VALZAP - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Valzap 80 mg potahované tablety
Valzap 160 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Valzap 80 mg potahované tablety: Jedna potahovaná tableta obsahuje valsartanum 80 mg.
Valzap 160 mg potahované tablety: Jedna potahovaná tableta obsahuje valsartanum 160 mg.

Pomocné látky se známým účinkem:
Valzap 80 mg potahované tablety:
Jedna tableta obsahuje:
sorbitol 9,25 mg
monohydrát laktózy 0,33 mg

Valzap 160 mg potahované tablety:
Jedna tableta obsahuje:
sorbitol 18,50 mg
monohydrát laktózy 0,95 mg

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Valzap 80 mg potahované tablety jsou růžové cylindrické potahované tablety s půlicí rýhou na jedné
straně.
Valzap 160 mg potahované tablety jsou okrově žluté cylindrické potahované tablety s půlicí rýhou na
jedné straně.

Tablety lze rozdělit na stejné dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Hypertenze
Léčba esenciální hypertenze u dospělých a hypertenze u dětí a dospívajících od 6 do méně než 18 let
věku.

Recentní infarkt myokardu
Léčba klinicky stabilních dospělých pacientů se symptomatickým srdečním selháním nebo
asymptomatickou systolickou dysfunkcí levé komory po recentním (12 hodin - 10 dní) infarktu
myokardu (viz body 4.4 a 5.1).



Srdeční selhání
Léčba dospělých pacientů se symptomatickým srdečním selháním, pokud inhibitory angiotenzin
konvertujícícho enzymu (ACE) nejsou tolerovány, nebo u pacientů s intolerancí k beta-blokátorům,
jako přídatná terapie k inhibitorům ACE, když nelze podat antagonisty mineralokortikoidních
receptorů (viz body 4.2, 4.4, 4.5 a 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Hypertenze
Doporučená počáteční dávka přípravku Valzap je 80 mg jednou denně. Zřetelný antihypertenzní
účinek je dosažen během 2 týdnů a maximálního účinku je dosaženo během 4 týdnů. U některých
pacientů, jejichž krevní tlak není odpovídajícím způsobem upraven, může být dávka zvýšena na mg a maximálně na 320 mg.
Přípravek Valzap může být také podáván s jinými přípravky k léčbě hypertenze (viz body 4.3, 4.4 a
5.1). Užívání společně s diuretikem, jako je hydrochlorothiazid, vede u těchto pacientů k ještě většímu
snížení krevního tlaku.

Recentní infarkt myokardu
U klinicky stabilních pacientů může být léčba zahájena již 12 hodin po infarktu myokardu. Po
počáteční dávce dvakrát denně 20 mg má být valsartan titrován na 40 mg, 80 mg a 160 mg dvakrát
denně v průběhu několika následujících týdnů. Počáteční dávka je poskytována pomocí 40 mg
dělitelné tablety.
Cílová maximální dávka je 160 mg dvakrát denně. Obecně je doporučováno, aby pacienti dosáhli
dávky 80 mg dvakrát denně během dvou týdnů od zahájení léčby a aby cílové maximální dávky, mg dvakrát denně, bylo dosaženo za tři měsíce, podle pacientovy snášenlivosti. Pokud nastane u
pacienta symptomatická hypotenze nebo dysfunkce ledvin, má být rozhodnuto o snížení dávky.
Valsartan může být použit u pacientů léčených jinými terapiemi stavu po infarktu myokardu, například
trombolytiky, kyselinou acetylsalicylovou, beta blokátory, statiny a diuretiky. Kombinace s inhibitory
ACE není doporučována (viz body 4.4 a 5.1).
Zhodnocení stavu pacientů po infarktu myokardu má vždy obsahovat vyšetření funkce ledvin.

