WAMLOX - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Wamlox 5 mg/80 mg potahované tablety
Wamlox 5 mg/160 mg potahované tablety
Wamlox 10 mg/160 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Wamlox 5 mg/80 mg
Jedna potahovaná tableta obsahuje amlodipinum 5 mg (jako amlodipini besilas) a valsartanum 80 mg.
Wamlox 5 mg/160 mg
Jedna potahovaná tableta obsahuje amlodipinum 5 mg (jako amlodipini besilas) a valsartanum
160 mg.
Wamlox 10 mg/160 mg
Jedna potahovaná tableta obsahuje amlodipinum 10 mg (jako amlodipini besilas) a valsartanum
160 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta)

Wamlox 5 mg/80 mg
Hnědavě žluté, kulaté, mírně bikonvexní, potahované tablety se zkosenými hranami a s možnými
tmavými skvrnami (průměr tablety: 8 mm, tloušťka: 3,0 mm – 4,3 mm).
Wamlox 5 mg/160 mg
Hnědavě žluté, oválné, bikonvexní, potahované tablety s možnými tmavými skvrnami (rozměr tablety:
13 mm × 8 mm, tloušťka: 3,8 mm – 5,4 mm).
Wamlox 10 mg/160 mg
Světle hnědavě žluté, oválné, bikonvexní, potahované tablety (rozměr tablety: 13 mm × 8 mm,
tloušťka: 3,8 mm – 5,4 mm).

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba esenciální hypertenze.

Přípravek Wamlox je indikován k léčbě dospělých, jejichž krevní tlak není dostatečně kontrolován
monoterapií buď amlodipinem, nebo valsartanem.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Doporučená dávka přípravku Wamlox je jedna tableta denně.

Přípravek Wamlox 5 mg/80 mg může být podáván pacientům, jejichž krevní tlak není dostatečně


upraven samotným amlodipinem 5 mg nebo valsartanem 80 mg.

Přípravek Wamlox 5 mg/160 mg může být podáván pacientům, jejichž krevní tlak není dostatečně
upraven samotným amlodipinem 5 mg nebo valsartanem 160 mg.

Přípravek Wamlox 10 mg/160 mg může být podáván pacientům, jejichž krevní tlak není dostatečně
upraven samotným amlodipinem 10 mg nebo valsartanem 160 mg nebo přípravkem Wamlox
mg/160 mg.

Přípravek Wamlox může být užíván s jídlem nebo bez jídla.

Před převedením na fixní kombinaci dávky se doporučuje individuální titrace dávky s jednotlivými
složkami (tj. amlodipinem a valsartanem). Pokud je to klinicky vhodné, je možné uvažovat o přímé
změně z monoterapie na fixní dávkovou kombinaci.

Pacienti, kteří dostávají valsartan a amlodipin v oddělených tabletách/tobolkách, mohou být, pro jejich
pohodlí, převedeni na přípravek Wamlox obsahující stejné dávky jednotlivých složek.

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce ledvin

U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nejsou k dispozici klinické údaje. U pacientů s lehkou až
středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávkování. U středně těžké poruchy funkce
ledvin se doporučuje monitorovat hladiny draslíku a kreatininu.

Porucha funkce jater

Přípravek Wamlox je kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz bod 4.3).

U pacientů s poruchou funkce jater nebo obstrukční poruchou žlučových cest je při podávání
přípravku Wamlox nutná zvýšená opatrnost (viz bod 4.4). U pacientů s lehkou až středně těžkou
poruchou funkce jater bez cholestázy je maximální doporučená dávka valsartanu 80 mg. U pacientů
s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater nebylo stanoveno doporučené dávkování
amlodipinu. Při změně terapie u vhodných hypertenzních pacientů (viz bod 4.1) s poruchou funkce
jater na amlodipin nebo přípravek Wamlox musí být podána nejnižší dostupná dávka amlodipinu
v monoterapii nebo v kombinovaném přípravku.

Starší pacienti (65 let věku nebo více)

U starších pacientů je nutno zvyšovat dávku se zvýšenou opatrností. Při změně terapie u vhodných
starších pacientů s hypertenzí (viz bod 4.1) na amlodipin nebo přípravek Wamlox má být podána
nejnižší dostupná dávka amlodipinu v monoterapii nebo v kombinovaném přípravku.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Wamlox u dětí a dospívajících do 18 let věku nebyla stanovena.
Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Perorální podání.

Přípravek Wamlox se doporučuje zapíjet vodou.

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
- Těžká porucha funkce jater, biliární cirhóza nebo cholestáza.
- Souběžné užívání přípravku Wamlox s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno
u pacientů s diabetem mellitem nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (viz
body 4.5 a 5.1).
- Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).
- Těžká hypotenze.
- Šok (včetně kardiogenního šoku).
- Obstrukce levého ventrikulárního výtokového traktu (např. hypertrofická obstrukční
kardiomyopatie a aortální stenóza vysokého stupně).
angiotensinového systému (např. u pacientů s deplecí tekutin nebo solí dostávajících vysoké dávky
diuretik), kteří dostávají blokátory angiotensinových receptorů, se může vyskytnout symptomatická
hypotenze. Před podáváním amlodipinu/valsartanu se doporučuje úprava tohoto stavu nebo přísný
lékařský dohled při zahájení léčby.

Jestliže se u pacienta užívajícího amlodipin/valsartan objeví hypotenze, má být uložen do polohy
vleže, a pokud je to nutné, má dostat intravenózní infuzi fyziologického roztoku. Jakmile je krevní tlak
stabilizován, je možné pokračovat v léčbě.

Hyperkalemie

Souběžné podávání přípravků k suplementaci draslíku, draslík šetřících diuretik, solných náhražek,
které obsahují draslík nebo jiných léčivých přípravků, které mohou zvýšit hladinu draslíku v séru
(heparin atd.), má být prováděno opatrně a mají být často monitorovány hladiny draslíku.

Stenóza renální arterie

Amlodipin/valsartan má být používán s opatrností při léčbě hypertenze u pacientů s jednostrannou
nebo oboustrannou stenózou renální arterie nebo stenózou renální arterie u solitérní ledviny, vzhledem
k tomu, že u těchto pacientů může dojít k nárůstu hladiny močoviny v krvi a kreatininu v séru.

Transplantace ledvin

Dosud nejsou zkušenosti s bezpečným podáváním amlodipinu/valsartanu pacientům po nedávné
transplantaci ledvin.



Porucha funkce jater

Valsartan je převážně vylučován v nezměněné formě žlučí. Hodnoty plazmatického poločasu
amlodipinu a AUC jsou u pacientů s poruchou funkce jater vyšší; doporučené dávkování u těchto
pacientů nebylo stanoveno. U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater nebo s
obstrukční poruchou žlučových cest, kteří užívají amlodipin/valsartan, je třeba zvláštní opatrnost.

