VORICONAZOLE TEVA - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

VORICONAZOLE TEVA 200 mg prášek pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna lahvička obsahuje voriconazolum 200 mg.
Po rekonstituci obsahuje jeden ml voriconazolum 10 mg.
Po rekonstituci je před podáním nutné další ředění.
Pomocná látka se známým účinkem
Jedna lahvička obsahuje 2500 mg hydroxypropylbetadexu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro infuzní roztok.
Bílý až téměř bílý lyofilizovaný prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Vorikonazol je širokospektré triazolové antimykotikum, indikované u dospělých a dětí ve věku 2 let a
více v následujících případech:
• Léčba invazivní aspergilózy.
• Léčba kandidemie u pacientů bez neutropenie.
• Léčba závažných invazivních infekcí vyvolaných druhy Candida (včetně C. krusei)
rezistentních vůči flukonazolu.
• Léčba závažných mykotických infekcí vyvolaných druhy Scedosporium a Fusarium.
• Vorikonazol je nutno podávat primárně pacientům s progredujícími, potenciálně život
ohrožujícími infekcemi.

• Profylaxe invazivních mykotických infekcí u vysoce rizikové alogenní transplantace
hematopoetických kmenových buněk (HSCT).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Poruchy elektrolytů jako hypokalemie, hypomagnesemie a hypokalcemie mají být v případě potřeby
monitorovány a korigovány před začátkem a v průběhu léčby vorikonazolem (viz bod 4.4).

Přípravek VORICONAZOLE TEVA 200 mg prášek pro infuzní roztok se doporučuje aplikovat
rychlostí maximálně 3 mg/kg za hodinu po dobu 1 až 3 hodin.
Vorikonazol je k dostání také ve formě 50mg a 200mg potahovaných tablet. Na trhu jsou dostupné
další lékové formy obsahující vorikonazol, jako je prášek pro perorální suspenzi.
Léčba
Dospělí
Terapii je nutno zahájit předepsaným režimem nasycovací dávky buď intravenózně nebo perorálně
podaného vorikonazolu s cílem dosáhnout 1. den plazmatických koncentrací blížících se ustálenému
stavu. Díky vysoké biologické dostupnosti perorálně aplikovaného přípravku (96 %; viz bod 5.2) je
vhodné přecházení mezi intravenózní a perorální aplikací, pokud je indikováno z klinického hlediska.
Podrobné informace o doporučeném dávkování poskytuje následující tabulka:
Intravenózní podání Perorální podání

Pacienti o tělesné
hmotnosti 40 kg a
vyšší*
Pacienti o tělesné
hmotnosti nižší
než 40 kg*
Režim nasycovací
dávky
(prvních 24 hodin)
mg/kg každých hodin
400 mg každých
12 hodin
200 mg každých
12 hodin
Udržovací dávka
(po prvních 24 hod.)
mg/kg 2x denně 200 mg 2x denně 100 mg 2x denně
* Týká se rovněž pacientů ve věku 15 let a více
Délka léčby
Délka léčby má být co možná nejkratší, v závislosti na klinické a mykologické odpovědi pacienta.
Dlouhodobá expozice vorikonazolu přesahující 180 dnů (6 měsíců) vyžaduje pečlivé posouzení
poměru přínosů a rizik (viz body 4.4 a 5.1). Klinická data zajišťující bezpečnost intravenózně
podávaného hydroxyprolbetadexu při dlouhodobé léčbě jsou omezená (viz bod 5.2)
Úprava dávky (dospělí)
Pokud pacienti nesnášejí léčbu s dávkováním 4 mg/kg 2 x denně, snižte intravenózní dávku na mg/kg 2krát denně.
Pokud je odpověď pacienta na léčbu nedostatečná, může být udržovací dávka zvýšena na 300 mg
dvakrát denně podávaných perorálně. U pacientů s tělesnou hmotností nižší než 40 kg lze perorální
dávku zvýšit na 150 mg dvakrát denně.
Pokud pacient netoleruje léčbu vyššími dávkami, snižte udržovací dávku po 50 mg až na 200 mg
dvakrát denně (nebo 100 mg dvakrát denně u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 40 kg).

V případě použití v profylaxi se řiďte pokyny uvedenými níže.
Použití u dětí (2 až <12 let) a mladších dospívajících s nízkou tělesnou hmotností (12 až 14 let a < kg)
Vorikonazol má být dávkován jako u dětí, protože u těchto mladších dospívajících se vorikonazol
metabolizuje spíše jako u dětí než u dospělých.

Doporučený dávkovací režim je následující:
Intravenózní Perorální
Režim nasycovací dávky
(prvních 24 hodin) 9 mg/kg každých 12 hodin Není doporučeno
Udržovací dávka (po
prvních 24 hodinách) 8 mg/kg 2x denně
mg/kg 2x denně (maximální dávka je
350 mg 2x denně)

Poznámka: Na základě populační farmakokinetické analýzy u 112 imunokompromitovaných
pediatrických pacientů ve věku 2 až < 12 let a 26 imunokompromitovaných dospívajících pacientů ve
věku 12 až < 17 let.
Doporučuje se zahájit léčbu v intravenózním režimu, o perorálním režimu lze uvažovat až po
výrazném klinickém zlepšení. Je nutno poznamenat, že intravenózní dávka 8 mg/kg poskytne
systémovou expozici vorikonazolu přibližně 2krát vyšší než perorální dávka 9 mg/kg.

Všichni ostatní dospívající (12 až 14 let a ≥ 50 kg; 15 až 17 let bez ohledu na tělesnou hmotnost)
Vorikonazol se má dávkovat jako u dospělých.

Úprava dávkování (děti [2 až < 12 let] a mladí dospívající s nízkou tělesnou hmotností [12 až 14 let a
< 50 kg])
Je-li pacientova odpověď na léčbu nedostatečná, může být dávka zvyšována postupně po 1 mg/kg.
Pokud pacient není schopen léčbu snášet, je nutné snižovat dávku postupně po 1 mg/kg.

Použití u dětských pacientů ve věku 2 až < 12 let s jaterní nebo ledvinnou nedostatečností nebylo
studováno (viz bod 4.8 a bod 5.2).
Profylaxe u dospělých a dětí
Profylaxe se má zahájit v den transplantace a může být podávána až po dobu 100 dnů. Profylaxe
má být co možná nejkratší, v závislosti na riziku rozvoje invazivní mykotické infekce (IMI)
definované neutropenií nebo imunosupresí. V profylaxi je možné pokračovat až po dobu 180 dnů po
transplantaci pouze v případě přetrvávající imunosuprese nebo reakce štěpu proti hostiteli (graft versus
host disease, GvHD), (viz bod 5.1).

Dávkování
Doporučený dávkovací režim v příslušných věkových skupinách je při profylaxi stejný jako při léčbě.
Řiďte se prosím výše uvedenými tabulkami pro léčbu.

Délka profylaxe
Bezpečnost a účinnost užívání vorikonazolu po dobu delší než 180 dní nebyla dostatečně studována v
klinických studiích.


Užívání vorikonazolu v profylaxi po dobu delší než 180 dní (6 měsíců) vyžaduje pečlivé posouzení
poměru přínosů a rizik (viz body 4.4 a 5.1). Klinická data zajišťující bezpečnost intravenózně
podávaného hydroxyprolbetadexu při dlouhodobé léčbě jsou omezená (viz bod 5.2)

Následující pokyny se vztahují jak k léčbě, tak k profylaxi

Úprava dávkování
Při profylaktickém užívání se nedoporučuje upravovat dávku v případě nedostatečné účinnosti či
výskytu nežádoucích účinků souvisejících s léčbou. V případě nežádoucích účinků souvisejících
s léčbou se musí zvážit ukončení podávání vorikonazolu a použití jiných antimykotických přípravků
(viz body 4.4 a 4.8).

Úprava dávkování v případě souběžného podávání
Rifabutin nebo fenytoin lze podávat souběžně s vorikonazolem, pokud se udržovací dávka
vorikonazolu zvýší na 5 mg/kg intravenózně 2 x denně, viz body 4.4 a 4.5.
Efavirenz lze podávat souběžně s vorikonazolem, pokud se udržovací dávka vorikonazolu zvýší na
400 mg každých 12 hodin a dávka efavirenzu se sníží o 50 %, t.j. na 300 mg 1 x denně. Po ukončení
léčby vorikonazolem je možné se vrátit k původní dávce efavirenzu (viz bod 4.4 a 4.5).
Zvláštní skupiny pacientů
Starší pacienti
U starších pacientů není nutno dávku nijak upravovat (viz bod 5.2).
Porucha funkce ledvin
U pacientů se středně těžkou až těžkou dysfunkcí ledvin (clearance kreatininu < 50 ml/min), dochází k
hromadění intravenózního vehikula hydroxypropylbetadexu. Těmto pacientům, pokud posouzení
poměru rizika a terapeutického přínosu neospravedlní aplikaci intravenózního vorikonazolu, je třeba
podávat vorikonazol perorálně. U těchto pacientů je nutno důsledně monitorovat koncentrace
kreatininu v séru, a při jejich zvýšení je třeba zvážit přechod na perorální terapii vorikonazolem (viz
bod 5.2).
Vorikonazol je hemodialyzován rychlostí 121 ml/min. Při 4 hodinové hemodialýze nedochází k
odstranění vorikonazolu z organismu v takové míře, aby bylo nutno dávku upravit.
Intravenózní vehikulum hydroxypropylbetadex se hemodialyzuje rychlostí 37,5 ± 24 ml/min.
Porucha funkce jater
U pacientů s mírnou až středně těžkou cirhózou jater (stupeň A a B podle Child-Pughovy klasifikace),
kterým se podává vorikonazol, se doporučuje používat standardní režimy nárazových dávek, ale
udržovací dávku snížit na polovinu (viz bod 5.2).
Vorikonazol se u pacientů s těžkou chronickou cirhózou jater (stupeň C podle Child-Pughovy
klasifikace) nezkoušel.
Údaje o bezpečnosti vorikonazolu u pacientů s abnormálními hodnotami funkčních jaterních testů
(aspartátaminotransferáza (AST), alaninaminotransferáza (ALT), alkalická fosfatáza (ALP) nebo
celkový bilirubin > 5krát přesahující horní hranici normy) jsou omezené.

Vorikonazol je dáván do souvislosti se zvýšením hodnot jaterních testů a klinickými známkami
poškození jater, jako je žloutenka, a lze jej používat u pacientů s těžkou poruchou funkce jater pouze v
případě, kdy přínos převáží možné riziko. Pacienty s poruchou funkce jater je nutno pečlivě
monitorovat z hlediska lékové toxicity (viz též bod 4.8).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost vorikonazolu u dětí mladších 2 let nebyla stanovena. Aktuálně dostupné údaje
jsou uvedeny v bodech 4.8 a 5.1, avšak žádné doporučení ohledně dávkování nemůže být učiněno.
Klinická data zajišťující bezpečnost intravenózně podávaného hydroxyprolbetadexu u pediatrické
populace jsou omezená.
Způsob podání
VORICONAZOLE TEVA 200 mg prášek pro infuzní roztok je nutno rekonstituovat a naředit (viz bod
6.6) před podáním ve formě intravenózní infuze.
Není určen k podání jako injekce bolusu.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo kteroukoliv pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Souběžné podávání se substráty CYP3A4, terfenadinem, astemizolem, cisapridem, pimozidem,
chinidinem nebo ivabradinem, protože zvýšené plazmatické koncentrace uvedených léků mohou vést
k prodloužení QTc a ojediněle i ke vzniku torsades de pointes (viz bod 4.5).
Souběžné podávání s rifampicinem, karbamazepinem, fenobarbitalem a třezalkou tečkovanou, protože
je pravděpodobné, že tyto léčivé přípravky významně snižují plazmatické koncentrace vorikonazolu
(viz bod 4.5).
Souběžné podávání standardních dávek vorikonazolu a efavirenzu v dávkách 400 mg jednou
denně nebo vyšších je kontraindikováno, protože efavirenz v těchto dávkách významně snižuje
koncentraci vorikonazolu v plazmě u zdravých dobrovolníků. Vorikonazol také významně
zvyšuje koncentrace efavirenzu v plazmě (viz bod 4.5, u nižších dávek viz bod 4.4).
Souběžné podávání s ritonavirem ve vysokých dávkách (400 mg a vyšší 2x denně), protože ritonavir
významně snižuje plazmatické koncentrace vorikonazolu u zdravých jedinců při těchto dávkách (viz
bod 4.5, nižší dávky viz bod 4.4).
Souběžné podávání s námelovými alkaloidy (ergotamin, dihydroergotamin), které jsou substráty
CYP3A4, protože zvýšené plazmatické koncentrace těchto léků mohou vést k ergotismu (viz bod 4.5).
Souběžné podávání se sirolimem, protože vorikonazol pravděpodobně významně zvyšuje plazmatické
koncentrace sirolimu (viz bod 4.5).
Souběžné podávání vorikonazolu s naloxegolem, substrátem CYP3A4, protože zvýšené plazmatické
koncentrace naloxegolu mohou vyvolat abstinenční příznaky související s opiáty (viz bod 4.5).
Souběžné podávání vorikonazolu s tolvaptanem, protože silné inhibitory CYP3A4, jako je
vorikonazol, významně zvyšují plazmatické koncentrace tolvaptanu (viz bod 4.5).
Souběžné podávání vorikonazolu s lurasidonem, protože výrazná zvýšení expozice lurasidonu s sebou
nesou potenciál závažných nežádoucích účinků (viz bod 4.5).