Srdeční selhání
Doporučená počáteční dávka přípravku Valzap je 40 mg dvakrát denně.
Vytitrování na 80 mg a 160 mg dvakrát denně má být provedeno v intervalech nejméně dvou týdnů na
nejvyšší dávku tolerovanou pacientem. Má být rozhodnuto o snížení dávky souběžně užívaných
diuretik. Maximální denní dávka podaná v klinických studiích byla 320 mg v rozdělených dávkách.
Valsartan může být podáván s další léčbou srdečního selhání. Nicméně trojkombinace inhibitoru ACE,
valsartanu a beta blokátoru nebo kalium šetřícího diuretika se nedoporučuje (viz body 4.4 a 5.1).
Zhodnocení stavu pacientů se srdečním selháním musí vždy zahrnovat vyšetření funkce ledvin.

Zvláštní populace

Starší pacienti
Úprava dávkování u starších pacientů není požadována.

Porucha funkce ledvin
Úprava dávkování u dospělých pacientů s clearance kreatininu > 10 ml/min není požadována (viz
body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater
Přípravek Valzap je kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater, biliární cirhózou a u
pacientů s cholestázou (viz body 4.3, 4.4 a 5.2.). U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou
funkce jater bez cholestázy nemá dávka valsartanu překročit 80 mg.

Pediatrická populace

Pediatrická hypertenze
U dětí a dospívajících, kteří nejsou schopní polykat tablety, se doporučuje použití jiné vhodné, na trhu
dostupné lékové formy. Systémová expozice a vrcholová plazmatická koncentrace valsartanu jsou při
podání roztoku přibližně 1,7krát a 2,2krát vyšší v porovnání s tabletami.

Děti a dospívající ve věku od 6 do méně než 18 let
Úvodní dávka je 40 mg jednou denně u dětí vážících méně než 35 kg a 80 mg jednou denně u dětí
vážících 35 kg a více. Dávka má být upravována na základě odpovědi krevního tlaku a snášenlivosti.
Maximální dávku studovanou v klinických hodnoceních naleznete v tabulce níže.
Vyšší dávky nebyly studovány, a proto nejsou doporučeny.

Hmotnost Maximální dávka sledovaná v klinických
hodnoceních
 18 kg až < 35 kg 80 mg
 35 kg až < 80 kg 160 mg
 80 kg až ≤ 160 kg 320 mg

Děti ve věku do méně než 6 let
Pro děti ve věku od 1 do 5 let a pro ty, kteří mají s polykáním tablet problémy, se doporučuje jiná
vhodná, na trhu dostupná léková forma. Dostupná data jsou popsána v bodech 4.8, 5.1 a 5.2.
Bezpečnost a účinnost valsartanu u dětí do 1 roku nebyly stanoveny.

Převedení z perorálního roztoku na tablety přípravku Valzap
Jestliže je z klinického hlediska nevyhnutelné převedení z perorálního roztoku na tablety, má být
podána stejná úvodní dávka v mg. Následně má být prováděna pravidelná kontrola krevního tlaku
z důvodu možného poddávkování a dávka má být dále titrována na základě odpovědi krevního tlaku a
snášenlivosti.

Pediatričtí pacienti ve věku od 6 do méně než 18 let s poruchou funkce ledvin
Použití u dětí s clearance kreatininu < 30 ml/min a pediatrických pacientů na dialýze nebylo studováno,
proto není užívání valsartanu u těchto pacientů doporučeno. U pediatrických pacientů s clearance
kreatininu > 30 ml/min není nutná úprava dávkování. Ledvinné funkce a hladiny draslíku v séru mají
být důkladně monitorovány (viz body 4.4 a 5.2).

Pediatričtí pacienti ve věku od 6 do méně než 18 let s poruchou funkce jater
Tak jako u dospělých, přípravek Valzap je kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater,
biliární cirhózou a pacientů s cholestázou (viz body 4.3, 4.4 a 5.2). Existuje pouze omezená klinická
zkušenost s valsartanem u dětí s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater. U těchto pacientů
dávka valsartanu nemá překročit 80 mg.

Srdeční selhání a recentní infarkt myokardu u dětí
Vzhledem k nedostatku údajů o bezpečnosti a účinnosti není přípravek Valzap doporučen pro léčbu
srdečního selhání a recentního infarktu myokardu u dětí a dospívajících do 18 let věku.

Způsob podání
Přípravek Valzap může být užíván nezávisle na stravě a má být podáván s vodou.

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
- Těžká porucha funkce jater, biliární cirhóza a cholestáza.
- Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).