Maximální doporučená dávka valsartanu je u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce
jater bez cholestázy 80 mg.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (GFR > 30 ml/min/1,73 m2) není nutná
úprava dávky amlodipinu/valsartanu. U středně těžké poruchy funkce ledvin se doporučuje
monitorovat hladiny draslíku a kreatininu.

Primární hyperaldosteronismus

Pacienti s primárním hyperaldosteronismem nemají být léčeni valsartanem, antagonistou angiotensinu
II, protože jejich renin-angiotensinový systém je ovlivněn primárním onemocněním.

Angioedém

U pacientů léčených valsartanem byl hlášen angioedém včetně otoku hrtanu a hlasivek, který
způsobuje obstrukci dýchacích cest a/nebo otok obličeje, rtů, hltanu a/nebo jazyka. Někteří z těchto
pacientů již prodělali angioedém s jinými léčivými přípravky, včetně inhibitorů ACE. Pokud se objeví
angioedém, léčba amlodipinem/valsartanem má být okamžitě přerušena a přípravek nemá být znovu
podáván.

Srdeční selhání/stav po infarktu myokardu

U citlivých jedinců je možné předpokládat změny funkce ledvin jako důsledek inhibice renin-
angiotensin-aldosteronového systému. Léčba inhibitory ACE a antagonisty angiotensinových
receptorů byla u pacientů s těžkým srdečním selháním, jejichž funkce ledvin může být závislá na
aktivitě renin-angiotensin-aldosteronového systému, doprovázena oligurií a/nebo progresivní azotemií
a (vzácně) akutním selháním ledvin a/nebo smrtí. Podobné výsledky byly hlášeny s valsartanem.
Hodnocení pacientů se srdečním selháním nebo po infarktu myokardu má vždy zahrnovat posouzení
funkce ledvin.

V dlouhodobé, placebem kontrolované studii (PRAISE-2) s amlodipinem u pacientů se srdečním
selháním neischemické etiologie třídy III a IV dle NYHA (New York Heart Association
Classification) byl amlodipin spojen se zvýšeným hlášením plicního edému navzdory
nesignifikantnímu rozdílu incidence zhoršení srdečního selhání ve srovnání s placebem.

Blokátory kalciových kanálů, včetně amlodipinu, musí být podávány s opatrností pacientům
s městnavým srdečním selháním, z důvodu zvýšeného rizika dalších kardiovaskulárních příhod
a mortality.

Stenóza aortální a mitrální chlopně

Jako u všech ostatních vazodilatačních přípravků je u pacientů s mitrální stenózou nebo signifikantní
aortální stenózou, která není vysokého stupně, zapotřebí zvláštní opatrnosti.

Duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS)

Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotensin II nebo


aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání
ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů
pro angiotensin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).

Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem
specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II nemají být používány současně u pacientů
s diabetickou nefropatií.

Přípravek Wamlox nebyl studován u jiných pacientů než pacientů s hypertenzí.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Interakce společné pro kombinaci

S amlodipinem/valsartanem a jinými léčivými přípravky nebyly provedeny žádné studie lékových
interakcí.

Při souběžném podávání je nutno vzít v úvahu

Ostatní antihypertenziva

Často podávaná antihypertenziva (např. alfa-blokátory, diuretika) a jiné léčivé přípravky, které mohou
mít hypotenzní nežádoucí účinky (např. tricyklická antidepresiva, alfa-blokátory k léčbě benigní
hyperplazie prostaty) mohou zvýšit antihypertenzní účinky této kombinace.

Interakce vázané na amlodipin

Souběžné podávání není doporučeno

Grapefruit nebo grapefruitová šťáva

Podávání amlodipinu s grapefruitem nebo grapefruitovou šťávou není doporučeno, protože
u některých pacientů může být zvýšena biologická dostupnost, což vede ke zvýšení účinku na
snižování krevního tlaku.

Při souběžném podávání je vyžadována opatrnost

Inhibitory CYP3A
Souběžné podávání amlodipinu se silnými nebo středně silnými inhibitory CYP3A4 (inhibitory
proteázy, azolová antimykotika, makrolidy jako erythromycin nebo klarithromycin, verapamil nebo
diltiazem) může významně zvýšit expozici amlodipinu. Klinické důsledky těchto farmakokinetických
odchylek mohou být výraznější u starších pacientů. Může být proto nutné pacienty klinicky sledovat
a dávku upravit.

Induktory CYP3A4 (antiepileptika [např. karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, fosfenytoin, primidon],
rifampicin, třezalka tečkovaná - Hypericum perforatum)

Při souběžné léčbě se známými induktory CYP3A4 se mohou měnit plazmatické koncentrace
amlodipinu. Proto je zapotřebí během souběžné léčby, zejména silnými induktory CYP3A4 (např.
rifampicin, třezalka tečkovaná), a po ní monitorovat krevní tlak a případně zvážit úpravu dávky.



Simvastatin

Souběžné podávání opakovaných dávek 10 mg amlodipinu s 80 mg simvastatinu vedlo k 77% zvýšení
expozice simvastatinu oproti podávání samotného simvastatinu. U pacientů léčených amlodipinem se
doporučuje omezit dávku simvastatinu na 20 mg denně.

Dantrolen (infuze)

U zvířat byly po podání verapamilu a intravenózního dantrolenu pozorovány letální ventrikulární
fibrilace a kardiovaskulární kolaps v souvislosti s hyperkalemií. Z důvodu možného rizika
hyperkalemie je doporučeno se u pacientů náchylných ke vzniku maligní hypertermie a během léčby
maligní hypertermie vyvarovat souběžnému podání blokátorů kalciových kanálů jako je amlodipin.

Takrolimus

Při souběžném užívání takrolimu s amlodipinem existuje riziko zvýšené hladiny takrolimu v krvi. Aby
se zamezilo toxicitě takrolimu, je u pacientů léčených takrolimem při souběžném podávání amlodipinu
třeba monitorovat hladiny takrolimu v krvi a v případě potřeby upravit dávku takrolimu.

Klarithromycin

Klarithromycin je inhibitor CYP3A4. U pacientů užívajících klarithromycin souběžně s amlodipinem
existuje zvýšené riziko hypotenze. Pokud je amlodipin podáván souběžně s klarithromycinem,
doporučuje se pečlivě pacienty sledovat.

Při souběžném podávání je nutno vzít v úvahu

Ostatní

V klinických studiích interakcí neovlivnil amlodipin farmakokinetiku atorvastatinu, digoxinu,
warfarinu ani cyklosporinu.