Souběžné podávání s venetoklaxem na začátku a během fáze titrace dávky venetoklaxu, neboť je
pravděpodobné, že vorikonazol významně zvýší plazmatické koncentrace venetoklaxu a zvýší riziko
syndromu nádorového rozpadu (viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypersenzitivita
Předepisování vorikonazolu pacientům s hypersenzitivitou na jiné azoly si vyžaduje opatrnost (viz též
bod 4.8).
Délka léčby
Léčba intravenózní formou přípravku nesmí trvat déle než 6 měsíců (viz bod 5.3).
Kardiovaskulární
Vorikonazol bývá spojován s prodloužením QTc intervalu.
Vzácné případy torsades de pointes byly zaznamenány u pacientů užívajících vorikonazol, kteří měli
rizikové faktory, jako je například anamnéza kardiotoxické chemoterapie, kardiomyopatie,
hypokalemie, a souběžně užívali léky, které k tomu mohly přispívat. Vorikonazol má být podáván se
zvýšenou opatrností pacientům s potenciálními proarytmickými předpoklady, jako např.:
• Vrozené nebo získané prodloužení QTc intervalu
• Kardiomyopatie, zvláště se současným srdečním selháním
• Sinusová bradykardie
• Preexistující symptomatická arytmie
• Souběžně užívané léky, o kterých je známo, že prodlužují QTc interval.
• Elektrolytové poruchy, jako je hypokalemie, hypomagnesemie a hypokalcemie mají být v
případě potřeby monitorovány a korigovány před začátkem a v průběhu léčby vorikonazolem
(viz bod 4.2).
Byla provedena studie se zdravými dobrovolníky, zkoumající účinek jednotlivých dávek
vorikonazolu, až čtyřikrát větších než obvyklá denní dávka, na QTc interval. U žádného z
účastníků studie nebyl zaznamenán interval přesahující potenciální klinicky relevantní hranici
550 ms (viz bod 5.1).
Reakce v souvislosti s podáním infuze
Při aplikaci intravenózní formy vorikonazolu byly pozorovány reakce, zejména návaly horka a nauzea,
v souvislosti s podáním infuze. Podle závažnosti symptomů je třeba zvážit možnost ukončení léčby
(viz bod 4.8).
Jaterní toxicita
V klinických studiích se během léčby vorikonazolem vyskytly závažné jaterní reakce (včetně klinické
hepatitidy, cholestázy a fulminantního selhání jater, včetně fatálních případů). Případy jaterních reakcí
se vyskytly převážně u pacientů s těžkým základním onemocněním (převážně hematologickými
malignitami). Přechodné jaterní reakce, včetně hepatitidy a žloutenky, se vyskytly u pacientů bez
dalších identifikovaných rizikových faktorů. Dysfunkce jater byla při vysazení terapie obvykle
reverzibilní (viz bod 4.8).

Monitorování jaterních funkcí
Pacienti léčení vorikonazolem musí být pečlivě monitorováni z důvodu jaterní toxicity. Klinická péče
musí zahrnovat laboratorní vyšetření jaterních funkcí (konkrétně hodnoty AST a ALT) na začátku
léčby vorikonazolem a alespoň jednou týdně během prvního měsíce léčby. Léčba má být co možná
nejkratší, pokud se však v léčbě na základě posouzení přínosů a rizik pokračuje (viz bod 4.2), je
možné snížit frekvenci monitorování na jednou měsíčně, jsou-li hodnoty funkčních jaterních testů
beze změn.
Dojde-li k výraznému zvýšení hodnot funkčních jaterních testů, musí se podávání vorikonazolu
přerušit, ledaže by bylo pokračování v podávání přípravku zdůvodněno lékařským posouzením rizika
a přínosu léčby.
Monitorování jaterních funkcí je nutné provádět u dětí i u dospělých.
Závažné dermatologické nežádoucí účinky
• Fototoxicita
Navíc byl vorikonazol uváděn v souvislosti s fototoxicitou, včetně reakcí jako jsou
ephelides, lentigo a aktinická keratóza a pseudoporfyrie. Doporučuje se, aby se všichni
pacienti, včetně dětí, během léčby vorikonazolem vyhýbali expozici přímému slunečnímu
záření a používali ochranné oblečení a opalovací krémy s vysokým faktorem ochrany proti
slunečnímu záření (SPF).

• Spinocelulární karcinom kůže (SCC)
Spinocelulární karcinom kůže (včetně kožního SCC in situ nebo Bowenovy choroby) byl
hlášen u pacientů, z nichž někteří uváděli předchozí výskyt
fototoxické reakce. Pokud se objeví fototoxická reakce, má být po mezioborové poradě
zváženo ukončení léčby vorikonazolem a použití alternativních antimykotických přípravků a
pacient má být odkázán k dermatologovi. Dermatologické vyšetření má být prováděno
systematicky a pravidelně, kdykoli je v používání vorikonazolu pokračováno tak, aby bylo
možné časně detekovat a léčit premaligní léze. Při nálezu premaligních kožních lézí nebo
spinocelulárního karcinomu kůže je nutné podávání vorikonazolu ukončit (viz níže bod
Dlouhodobá léčba).

• Závažné kožní nežádoucí účinky
Při používání vorikonazolu byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky (SCAR) zahrnující
Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS), toxickou epidermální nekrolýzu (TEN) a lékovou reakci
s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), které mohou být život ohrožující nebo fatální.
Jestliže se u pacienta objeví vyrážka, je nutno ho důkladně sledovat a v případě progrese léze
vorikonazol vysadit.
Nežádoucí příhody týkající se nadledvin
U pacientů užívajících azoly, včetně vorikonazolu, byly hlášeny reverzibilní případy insuficience kůry
nadledvin. U pacientů užívajících azoly s nebo bez souběžně podávaných kortikosteroidů byla hlášena
insuficience kůry nadledvin. U pacientů užívajících azoly bez kortikosteroidů je insuficience kůry
nadledvin dávána do souvislosti s přímou inhibicí steroidogeneze azoly. U pacientů užívajících
kortikosteroidy může inhibice jejich metabolismu prostřednictvím CYP3A4 související
s vorikonazolem vést k nadbytku kortikosteroidů a adrenální supresi (viz bod 4.5). Cushingův
syndrom s následnou adrenální insuficiencí a bez insuficience byl také hlášen u pacientů užívajících
vorikonazol souběžně s kortikosteroidy.

Pacienti podstupující dlouhodobou léčbu vorikonazolem a kortikosteroidy (včetně inhalačních
kortikosteroidů, např. budesonidu, a intranazálních kortikosteroidů) mají být pečlivě sledováni

z hlediska dysfunkce kůry nadledvin, a to během léčby i po ukončení léčby vorikonazolem (viz bod
4.5). Pacienti mají být informováni o tom, že mají neprodleně vyhledat lékařskou pomoc, pokud
se u nich projeví známky a příznaky Cushingova syndromu nebo insuficience kůry nadledvin.

Dlouhodobá léčba
Dlouhodobá expozice (léčba nebo profylaxe) přesahující 180 dnů (6 měsíců) vyžaduje pečlivé
posouzení poměru přínosů a rizik a lékař proto má vzít v úvahu nutnost omezit expozici vorikonazolu
(viz body 4.2 a 5.1).

Spinocelulární karcinom kůže (SCC) (včetně kožního SCC in situ nebo Bowenovy choroby) byl
hlášen v souvislosti s dlouhodobou léčbou vorikonazolem.

U pacientů po transplantaci byla hlášena neinfekční periostitida se zvýšenými hladinami fluoridů a
alkalické fosfatázy. Pokud se u pacienta objeví bolest kostí a radiologické nálezy odpovídající
periostitidě, má být po mezioborové poradě zváženo ukončení léčby vorikonazolem.

Nežádoucí účinky na zrak
Byly hlášeny dlouhotrvající nežádoucí účinky na zrak, včetně rozostřeného vidění, zánětu optického
nervu a edému papily (viz bod 4.8).
Nežádoucí účinky na ledvinné funkce
Akutní selhání ledvin bylo pozorováno u těžce nemocných pacientů léčených vorikonazolem.
Pacientům léčeným vorikonazolem jsou obvykle souběžně podávány i nefrotoxické léky a trpí
současně onemocněními, která mohou mít za následek pokles renálních funkcí (viz bod 4.8).
Monitorování funkce ledvin
Pacienty je nutno sledovat z hlediska možnosti rozvoje poruchy funkce ledvin. Je nutno provádět
laboratorní vyšetření, hlavně sérového kreatininu.
Monitorování funkce slinivky břišní
Během léčby vorikonazolem je třeba pečlivě sledovat pacienty, zvláště dětské, s rizikovými faktory
pro akutní pankreatitidu (např. nedávno prodělaná chemoterapie, transplantace hematopoetických
kmenových buněk (HSCT)). V těchto klinických případech je možné zvážit sledování hladin amylázy
nebo lipázy v séru.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost u dětských pacientů mladších dvou let nebyly stanoveny (viz též body 4.8 a
5.1). Vorikonazol je indikován u dětských pacientů od 2 let věku. V pediatrické populaci byla zjištěna
vyšší četnost zvýšení jaterních enzymů (viz bod 4.8). U dětí i u dospělých je třeba monitorovat jaterní
funkce. U dětských pacientů ve věku 2-12 let s malabsorbcí a velmi nízkou tělesnou hmotností
vzhledem k věku může být omezená perorální biologická dostupnost. V těchto případech je
doporučeno intravenózní podání vorikonazolu.
• Závažné dermatologické nežádoucí účinky (včetně SCC)
U pediatrické populace je častější výskyt fototoxických reakcí. Díky možnému výskytu
spinocelulárního karcinomu kůže je u této skupiny pacientů třeba zajistit přísnější
fotoprotekci. U dětí s výskytem pigmentových mateřských znamének vzhledu drobných
plochých pupínků či pih vzniklých v důsledku fotostárnutí se i po ukončení léčby doporučuje
vyhýbání slunečnímu záření a dermatologické sledování.


Profylaxe
V případě nežádoucích účinků souvisejících s léčbou (hepatotoxicita, závažné kožní reakce včetně
fototoxicity a spinocelulárního karcinomu kůže, závažných nebo dlouhotrvajících poruch zraku a
periostitidy) má být zváženo vysazení vorikonazolu a užití jiných antimykotických přípravků.

Fenytoin (substrát CYP2C9 a účinný induktor CYP450)
Při souběžném podávání fenytoinu a vorikonazolu se doporučuje pečlivé monitorování koncentrací
fenytoinu. Pokud přínos nepřevažuje riziko, je třeba vyvarovat se souběžného používání vorikonazolu
a fenytoinu (viz bod 4.5).
Efavirenz (induktor CYP450; inhibitor a substrát CYP3A4)
Je-li vorikonazol podáván současně s efavirenzem, je třeba zvýšit dávku vorikonazolu na 400 mg
každých 12 hodin a snížit dávku efavirenzu na 300 mg každých 24 hodin (viz body 4.2, 4.3 a 4.5).
Glasdegib (substrát CYP3A4)
Při souběžném podávání s vorikonazolem se očekává zvýšení plazmatických koncentrací glasdegibu
a zvýšení rizika prodloužení QTc (viz bod 4.5). Pokud se nelze vyhnout souběžnému podávání,
doporučuje se časté monitorování EKG.

Inhibitory tyrosinkináz (substráty CYP3A4)
Při souběžném podávání vorikonazolu s inhibitory tyrosinkináz metabolizovanými CYP3A4 se
očekává zvýšení plazmatických koncentrací inhibitorů tyrosinkináz a rizika nežádoucích účinků.
Pokud se nelze vyhnout souběžnému podávání, doporučuje se snížení dávky inhibitoru tyrosinkináz
a pečlivé klinické sledování (viz bod 4.5).
Rifabutin (induktor CYP450)
Při souběžném podávání rifabutinu a vorikonazolu se doporučuje pečlivé sledování výsledků úplného
krevního obrazu a nežádoucích účinků rifabutinu (např. uveitidy).
Pokud přínos nepřevažuje riziko, je třeba vyvarovat se souběžného podávání rifabutinu a vorikonazolu
(viz bod 4.5).
Ritonavir (silný induktor CYP450; inhibitor a substrát CYP3A4)
Je třeba se vyvarovat současného podání vorikonazolu a ritonaviru v nízkých dávkách (100 mg 2x
denně), pokud není použití vorikonazolu odůvodněno stanovením poměru přínosu a rizika (viz bod 4.a 4.3).
Everolimus (substrát CYP3A4, substrát P-gp)
Současné podávání vorikonazolu s everolimem se nedoporučuje, protože se předpokládá, že
vorikonazol významně zvyšuje koncentrace everolimu. V současnosti nejsou dostatečná data
umožňující za této situace doporučit konkrétní dávkování. (viz bod 4.5).
Methadon (substrát CYP3A4)
Při současném podání methadonu s vorikonazolem se zvyšují hladiny methadonu. Je-li vorikonazol
podáván souběžně s methadonem, je doporučeno časté sledování, kvůli možným nežádoucím účinkům
a toxicitě (zahrnujících prodloužení QTc intervalu). Může být nutné snížení dávek methadonu (viz bod
4.5).
Krátkodobě působící opioidy (substráty CYP3A4)
Při současném podání s vorikonazolem se doporučuje snížit dávku alfentanilu, fentanylu a jiných

rychle účinkujících opiátů se strukturou podobnou alfentanilu a metabolizovaných cestou CYP3A(např. sufentanil)(viz bod 4.5). Vzhledem k tomu, že se při současném podání alfentanilu s
vorikonazolem poločas alfentanilu čtyřnásobně prodlužuje a v nezávisle publikované studii, současné
podání vorikonazolu s fentanylem vedlo ke zvýšení průměrné hodnoty AUC0-∞ fentanylu, častá
monitorace nežádoucích účinků spojených s opiáty (včetně delší doby monitorace respiračních funkcí)
může být nezbytná.
Dlouhodobě působící opioidy (substráty CYP3A4)
Při současném podání s vorikonazolem se doporučuje snížit dávku oxykodonu a jiných dlouho
účinkujících opiátů metabolizovaných cestou CYP3A4 (např. hydrokodon). Častá monitorace
nežádoucích účinků spojených s opiáty může být nezbytná (viz bod 4.5).
Flukonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4)
Současné podání perorálního vorikonazolu a perorálního flukonazolu vedlo u zdravých subjektů k
výraznému zvýšení hodnot Cmax a AUCτ vorikonazolu. Snížení dávky a/nebo frekvence podání
vorikonazolu a flukonazolu, kterými by se tento účinek eliminoval, nebyly stanoveny. Pokud se
vorikonazol podává následně po flukonazolu, doporučuje se monitorace nežádoucích účinků
spojených s vorikonazolem (viz bod 4.5).
Pomocná látka
Cyklodextrin (hydroxypropylbetadex)
Tento léčivý přípravek obsahuje 2500 mg cyklodextrinu v jedné lahvičce, což odpovídá 125 mg/ml po
rekonstituci ve 20 ml. Cyklodextriny (CD) jsou pomocné látky, které mohou mít vliv na vlastnosti
léčivé látky nebo jiných léčivých přípravků (jako je toxicita). Bezpečnostní aspekty CD byly zváženy
v průběhu vývoje léčivého přípravku a během posouzení jeho bezpečnosti.