- Současné užívání valsartanu s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u pacientů
s diabetem mellitem nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (viz body 4.5 a
5.1).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hyperkalemie
Souběžné použití se suplementy obsahujícími draslík, diuretiky šetřícími draslík, náhradami soli
obsahujícími draslík nebo jinými látkami, které mohou zvýšit hladiny draslíku (heparin, atd.) se
nedoporučuje. Monitorování hladin draslíku má být prováděno podle potřeby.

Porucha funkce ledvin
V současnosti neexistuje zkušenost s bezpečným použitím u pacientů s clearance kreatininu
< 10 ml/min a u pacientů na dialýze, proto má být valsartan používán u těchto pacientů s opatrností
(viz body 4.2 a 5.2). Úprava dávky u dospělých pacientů s clearance kreatininu > 10 ml/min není
požadována.

Porucha funkce jater
Valsartan má být užíván s opatrností u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater (viz
body 4.2 a 5.2).

Pacienti s deplecí sodíku a/nebo s deplecí tekutin
U pacientů se závažným snížením hladiny sodíku a/nebo s deplecí tekutin, jako jsou pacienti užívající
vysoké dávky diuretik, může výjimečně dojít k symptomatické hypotenzi po zahájení léčby
valsartanem. Deplece sodíku a/nebo tekutin má být upravena před zahájením léčby valsartanem,
například snížením dávky diuretika.

Stenóza ledvinných artérií
U pacientů s bilaterální stenózou ledvinných artérií nebo stenózou artérie solitární ledviny nebylo
prokázáno bezpečné použití valsartanu.
Krátkodobé podávání valsartanu dvanácti pacientům s renovaskulární hypertenzí sekundární k
unilaterální stenóze ledvinné artérie nezpůsobilo žádné signifikantní změny v renální hemodynamice,
hladině kreatininu v séru nebo hladině močovinného dusíku v krvi (BUN). Přesto mohou jiné látky,
které ovlivňují renin-angiotenzinový systém, zvýšit hladinu močoviny v krvi a hladinu kreatininu v
séru u pacientů s unilaterální stenózou ledvinné artérie, a proto je monitorování funkce ledvin u
pacientů léčených valsartanem doporučeno.

Transplantace ledvin
V současnosti není zkušenost s bezpečným používáním valsartanu u pacientů, kteří nedávno
podstoupili transplantaci ledvin.

Primární hyperaldosteronismus
Pacienti s primárním hyperaldosteronismem nemají být léčeni valsartanem, protože jejich renin-
angiotenzinový systém není aktivovaný.

Stenóza aortální a mitrální chlopně, obstrukční hypertrofická kardiomyopatie
Jako u všech ostatních vazodilatátorů je speciální opatrnost indikována u pacientů trpících stenózou
aortální nebo mitrální chlopně nebo hypertrofickou obstrukční kardiomyopatií (HOCM).

Těhotenství
Léčba pomocí antagonistů receptoru angiotenzinu II nesmí být během těhotenství zahájena. Pokud
není pokračování v léčbě antagonisty receptoru angiotenzinu II považováno za nezbytné, pacientky
plánující těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu hypertenze, a to takovou, která má ověřený
bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je zjištěno těhotenství, léčba pomocí


antagonistů receptoru angiotenzinu II musí být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné zahájit
jiný způsob léčby (viz body 4.3 a 4.6).

Recentní infarkt myokardu
U kombinace kaptoprilu a valsartanu nebyl pozorován další klinický přínos, ale naopak bylo zvýšeno
riziko nežádoucích účinků v porovnání s léčbou jednotlivými přípravky (viz body 4.2 a 5.1). Proto
není kombinace valsartanu s inhibitory ACE doporučena.
Při zahájení léčby u pacientů po infarktu myokardu má být dodržena opatrnost. Zhodnocení stavu
pacientů po infarktu myokardu má vždy zahrnovat vyhodnocení funkce ledvin (viz bod 4.2).
Užívání valsartanu u pacientů po infarktu myokardu často vyústí v určité snížení krevního tlaku, ale
přerušení léčby z důvodu pokračující symptomatické hypotenze není obvykle nutné, pokud jsou
dodržovány instrukce o dávkování (viz bod 4.2).