Interakce vázané na valsartan

Souběžné podávání není doporučeno

Lithium

Při souběžném podávání lithia a inhibitorů angiotensin konvertujícího enzymu, nebo antagonistů
receptorů pro angiotensin II včetně valsartanu, bylo hlášeno reverzibilní zvýšení koncentrace lithia v
séru a jeho toxické účinky. Při souběžném užívání se proto doporučuje pečlivé sledování hladiny lithia
v séru. Riziko toxicity lithia se může pravděpodobně dále zvětšovat, jestliže je amlodipin/valsartan
podáván v kombinaci s diuretikem.

Draslík šetřící diuretika, přípravky k suplementaci draslíku, solné náhražky, které obsahují draslík
a jiné látky, které mohou zvyšovat hladiny draslíku

Jestliže jsou předepisovány léčivé přípravky, které ovlivňují hladiny draslíku v kombinaci
s valsartanem, doporučuje se monitorovat hladiny draslíku v plazmě.

Při souběžném podávání je vyžadována opatrnost

Nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID), včetně selektivních inhibitorů COX-2, kyseliny
acetylsalicylové (> 3 g/den) a neselektivních NSAID

Při souběžném podávání antagonistů angiotensinu II s NSAID může dojít k oslabení antihypertenzního


účinku. Navíc může souběžné podávání antagonistů angiotensinu II a NSAID vést ke zvýšení rizika
zhoršení renálních funkcí a zvýšení hladiny draslíku v séru. Z tohoto důvodu se na začátku léčby
doporučuje monitorování renálních funkcí, stejně jako adekvátní hydratace pacienta.

Inhibitory membránového transportéru (rifampicin, cyklosporin) nebo efluxního transportéru
(ritonavir)

Výsledky z in vitro studie na lidské jaterní tkáni naznačují, že valsartan je substrátem jaterního
transportéru OATP1B1 a jaterního efluxního transportéru MRP2. Souběžné podávání inhibitorů
transportéru (rifampicin, cyklosporin) nebo efluxního transportéru (ritonavir) může zvýšit systémovou
expozici k valsartanu.

Duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS) pomocí blokátorů receptorů pro
angiotensin II, inhibitorů ACE nebo aliskirenu

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS)
pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotensin II nebo
aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená
funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující
RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Ostatní

Při monoterapii valsartanem nebyly nalezeny klinicky významné interakce s následujícími léčivými
látkami: cimetidin, warfarin, furosemid, digoxin, atenolol, indometacin, hydrochlorothiazid,
amlodipin, glibenklamid.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Amlodipin

Bezpečnost amlodipinu v těhotenství u člověka nebyla stanovena. Ve studiích na zvířatech byla při
podání vysokých dávek pozorována reprodukční toxicita (viz bod 5.3). Proto se jeho použití
v těhotenství doporučuje pouze tehdy, pokud neexistuje jiná bezpečnější alternativa a pokud
onemocnění samo o sobě vede k většímu riziku pro matku a plod.

Valsartan

Podávání antagonistů receptoru angiotensinu II se v prvním trimestru těhotenství nedoporučuje (viz
bod 4.4). Podávání antagonistů receptoru angiotensinu II během druhého a třetího trimestru těhotenství
je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).

Epidemiologické důkazy týkající se rizika teratogenity při podávání inhibitorů ACE během prvního
trimestru těhotenství nebyly nezvratné; malý nárůst rizika však nelze vyloučit. I když neexistují žádné
kontrolované epidemiologické údaje, pokud jde o riziko při podávání antagonistů receptoru
angiotensinu II, pro tuto třídu léčiv může existovat riziko podobné. Pokud pokračování v léčbě
antagonisty receptoru angiotensinu II není považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství
musí být převedeny na jinou léčbu vysokého krevního tlaku, a to takovou, která má ověřený
bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je diagnóza těhotenství stanovena,
léčba pomocí antagonistů receptoru angiotensinu II musí být ihned ukončena, a pokud je to vhodné,
má být zahájen jiný způsob léčby.

Je známo, že expozice antagonistům receptoru angiotensinu II během druhého a třetího trimestru
těhotenství vede u člověka k fetotoxicitě (pokles funkce ledvin, oligohydramnion, zpoždění osifikace


lebky) a k novorozenecké toxicitě (selhání ledvin, hypotenze, hyperkalemie) (viz bod 5.3).

Pokud by došlo k expozici antagonistům receptoru angiotensinu II od druhého trimestru těhotenství,
doporučuje se ultrazvukové vyšetření funkce ledvin a lebky.

Děti matek, které užívaly antagonisty receptoru angiotensinu II, musí být pečlivě sledováni, pokud jde
o hypotenzi (viz body 4.3 a 4.4).

Kojení

Amlodipin je vylučován do mateřského mléka. Množství, které z matky přejde do kojence, má odhad
interkvartilního rozpětí 3–7 % (max. 15 %) mateřské dávky. Účinek amlodipinu na kojence není
známý. Z tohoto důvodu se amlodipin/valsartan nedoporučuje, je vhodnější zvolit jinou léčbu s lépe
prověřeným bezpečnostním profilem během kojení, obzvláště během kojení novorozence nebo
předčasně narozeného dítěte.

Fertilita

Klinické studie zabývající se fertilitou nebyly u amlodipinu/valsartanu provedeny.

Valsartan

Valsartan neměl nežádoucí účinky na reprodukci u samců a samic potkanů po perorální dávce až
200 mg/kg/den. Tato dávka je 6násobkem maximální doporučené dávky pro člověka počítáno v mg/m(výpočet předpokládá perorální dávku 320 mg/den a pacienta vážícího 60 kg).

Amlodipin

U některých pacientů léčených blokátory kalciových kanálů byly pozorovány reverzibilní biochemické
změny v hlavičce spermie. Klinické údaje o možném vlivu amlodipinu na fertilitu nejsou dostatečné.
V jedné studii na potkanech byly pozorovány nežádoucí účinky na fertilitu samců (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pacienti užívající amlodipin/valsartan mají při řízení nebo obsluze strojů myslet na to, že se
příležitostně může vyskytnout závrať nebo vyčerpanost.

Amlodipin může mít malý až mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pokud pacienti po
užití amlodipinu trpí závratí, bolestí hlavy, únavou nebo nauzeou může být schopnost reakce snížena.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Bezpečnost amlodipinu/valsartanu byla hodnocena v pěti kontrolovaných klinických studiích
u 5 175 pacientů, z toho 2 613 dostávalo valsartan v kombinaci s amlodipinem. Následující nežádoucí
účinky byly zjištěny nejčastěji, nebo jsou nejvýznamnější či závažné: nazofaryngitida, chřipka,
přecitlivělost, bolest hlavy, synkopa, ortostatická hypotenze, edém, hydrostatický intersticiální edém,
edém obličeje, periferní edém, únava, zrudnutí, astenie a návaly horka.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky byly seřazeny podle frekvence výskytu dle následující konvence: velmi časté
(≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až
< 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).