Nejsou dostatečné údaje o účincích cyklodextrinů (CD) u dětí mladších 2 let. O poměru přínosů a rizik
pro pacienta se proto má rozhodnout individuálně.
U dětí mladších 2 let může nižší glomerulární funkce chránit proti renální toxicitě, ale může vést
k vyšší hladině cyklodextrinů v krvi.
Protože se cyklodextriny vylučují ledvinami, u pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce
ledvin se může objevit kumulace cyklodextrinů (viz bod 4.2).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vorikonazol je biotransformován izoenzymy CYP2C19, CYP2C9 a CYP3A4 cytochromu P450 a
inhibuje jejich aktivitu. Inhibitory těchto izoenzymů mohou zvyšovat plazmatické koncentrace
vorikonazolu, induktory je mohou snižovat. Existuje tedy možnost, že vorikonazol zvýší plazmatické
koncentrace léčivých přípravků biotransformovaných těmito izoenzymy CYP450, obzvláště látek
metabolizovaných CYP3A4, jelikož vorikonazol je silným inhibitorem CYP3A4, ačkoli zvýšení AUC
závisí na substrátu (viz tabulka níže).
Pokud není uvedeno jinak, prováděly se studie lékových interakcí u zdravých dospělých mužů, kteří
dostávali perorálně vorikonazol v dávce 200 mg 2 x denně až do dosažení ustáleného stavu. Tyto
výsledky jsou platné i pro jiné populace a způsoby podávání.
Pacientům, kteří současně užívají léky se schopností prodlužovat QTc interval, je třeba vorikonazol
podávat s opatrností. V případech, kdy by vorikonazol mohl zvýšit plazmatické hladiny látek

metabolizovaných isoenzymy CYP3A4 (některá antihistaminika, chinidin, cisaprid, pimozid a
ivabradin), je současné podávání kontraindikováno (viz bod 4.3).

Tabulka interakcí
Interakce mezi vorikonazolem a ostatními léčivými přípravky jsou uvedeny v tabulce níže (jednou
denně jako "QD", dvakrát denně jako "BID", třikrát denně jako "TID" a není stanoveno "ND").
Směrování šipky u každého farmakokinetického parametru je dáno 90% intervalem spolehlivosti pro
poměr geometrických průměrů, který je buď v (↔), pod (↓) nebo nad (↑) 80-125% rozmezím.
Hvězdička indikuje (*) vzájemné interakce. AUCτ představuje plochu pod křivkou plazmatické
koncentrace v čase během dávkového intervalu, AUCt od času 0 až do poslední měřitelné koncentrace
a AUC0-∞ od času 0 do nekonečna.
Interakce v tabulce jsou uvedeny v následujícím pořadí:
kontraindikace, interakce vyžadující úpravu dávkování a pečlivé klinické a/nebo biologické
monitorování a konečně interakce bez významných farmakokinetických důsledků, které však mohou
zajímat lékaře v daném oboru.
Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru
(%)
Doporučení týkající se
současného podání
Astemizol, cisaprid, pimozid,
chinidin, terfenadin a ivabradin
[substráty CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno, zvýšené
plazmatické koncentrace těchto
léčivých přípravků mohou vést k
prodloužení QTc a ojediněle i ke
vzniku torsades de pointes.

Kontraindikováno (viz bod
4.3)
Karbamazepin a dlouho
účinkující barbituráty (např.
fenobarbital, mefobarbital)
[silné induktory CYP450]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že karbamazepin a
dlouho účinkující barbituráty
významně snižují plazmatické
koncentrace vorikonazolu.

Kontraindikováno (viz bod
4.3)
Efavirenz (nenukleosidový
inhibitor reverzní transkiptázy)
[induktor CYP450; inhibitor a
substrát CYP3A4]

Efavirenz 400 mg QD, podávaný
současně s vorikonazolem mg BID*






Efavirenz 300 mg QD, podávaný
současně s vorikonazolem mg BID*





Efavirenz Cmax ↑ 38%
Efavirenz AUCτ ↑ 44%
Vorikonazol Cmax ↓ 61%
Vorikonazol AUCτ ↓ 77%


V porovnání s efavirenzem 600 mg
QD, Efavirenz Cmax ↔
Efavirenz AUCτ ↑ 17%

V porovnání s vorikonazolem mg BID,
Vorikonazol Cmax ↑ 23%




Podání vorikonazolu v běžných
dávkách a efavirenzu v dávkách
400 mg QD nebo vyšších je
kontraindikováno (viz bod 4.3).

Vorikonazol lze podávat
současně s efavirenzem, pokud
je udržovací dávka
vorikonazolu zvýšena na mg BID a dávka efavirenzu je
snížena na 300 mg QD. Po
ukončení léčby vorikonazolem
je možné pokračovat v

Vorikonazol AUCτ ↓ 7% původním dávkování
efavirenzu (viz bod 4.2 a 4.4).
Námelové alkaloidy (např.
ergotamin a dihydroergotamin)
[substráty CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
námelových alkaloidů a vede k
ergotismu.

Kontraindikováno (viz bod
4.3)
Lurasidon
[substrát CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
významně zvyšuje plazmatické
koncentrace lurasidonu.
Kontraindikováno (viz bod 4.3)
Naloxegol
[substrát CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
významně zvyšuje plazmatické
koncentrace naloxegolu.
Kontraindikováno (viz bod 4.3)
Rifabutin
[silný induktor CYP450]

300 mg QD



300 mg QD (současné podání s
vorikonazolem 350 mg BID)*





300 mg QD (současné podání s
vorikonazolem 400 mg BID)*



Vorikonazol Cmax ↓ 69%
Vorikonazol AUCτ ↓ 78%


V porovnání s vorikonazolem mg BID,
Vorikonazol Cmax ↓ 4%
Vorikonazol AUCτ ↓ 32%



Rifabutin Cmax ↑ 195%
Rifabutin AUCτ ↑ 331%
V porovnání s vorikonazolem mg BID,
Vorikonazol Cmax ↑ 104%
Vorikonazol AUCτ ↑ 87%


Je nutné se vyvarovat
současného podání
vorikonazolu a rifabutinu,
pokud přínos z léčby nepřeváží
její rizika. Udržovací dávka
vorikonazolu může být zvýšena
na 5 mg/kg i.v. BID nebo z mg na 350 mg p.o. BID (ze mg na 200 mg p.o. BID u
pacientů s tělesnou hmotností
nižší než 40 kg), (viz bod 4.2).
Při současném podávání
rifabutinu s vorikonazolem se
doporučuje pečlivé
monitorování krevního obrazu a
nežádoucích účinků rifabutinu
(např. uveitidy).
Rifampicin (600 mg QD)
[silný induktor CYP450]
Vorikonazol Cmax ↓ 93%
Vorikonazol AUCτ ↓ 96%
Kontraindikováno (viz bod
4.3)
Ritonavir (inhibitor proteázy)
[silný induktor CYP450 ;
inhibitor a substrát CYP3A4]

Vysoká dávka (400 mg BID)









Ritonavir Cmax and AUCτ ↔
Vorikonazol Cmax ↓ 66%
Vorikonazol AUCτ ↓ 82%







Současné podávání
vorikonazolu a vysokých dávek
ritonaviru (400 mg a vyšších
BID) je kontraindikováno (viz
bod 4.3)

Je nutné se vyvarovat

Nízká dávka (100 mg BID)* Ritonavir Cmax ↓ 25% Ritonavir AUCτ ↓13%
Vorikonazol Cmax ↓ 24%
Vorikonazol AUCτ ↓ 39%
současného podání
vorikonazolu a ritonaviru v
nízkých dávkách (100mg BID),
pokud přínos/rizika léčby
odůvodňuje použití
vorikonazolu.
Třezalka tečkovaná
[induktor CYP450; induktor P-
gp]
300 mg TID (současné podání s
vorikonazolem 400 mg v
jednorázové dávce)


V nezávisle publikované studii,
Vorikonazol AUC0−∞ ↓ 59%


Kontraindikováno (viz bod
4.3)
Tolvaptan
[substrát CYP3A]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
významně zvyšuje plazmatické
koncentrace tolvaptanu.
Kontraindikováno (viz bod 4.3)
Venetoklax
[substrát CYP3A]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
významně zvýší plazmatické
koncentrace venetoklaxu.
Na začátku a během fáze titrace
dávky venetoklaxu je souběžné
podávání vorikonazolu
kontraindikováno (viz bod
4.3). V období stabilního
denního dávkování je nutné
snížení dávky venetoklaxu dle
pokynů v informacích pro
předepisování venetoklaxu;
doporučuje se pečlivé
monitorování známek toxicity.
Flukonazol (200 mg QD)
[inhibitor CYP2C9, CYP2C19 a
CYP3A4]
Vorikonazol Cmax ↑ 57%
Vorikonazol AUCτ ↑ 79%
Flukonazol Cmax ND
Flukonazol AUCτ ND
Snížení dávky a/nebo frekvence
podávání vorikonazolu a
flukonazolu, kterými by se
tento účinek eliminoval, nebyly
stanoveny. Pokud se
vorikonazol podává následně
po flukonazolu, doporučuje se
monitorace nežádoucích účinků
spojených s vorikonazolem.
Fenytoin
[substrát CYP2C9 a silný
induktor CYP450]

300 mg QD



300 mg QD (současné podání s
vorikonazolem 400 mg BID)*




Vorikonazol Cmax ↓ 49%
Vorikonazol AUCτ ↓ 69%


Fenytoin Cmax ↑ 67%
Fenytoin AUCτ ↑ 81%
V porovnání s vorikonazolem mg BID,
Vorikonazol Cmax ↑ 34%
Vorikonazol AUCτ ↑ 39%
Pokud přínos nepřeváží riziko,
je nutno se vyvarovat
souběžného podání
vorikonazolu a fenytoinu.
Doporučuje se pečlivé
monitorování plazmatických
hladin fenytoinu.

Fenytoin lze podávat souběžně
s vorikonazolem, jestliže se
udržovací dávka vorikonazolu
zvýší na 5 mg/kg i.v. BID nebo
z 200 mg na 400 mg per os
BID, (ze 100 mg na 200 mg
p.o. BID u pacientů s tělesnou
hmotností nižší než 40 kg), (viz

bod 4.2).
Letermovir
[induktor CYP2C9 a CYP2C19]
Vorikonazol Cmax ↓ 39%
Vorikonazol AUC0-12 ↓ 44%
Vorikonazol C12 ↓ 51%
Pokud se nelze vyhnout
souběžnému podávání
vorikonazolu a letermoviru, je
třeba monitorovat pacienty
kvůli možnosti ztráty účinnosti
vorikonazolu.
Glasdegib
[substrát CYP3A4)
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
glasdegibu a zvyšuje riziko
prodloužení QTc.
Pokud se nelze vyhnout
souběžnému podávání,
doporučuje se časté
monitorování EKG (viz bod
4.4).
Inhibitory tyrosinkináz (např.
axitinib, bosutinib, kabozantinib,
ceritinib, kobimetinib,
dabrafenib, dasatinib, nilotinib,
sunitinib, ibrutinib, ribociklib)
[substrát CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno,
vorikonazol může zvýšit plazmatické
koncentrace inhibitorů tyrosinkináz
metabolizovaných cestou CYP3A4.
Pokud se nelze vyhnout
souběžnému podávání,
doporučuje se snížení dávky
inhibitoru tyrosinkináz (viz bod
4.4).
Antikoagulancia

Warfarin (jednorázová dávka mg, podaná souběžně s 300 mg
BID vorikonazolu)
[substrát CYP2C9]

Jiné perorální kumariny (např.
fenprokumon, acenokumarol)
[substráty CYP2C9 a CYP3A4 ]


Maximální prodloužení
protrombinového času přibližně o
2násobek


I když nebylo zkoumáno,
vorikonazol může zvýšit plazmatické
koncentrace kumarinů, a vést tak k
prodloužení protrombinového času.