Srdeční selhání
Riziko nežádoucích účinků, zejména hypotenze, hyperkalemie a snížené funkce ledvin (včetně
akutního renálního selhání) se může zvýšit, pokud se valsartan používá v kombinaci s inhibitory ACE.
U pacientů se srdečním selháním nebyl prokázán žádný klinický přínos pro trojkombinaci inhibitoru
ACE, beta-blokátoru a valsartanu (viz bod 5.1). Tato kombinace zřejmě zvyšuje riziko nežádoucích
účinků, a proto se nedoporučuje. Trojkombinace inhibitoru ACE, antagonisty mineralokortikoidních
receptorů a valsartanu se také nedoporučuje. Použití těchto kombinací má probíhat pod dohledem
specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování renálních funkcí, elektrolytů a krevního
tlaku.
Opatrnosti je třeba dbát při zahájení léčby u pacientů se srdečním selháním. Zhodnocení stavu
pacientů se srdečním selháním musí vždy zahrnovat vyšetření funkce ledvin (viz bod 4.2).
Použití valsartanu u pacientů se srdečním selháním často vede ke snížení krevního tlaku, ale přerušení
léčby z důvodu pokračující symptomatické hypotenze není obvykle nutné, pokud jsou dodržovány
instrukce týkající se dávkování (viz bod 4.2).
U pacientů, jejichž funkce ledvin může být závislá na aktivitě systému renin-angiotenzin-aldosteron
(například pacienti s těžkým městnavým srdečním selháním), byla léčba inhibitory ACE spojena s
oligurií a/nebo progresivní azotémií a ve vzácných případech s akutním renálním selháním a/nebo
úmrtím. Protože valsartan je blokátorem receptorů pro angiotenzin II, nelze vyloučit, že použití
valsartanu může být spojeno s poruchou funkce ledvin.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů
s diabetickou nefropatií.

Angioedém v anamnéze
U pacientů léčených valsartanem byl hlášen angioedém, včetně otoku hrtanu a glotis, způsobující
obstrukci dýchacích cest a/nebo otok obličeje, rtů, hltanu a/nebo jazyka; někteří z těchto pacientů již
dříve prodělali angioedém s jinými léky (např. ACE inhibitory). Podávání valsartanu má být okamžitě
ukončeno u pacientů, u kterých se objeví angioedém a podávání valsartanu nemá být znovu
zahajováno (viz bod 4.8).

Jiná onemocnění se stimulací renin-angiotenzinového systému (jen dávka 320 mg)
U pacientů, jejichž funkce ledvin může být závislá na aktivitě renin-angiotenzinového systému (např.
pacienti s těžkým městnavým srdečním selháním) byla léčba inhibitory enzymu konvertujícího
angiotenzin spojena s oligurií a/nebo progresivní azotemií a ve vzácných případech s akutním
selháním ledvin a/nebo smrtí. Protože valsartan je antagonistou angiotenzinu II, nemůže být vyloučena
možnost, že použití valsartanu může být spojeno s poškozením funkce ledvin.



Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo
aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání
ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů
pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).
Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem
specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s
diabetickou nefropatií.

Pediatrická populace

Porucha funkce ledvin
Použití u dětí s clearance kreatininu < 30 ml/min a pediatrických pacientů na dialýze nebylo
studováno, proto není užívání valsartanu u těchto pacientů doporučeno. U pediatrických pacientů
s clearance kreatininu > 30 ml/min není nutná úprava dávkování (viz body 4.2 a 5.2). Ledvinné funkce
a hladiny draslíku v séru mají být důkladně monitorovány během léčby valsartanem. To platí zejména
v případech, kdy je valsartan podáván za přítomnosti dalších stavů (horečka, dehydratace)
pravděpodobně vedoucích k poruše funkce ledvin.

Porucha funkce jater
Tak jako u dospělých, valsartan je kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater, biliární
cirhózou a pacientů s cholestázou (viz body 4.3 a 5.2). Existuje pouze omezená klinická zkušenost s
valsartanem u dětí s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater. U těchto pacientů dávka
valsartanu nemá překročit 80 mg.