Třídy orgánových
systémů podle
databáze
MedDRA
Nežádoucí účinky Četnost
amlodipin/valsartan amlodipin valsartan
Infekce a
infestace
Nazofaryngitida Časté - -
Chřipka Časté - -
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Pokles hodnot
hemoglobinu a
hematokritu
- - Není známo
Leukopenie - Velmi vzácné -
Neutropenie - - Není známo
Trombocytopenie,
občas s purpurou
- Velmi vzácné Není známo
Poruchy
imunitního
systému
Přecitlivělost Vzácné Velmi vzácné Není známo
Poruchy
metabolismu a
výživy
Anorexie Méně časté - -
Hyperkalcemie Méně časté - -
Hyperglykemie - Velmi vzácné -
Hyperlipidemie Méně časté - -
Hyperurikemie Méně časté - -
Hypokalemie Časté - -
Hyponatremie Méně časté - -
Psychiatrické
poruchy
Deprese - Méně časté -
Úzkost Vzácné - -
Nespavost/poruchy
spánku
Změny nálady - Méně časté -
Zmatenost - Vzácné -
Poruchy
nervového
systému
Abnormální
koordinace
Méně časté - -
Závrať Méně časté Časté -
Posturální závrať Méně časté - -
Dysgeuzie - Méně časté -
Extrapyramidový
syndrom
Bolest hlavy Časté Časté -
Hypertonie - Velmi vzácné -
Parestezie Méně časté Méně časté -
Periferní
neuropatie,
neuropatie
Somnolence Méně časté Časté -
Synkopa - Méně časté -
Třes - Méně časté -
Hypestezie - Méně časté -
Poruchy oka Poruchy zraku Vzácné Méně časté -
Postižení zraku Méně časté Méně časté -
Poruchy ucha a
labyrintu
Tinnitus Vzácné Méně časté -
Vertigo Méně časté - Méně časté
Srdeční poruchy Palpitace Méně časté Časté -
Synkopa Vzácné - -
Tachykardie Méně časté - -
Arytmie (včetně - Velmi vzácné -


bradykardie,
komorové
tachykardie a
fibrilace síní)
Infarkt myokardu - Velmi vzácné -
Cévní poruchy Zrudnutí - Časté -
Hypotenze Vzácné Méně časté -
Ortostatická
hypotenze
Méně časté - -
Vaskulitida - Velmi vzácné Není známo
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Kašel Méně časté Velmi vzácné Méně časté
Dyspnoe - Méně časté -
Faryngolaryngeální
bolest
Méně časté - -
Rinitida - Méně časté -
Gastrointestinální
poruchy
Abdominální
diskomfort či
bolest horní části
břicha
Méně časté Časté Méně časté
Změna způsobu
vyprazdňování
stolice
Zácpa Méně časté - -
Průjem Méně časté Méně časté -
Sucho v ústech Méně časté Méně časté -
Dyspepsie - Méně časté -
Gastritida - Velmi vzácné -
Hyperplazie dásní - Velmi vzácné -
Nauzea Méně časté Časté -
Pankreatitida - Velmi vzácné -
Zvracení - Méně časté -
Poruchy jater a
žlučových cest
Zvýšení hladin
jaterních enzymů,
včetně zvýšení
hladiny bilirubinu
v séru
- Velmi vzácné * Není známo
Hepatitida - Velmi vzácné -
Intrahepatální
cholestáza,
žloutenka
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Alopecie - Méně časté -
Angioedém - Velmi vzácné Není známo
Bulózní
dermatitida
- - Není známo
Erytém Méně časté - -
Erythema
multiforme
Exantém Vzácné Méně časté -
Hyperhidróza Vzácné Méně časté -
Fotosenzitivní
reakce
Pruritus Vzácné Méně časté Není známo
Purpura - Méně časté -
Vyrážka Méně časté Méně časté Není známo


Kožní diskolorace - Méně časté -
Kopřivka a další
formy vyrážky
Exfoliativní
dermatitida
Stevensův-
Johnsonův
syndrom
Quinckeho edém - Velmi vzácné -
Toxická
epidermální
nekrolýza
Poruchy svalové a
kosterní soustavy
a pojivové tkáně
Artralgie Méně časté Méně časté -
Bolest zad Méně časté Méně časté -
Otok kloubů Méně časté - -
Svalové křeče Vzácné Méně časté -
Myalgie - Méně časté Není známo
Otok kotníků - Časté -
Pocit těžkosti Vzácné - -
Poruchy ledvin a
močových cest
Zvýšení hladiny
kreatininu v séru
- - Není známo
Poruchy močení - Méně časté -
Nokturie - Méně časté -
Polakisurie Vzácné Méně časté -
Polyurie Vzácné - -
Renální selhání a
porucha funkce
ledvin
- - Není známo
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Impotence - Méně časté -
Erektilní
dysfunkce
Vzácné - -
Gynekomastie - Méně časté -
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Astenie Časté Méně časté -
Diskomfort,
malátnost
Únava Časté Časté Méně časté
Edém obličeje Časté - -
Zrudnutí, návaly
horka
Časté - -
Nekardiální bolest
na hrudi
Edém Časté Časté -
Periferní edém Časté - -
Bolest - Méně časté -
Hydrostatický
intersticiální edém
Časté - -
Vyšetření Zvýšení hladiny
draslíku v séru
- - Není známo
Zvýšení tělesné
hmotnosti
Snížení tělesné
hmotnosti

* Nejčastěji odpovídající cholestáze



Další informace o kombinaci

Periferní edém, známý nežádoucí účinek amlodipinu, byl obecně pozorován s nižší incidencí
u pacientů, kteří dostávali kombinaci amlodipin/valsartan, než u pacientů, kteří dostávali samotný
amlodipin. Ve dvojitě zaslepených, kontrolovaných klinických studiích byl výskyt periferního edému
podle dávky následující:

% pacientů, u kterých se
vyskytl periferní edém
Valsartan (mg)
40 80 160 Amlodipin
(mg)
3,0 5,5 2,4 1,6 0,2,5 8,0 2,3 5,4 2,4 3,5 3,1 4,8 2,3 2,1 2,10 10,3 NA NA 9,0 9,
Průměrná incidence periferního edému při kombinaci amlodipin/valsartan rovnoměrně rozložená na
všechny dávky byla 5,1 %.

Další informace o jednotlivých složkách

Nežádoucí účinky hlášené dříve na jednu ze složek (amlodipin nebo valsartan) mohou být také
potenciálními nežádoucími účinky u amlodipinu/valsartanu, i když nebyly v klinických studiích nebo
po uvedení na trh s tímto přípravkem pozorovány.