Doporučuje se pečlivé
monitorování
protrombinového času nebo
provádění jiných vhodných
antikoagulačních testů a dávku
antikoagulancií přiměřeně
upravit.
Ivakaftor
[substrát CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
ivafaktoru s rizikem zvýšení výskytu
nežádoucích účinků.
Doporučuje se snížení dávky
ivafaktoru.
Benzodiazepiny
[substráty CYP3A4]

Midazolam (0,05 mg/kg i.v.
v jednorázové dávce)

Midazolam (7,5 mg perorálně
v jednorázové dávce)


Ostatní benzodiazepiny (např.
triazolam, alprazolam)



V nezávislé publikované studii,
Midazolam AUC0-∞ ↑ 3,7násobek

V nezávislé publikované studii,
Midazolam Cmax ↑ 3,8násobek
Midazolam AUC0-∞ ↑ 10,3násobek

I když nebylo klinicky zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
benzodiazepinů biotransformovaných
CYP3A4 a vede k prodloužení
sedativního účinku.
Doporučuje se zvážit snížení
dávky benzodiazepinů.
Imunosupresiva
[substráty CYP3A4]








Sirolimus (2 mg v jednorázové
dávce)



Everolimus
[také substrát P-gP)





Cyklosporin (u stabilizovaných
pacientů po transplantaci ledvin
užívajících dlouhodobě
cyklosporin)











Takrolimus (0,1 mg/kg v
jednorázové dávce)
V nezávisle publikované studii,
Sirolimus Cmax ↑ 6,6násobek
Sirolimus AUC0−∞ ↑ 11násobek


I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
významně zvyšuje plazmatické
koncentrace everolimu.



Cyklosporin Cmax ↑ 13%
Cyklosporin AUCτ ↑ 70%













Takrolimus Cmax ↑ 117%
Takrolimus AUCt ↑ 221%
Současné podání vorikonazolu
a sirolimu je kontraindikováno
(viz bod 4.3)


Souběžné podávání
vorikonazolu a everolimu se
nedoporučuje, protože se
předpokládá, že vorikonazol
významně zvyšuje koncentrace
everolimu (viz bod 4.4).

Při zahájení léčby
vorikonazolem u pacientů již
léčených cyklosporinem se
doporučuje snížit dávku
cyklosporinu na polovinu a
pečlivě sledovat jeho
koncentraci. Zvýšené
koncentrace cyklosporinu jsou
dávány do souvislosti s
nefrotoxicitou. Při vysazení
vorikonazolu je nutno
koncentrace cyklosporinu
pečlivě sledovat a dávku podle
potřeby zvýšit.

Při zahájení léčby
vorikonazolem u pacientů již
léčených takrolimem se
doporučuje snížit dávku
takrolimu na třetinu původní
dávky a pečlivě jeho
koncentraci sledovat. Zvýšené
koncentrace takrolimu jsou
dávány do souvislosti s
nefrotoxicitou. Při vysazení
vorikonazolu je nutno
koncentrace takrolimu pečlivě
sledovat a dávku podle potřeby
zvýšit.
Dlouhodobě působící opioidy
[substráty CYP3A4]

Oxykodon (10 mg v jednorázové
dávce)



V nezávisle publikované studii,
Oxykodon Cmax ↑ 1,7násobek
Oxykodon AUC0−∞ ↑ 3,6násobek
Je třeba zvážit snížení dávky
oxykodonu a jiných
dlouhodobě působících opioidů
metabolizovaných cestou
CYP3A4 (např. hydrokodon).
Může být nutná častá
monitorace nežádoucích účinků
spojených s podáváním opiátů.
Methadon (32-100 mg QD)
[substrát CYP3A4]
R-methadon (aktivní) Cmax ↑ 31%
R-methadon (aktivní) AUCτ ↑ 47%
S-methadon Cmax ↑ 65%
S-methadon AUCτ ↑ 103%
Doporučuje se častá monitorace
nežádoucích účinků a toxicity
souvisejících s methadonem,
včetně prodloužení QTc
intervalu. Může být potřeba

snížit dávku methadonu.
Nesteroidní antirevmatika
(NSAID)
[substráty CYP2C9]

Ibuprofen (400 mg v
jednorázové dávce)


Diklofenak (50 mg v
jednorázové dávce)




S-Ibuprofen Cmax ↑ 20%
S-Ibuprofen AUC0−∞ ↑ 100%

Diklofenak Cmax ↑ 114%
Diklofenak AUC0−∞ ↑ 78%



Doporučuje se časté sledování
nežádoucích účinků a toxicity
související s užíváním NSAID.
Může být nutná úprava
dávkování NSAID.
Omeprazol (40 mg QD)*
[inhibitor CYP2C19; substrát
CYP2C19 a CYP3A4]
Omeprazol Cmax ↑ 116%
Omeprazol AUCτ ↑ 280%
Vorikonazol Cmax ↑ 15%
Vorikonazol AUCτ ↑ 41%

Další inhibitory protonové pumpy,
které jsou substráty CYP2C19,
mohou být inhibovány
vorikonazolem, což může vést ke
zvýšeným plazmatickým hladinám
těchto léčivých přípravků.
Úprava dávky vorikonazolu se
nedoporučuje.

Při zahájení léčby
vorikonazolem u pacientů již
léčených omeprazolem v dávce
40 mg nebo vyšší se doporučuje
dávku omeprazolu snížit na
polovinu.
Perorální kontraceptiva*
[substráty CYP3A4; inhibitory
CYP2C19]

Norethisteron/ethinylestradiol (mg/0,035 mg QD)
Ethinylestradiol Cmax ↑ 36%
Ethinylestradiol AUCτ ↑ 61%
Norethisteron Cmax ↑ 15%
Norethisteron AUCτ ↑ 53%
Vorikonazol Cmax ↑ 14%
Vorikonazol AUCτ ↑ 46%
Kromě sledování nežádoucích
účinků vorikonazolu se
doporučuje sledování
nežádoucích účinků
souvisejících s podáváním
perorálních kontraceptiv.
Krátkodobě působící opioidy
[substráty CYP3A4]

Alfentanil (20 μg/kg jednorázová
dávka se současně podaným
naloxonem)

Fentanyl (5 μg/kg jednorázová
dávka)



V nezávisle publikované studii,
Alfentanil AUC0−∞ ↑ 6násobek


V nezávisle publikované studii,
Fentanyl AUC0−∞ ↑ 1,34násobek
Je třeba zvážit snížení dávky
alfentanilu, fentanylu a jiných
krátce účinkujících opiátů se
strukturou podobnou alfentanilu
a metabolizovaných cestou
CYP3A4 (např. sufentanil).
Doporučuje se prodloužené a
časté sledování respiračního
útlumu a dalších nežádoucích
účinků spojených s podáváním
opioidů.
Statiny (např. lovastatin)
[substráty CYP3A4]
I když nebylo klinicky zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
statinů biotransformovaných
CYP3A4, což může vést k
rhabdomyolýze.
Pokud se nelze vyhnout
souběžnému podávání
vorikonazolu se statiny
metabolizovanými CYP3A4, má
být zváženo snížení dávky
statinů.
Deriváty sulfonylurey (např.
tolbutamid, glipizid, glyburid)
[substráty CYP2C9]
I když nebylo klinicky zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
sulfonylurey a vyvolává
hypoglykemii.
Doporučuje se pečlivé sledování
glykemie. Je třeba zvážit snížení
dávky derivátů sulfonylurey.
Vinka alkaloidy (např. vinkristin
a vinblastin)
[substráty CYP3A4]
I když nebylo klinicky zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
Je třeba zvážit snížení dávky
vinka alkaloidů.

vinka alkaloidů, což může vyvolat
neurotoxicitu.
Další inhibitory HIV proteázy
(např. sachinavir, amprenavir a
nelfinavir)*
[substráty a inhibitory
CYP3A4]
Nebylo klinicky zkoumáno. In vitro
studie naznačují, že vorikonazol
může inhibovat metabolismus
inhibitorů HIV proteázy a naopak, že
metabolismus vorikonazolu může být
inhibován inhibitory HIV proteázy.
Doporučuje se pečlivé
sledování výskytu lékové
toxicity a/nebo nedostatku
účinku a může být nezbytná
úprava dávky.
Další nenukleosidové inhibitory
reverzní transkriptázy (NNRTI)
(např. delavirdin, nevirapin)*
[substráty a inhibitory CYP3Anebo induktory CYP450]
Nebylo klinicky zkoumáno. In vitro
studie naznačují, že metabolismus
vorikonazolu a metabolismus
NNRTI se mohou vzájemně
inhibovat. Nálezy účinků efavirenzu
na vorikonazol naznačují, že
metabolismus vorikonazolu může být
indukován NNRTI.
Doporučuje se pečlivé
sledování výskytu lékové
toxicity a/nebo nedostatku
účinku a může být nezbytná
úprava dávky.
Tretinoin
[substrát CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno,
vorikonazol může zvýšit koncentrace
tretinoinu a zvýšit riziko
nežádoucích účinků (pseudotumor
cerebri, hyperkalcemie).
Během léčby vorikonazolem a
po jejím ukončení se
doporučuje upravit dávku
tretinoinu.
Cimetidin (400 mg BID)
[nespecifický inhibitor CYP450 a
zvyšuje hodnotu pH žaludku]
Vorikonazol Cmax ↑ 18%
Vorikonazol AUCτ ↑ 23%
Žádné úpravy dávky
Digoxin (0,25 mg QD)
[substrát P-gp]
Digoxin Cmax ↔
Digoxin AUCτ ↔
Žádné úpravy dávky
Indinavir (800 mg TID)
[inhibitor a substrát CYP3A4]
Indinavir Cmax ↔
Indinavir AUCτ ↔
Vorikonazol Cmax ↔
Vorikonazol AUCτ ↔
Žádné úpravy dávky
Makrolidová antibiotika

Erythromycin (1 g BID)
[inhibitor CYP3A4]

Azithromycin (500 mg QD)


Vorikonazol Cmax a AUCτ ↔


Vorikonazol Cmax a AUCτ ↔

Účinek vorikonazolu na
erythromycin nebo azithromycin
není znám.

Žádné úpravy dávky
Kyselina mykofenolová (1 g
jednorázová dávka)
[substrát UDP-glukuronyl
transferázy]
Kyselina mykofenolová Cmax ↔
Kyselina mykofenolová AUCt ↔
Žádné úpravy dávky
Kortikosteroidy

Prednisolon (60 mg jednorázová
dávka)
[substrát CYP3A4]


Prednisolon Cmax ↑ 11%
Prednisolon AUC0−∞ ↑ 34%


Žádné úpravy dávky


Pacienti podstupující
dlouhodobou léčbu
vorikonazolem a
kortikosteroidy (včetně

inhalačních kortikosteroidů,
např. budenosidu, a
intranazálních kortikosteroidů)
mají být pečlivě sledováni
z hlediska dysfunkce kůry
nadledvin, a to během léčby i
po ukončení léčby
vorikonazolem (viz bod 4.4).
Ranitidin (150 mg BID)
[zvyšuje hodnotu pH žaludku]
Vorikonazol Cmax a AUCτ ↔ Žádné úpravy dávky

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
O použití vorikonazolu u těhotných žen není k dispozici dostatek informací.
Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Možné riziko pro člověka není
známo.
Jestliže přínos pro matku jednoznačně nepřeváží možné riziko pro plod, nesmí se vorikonazol během
těhotenství užívat.
Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku musí během léčby vždycky používat účinnou kontracepci.
Kojení
Vylučování vorikonazolu do mateřského mléka nebylo hodnoceno. Při zahájení léčby vorikonazolem
je nutno ukončit kojení.
Fertilita
Ve studiích na zvířatech se neprokázalo žádné zhoršení fertility u samic a samců potkanů (viz bod
5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Vorikonazol může mít mírný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Může způsobit přechodné a
reverzibilní změny vidění, zahrnující rozmazané vidění, změněné/zesílené zrakové vjemy a/nebo
světloplachost. Pacienti pociťující tyto příznaky nesmí vykonávat potenciálně nebezpečné činnosti,
jako je řízení vozidel a obsluha strojů.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu
Profil bezpečnosti vorikonazolu u dospělých vychází z jednotné databáze bezpečnosti zahrnující přes
2000 jedinců (zahrnující 1603 pacientů v terapeutických studiích a dalších 270 dospělých
v preventivních studiích). To představuje heterogenní populaci zahrnující pacienty s hematologickými
malignitami, pacienty infikované HIV s kandidózou jícnu a refrakterními mykotickými infekcemi,
pacienty bez neutropenie s kandidemií nebo aspergilózou a zdravé dobrovolníky.