Upozornění na pomocné látky
Valzap 80 mg: Tento přípravek obsahuje 9,25 mg sorbitolu v jedné tabletě.
Valzap 160 mg: Tento přípravek obsahuje 18,50 mg sorbitolu v jedné tabletě.
Pacienti s hereditární intolerancí fruktózy (HIF) nemají užívat tento léčivý přípravek.
Tento přípravek obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorbcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek
užívat.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) s ARB, IACE nebo aliskirenem:
Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo
aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená
funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující
RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Souběžné použití není doporučeno

Lithium
Reverzibilní vzrůst koncentrací lithia v séru a jeho toxicity byl zaznamenán během souběžného použití
lithia s inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu nebo antagonisty receptoru pro angiotenzin II
včetně valsartanu. Pokud je použití této kombinace nezbytné, je doporučeno důsledně monitorovat
hladiny lithia v séru. Pokud jsou používána také diuretika, riziko toxicity lithia může být
pravděpodobně dále zvyšováno.



Diuretika šetřící draslík, suplementy obsahující draslík, náhrady soli obsahující draslík a jiné látky,
které mohou zvyšovat hladiny draslíku
Pokud je užívání léčivého přípravku, který ovlivňuje hladiny draslíku, v kombinaci s valsartanem
nezbytné, je doporučeno monitorovat hladiny draslíku v plazmě.

Při souběžném použití je vyžadována opatrnost

Nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID), včetně selektivních inhibitorů COX-2, kyseliny
acetylsalicylové > 3 g/denně a neselektivních NSAID
Při souběžném podání antagonistů angiotenzinu II s NSAID může dojít k oslabení účinku léčby
hypertenze. Navíc může souběžné použití antagonistů angiotenzinu II a NSAID vést ke zvýšenému
riziku zhoršení funkce ledvin a ke zvýšení hladin draslíku v séru. Proto je na začátku léčby
doporučeno monitorování funkce ledvin stejně tak jako dostatečná hydratace pacienta.

Transportéry
Výsledky z in vitro studie naznačují, že valsartan je substrátem jaterního absorpčního transportního
systému OATP1B1/OATP1B3 a jaterního efluxního transportéru MRP2. Klinický význam tohoto
zjištění není znám. Současné podávání inhibitorů absorpčího transportního systému (např. rifampicin,
cyklosporin) nebo efluxního transportéru (např. ritonavir) může zvýšit systémovou expozici k
valsartanu. Věnujte náležitou péči zahájení nebo ukončení současné léčby těmito léky.

Další
V interakčních studiích s valsartanem nebyly nalezeny klinicky signifikantní interakce valtrasanu a
následujících látek: cimetidin, warfarin, furosemid, digoxin, atenolol, indometacin,
hydrochlorothiazid, amlodipin a glibenklamid.

Pediatrická populace

U hypertenze dětí a dospívajících, u kterých jsou časté výchozí renální abnormality, je doporučena
opatrnost při současném užití valsartanu a jiných látek, které inhibují renin-angiotenzin-aldosteronový
systém, což může zvýšit sérový draslík. Ledvinné funkce a hladiny draslíku v séru mají být důkladně
monitorovány.

4.6. Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II se v prvním trimestru těhotenství nedoporučuje (viz
bod 4.4). Podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II během druhého a třetího trimestru
těhotenství je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).

Epidemiologické důkazy týkající se rizika teratogenity při podávání ACE inhibitorů během prvního
trimestru těhotenství nebyly průkazné; malý nárůst rizika však nelze vyloučit. I když neexistují žádné
kontrolované epidemiologické údaje, pokud jde o riziko při podávání antagonistů receptoru
angiotenzinu II, pro tuto třídu léčiv může existovat riziko podobné. Pokud pokračování v léčbě
antagonisty receptoru angiotenzinu II není považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství
musí být převedeny na jinou léčbu vysokého krevního tlaku, která má ověřený bezpečnostní profil,
pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je diagnóza těhotenství stanovena, léčba pomocí
antagonistů receptoru angiotenzinu II musí být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné zahájit
jiný způsob léčby.
Je známo, že expozice vůči antagonistům receptoru angiotenzinu II během druhého a třetího trimestru
vede u lidí k fetotoxicitě (pokles funkce ledvin, oligohydramnion, zpoždění osifikace lebky) a k
novorozenecké toxicitě (selhání ledvin, hypotenze, hyperkalemie) (viz také bod 5.3).
Pokud by došlo k expozici antagonisty receptoru angiotenzinu II od druhého trimestru těhotenství,
doporučuje se sonografická kontrola funkce ledvin a lebky.
Kojenci, jejichž matky užívaly antagonisty receptoru angiotenzinu II, musí být pečlivě sledovány,
pokud jde o hypotenzi (viz také body 4.3 a 4.4).