Amlodipin
Časté Somnolence, závrať, palpitace, bolest břicha, nauzea, otok kotníků.
Méně časté Nespavost, změny nálady (včetně úzkosti), deprese, třes, dysgeuzie, synkopa,
hypestezie, porucha zraku (včetně diplopie), tinnitus, hypotenze, dyspnoe, rinitida,
zvracení, dyspepsie, alopecie, purpura, kožní diskolorace, hyperhidróza, pruritus,
exantém, myalgie, svalové křeče, bolest, poruchy močení, zvýšená četnost močení,
impotence, gynekomastie, bolest na hrudi, malátnost, zvýšení tělesné hmotnosti, snížení
tělesné hmotnosti.
Vzácné Zmatenost.
Velmi
vzácné
Leukocytopenie, trombocytopenie, alergické reakce, hyperglykemie, hypertonie,
periferní neuropatie, infarkt myokardu, arytmie (včetně bradykardie, ventrikulární
tachykardie a fibrilace síní), vaskulitida, pankreatitida, gastritida, hyperplazie dásní,
hepatitida, žloutenka, zvýšení hladiny jaterních enzymů*, angioedém, erythema
multiforme, kopřivka, exfoliativní dermatitida, Stevensův-Johnsonův syndrom,
Quinckeho edém, fotosenzitivita.
Není
známo
Extrapyramidová porucha.
* nejčastěji odpovídající cholestáze

Valsartan
Není
známo
Snížení hladiny hemoglobinu, snížení hematokritu, neutropenie, trombocytopenie,
zvýšení hladiny draslíku v séru, zvýšení hodnot jaterních testů včetně zvýšení hladiny
bilirubinu v séru, selhání ledvin a porucha jejich funkce, zvýšení hladiny kreatininu v
séru, angioedém, myalgie, vaskulitida, hypersensitivita včetně sérové nemoci.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha

Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky

Dosud nejsou zkušenosti s předávkováním amlodipinem/valsartanem. Hlavním příznakem
předávkování valsartanem je možná výrazná hypotenze se závratěmi. Předávkování amlodipinem
může mít za následek excesivní periferní vazodilataci a pravděpodobně reflexní tachykardii. Byla
hlášena výrazná a potenciálně dlouhodobá systémová hypotenze, až včetně šoku, s fatálním koncem.

Nekardiogenní plicní edém byl vzácně hlášen v důsledku předávkování amlodipinem, nástup se může
projevit až opožděně (24–48 hodin po požití) a může vyžadovat ventilační podporu. Včasná
resuscitační opatření (včetně hypervolemie) k udržení perfuze a srdečního výdeje mohou být
spouštějící faktory.

Léčba

Pokud je doba od požití léku krátká, lze zvážit indukci zvracení nebo výplach žaludku. Podání
aktivního uhlí zdravým dobrovolníkům bezprostředně nebo nejdéle za dvě hodiny po požití
amlodipinu signifikantně snížilo absorpci amlodipinu. Klinicky významná hypotenze po předávkování
amlodipinem/valsartanem vyžaduje aktivní kardiovaskulární podporu, zahrnující časté monitorování
srdeční a respirační funkce, zvednutí končetin, sledování cirkulačního objemu a objemu moči. Pomocí
pro obnovení vaskulárního tonu a krevního tlaku může být podání vazokonstrikčních přípravků, pokud
nejsou tyto přípravky kontraindikovány. Intravenózní podání kalcium glukonátu může být přínosné
pro zvrácení účinků blokátorů kalciových kanálů.

Není pravděpodobné, že by valsartan a amlodipin mohly být odstraněny hemodialýzou.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léčiva ovlivňující renin-angiotensinový systém, blokátory receptorů pro
angiotensin II a blokátory kalciových kanálů, ATC kód: C09DB01.

Amlodipin/valsartan kombinuje dvě antihypertenzní složky s komplementárním mechanismem účinku
na úpravu krevního tlaku u pacientů s esenciální hypertenzí: amlodipin, který patří do skupiny
antagonistů kalcia, a valsartan, který patří do skupiny antagonistů angiotensinu II. Kombinace těchto
látek má aditivní antihypertenzní účinek a snižuje krevní tlak více než její samotné jednotlivé složky.

Amlodipin/valsartan

Kombinace amlodipinu a valsartanu má za následek na dávce závislé aditivní snížení krevního tlaku
napříč terapeutickým dávkovým rozmezím. Antihypertenzivní účinek jedné dávky kombinace
přetrvává po dobu 24 hodin.

Placebem kontrolované studie

Více než 1 400 pacientů s hypertenzí dostávalo jednou denně amlodipin/valsartan ve dvou placebem
kontrolovaných studiích. Do studie byli zařazeni dospělí pacienti s lehkou až středně těžkou
nekomplikovanou esenciální hypertenzí (průměrný diastolický krevní tlak vsedě ≥ 95 a < 110 mmHg).
Pacienti s vysokým kardiovaskulárním rizikem - srdeční selhání typu I a nedostatečně kontrolovaným
diabetem typu II a s anamnézou infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody v posledním roce -
byli vyřazeni.



Studie s aktivní kontrolou u pacientů, kteří neodpovídali na monoterapii

Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná studie v paralelním
uspořádání ukázala normalizaci krevního tlaku (průměrný diastolický tlak vsedě < 90 mmHg na konci
studie) u 75 % pacientů, jejichž krevní tlak nebyl dostatečně upraven valsartanem v dávce 160 mg,
pokud byli léčeni kombinací amlodipin/valsartan 10 mg/160 mg a u 62 % pacientů léčených
kombinací amlodipin/valsartan v dávce 5 mg/160 mg ve srovnání s 53 % pacientů léčenými nadále
valsartanem v dávce 160 mg. Přidání amlodipinu 10 mg a 5 mg vyvolalo další snížení
systolického/diastolického tlaku krve o 6,0/4,8 mmHg a 3,9/2,9 mmHg, ve srovnání s pacienty, kterým
byl i nadále podáván pouze valsartan 160 mg.

Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná studie v paralelním
uspořádání ukázala normalizaci krevního tlaku (průměrný diastolický tlak vsedě < 90 mmHg na konci
studie) u 78 % pacientů, jejichž krevní tlak nebyl dostatečně upraven amlodipinem v dávce 10 mg,
pokud byli léčeni kombinací amlodipin/valsartan 10 mg/160 mg, oproti 67 % pacientů léčenými
nadále amlodipinem 10 mg. Přidání valsartanu 160 mg vyvolalo další snížení
systolického/diastolického tlaku krve o 2,9/2,1 mmHg ve srovnání s pacienty, kterým byl i nadále
podáván pouze amlodipin 10 mg.