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly zhoršení zraku, horečka, vyrážka, zvracení, nauzea,
průjem, bolesti hlavy, periferní edém, abnormální jaterní testy, dechová nedostatečnost a bolest břicha.
Závažnost nežádoucích účinků byla obecně mírná až střední. Při analýze údajů o bezpečnosti podle
věku, etnického původu nebo pohlaví nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly.
Seznam nežádoucích účinků v tabulkovém formátu
Protože většina studií byla otevřená, jsou v následující tabulce uvedeny všechny nežádoucí účinky a
jejich kategorie četnosti u 1873 dospělých osob v terapeutických (1 603) a profylaktických (270)
studiích, podle tříd orgánových systémů. Četnosti jsou definovány jako: velmi časté (≥1/10); časté (≥
1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000); velmi vzácné (<
1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).
V každé skupině jsou četnosti výskytu nežádoucích účinků seřazeny podle klesající závažnosti.
Nežádoucí účinky hlášené u pacientů, jimž byl podáván vorikonazol:

Systém v
organismu
Velmi
časté
≥ Časté
≥ 1/100 až
< Méně časté
≥ 1/1000 až
< Vzácné
≥ 1/10 000 až
< Není známo
(z
dostupných
údajů nelze
určit)
Infekce a
infestace
Sinusitida pseudomembranózn
í
kolitida

Novotvary
benigní,
maligní a
blíže
neurčené
(zahrnující
cysty a
polypy)
spinocelulární
karcinom
(včetně
kožního SCC
in situ nebo
Bowenovy
choroby)*
Poruchy krve
a
lymfatického
systému
agranulocytóz
a1,
pancytopenie,
trombocytope
n
ie2,
leukopenie,
anémie
selhání kostní
dřeně,
lymfadenopati
e, eosinofilie
diseminovaná
intravaskulární
koagulace

Poruchy
imunitního
systému
hypersenzitivit
a
anafylaktoidní
reakce


Systém v
organismu
Velmi
časté
≥ Časté
≥ 1/100 až
< Méně časté
≥ 1/1000 až
< Vzácné
≥ 1/10 000 až
< Není známo
(z
dostupných
údajů nelze
určit)
Endokrinní
poruchy
insuficience
kůry
nadledvin,
hypotyreóza
hypertyreóza
Poruchy
metabolismu
a
výživy
periferní
edém
hypoglykemie,
hypokalemie,
hyponatremie

Psychiatrické
poruchy
deprese,
halucinace,
úzkost,
insomnie,
agitovanost,
stav
zmatenosti

Poruchy
nervového
systému
bolest
hlavy
křeče,
synkopa, třes,
hypertonie3,
parestézie,
somnolence,
závrať
otok mozku,
encefalopatie4,
extrapyramido
vá porucha5,
periferní
neuropatie,
ataxie,
hypestézie,
dysgeuzie
hepatální
encefalopatie,
Guillain-
Barréův
syndrom,
nystagmus

Poruchy oka zhoršené
viděníretinální
krvácení
porucha
optického
nervu7,
papiloedém8,
okulogyrická
krize, diplopie,
skleritida,
blefaritida
atrofie
optického
nervu, zákal
rohovky


Poruchy ucha
a labyrintu
hypakuze,
vertigo, tinitus

Srdeční
poruchy
supraventrikul
ární arytmie,
tachykardie,
bradykardie
komorová
fibrilace,
komorové
extrasystoly,
komorová
tachykardie,
prodloužení
QT intervalu
torsades de
pointes,
kompletní
atrioventrikulá
rní blokáda,
blokáda
raménka
Tawarova,


Systém v
organismu
Velmi
časté
≥ Časté
≥ 1/100 až
< Méně časté
≥ 1/1000 až
< Vzácné
≥ 1/10 000 až
< Není známo
(z
dostupných
údajů nelze
určit)
na
elektrokardiog
ramu,
supraventrikul
ární
tachykardie
nodální rytmus
Cévní
poruchy
hypotenze,
flebitida
tromboflebitid
a,
lymfangitida

Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
dechová
tíseňsyndrom
akutní
dechové tísně,
otok plic

Gastrointesti
n
ální poruchy
průjem,
zvracení,
bolest
břicha,
nauzea
cheilitida,
dyspepsie,
zácpa,
gingivitida
peritonitida,
pankreatitida,
otok jazyka,
duodenitida,
gastroenteritid
a, glositida

Poruchy jater
a žlučových
cest
abnormáln
í
funkční
jaterní
test
žloutenka,
cholestatická
žloutenka,
hepatitidaselhání jater,
hepatomegalie
,
cholecystitida,
cholelitiáza

Poruchy kůže
a podkožní
tkáně
vyrážka exfoliativní
dermatitida,
alopecie,
makulopapuló
zní vyrážka,
pruritus,
erytém
Stevensův-
Johnsonův
Syndrom8,
fototoxicita,
purpura,
kopřivka,
alergická
dermatitida,
papulózní
vyrážka,
makulózní
vyrážka,
ekzém
toxická
epidermální
nekrolýza8,
angioedém,
aktinická
keratóza*,
pseudoporfyri
e
, erythema
multiforme,
psoriáza,
polékový
kožní výsev,
léková reakce
s eozinofílií a
systémovými
příznaky
(DRESS)kožní lupus
erythematode
s
*e
phelides*
lentigo*

Systém v
organismu
Velmi
časté
≥ Časté
≥ 1/100 až
< Méně časté
≥ 1/1000 až
< Vzácné
≥ 1/10 000 až
< Není známo
(z
dostupných
údajů nelze
určit)
Poruchy
svalové a
kosterní
soustavy a
pojivové
tkáně
bolest zad artritida periostitida*
Poruchy
ledvin a
močových
cest
akutní selhání
ledvin,
hematurie
renální
tubulární
nekróza, proteinurie,
nefritida

Celkové
poruchy a
reakce v
místě
aplikace
pyrexie bolest na
hrudi, otok
obličeje11,
astenie,
třesavka
reakce v místě
infuze,
onemocnění
podobající se
chřipce

Vyšetření zvýšená
hladina
kreatininu
v krvi
zvýšená
hladina urey
v krvi,
zvýšená
hladina
cholesterolu
v krvi

*Nežádoucí reakce zjištěna po uvedení přípravku na trh
Zahrnuje febrilní neutropenii a neutropenii.
Zahrnuje imunitní trombocytopenickou purpuru.
Zahrnuje rigiditu šíje a tetanii.
Zahrnuje hypoxicko-ischemickou encefalopatii a metabolickou encefalopatii.
Zahrnuje akatizii a parkinsonismus.
Viz odstavec „postižení zraku“ v bodě 4.8.
Po uvedení přípravku na trh byl hlášen prodloužený zánět optického nervu. Viz bod 4.4.
Viz bod 4.4.
Zahrnuje dyspnoi a námahovou dyspnoi.
10 Zahrnuje polékové poškození jater, toxickou hepatitidu, hepatocelulární poškození a hepatotoxicitu.
11 Zahrnuje periorbitální edém, otok rtů a otok úst.

Popis vybraných nežádoucích účinků
Postižení zraku
V klinických studiích docházelo k postižení zraku (kam spadá rozmazané vidění, fotofobie, chloropsie,
chromatopsie, barvoslepost, cyanopsie, poruchy oka, halo vidění, šeroslepost, oscilopsie, fotopsie,
scintilující skotom, snížená zraková ostrost, vizuální jasnost, výpadek zorného pole, zákalky ve sklivci
a xantopsie) při léčbě vorikonazolem velmi často. Toto postižení zraku bylo přechodné a plně
reverzibilní, přičemž většina případů odezněla do 60 minut, a nebylo pozorováno dlouhodobé klinicky
významné působení na zrak. Bylo prokázáno zmírnění při opakování dávek vorikonazolu. Postižení

zraku bylo obvykle mírného rázu, vzácně vedlo k vysazení přípravku a nebylo spojovány s
dlouhodobými následky. Postižení zraku může souviset s vyššími plazmatickými koncentracemi
a/nebo dávkami.
Mechanismus účinku není znám, i když místem účinku je nejspíše retina. Ve studii zdravých
dobrovolníků, která měla zjistit dopad vorikonazolu na funkci retiny, způsobil vorikonazol snížení
amplitudy vlny elektroretinogramu (ERG). ERG měří elektrické proudy v retině. Během 29 dnů léčby
změny ERG nepostupovaly a při vysazení vorikonazolu byly plně reverzibilní.
Během postmarketingového sledování bylo hlášeno prodloužené trvání nežádoucích účinků na zrak
(viz bod 4.4).

Dermatologické reakce
V klinických studiích se dermatologické reakce vyskytovaly u pacientů léčených vorikonazolem velmi
často, ale tito pacienti měli závažné základní onemocnění a užívali souběžně více léků. Většina
případů vyrážky byla mírné až střední intenzity. U pacientů docházelo během léčby vorikonazolem k
závažným kožním nežádoucím účinkům (SCAR), zahrnujícím Stevens-Johnsonův syndrom (SJS)
(méně často), toxickou epidermální nekrolýzu (TEN) (vzácně), lékovou reakci s eozinofílií a
systémovými příznaky (DRESS) (vzácně) a erythema multiforme (vzácně) (viz bod 4.4).
Jestliže dojde u pacientů k rozvoji vyrážky, je třeba je důkladně sledovat a v případě progrese léze
vorikonazol vysadit. Byly popsány reakce fotosenzitivity, jako jsou ephelides, lentigo a aktinická
keratóza, zvláště během dlouhodobé terapie (viz bod 4.4).
U pacientů léčených vorikonazolem po dlouhou dobu byly hlášeny případy spinocelulárního
karcinomu kůže (včetně kožního SCC in situ nebo Bowenovy choroby); mechanismus účinku nebyl
stanoven (viz bod 4.4)
Jaterní testy
Celková incidence zvýšení aminotransferáz na více než 3x ULN (jež nebylo nutně spojeno
s nežádoucím účinkem), dosáhla v klinickém programu hodnocení vorikonazolu 18 % (319/1768) u
dospělých jedinců a 25,8 % (73/283) u dětí, jímž byl podáván vorikonazol souhrnně z terapeutických
nebo profylaktických důvodů. Abnormality jaterních testů mohou souviset s vyššími plazmatickými
koncentracemi a/nebo dávkami. Většina abnormálních hodnot jaterních testů buď vymizela během
léčby bez úpravy dávky, nebo po úpravě dávky, včetně ukončení terapie.
Vorikonazol byl dáván do souvislosti s případy těžké jaterní toxicity u pacientů s dalším závažným
základním onemocněním. Sem patří případy žloutenky,hepatitidy a selhání jater vedoucí k úmrtí (viz
bod 4.4).

Reakce v souvislosti s podáním infuze
Během infuze intravenózní formy vorikonazolu zdravým jedincům došlo k rozvoji anafylaktoidního
typu reakcí, zahrnujícího návaly horka, horečku, pocení, tachykardii, pocity svírání na hrudi, dyspnoe,
mdloby, nauzeu, pruritus a vyrážku. Symptomy se objevily okamžitě po zahájení infuze (viz též bod
4.4).

Profylaxe
V otevřené, srovnávací, multicentrické studii porovnávající vorikonazol a itrakonazol jako primární
profylaxi u dospělých a dospívajících příjemců alogenních HSCT bez předchozí prokázané či
pravděpodobné IMI bylo hlášeno trvalé ukončení užívání vorikonazolu v důsledku nežádoucích příhod

u 39,3 % subjektů oproti 39,6 % subjektů v rameni s itrakonazolem. Jaterní nežádoucí příhody
související s léčbou vedly k trvalému ukončení užívání hodnoceného léku u 50 subjektů (21,4 %)
léčených vorikonazolem a u 18 subjektů (7,1 %) léčených itrakonazolem.

Pediatrická populace

Bezpečnost vorikonazolu byla studována u 288 dětských pacientů ve věku 2 až < 12 let (169) a 12 až
< 18 let (119), kterým byl podáván vorikonazolpro profylaktické (183) nebo terapeutické (105) účely
v klinických studiích. Bezpečnost vorikonazolu byla rovněž zjišťována u dalších 158 dětských
pacientů ve věku od 2 do < 12 let sledovaných v rámci programů užití ze soucitu. Celkově byl
bezpečnostní profil vorikonazolu v pediatrické populaci podobný jako u dospělých. Nicméně u
dětských pacientů byla v porovnání s dospělými zjištěna tendence k vyšší četnosti případů zvýšené
hladiny jaterních enzymů hlášených jako nežádoucí příhody v klinických studiích (zvýšená hladina
aminotransferáz u 14,2 % dětských pacientů oproti 5,3 % u dospělých).
Data po uvedení přípravku na trh naznačují, že u dětských pacientů by ve srovnání s dospělými mohl
být výskyt kožních reakcí (zvláště erytém) vyšší.
U 22 pacientů mladších 2 let zařazených do programu užití ze soucitu byly hlášeny následující
nežádoucí účinky (není u nich možno vyloučit souvislost s vorikonazolem): fotosenzitivní reakce (1),
arytmie (1), pankreatitida (1), zvýšení bilirubinu v krvi (1), zvýšení jaterních enzymů (1), vyrážka (1)
a edém papily (1). U dětských pacientů byla po uvedení přípravku na trh hlášena pankreatitida.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

