Po podání 2,5mg tablet není nutná bezprostřední aplikace enterální výživy.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Zentiva, k.s., U Kabelovny 130, 102 37 Praha 10, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

16/359/18-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 28. 1.

10. DATUM REVIZE TEXTU

23. 4.