Amlodipin/valsartan byl také studován v aktivně kontrolované studii u 130 pacientů s hypertenzí
s průměrným diastolickým krevním tlakem vsedě ≥ 110 mmHg a < 120 mmHg. V této studii (výchozí
krevní tlak 171/113 mmHg) snížil amlodipin/valsartan, titrovaný z dávky 5 mg/160 mg na
10 mg/160 mg, krevní tlak vsedě o 36/29 mmHg ve srovnání se snížením o 32/28 mmHg u kombinace
lisinopril/hydrochlorothiazid v dávce 10 mg/12,5 mg, titrované na 20 mg/12,5 mg.

Ve dvou dlouhodobých následných studiích byl účinek amlodipinu/valsartanu udržován po dobu delší
než jeden rok. Náhlé vysazení amlodipinu/valsartanu nebylo doprovázeno rychlým vzestupem
krevního tlaku.

Věk, pohlaví, rasa, nebo body mass index (≥ 30 kg/m2, < 30 kg/m2) neovlivnily terapeutickou
odpověď na amlodipin/valsartan.

Amlodipin/valsartan nebyl studován u jiné skupiny pacientů než u pacientů s hypertenzí. Valsartan byl
studován u pacientů po infarktu myokardu a se srdečním selháním. Amlodipin byl studován u pacientů
s chronickou stabilní anginou pectoris, vazospastickou anginou a angiograficky prokázanou koronární
nemocí.

Amlodipin

Amlodipinová složka amlodipinu/valsartanu inhibuje transmembránový vstup iontů vápníku
do srdečního a cévního hladkého svalstva. Mechanismem antihypertenzního účinku amlodipinu je
přímý relaxační účinek na hladké svalstvo cév, který působí snížení periferní vaskulární rezistence a
tím i krevního tlaku. Experimentální údaje naznačují, že se amlodipin váže jak na dihydropyridinová,
tak i na nedihydropyridinová vazebná místa. Kontrakce srdečního svalu a hladkého svalstva cév jsou
závislé na přestupu extracelulárních iontů vápníku do těchto buněk přes specifické iontové kanály.

Po podání terapeutické dávky pacientům s hypertenzí vyvolá amlodipin vazodilataci vedoucí
ke snížení krevního tlaku vleže a vestoje. Tyto poklesy krevního tlaku nejsou při chronickém podávání
doprovázeny významnou změnou srdeční frekvence nebo změnou hladin katecholaminů v plazmě.

Koncentrace v plazmě jsou v souladu s účinkem jak u mladých, tak i u starších pacientů.

U pacientů s hypertenzí a normální funkcí ledvin působí terapeutické dávky amlodipinu snížení renální
vaskulární rezistence, zvýšení rychlosti glomerulární filtrace a efektivního průtoku plazmy ledvinami
bez změny filtrační frakce nebo proteinurie.



Stejně jako u ostatních blokátorů kalciových kanálů bylo hemodynamickými měřeními srdeční funkce
v klidu nebo během zátěže (nebo při kardiostimulaci) u pacientů léčených amlodipinem s normální
ventrikulární funkcí obvykle demonstrováno malé zvýšení srdečního indexu bez signifikantního vlivu
na dP/dt nebo na koncový diastolický tlak v levé komoře a na objem. V hemodynamických studiích
nebyl amlodipin doprovázen negativním inotropním účinkem, pokud byl podáván v rozmezí
terapeutických dávek zdravým zvířatům a lidem, i když byl lidem souběžně podáván s beta-blokátory.

Amlodipin nepůsobil změnu funkce sinoatriálního uzlu nebo atrioventrikulárního přenosu u zdravých
zvířat nebo lidí. V klinických studiích, ve kterých byl amlodipin podáván v kombinaci s beta-
blokátory pacientům buď s hypertenzí, nebo anginou pectoris, nebyly pozorovány žádné nežádoucí
účinky na elektrokardiografické parametry.

Podávání u pacientů s hypertenzí

Randomizovaná dvojitě zaslepená studie zaměřená na morbiditu a mortalitu, zvaná Antihypertensive
and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT), byla provedena pro srovnání
novějších možností léčby lehké nebo středně těžké hypertenze: amlodipinu 2,5–10 mg/den (blokátor
kalciových kanálů) nebo lisinoprilu 10–40 mg/den (inhibitor ACE) jako terapií první linie a
thiazidového diuretika, chlortalidonu 12,5–25 mg/den.

Bylo randomizováno celkem 33 357 pacientů s hypertenzí ve věku 55 let a starší, kteří byli sledováni
průměrně po dobu 4,9 let. Tito pacienti vykazovali navíc ještě minimálně jeden rizikový faktor
ischemické choroby srdeční, jako: předchozí infarkt myokardu či cévní mozková příhoda (> 6 měsíců
před vstupem do studie) nebo jiná prokázaná kardiovaskulární onemocnění aterosklerotického původu
(celkem 51,5 %), diabetes 2. typu (36,1 %), hladiny HDL-cholesterolu < 35 mg/dl nebo
< 0,906 mmol/l (11,6 %), hypertrofie levé srdeční komory diagnostikovaná na elektrokardiogramu
nebo echokardiogramu (20,9 %) nebo kouření v době studie (21,9 %).

Primární cílový parametr byl složen z fatální ischemické choroby srdeční nebo nefatálního infarktu
myokardu. V primárním cílovém parametru nebyl zjištěn významný rozdíl mezi terapií založenou na
amlodipinu a terapií založenou na chlortalidonu: poměr rizika (risk ratio - RR) 0,98 95% CI (0,1,07) p=0,65. V sekundárních cílových parametrech byla incidence srdečního selhání (součást
složeného kardiovaskulárního cílového parametru) významně vyšší ve skupině léčené amlodipinem
než ve skupině léčené chlortalidonem (10,2 % proti 7,7 %, RR 1,38, 95% CI [1,25–1,52] p < 0,001).
V mortalitě z důvodu všech kauzalit však nebyl zjištěn významný rozdíl mezi terapií založenou na
amlodipinu a terapií založenou na chlortalidonu RR 0,96 95% CI [0,89–1,02] p=0,20.

Valsartan

Valsartan je perorálně účinný, silný a specifický antagonista receptoru pro angiotensin II. Působí
selektivně na receptor podtypu AT1, který je odpovědný za známé působení angiotensinu II. Zvýšení
hladiny angiotensinu II po blokádě AT1 receptoru valsartanem může stimulovat neblokovaný receptor
AT2, který se zdá mít opačný účinek než AT1 receptor. Valsartan nemá žádný parciálně-agonistický
účinek na AT1 receptory a má mnohem větší afinitu (přibližně 20 000krát) k receptoru AT1 než k
receptoru AT2.