Kojení
Protože nejsou k dispozici informace o užívání valsartanu během kojení, není užívání valsartanu
doporučeno. Pokud jde o novorozence nebo předčasně narozené dítě, je upřednostňována alternativní
léčba s lépe ustanoveným bezpečnostním profilem během kojení.

Fertilita
Valsartan neměl nežádoucí účinky na reprodukci u samců a samic potkanů po perorální dávce až mg/kg/den. Tato dávka je 6násobkem maximální dávky doporučené pro člověka počítáno v mg/m(výpočet předpokládá perorální dávku 320 mg/den a 60kg pacienta).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebyly provedeny. Při řízení nebo obsluze strojů je třeba
vzít v úvahu, že může dojít k závrati nebo malátnosti.

4.8 Nežádoucí účinky

V kontrolovaných klinických studiích u dospělých pacientů s hypertenzí byla celková incidence
nežádoucích účinků léku srovnatelná s placebem a je konzistentní s farmakologií valsartanu. Nezdá se,
že by incidence nežádoucích účinků byla ve vztahu k dávce nebo trvání léčby a rovněž nevykazovala
žádnou souvislost s pohlavím, věkem nebo rasou.

Nežádoucí účinky zaznamenané v klinických studiích, po uvedení přípravku na trh a laboratorní
nálezy jsou uvedeny níže podle třídy orgánových systémů.

Nežádoucí účinky léku jsou řazeny podle četnosti, nejčetnější první, a podle následující konvence:
velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé
skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
U všech nežádoucích účinků zaznamenaných po uvedení přípravku na trh a u laboratorních nálezů
není možné použít žádnou četnost nežádoucích účinků, a proto jsou v tabulce uvedeny s četností „není
známo“.

Hypertenze

Poruchy krve a lymfatického systému Není známo
snížená hladina hemoglobinu, snížený
hematokrit, neutropenie,
trombocytopenie
Poruchy imunitního systému Není známo hypersenzitivita včetně sérové nemoci
Poruchy metabolismu a výživy Není známo zvýšení hladiny draslíku v séru, hyponatremie
Poruchy ucha a labyrintu Méně časté závrať
Cévní poruchy Není známo vaskulitida


Respirační, hrudní a mediastinální
poruchy Méně časté kašel
Gastrointestinální poruchy Méně časté abdominální bolest
Poruchy jater a žlučových cest Není známo zvýšení hodnot jaterních testů včetně zvýšené hladiny bilirubinu v séru
Poruchy kůže a podkožní tkáně Není známo angioedém, bulózní dermatitida, svědění, vyrážka
Poruchy svalové a kosterní soustavy a
pojivové tkáně Není známo myalgie
Poruchy ledvin a močových cest
Není známo
selhání a porucha funkce ledvin,
zvýšená hladina kreatininu v séru
Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace Méně časté únava

Pediatrická populace

Hypertenze
Antihypertenzní účinek valsartanu byl vyhodnocen ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených
klinických studiích (obě studie byly následovány pokračovací fází) a jedné otevřené studii. Tyto studie
zahrnovaly 711 pediatrických pacientů ve věku od 6ti do méně než 18ti let, jak s chronickým
onemocněním ledvin (CKD - chronic kidney disease), tak bez něj, z nichž 560 pacientům byl podáván
valsartan. S výjimkou ojedinělých gastrointestinálních onemocnění (jako je bolest břicha, nauzea,
zvracení) a závratí, nebyly identifikovány žádné významné rozdíly v typu, četnosti a závažnosti
nežádoucích účinků v bezpečnostním profilu pediatrických pacientů ve věku od 6ti do méně než 18ti
let ve srovnání s dřívějšími hlášeními u dospělých pacientů.