V klinických studiích se vyskytly 3 případy náhodného předávkování. Ke všem došlo u dětských
pacientů, kteří dostali až pětinásobek doporučené i.v. dávky vorikonazolu. Byl popsán jediný případ
nežádoucího účinku světloplachosti v délce trvání 10 minut.
Není známo žádné antidotum vorikonazolu.
Vorikonazol je hemodialyzován rychlostí 121 ml/min. Intravenózní vehikulum hydroxypropylbetadex
se hemodialyzuje rychlostí 37,5 ± 24 ml/min. Při předávkování může hemodialýza pomoci při
odstraňování vorikonazolu a hydroxypropylbetadexu z organizmu.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antimykotika pro systémovou aplikaci - triazolové deriváty.
ATC kód: J02AC03.
Mechanismus účinku
Vorikonazol je triazolové antimykotikum. Jeho primárním mechanismem účinku je inhibice
mykotické 14-alfa-lanosterol demethylace zprostředkované cytochromem P450, která představuje
základní krok v biosyntéze ergosterolu. Kumulace 14-alfa-methylsterolů koreluje s následným
úbytkem ergosterolu v buněčných membránách hub a je pravděpodobně zodpovědná za antimykotický
účinek vorikonazolu. Vorikonazol vykázal větší specificitu vůči enzymům cytochromu P450 hub než
k různým enzymatickým systémům cytochromu P450 u savců.
Vztahy farmakokinetiky a farmakodynamiky
V 10 terapeutických studiích byla střední hodnota průměrných a maximálních plazmatických
koncentrací u jednotlivých jedinců ve všech studiích 2425 ng/ml (mezikvartilové rozmezí 1193 až
4380 ng/ml) a 3742 ng/ml (mezikvartilové rozmezí 2027 až 6302 ng/ml) v uvedeném pořadí.
Pozitivní souvislost mezi středními, maximálními nebo minimálními plazmatickými koncentracemi
vorikonazolu a účinností v terapeutických studiích nebyla zjištěna a ve studiích profylaxe nebyl tento
vztah zkoumán.
Farmakokinetické a farmakodynamické analýzy dat z klinických studií prokázaly pozitivní souvislosti
mezi plazmatickými koncentracemi vorikonazolu a abnormálními výsledky jaterních testů i poruchami
zraku. Úpravy dávky nebyly ve studiích profylaxe zkoumány.
Klinická účinnost a bezpečnost
In vitro vorikonazol vykazuje širokospektrou antimykotickou aktivitu s antimykotickou účinností proti
druhům Candida (včetně C. krusei rezistentní vůči flukonazolu a rezistentním kmenům C. glabrata a
C. albicans) a fungicidní účinnost vůči všem testovaným druhům rodu Aspergillus. Kromě toho
vorikonazol vykazuje in vitro fungicidní aktivitu vůči méně častým mykotickým patogenům, včetně
takových jako Scedosporium nebo Fusarium, jejichž citlivost je vůči současně používaným
antimykotickým přípravkům omezená.
Klinická účinnost definovaná jako částečná nebo úplná odpověď byla prokázána pro druhy Aspergillus
zahrnující A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, druhy Candida zahrnující C.
albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis a omezené počty C. dubliniensis, C.
inconspicua a C. guilliermondii, druhy Scedosporium zahrnující S. apiospermum, S. prolificans a
druhy Fusarium
Další léčené mykotické infekce (často s částečnou nebo úplnou odpovědí) zahrnovaly izolované
případy infekcí druhy Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus,
Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans,
Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis,
Paecilomyces lilacinus, druhy Penicillium, včetně P. marneffei, Phialophora richardsiae,
Scopulariopsis brevicaulis a druhy Trichosporon, včetně T. beigelii.
In vitro aktivita vůči klinicky izolovaným patogenům byla pozorována u druhů Acremonium,
Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora a Histoplasma capsulatum, přičemž u většiny kmenů
docházelo k inhibici při koncentracích vorikonazolu v rozmezí od 0,05 do 2 μg/ml.

Byla prokázána in vitro aktivita vůči následujícím patogenům, ale klinický význam není znám: druhy
Curvularia a Sporothrix.
Hraniční hodnoty
Vzorky pro mykotickou kultivaci a další důležitá laboratorní vyšetření (sérologická, histopatologická)
je nutno získat před zahájením léčby, aby bylo možno izolovat a identifikovat kauzativní
mikroorganismy. Terapii lze zahájit ještě před tím, než jsou známy výsledky kultivací a dalších
laboratorních vyšetření; jakmile jsou však tyto výsledky k dispozici, je třeba protiinfekční terapii
příslušným způsobem upravit.
Druhy, které se nejčastěji podílejí na infekcích u člověka, zahrnují C. albicans, C. parapsilosis, C.
tropicalis, C. glabrata a C. krusei. Minimální inhibiční koncentrace MIC vorikonazolu jsou pro
všechny tyto druhy obvykle nižší než 1 mg/l.
In vitro aktivita vorikonazolu vůči druhům Candida však není stejná. Zejména u C. glabrata jsou
hodnoty MIC vorikonazolu u izolátů rezistentních vůči flukonazolu vyšší než hodnoty u izolátů k
flukonazolu citlivým. Z tohoto důvodu má být být vždy kladen důraz na druhové určení kandid.
Jestliže je testování citlivosti k antimykotikům dostupné, mohou být výsledky MIC interpretovány
podle hraničních hodnot stanovených Evropským výborem pro testování antimikrobiální citlivosti
(EUCAST).
EUCAST hraniční hodnoty
Candida a Asperigillus spp. Hraniční hodnoty minimální inhibiční koncentrace
(MIC) (mg/ml)

(MIC) (mg/l)
≤S (citlivé) >R (rezistentní)
Candida albicans1 0,06 0,Candida dubliniensis1 0,06 0,Candida glabrata nejsou stanoveny nejsou stanoveny
Candida krusei nejsou stanoveny nejsou stanoveny
Candida parapsilosis1 0,125 0,Candida tropicalis1 0,125 0,Candida guilliermondii2 nejsou stanoveny nejsou stanoveny
Hraniční hodnoty nevázané na
konkrétní druh rodu Candidanejsou stanoveny nejsou stanoveny
Aspergillus fumigatus4 1 Aspergillus nidulans4 1 Aspergillus flavus nejsou stanoveny5 nejsou stanovenyAspergillus niger nejsou stanoveny5 nejsou stanovenyAspergillus terreus nejsou stanoveny5 nejsou stanovenyHraniční hodnoty nevázané na
konkrétní druhnejsou stanoveny nejsou stanoveny

Kmeny s hodnotami MIC vyššími než hraniční hodnoty MIC pro citlivé/intermediární (S/I) druhy
jsou vzácné nebo nebyly dosud hlášeny. Identifikace a stanovení citlivosti těchto izolátů k
antimykotikům se musí zopakovat, a pokud se výsledky potvrdí, izoláty se pošlou do referenční
laboratoře. Dokud neexistuje důkaz o klinické odpovědi pro potvrzené izoláty s hodnotami MIC
vyššími než současná hraniční hodnota rezistence, mají být hlášeny jako rezistentní. Klinické
odpovědi ve výši 76 % bylo dosaženo u infekcí vyvolaných druhy uvedenými níže, kdy hodnoty MIC
byly nižší než epidemiologické předěly nebo jim byly rovny. Populace divokého typu C. albicans, C.
dubliniensis, C. parapsilosis a C. tropicalis jsou proto považovány za citlivé.
Hodnoty epidemiologických předělů (ECOFF) pro tyto druhy jsou obecně vyšší než pro C. albicans.
Hraniční hodnoty nevázané na konkrétní druh byly stanoveny převážně na základě PK/PD údajů a
jsou nezávislé na distribuci hodnot MIC u určitých druhů rodu Candida. Používají se pouze pro
mikroorganismy, které nemají stanoveny konkrétní hraniční hodnoty.
Oblast technické nejistoty (ATU) je 2. Uveďte jako R s následujícím komentářem: „V některých
klinických situacích (neinvazivní formy infekcí) lze použít vorikonazol za předpokladu, že je
zajištěna jeho dostatečná expozice.
Hodnoty ECOFF pro tyto druhy jsou obecně o jedno dvojnásobné ředění vyšší než pro A. fumigatus.
Hraniční hodnoty nevázané na konkrétní druh nebyly stanoveny.

Klinické zkušenosti
Úspěšný výsledek v této části textu je definován jako úplná nebo částečná odpověď.
Infekce druhy Aspergillus - účinnost u pacientů s aspergilózou se špatnou prognózou
Vorikonazol má in vitro fungicidní účinnost vůči druhům Aspergillus. Účinnost a přínos vorikonazolu
z hlediska přežívání vůči klasickému amfotericinu B v primární léčbě akutní invazivní aspergilózy
byly prokázány v otevřené, randomizované, multicentrické studii 277 pacientů s poruchou imunity
léčených po dobu 12 týdnů.
Vorikonazol byl podáván intravenózně v režimu s nasycovací dávkou 6 mg/kg každých 12 hodin po
dobu prvních 24 hodin následovanou udržovací dávkou 4 mg/kg každých 12 hodin po dobu minimálně
dnů. Poté mohla být léčba převedena na perorální formu v dávce 200 mg každých 12 hodin.
Průměrná doba léčby vorikonazolem i.v. byla 10 dnů (rozmezí 2 až 85 dnů). Průměrná doba léčby
perorální formou vorikonazolu následující po léčbě i.v. formou vorikonazolu byla 76 dnů (rozmezí až 232 dnů).
Uspokojivá celková odpověď (úplné nebo částečné vymizení všech symptomů a známek, které bylo
možno onemocnění připisovat, i radiografických/bronchoskopických abnormalit přítomných při
výchozím vyšetření) byla zjištěna u 53 % pacientů léčených vorikonazolem ve srovnání s 31 %
pacientů léčených srovnávaným lékem. Hodnota 84denního přežívání u vorikonazolu byla statisticky
významně vyšší než u srovnávaného léku a klinicky i statisticky významný přínos byl zjištěn ve
prospěch vorikonazolu jak u času do úmrtí, tak i času do vysazení z důvodu toxicity.
Tato studie potvrdila nálezy dřívější, prospektivní studie, kde byl pozorován pozitivní výsledek u
jedinců s rizikovými faktory pro špatnou prognózu zahrnujícími reakci štěpu proti hostiteli (graft
versus host disease) a hlavně infekce mozku (za normálních okolností spojených s téměř 100%
mortalitou).

Studie zahrnovaly aspergilózu mozku, dutin, plic a diseminovanou formu aspergilózy u pacientů po
transplantaci kostní dřeně a solidních orgánů, s hematologickými malignitami, nádorovým
onemocněním a AIDS.
Kandidemie u pacientů bez neutropenie
Účinnost vorikonazolu ve srovnání s režimem amfotericinu B a následně flukonazolu v primární léčbě
kandidémie byla prokázána v otevřené srovnávací studii. Ve studii bylo zahrnuto 370 pacientů bez
neutropenie (starších 12 let) s prokázanou kandidemií, 248 z nich bylo léčeno vorikonazolem. pacientů ze skupiny léčené vorikonazolem a 5 pacientů ze skupiny léčené amfotericinem B a následně
flukonazolem mělo mykologicky prokázanou infekci hlubokých tkání. Pacienti se selháním ledvin byli
z této studie vyloučeni. Medián trvání léčby byl 15 dnů v obou skupinách. V primární analýze byla
úspěšná odezva, jak ji zaslepeným způsobem ve vztahu ke studijní medikaci hodnotil Výbor pro
vyhodnocení údajů (DRC - Data Review Commitee), definována jako vyléčení/zlepšení všech
klinických známek a symptomů infekce, s eradikací Candidy z krve a infikovaných hlubokých tkání za
12 týdnů po ukončení léčby (EOT - End of Treatment). Pacienti, u kterých nebylo 12 týdnů po
ukončení léčby provedeno vyhodnocení, byli považováni za selhání. V této analýze byla úspěšná
odezva pozorována u 41 % pacientů z obou léčebných ramen.
V sekundární analýze, která vycházela z hodmocení DRC o nejzazším hodnotitelném časovém
okamžiku (EOT - ukončení léčby, nebo 2, 6, nebo 12 týdnů po EOT), byla hodnota úspěšné odezvy % u vorikonazolu a 71 % v režimu amfotericinu B a následně flukonazolu. Hodnocení zkoušejícího o
úspěšném výsledku v každém z těchto časových okamžiků jsou znázorněna v následující tabulce.
Časový okamžik Vorikonazol
(N=248)
Amfotericin B -->
flukonazol (N=122)
EOT - ukončení léčby 178 (72 %) 88 (72 %)
týdny po EOT 125 (50 %) 62 (51 %)
týdnů po EOT 104 (42 %) 55 (45 %)
12 týdnů po EOT 104 (42 %) 51 (42 %)

Těžké refrakterní infekce způsobené druhy Candida
Studie zahrnovala 55 pacientů s těžkými refrakterními systémovými infekcemi druhem Candida
(včetně kandidemie, diseminované kandidózy a dalších typů invazivní kandidózy); kdy byla předchozí
antimykotická léčba, zvláště flukonazolem, neúčinná. Úspěšná odpověď byla pozorována u pacientů (u 15 úplná, u 9 pacientů částečná odpověď). U flukonazol rezistentních druhů non albicans
byl pozorován úspěšný výsledek 3/3 C.krusei (úplná odpověď) a 6/8 C. glabrata (5 úplných, částečná odpověď). Ve prospěch dat o klinické účinnosti hovořilo i omezené množství údajů o
citlivosti.
Infekce způsobené druhy Scedosporium a Fusarium
Bylo zjištěno, že vorikonazol je účinný proti následujícím vzácně se vyskytujícím mykotickým
patogenům:

Druhy Scedosporium: Úspěšná odpověď na terapii vorikonazolem byla pozorována u 16 (6 úplných,
10 částečných odpovědí) z 28 pacientů s infekcemi způsobenými S. apiospermum u 2 (obě částečné
odpovědi) ze 7 pacientů s infekcí vyvolanou S. prolificans. Kromě toho byla úspěšná odpověď
pozorována u jednoho ze 3 pacientů způsobených více než jedním mikroorganismem včetně druhů
Scedosporium.
Druhy Fusarium: 7 (3 úplné, 4 částečné odpovědi) ze 17 pacientů bylo úspěšně léčeno vorikonazolem.
Z těchto 7 pacientů 3 měli oční infekcí, jeden infekci vedlejších nosních dutin, a 3 měli diseminované
infekce. Další čtyři pacienti s fusariózou měli infekci způsobenou několika mikroorganismy; výsledek
léčby byl úspěšný u dvou.
Většina pacientů léčených vorikonazolem pro výše uvedené vzácné infekce předchozí antimykotickou
léčbu buď nesnášela, nebo byla vůči ní refrakterní.
Primární profylaxe invazivních mykotických infekcí – účinnost u příjemců HSCT bez předchozí
prokázané či pravděpodobné IMI
Vorikonazol byl porovnáván s itrakonazolem jako primární profylaxe v otevřené, srovnávací,
multicentrické studii dospělých a dospívajících příjemců alogenního HSCT bez předchozí prokázané
či pravděpodobné IMI. Úspěch byl definován jako schopnost pokračovat v profylaktickém užívání
hodnoceného léku po dobu 100 dní po HSCT (bez přerušení na dobu > 14 dní) a přežití bez prokázané
nebo pravděpodobné IMI po dobu 180 dní po HSCT. Modified intent-to-treat, MITT populace
zahrnovala 465 příjemců alogenního HSCT, přičemž 45 % pacientů mělo AML. 58 % všech pacientů
podstoupilo myeloablativní přípravný režim. Profylaxe hodnoceným přípravkem byla zahájena ihned
po HSCT: 224 pacientů užívalo vorikonazol a 241 užívalo itrakonazol. Medián délky trvání profylaxe
hodnoceným lékem u skupiny MITT činil u vorikonazolu 96 dní a u itrakonazolu 68 dní.
V tabulce níže jsou uvedeny míry úspěšnosti a další sekundární cíle studie:
Cíle studie Vorikonazol
N=Itrakonazol
N=Rozdíl v procentuálních
podílech a 95% interval
spolehlivosti (CI)

P-hodnota
Úspěch ke dni 180* 109 (48,7 %) 80 (33,2 %) 16,4 % (7,7 %, 25,1 %)** 0,0002**
Úspěch ke dni 100 121 (54,0 %) 96 (39,8 %) 15,4 % (6,6 %, 24,2 %)** 0,0006**
Dokončilo alespoň 100 dnů
profylaxe hodnoceným lékem
120 (53,6 %) 94 (39,0 %) 14,6 % (5,6 %, 23,5 %) 0,Přežilo do dne 180 184 (82,1 %) 197 (81,7 %) 0,4 % (-6,6 %, 7,4 %) 0,Rozvinula se prokázaná nebo
pravděpodobná IMI do dne 3 (1,3 %) 5 (2,1 %) -0,7 % (-3,1 %, 1,6 %) 0,Rozvinula se prokázaná nebo
pravděpodobná IMI do dne 2 (0,9 %) 4 (1,7 %) -0,8 % (-2,8 %, 1,3 %) 0,Rozvinula se prokázaná nebo
pravděpodobná IMI během
užívání hodnoceného léku
3 (1,2 %) -1,2 % (-2,6 %, 0,2 %) 0,* Primární cíl studie
**Rozdíl v procentuálních podílech, 95% CI a p-hodnoty získané po úpravě pro randomizaci
V tabulkách níže je uvedena míra výskytu průlomových IMI do dne 180 a primární cíl studie, což je
úspěch ke dni 180, u pacientů s AML a myeloablativními přípravnými režimy:
AML


Cíle studie Vorikonazol
(N=98)
Itrakonazol
(N=109)
Rozdíl v procentuálních
podílech a 95% interval
spolehlivosti (CI)
Průlomová IMI – den 180 1 (1,0 %) 2 (1,8 %) -0,8 % (-4,0 %, 2,4 %) **
Úspěch ke dni 180* 55 (56,1 %) 45 (41,3 %) 14,7 % (1,7 %, 27,7 %)***
* Primární cíl studie
** Non-inferiorita je prokázána při použití tolerance 5 %
***Rozdíl v procentuálních podílech, 95% CI získaný po úpravě pro randomizaci


Myeloablativní přípravné režimy

Cíle studie Vorikonazol
(N=125)
Itrakonazol
(N=143)
Rozdíl v procentuálních
podílech a 95% interval
spolehlivosti (CI)
Průlomová IMI – den 180 2 (1,6 %) 3 (2,1 %) -0,5% (-3,7 %, 2,7 %) **
Úspěch ke dni 180* 70 (56,0 %) 53 (37,1 %) 20,1% (8,5 %, 31,7 %)***
* Primární cíl studie
** Non-inferiorita je prokázána při použití tolerance 5 %
***Rozdíl v procentuálních podílech, 95% CI získaný po úpravě pro randomizaci

Sekundární profylaxe IMI – účinnost u příjemců HSCT s předchozí prokázanou nebo pravděpodobnou
IMI
Vorikonazol byl zkoumán jako sekundární profylaxe v otevřené, nesrovnávací, multicentrické studii
dospělých příjemců alogenní HSCT s předchozí prokázanou nebo pravděpodobnou IMI. Primárním
cílem studie byla míra výskytu prokázané a pravděpodobné IMI během prvního roku po HSCT.
Populace MITT zahrnovala 40 pacientů s předchozí IMI, z nichž 31 mělo aspergilózu, 5 kandidózu, a
jiný druh IMI. Medián délky trvání profylaxe hodnoceným lékem činil u populace MITT 95,5 dne.

Během prvního roku po HSCT se rozvinula prokázaná či pravděpodobná IMI u 7,5 % (3/40) pacientů.
Tyto 3 IMI zahrnovaly: 1 případ kandidemie, 1 případ scedosporiózy (v obou případech se jednalo o
recidivu předchozí IMI) a 1 případ zygomykózy. Míra přežití ke dni 180 činila 80,0 % (32/40) a v 1.
roce činila 70,0 % (28/40).
Délka léčby
V klinických studiích se vorikonazolem léčilo 705 pacientů po dobu delší než 12 týdnů, přičemž pacientů dostávalo vorikonazol po dobu delší než 6 měsíců.

Pediatrická populace

Ve dvou prospektivních otevřených nekomparativních multicentrických klinických hodnoceních bylo
vorikonazolem léčeno 53 dětských pacientů ve věku od 2 do < 18 let. Jedna studie zahrnovala pacientů s možnou, prokázanou nebo pravděpodobnou invazivní aspergilózou (IA), z nichž 14 s IA
prokázanou nebo pravděpodobnou bylo zařazeno do MITT analýz účinnosti. Druhá studie zahrnovala
22 pacientů s invazivní kandidózou včetně kandidemie (ICC) a ezofageální kandidózou (EC)

vyžadující buď primární, nebo záchrannou léčbu, z nichž 17 bylo zahrnuto do MITT analýz
účinnosti. U pacientů s IA činila celková míra globální odpovědi v 6 týdnech 64,3 % (9/14), míra
globální odpovědi u dětí ve věku od 2 do < 12 let činila 40 % (2/5) a u dětí ve věku od 12 do < 18 let
77,8 % (7/9). U pacientů s ICC činila míra globální odpovědi při EOT 85,7 % (6/7) a u pacientů s EC
činila míra globální odpovědi při EOT 70 % (7/10). Celková míra odpovědi (ICC a EC dohromady)
činila 88,9 % (8/9) u dětí ve věku od 2 do < 12 let a 62,5 % (5/8) u dětí ve věku od 12 do < 18 let.

Klinické studie zkoumající QTc interval
Ke zhodnocení účinku na QTc interval zdravých dobrovolníků byla provedena randomizovaná,
placebem kontrolovaná, zkřížená studie jednorázového podání třech perorálních dávek vorikonazolu a
ketokonazolu. Placebu přizpůsobené průměrné maximální nárůsty v QTc po 800, 1200 a 1600 mg
dávce vorikonazolu byly 5,1, 4,8 a 8,2 ms, po 800 mg dávce ketokonazolu 7 ms. Nikdo z účastníků
studie v žádné skupině neměl nárůst v QTc ≥ 60 ms. U nikoho nebyl zaznamenán interval převyšující
potenciální klinicky relevantní hranici 500 ms.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Obecné farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetika vorikonazolu byla hodnocena u zdravých jedinců, zvláštních populací a pacientů. Při
perorálním podávání dávky 200 mg nebo 300 mg 2x denně po dobu 14 dní pacientům s rizikem
aspergilózy (hlavně pacientům s maligními novotvary lymfatické nebo hematopoetické tkáně) byly
pozorované farmakokinetické vlastnosti rychlé a pravidelné absorpce, hromadění a nelineární
farmakokinetika ve shodě s vlastnostmi pozorovanými u zdravých jedinců.
Farmakokinetika vorikonazolu je nelineární v důsledku nasycení jeho metabolizmu. Se zvyšováním
dávky lze pozorovat větší než úměrné zvýšení expozice. Odhaduje se, že v průměru zvyšování
perorální dávky z 200 mg 2 x denně na 300 mg 2 x denně vede k 2,5násobnému zvýšení expozice
(AUCτ). Perorální udržovací dávkou 200 mg (nebo 100 mg u pacientů o tělesné hmotnosti nižší než
40 kg) se dosáhne podobné expozice vorikonazolu jako u i.v. formy při dávce 3 mg/kg. Perorální
udržovací dávkou 300 mg (nebo 150 mg u pacientů o tělesné hmotnosti nižší než 40 kg) se dosáhne
podobné expozice vorikonazolu jako při dávce 4 mg/kg i.v.
Při použití doporučených režimů nasycovacích intravenózních nebo perorálních dávek se
plazmatických koncentrací blízkých ustálenému stavu dosáhne během prvních 24 hodin od podání
dávky. Bez nasycovací dávky dochází k hromadění při podávání dávky dvakrát denně, přičemž
ustáleného stavu plazmatických koncentrací vorikonazolu se u většiny jedinců dosáhne 6. dne.
Dlouhodobá bezpečnost hydroxypropylbetadexu u lidí je omezena na 21 dnů (250 mg / kg / den).
Absorpce
Po perorálním podání se vorikonazol rychle a téměř úplně absorbuje, přičemž maximálních
plazmatických koncentrací (Cmax) se dosáhne během 1 až 2 hodin po podání dávky. Absolutní
biologická dostupnost vorikonazolu po perorálním podání se odhaduje na 96 %. Při podávání
opakovaných dávek vorikonazolu spolu s jídlem o vysokém obsahu tuků se hodnoty Cmax sníží o 34 %
a AUCT o 24 %.
Absorpce vorikonazolu není ovlivněna změnami pH v žaludku.
Distribuce
Distribuční objem při ustáleném stavu vorikonazolu se odhaduje na 4,6 l/kg, což nasvědčuje rozsáhlé
distribuci do tkání. Odhaduje se, že vazba na bílkoviny v plazmě dosahuje 58 %.

Vzorky mozkomíšního moku osmi pacientů v programu užití ze soucitu prokázaly detekovatelné
koncentrace vorikonazolu u všech těchto pacientů.
Biotransformace
In vitro studie ukázaly, že vorikonazol se biotransformuje izoenzymy CYP2C19, CYP2C9 a CYP3Ajaterního cytochromu P450.
Interindividuální variabilita farmakokinetiky vorikonazolu je vysoká.
In vivo studie ukázaly, že na metabolizmu vorikonazolu se významnou měrou podílí CYP2C19. Tento
enzym vykazuje genetický polymorfizmus. Například u 15 - 20 % asijské populace lze očekávat, že
budou vorikonazol slabě metabolizovat. U bělošské a černošské populace dosahuje prevalence jedinců
se slabým metabolizmem vorikonazolu 3 až 5 %. Studie provedené u zdravých jedinců bělošské a
japonské populace ukázaly, že expozice vorikonazolu (AUCτ) je u jedinců s jeho slabým
metabolizmem průměrně 4krát vyšší než u jejich homozygotních protějšků s extenzivním
metabolizmem. Jedinci, kteří jsou heterozygotní extenzivní metabolizéři, vykazují v průměru dvakrát
vyšší expozici vorikonazolu než jejich homozygotní protějšky s extenzivním metabolizmem.
Hlavním metabolitem vorikonazolu je N-oxid, který představuje 72 % cirkulujících radioaktivně
značených metabolitů v plazmě. Tento metabolit má minimální antimykotickou aktivitu a k celkové
účinnosti vorikonazolu nepřispívá.
Eliminace
Vorikonazol se vylučuje metabolizmem v játrech, přičemž méně než 2 % dávky se vylučují v
nezměněné podobě močí.
Po podání radioaktivně značené dávky vorikonazolu lze zjistit v moči po opakovaném intravenózním
podání přibližně 80 % radioaktivity a 83 % po opakovaném perorálním podání. Většina (> 94 %)
celkové radioaktivity se po perorálním i intravenózním podání vyloučí během prvních 96 hodin.
Terminální poločas vorikonazolu závisí na dávce a při (perorální) dávce 200 mg dosahuje přibližně hodin. Vzhledem k nelineární farmakokinetice není terminální poločas užitečným prediktorem
hromadění ani vylučování vorikonazolu.
Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů
Pohlaví
Ve studii s opakovanými perorálními dávkami byla u mladých zdravých žen hodnota Cmax o 83 % a
AUCτ o 113 % vyšší než u zdravých mladých mužů (věk 18 až 45 let). V téže studii nebyly mezi
zdravými staršími muži a zdravými staršími ženami (≥ 65 let) pozorovány žádné významné rozdíly v
hodnotách Cmax a AUCτ.
V klinickém programu se neprováděly žádné úpravy dávek na základě pohlaví. Profil bezpečnosti a
plazmatické koncentrace u mužů a žen byly podobné. Žádná úprava dávek podle pohlaví tedy není
nutná.
Starší pacienti
Ve studii s opakovanými perorálními dávkami byla u zdravých starších mužů (≥ 65 let) hodnota Cmax o
61 % a hodnota AUCτ o 86 % vyšší než u zdravých mladých mužů (18 až 45 let). Žádné významné

rozdíly v hodnotách Cmax a AUCτ nebyly pozorovány mezi zdravými staršími ženami (≥ 65 let) a
zdravými mladými ženami (18 až 45 let).
V terapeutických studiích se neprováděly žádné úpravy dávek na základě věku. Byl pozorován vztah
mezi plazmatickými koncentracemi a věkem. Profil bezpečnosti vorikonazolu mladých a starších
pacientů byl podobný, a proto nejsou u starších jedinců nutné žádné úpravy dávek (viz bod 4.2).