Valsartan neinhibuje ACE, také známý jako kininasa II, který konvertuje angiotensin I na
angiotensin II a odbourává bradykinin. Protože nemá žádný účinek na ACE a nepotencuje bradykinin
nebo substanci P, není pravděpodobné, že by antagonisté angiotensinu II byli spojeni s kašlem.
V klinických studiích, ve kterých byl valsartan srovnáván s inhibitory ACE, byla incidence suchého
kašle významně nižší (p < 0,05) u pacientů léčených valsartanem než u těch, kteří dostávali inhibitory
ACE (2,6 % proti 7,9 %). V klinické studii s pacienty, kteří měli v anamnéze během léčby inhibitory
ACE suchý kašel, mělo suchý kašel 19,5 % pacientů léčených valsartanem a 19,0 % pacientů léčených
thiazidovými diuretiky, zatímco u pacientů léčených inhibitory ACE se suchý kašel vyskytoval u
68,5 % (p < 0,05). Valsartan se neváže ani neblokuje jiné hormonální receptory či iontové kanály, o


kterých je známo, že jsou důležité pro kardiovaskulární regulaci.

Podávání valsartanu pacientům s hypertenzí vede ke snížení krevního tlaku bez ovlivnění srdeční
frekvence.

U většiny pacientů nastupuje po perorálním jednorázovém podání dávky antihypertenzní účinek
během 2 hodin a maximálního snížení krevního tlaku je dosaženo za 4–6 hodin. Antihypertenzní
účinek přetrvává po dobu 24 hodin po podání. Při opakovaném podávání je maximálního snížení
krevního tlaku s jakoukoli dávkou dosaženo obvykle během 2–4 týdnů a je udržováno v průběhu
dlouhodobé léčby. Náhlé vysazení valsartanu nevyvolá hypertenzi (rebound hypertenze) nebo jiné
nežádoucí klinické účinky.

Další: duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS)

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotensin II.

Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetem mellitem 2. typu se známkami poškození
cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetem mellitem 2. typu
a diabetickou nefropatií.

V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II.

Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat současně (viz bod 4.4).

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem
ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotensin II u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a
chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla
předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní
mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a
zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální
dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Linearita
Amlodipin a valsartan mají lineární farmakokinetiku.

Amlodipin/valsartan

Po perorálním podání amlodipinu/valsartanu jsou dosaženy vrcholové plazmatické koncentrace
valsartanu za 3 hodiny a amlodipinu za 6–8 hodin. Rychlost a rozsah absorpce amlodipinu/valsartanu
jsou ekvivalentní biologické dostupnosti valsartanu a amlodipinu podávaných v jednotlivých
tabletách.

Amlodipin

Absorpce: Po perorálním podání terapeutické dávky samotného amlodipinu bylo dosaženo vrcholové


koncentrace amlodipinu v plazmě za 6–12 hodin. Vypočítaná absolutní biologická dostupnost byla
mezi 64 % a 80 %. Biologická dostupnost amlodipinu není ovlivněna příjmem potravy.

Distribuce: Distribuční objem je přibližně 21 l/kg. In vitro studie s amlodipinem ukázaly, že je
přibližně 97,5 % cirkulujícího léku vázáno na plazmatické proteiny.

Biotransformace: Amlodipin je rozsáhle (přibližně z 90 %) metabolizován v játrech na neaktivní
metabolity.

Eliminace: Amlodipin je z plazmy vylučován dvoufázově s terminálním eliminačním poločasem
přibližně 30 až 50 hodin. Rovnovážného stavu v plazmě je dosaženo po kontinuálním podávání po
dobu 7–8 dnů. Močí je vylučováno 10 % nezměněného amlodipinu a 60 % metabolitů amlodipinu.

Valsartan

Absorpce: Po perorálním podání samotného valsartanu je maximální koncentrace v plazmě dosaženo
za 2–4 hodiny. Průměrná absolutní biologická dostupnost je 23 %. Potrava snižuje expozici valsartanu
(stanoveno pomocí AUC) přibližně o 40 % a vrcholové koncentrace (Cmax) přibližně o 50 %, ačkoliv
přibližně za 8 hodin po podání dávky jsou plazmatické koncentrace valsartanu u najedené skupiny a u
skupiny nalačno podobné. Toto snížení AUC však není doprovázeno klinicky významným snížením
terapeutického účinku, a proto může být valsartan užíván s jídlem nebo bez jídla.

Distribuce: Distribuční objem je v rovnovážném stavu po intravenózním podání valsartanu přibližně
17 litrů, což naznačuje, že valsartan není extenzivně distribuován do tkání. Valsartan je silně vázán na
sérové proteiny (94–97 %), převážně na albumin.

Biotransformace: Valsartan není významně metabolizován, protože pouze asi 20 % z podané dávky
bylo detekováno ve formě metabolitů. V plazmě byl v nízké koncentraci (méně než 10 % AUC
valsartanu) nalezen jeho hydroxy metabolit. Tento metabolit je farmakologicky inaktivní.

Eliminace: Valsartan vykazuje multiexponenciální eliminaci (t½α < 1 h a t½ß cca 9 h). Valsartan je
vylučován především stolicí (přibližně 83 % dávky) a močí (přibližně 13 % dávky), převážně v
nezměněné formě. Po intravenózním podání je plazmatická clearance valsartanu přibližně 2 l/h a jeho
renální clearance je 0,62 l/h (přibližně 30 % celkové clearance). Poločas rozpadu valsartanu je 6 hodin.

Zvláštní skupiny pacientů

Pediatrická populace (do 18 let věku)

U pediatrické populace nejsou farmakokinetické údaje dostupné.

Starší pacienti (od 65 let věku)

Doba dosažení maximální koncentrace amlodipinu v plazmě je podobná u mladých i starších pacientů.
U starších pacientů je tendence k poklesu clearance amlodipinu, což je příčinou zvýšení plochy pod
křivkou (AUC) a eliminačního poločasu. Střední systémová AUC valsartanu je u starších pacientů
o 70 % vyšší ve srovnání s mladými, proto je při zvyšování dávkování potřebná opatrnost.

Porucha funkce ledvin

Farmakokinetika amlodipinu není významně ovlivněna poruchou funkce ledvin. Jak je možné
očekávat pro látky, jejichž renální clearance činí pouze 30 % celkové plazmatické clearance, nebyla
pozorována korelace mezi funkcí ledvin a systémovou expozicí k valsartanu.

Porucha funkce jater



O podávání amlodipinu pacientům s poruchou funkce jater existují pouze velmi omezené údaje.
U pacientů s poruchou funkce jater byla snížena clearance amlodipinu, což mělo za následek zvýšení
AUC o přibližně 40–60 %. U pacientů s lehkou až středně těžkou chronickou poruchou funkce jater
byla v průměru expozice valsartanu (stanoveno pomocí AUC) dvojnásobná, než byla u zdravých
dobrovolníků (upraveno na věk, pohlaví a tělesnou hmotnost). U pacientů s poruchou funkce jater je
nutná opatrnost (viz bod 4.2).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Amlodipin/valsartan

Nežádoucí účinky pozorované ve studiích na zvířatech s možným klinickým významem jsou
následující:

Histopatologické známky zánětu žaludečních žláz byly pozorovány u potkaních samců při expozici
valsartanu v dávce přibližně 1,9krát a amlodipinu 2,6krát vyšší, než jsou klinické dávky 160 mg
valsartanu a 10 mg amlodipinu. Při vyšších expozicích byly nalezeny ulcerace a eroze na žaludeční
sliznici potkaních samců i samic. Podobné změny byly také pozorovány u skupiny, která dostávala
samotný valsartan (expozice 8,5–11,0násobek klinické dávky 160 mg valsartanu).

Při expozici 8–13násobku (valsartan) a 7-8násobku (amlodipin) klinické dávky 160 mg valsartanu
a 10 mg amlodipinu byla nalezena zvýšená incidence a závažnost renální tubulární
bazofilie/hyalinizace, dilatace a válců, stejně jako intersticiální lymfocytární zánět a hypertrofie
mediálních arteriol. Podobné změny byly nalezeny ve skupině se samotným valsartanem (expozice
8,5–11,0násobek klinické dávky 160 mg valsartanu).

Při studii embryo-fetálního vývoje u potkanů byl, při expozici 12násobku (valsartan) a 10násobku
(amlodipin) klinické dávky 160 mg valsartanu a 10 mg amlodipinu, zaznamenán zvýšený výskyt
dilatace ureterů, malformace hrudní kosti, neosifikovaných falang u přední tlapky. Dilatované uretery
byly také nalezeny u skupiny, která dostávala samotný valsartan (expozice 12násobku klinické dávky
160 mg valsartanu). Známky toxicity u matky byly v této studii pouze mírné (mírné snížení tělesné
hmotnosti). Žádné účinky na vývoj plodu nebyly pozorovány při 3násobné (valsartan) a 4násobné
(amlodipin) klinické expozici (podle AUC).

Pro jednotlivé látky nebyla prokázána mutagenita, klastogenita nebo kancerogenita.

Amlodipin

Reprodukční toxikologie

Reprodukční studie u potkanů a myší prokázaly zpoždění porodu, prodloužení doby porodu a snížení
přežití mláďat při dávkách přibližně 50× vyšších než nejvyšší doporučené dávky pro člověka
stanovené dle mg/kg.

Porucha fertility

Nebyl zjištěn žádný účinek na fertilitu potkanů léčených amlodipinem (samci po dobu 64 dní a samice
po dobu 14 dní před pářením) v dávkách do 10 mg/kg/den (8×* vyšší než je maximální doporučená
dávka u člověka 10 mg na základě mg/m2). V jiné studii na potkanech, kde samci byli léčeni
amlodipin-besilátem po dobu 30 dnů v dávkách srovnatelných s dávkou pro člověka stanovené dle
mg/kg, byly pozorovány snížené plazmatické hladiny folikuly stimulujícího hormonu a testosteronu a
rovněž snížení hustoty spermií a počtu zralých spermií a Sertoliho buněk.

Kancerogeneze/mutageneze

U potkanů a myší léčených amlodipinem v potravě po dobu dvou let v koncentracích vypočtených tak,


aby odpovídaly denním úrovním dávky 0,5, 1,25 a 2,5 mg/kg nebyl podán žádný důkaz
o kancerogenitě amlodipinu. Nejvyšší dávka (u myší obdobná a u potkanů dvojnásobná* než je
maximální doporučená klinická dávka 10 mg na základě mg/m2) byla blízko maximální tolerované
dávky u myší, avšak nikoliv u potkanů.

Studie mutagenity neodhalily žádné s lékem související účinky jak na genové, tak i na chromozomální
úrovni.

*Při hmotnosti pacienta 50 kg

Valsartan

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity
po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné
zvláštní riziko pro člověka.

Mateřské toxické dávky u potkanů (600 mg/kg/den) během posledních dní březosti a během kojení
vedly ke snížení přežívání, menším přírůstkům tělesné hmotnosti a opožděnému vývoji (odstouplé
boltce a otevření ušního kanálu) mláďat (viz bod 4.6). Tyto dávky u potkanů (600 mg/kg/den) jsou
přibližně osmnáctinásobkem maximální doporučené dávky u člověka na základě vztahu mg/m(výpočet předpokládá perorální dávku 320 mg/den a pacienta o tělesné hmotnosti 60 kg).

V neklinických bezpečnostních studiích způsobily vysoké dávky valsartanu (200 až 600 mg/kg tělesné
hmotnosti) u potkanů redukci parametrů červených krvinek (erytrocyty, hemoglobin, hematokrit)
a byly prokázány změny v hemodynamice ledvin (lehce zvýšená hladina močoviny v plazmě
a hyperplazie ledvinných tubulů a bazofilie u samců). Tyto dávky u potkanů (200 až 600 mg/kg/den)
jsou přibližně šesti až osmnáctinásobkem maximální doporučené dávky u člověka na základě vztahu
mg/m2 (výpočet předpokládá perorální dávku 320 mg/den a pacienta o tělesné hmotnosti 60 kg).

U kosmanů užívajících srovnatelné dávky došlo k obdobným, ale závažnějším změnám, především
v ledvinách, kde tyto změny vedly k nefropatii se zvýšením hladiny močoviny a kreatininu.

Hypertrofie juxtaglomerulárních buněk ledvin byla pozorována také u obou druhů. Všechny změny
byly považovány za způsobené farmakologickým účinkem valsartanu, který způsobuje prodlouženou
hypotenzi, především u kosmanů. Při užívání terapeutických dávek valsartanu u člověka nemá
pravděpodobně hypertrofie juxtaglomerulárních buněk ledvin žádnou relevanci.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
Mikrokrystalická celulosa
Mannitol
Magnesium-stearát
Sodná sůl kroskarmelosy
Povidon K Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Natrium-lauryl-sulfát

Potahová vrstva:
Polyvinylalkohol
Oxid titaničitý (E 171)
Makrogol Mastek


Žlutý oxid železitý (E 172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Blistr (OPA/Al/PVC-Al fólie): 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 a 100 tablet, v krabičce.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Wamlox 5 mg/80 mg: 58/090/16-C
Wamlox 5 mg/160 mg: 58/091/16-C
Wamlox 10 mg/160 mg: 58/092/16-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 2. 3. Datum posledního prodloužení registrace: 20. 11.

10. DATUM REVIZE TEXTU

5. 8.
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Státního
ústavu pro kontrolu léčiv (www.sukl.cz).