Pediatrická populace

Doporučené dávky u dětí a dospívajících pacientů jsou založeny na populační farmakokinetické
analýze údajů získaných od 112 imunokompromitovaných dětských pacientů ve věku 2 až < 12 let a
26 imunokompromitovaných dospívajících pacientů ve věku 12 až < 17 let. Opakované intravenózní
podání 3, 4, 6, 7 a 8 mg/kg 2x denně a opakované perorální podání (s použitím prášku pro perorální
suspenzi) 4 mg/kg, 6 mg/kg a 200 mg 2x denně byly hodnoceny ve 3 pediatrických
farmakokinetických studiích. Intravenózní nasycovací dávka 6 mg/kg 2x denně v den 1 následovaná
intravenózní dávkou 4 mg/kg 2x denně a perorálními tabletami 300 mg 2x denně byly hodnoceny v
jediné farmakokinetické studii s dospívajícími. U dětských pacientů byla v porovnání s dospělými
pozorována větší variabilita mezi subjekty.
Ze srovnání farmakokinetických dat dětské a dospělé populace vyplývá, že předpokládaná celková
expozice (AUCτ.) u dětí byla po podání nasycovací dávky 9 mg/kg intravenózně srovnatelná s
expozicí u dospělých po podání nasycovací dávky 6 mg/kg intravenózně. Předpokládané celkové
expozice u dětí po intravenózní udržovací dávce 4, respektive 8 mg/kg 2x denně byly srovnatelné s
expozicemi u dospělých po intravenózní dávce 3, respektive 4 mg/kg 2x denně. Předpokládaná
celková expozice u dětí po perorální udržovací dávce 9 mg/kg (maximálně 350 mg) 2x denně byla
srovnatelná s expozicí u dospělých po dávce 200 mg perorálně 2x denně. Intravenózní dávka 8 mg/kg
poskytne systémovou expozici vorikonazolu přibližně 2krát vyšší než perorální dávka 9 mg/kg.
Vyšší udržovací i.v. dávka u dětských pacientů v porovnání s dospělými odráží vyšší eliminační
kapacitu u dětských pacientů díky většímu poměru velikosti jater k velikosti celého těla.
Perorální biologická dostupnost může být omezená u dětských pacientů s malabsorbcí a velmi nízkou
tělesnou hmotností vzhledem k věku. V těchto případech je doporučeno intravenózní podání
vorikonazolu.
Systémová expozice vorikonazolu u většiny dospívajících pacientů byly srovnatelné s expozicemi u
dospělých s použitím stejného režimu dávkování. Nicméně u některých mladších dospívajících s
nízkou tělesnou hmotností byly pozorovány nižší systémové expozice vorikonazolu v porovnání s
dospělými.
Je pravděpodobné, že u těchto subjektů může být vorikonazol metabolizován spíše jako u dětí než u
dospělých. Na základě populační farmakokinetické analýzy mají dospívající ve věku 12- až 14 let
vážící méně než 50 kg užívat dětské dávky (viz bod 4.2).
Porucha funkce ledvin
Ve studii s jednorázovou perorální dávkou (200 mg) u jedinců s normální funkcí ledvin a s lehkou
(clearance kreatininu 41-60 ml/min) až těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < ml/min) nebyla farmakokinetika vorikonazolu poruchou funkce ledvin významně ovlivněna. Vazba
vorikonazolu na bílkoviny v plazmě byla u jedinců s různým stupněm poruchy funkce ledvin podobná.
Viz doporučení pro dávkování a monitorování v bodech 4.2 a 4.4.

Farmakokinetický profil hydroxypropylbetadexu, složky přípravku VORICONAZOLE TEVA 200 mg
prášek pro infuzní roztok, u pacientů s normální funkcí ledvin vykazuje poločas 1 až 2 hodiny, a je tak
dokázáno, že nedochází k akumulaci po sobě jdoucích denních dávek. U zdravých dobrovolníků a
pacientů s mírnou až těžkou poruchou funkce ledvin byla většina (> 85 %) z 8 g dávky
hydroxypropylbetadexu vyloučena močí.
U pacientů s lehkou, středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin došlo ke zvýšení hodnot
poločasů přibližně dvakrát, čtyřikrát až šestkrát, v uvedeném pořadí. U těchto pacientů může dojít při
po sobě jdoucímu podání infuzí k akumulaci hydroxypropylbetadexu do doby, než je dosaženo
ustáleného stavu.
Hydroxypropylbetadex se hemodialyzuje rychlostí 37.5 ± 24 ml/min
Porucha funkce jater
Po jednorázové perorální dávce (200 mg) byla hodnota AUC u jedinců s lehkou až středně těžkou
cirhózou jater (stupeň A a B podle Child-Pughovy klasifikace) o 233 % vyšší než u jedinců s normální
funkcí jater. Vazba vorikonazolu na proteiny nebyla poruchou funkce jater ovlivněna.
Ve studii s perorálním podáváním opakovaných dávek byla hodnota AUCτ u jedinců se středně těžkou
cirhózou jater (stupeň B podle Child-Pughovy klasifikace), kteří dostávali udržovací dávku 100 mg 2x
denně, a jedinců s normální funkcí jater, kteří dostávali dávku 200 mg 2x denně, podobná. Žádné
farmakokinetické údaje pro pacienty s těžkou cirhózou jater (stupeň C podle Child-Pughovy
klasifikace) nejsou k dispozici (viz body 4.2 a 4.4).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie toxicity s podáním opakovaných dávek vorikonazolu prokázaly, že cílovým orgánem jsou játra.
K hepatotoxicitě docházelo při plazmatických expozicích podobných jako při terapeutických dávkách
u lidí, podobně jako je tomu u jiných antimykotik. U potkanů, myší a psů vorikonazol také indukoval
minimální změny u nadledvin. Konvenční studie farmakologické bezpečnosti, genotoxicity nebo
karcinogenního potenciálu neprokázaly zvláštní riziko pro lidi.
V reprodukčních studiích bylo zjištěno, že vorikonazol je u potkanů teratogenní a embryotoxický u
králíků při systémových expozicích rovnajících se hodnotám dosažených u lidí při podávání
terapeutických dávek. Ve studii prenatálního a postnatálního vývoje u potkanů při expozicích nižších,
než jsou hodnoty dosahované u lidí při terapeutických dávkách, prodlužoval vorikonazol délku gestace
a porodu a vyvolával poruchu děložních kontrakcí s následnou mortalitou u matek a zkracoval
perinatální přežívání mláďat. Účinky na porod jsou pravděpodobně zprostředkovávány mechanismy
specifickými pro živočišný druh, včetně snížení koncentrací estradiolu, a jsou ve shodě s účinky
pozorovanými u jiných azolových antimykotik. Podávání vorikonazolu nevyvolalo žádné zhoršení
fertility samic nebo samců potkanů při expozicích rovnajících se hodnotám dosaženým u lidí při
podávání terapeutických dávek.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek
Hydroxypropylbetadex, kyselina chlorovodíková (pro úpravu pH)

6.2 Inkompatibility
Vorikonazol se nesmí aplikovat stejnou infuzí ani kanylou souběžně s jinými intravenózními
přípravky. Vak by měl být zkontrolován, aby bylo zajištěno, že je infuze dokončena. Po ukončení
infuze vorikonazolu může být do stejné infuzní linky podán jiný intravenózní přípravek.
Krevní deriváty a krátkodobé infuze koncentrovaných roztoků elektrolytů:
Poruchy elektrolytů, jako je hypokalemie, hypomagnesemie a hypokalcemie, musí být korigovány
před zahájením léčby vorikonazolem (viz bod 4.2 a bod 4.4). Vorikonazol nesmí být podán současně s
jinými krevními deriváty nebo roztoky elektrolytů, ani když obě infuze probíhají oddělenými
infuzními linkami.
Celková parenterální výživa:
Celková parenterální výživa nemusí být přerušena, je-li předepsána spolu s vorikonazolem, ale musí
být aplikována zvláštní infuzní linkou. Je-li aplikována vícecestným katetrem, musí být podána za
použití jiného portu, než je port pro infuzi vorikonazolu.
Vorikonazol nesmí být naředěn 4,2% roztokem natrium-bikarbonátu pro infuzi.
Kompatibilita v jiných koncentracích není známa.
Tento léčivý přípravek se nesmí smíchávat s jinými léčivými přípravky kromě těch, které jsou
uvedeny v bodu 6.6.
6.3 Doba použitelnosti
roky
Chemická a fyzikální stabilita pro použití byla prokázána na dobu 24 hodin při teplotě 2 °C - 8 °C.
Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a
podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně
doba nemá být delší než 24 hodin při 2 °C - 8 °C (v chladničce).
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 25 °C.
Podmínky pro uchovávání rozpuštěného přípravku viz bod 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Jedna 25ml injekční lahvička z čirého skla třídy I s chlorobutylovou pryžovou zátkou a hliníkovým
krytem s růžovým polypropylenovým uzávěrem.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
Prášek se rekonstituuje buď v 19 ml vody na injekci, nebo v 19 ml infuzního roztoku chloridu sodného
mg/ml (0,9%) za vzniku extrahovatelného objemu 20 ml průzračného koncentrátu obsahujícího mg/ml vorikonazolu. Doporučuje se používat standardní 20 ml (neautomatické) stříkačky, aby se
zajistil výdej přesného množství (19,0 ml) vody na injekci nebo 19 ml infuzního roztoku chloridu
sodného 9 mg/ml (0,9%). Tento léčivý přípravek je určen pouze k jednorázovému použití a veškerý

nespotřebovaný roztok je nutno znehodnotit. Lze použít pouze průzračné bezbarvé nebo téměř
bezbarvé roztoky prosté částic.
Pro podání se požadovaný objem rozpuštěného koncentrátu přidá k doporučenému kompatibilnímu
infuznímu roztoku (podrobnosti viz dále) za vzniku výsledného roztoku vorikonazolu obsahujícího 0,až 5 mg/ml.
Požadovaný objem koncentrátu vorikonazolu 10 mg/ml
Tělesná Množství koncentrátu vorikonazolu (10 mg/ml) vyžadované pro:

hmot-
nost
(kg)
Dávka 3 mg/kg
(počet
injekč.lahv.)
Dávka 4 mg/kg
(počet
injekč.lahv.)
Dávka 6 mg/kg
(počet
injekč.lahv.)
Dávka 8 mg/kg
(počet
injekč.lahv.)
Dávka mg/kg
(počet
injekčních
lahviček)
10 - 4,0 ml (1) - 8,0 ml (1) 9,0 ml (1)
15 - 6,0 ml (1) - 12,0 ml (1) 13,5 ml (1)
20 - 8,0 ml (1) - 16,0 ml (1) 18,0 ml (1)
25 - 10,0 ml (1) - 20,0 ml (1) 22,5 ml (2)
30 9,0 ml (1) 12,0 ml (1) 18,0 ml (1) 24,0 ml (2) 27,0 ml (2)
35 10,5 ml (1) 14,0 ml (1) 21,0 ml (2) 28,0 ml (2) 31,5 ml (2)
40 12,0 ml (1) 16,0 ml (1) 24,0 ml (2) 32,0 ml (2) 36,0 ml (2)
45 13,5 ml (1) 18,0 ml (1) 27,0 ml (2) 36,0 ml (2) 40,5 ml (3)
50 15,0 ml (1) 20,0 ml (1) 30,0 ml (2) 40,0 ml (2) 45,0 ml (3)
55 16,5 ml (1) 22,0 ml (2) 33,0 ml (2) 44,0 ml (3) 49,5 ml (3)
60 18,0 ml (1) 24,0 ml (2) 36,0 ml (2) 48,0 ml (3) 54,0 ml (3)
65 19,5 ml (1) 26,0 ml (2) 39,0 ml (2) 52,0 ml (3) 58,5 ml (3)
70 21,0 ml (2) 28,0 ml (2) 42,0 ml (3) - -
75 22,5 ml (2) 30,0 ml (2) 45,0 ml (3) - -
80 24,0 ml (2) 32,0 ml (2) 48,0 ml (3) - -
85 25,5 ml (2) 34,0 ml (2) 51,0 ml (3) - -
90 27,0 ml (2) 36,0 ml (2) 54,0 ml (3) - -
95 28,5 ml (2) 38,0 ml (2) 57,0 ml (3) - -

100 30,0 ml (2) 40,0 ml (2) 60,0 ml (3) - -

Rozpuštěný roztok lze naředit za použití:
mg/ml (0,9%) chloridu sodného pro injekci
Intravenózní infuze složeného roztoku mléčnanu sodného
Intravenózní infuze 5% glukózy a Ringerova roztoku s laktátem
Intravenózní infuze 5% glukózy a 0,45% chloridu sodného
Intravenózní infuze 5% glukózy
Intravenózní infuze 5% glukózy ve 20 mekv chloridu draselného
Intravenózní infuze 0,45% chloridu sodného
Intravenózní infuze 5% glukózy a 0,9% chloridu sodného
Kompatibilita vorikonazolu s jinými rozpouštědly než těmi, která jsou uvedena výše nebo v bodu 6.2,
není známa.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o, Radlická 3185/1c, 150 00, Praha, Česká republika
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
26/110/15-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 25. 2. Datum posledního prodloužení registrace: 10. 7.
10. DATUM REVIZE TEXTU
31. 3.