Neurokognitivní a vývojová analýza u dětí od 6 do 16 let neodhalila žádný celkový nežádoucí dopad
po léčbě valsartanem po dobu 1 roku.

Byla provedena souhrnná analýza 560 pediatrických pacientů s hypertenzí (ve věku 6-17 let) léčených
buď monoterapií valsartanem (n = 483), nebo kombinovanou antihypertenzní terapií včetně valsartanu
(n = 77). Z 560 pacientů mělo 85 (15,2 %) CKD (výchozí GRF < 90 ml/min/1,73 m2). Celkem pacientů (8,0 %) ukončilo studii kvůli nežádoucím účinkům. Celkem 111 pacientů (19,8 %) mělo
nežádoucí reakci na lék, přičemž nejčastěji byly hlášeny bolesti hlavy (5,4 %), závratě (2,3 %) a
hyperkalemie (2,3 %). U pacientů s CKD byly nejčastějšími nežádoucími účinky hyperkalemie
(12,9 %), bolest hlavy (7,1 %), zvýšená hladina kreatininu v krvi (5,9 %) a hypotenze (4,7 %). U
pacientů bez CKD byly nejčastějšími nežádoucími účinky bolesti hlavy (5,1 %) a závratě (2,7 %).
Nežádoucí účinky byly pozorovány častěji u pacientů užívajících valsartan v kombinaci s jinými
antihypertenzivy než valsartan v monoterapii.



Antihypertenzní účinek valsartanu u dětí ve věku od 1 do méně než 6 let byl hodnocen ve třech
randomizovaných, dvojitě zaslepených klinických studiích (po každé z nich následovala extenze). V
první studii u 90 dětí ve věku od 1 do méně než 6 let byla zaznamenána dvě úmrtí a ojedinělé případy
zvýšení jaterních transamináz. Tyto případy se vyskytly v populaci s významnou komorbiditou.
Kauzální vztah k valsartanu nebyl stanoven. Ve dvou následujících studiích, ve kterých bylo
randomizováno 202 dětí ve věku od 1 do méně než 6 let, se nevyskytlo žádné významné zvýšení
jaterních transamináz nebo úmrtí v souvislosti s léčbou valsartanem.

V souhrnné analýze dvou následných studií u 202 hypertenzních dětí (ve věku od 1 roku do méně než
let) byli všichni pacienti léčeni monoterapií valsartanem v dvojitě zaslepených obdobích (s výjimkou
období vysazení placeba). Z toho 186 pacientů pokračovalo v extenzi studie nebo v otevřené studii. Z
202 pacientů mělo 33 (16,3 %) CKD (výchozí hodnota eGFR < 90 ml/min). Ve dvojitě zaslepeném
období přerušili léčbu dva pacienti (1 %) kvůli nežádoucí příhodě a v otevřené studii nebo v extenzi
čtyři pacienti (2,1 %) kvůli nežádoucí příhodě. Ve dvojitě zaslepeném období mělo 13 (7,0 %)
pacientů alespoň jeden ADR. Nejčastějšími nežádoucími účinky byly zvracení n = 3 (1,6 %) a průjem
n = 2 (1,1 %). Ve skupině CKD byl jeden ADR (průjem). V otevřeném studii mělo 5,4 % pacientů
(10/186) alespoň jeden ADR. Nejčastějším ADR byla snížená chuť k jídlu, která byla hlášena dvěma
pacienty (1,1 %). Ve dvojitě zaslepeném i otevřeném období byla u jednoho pacienta v každém období
hlášena hyperkalemie. Nebyly zjištěny žádné případy hypotenze nebo závratě ve dvojitě zaslepeném
období nebo v otevřeném období.
Hyperkalemie se častěji vyskytovala u dětí a dospívajících ve věku od 1 do méně než 18 let se
základním chronickým onemocněním ledvin (CKD). Riziko hyperkalemie může být vyšší u dětí ve
věku 1 až 5 let ve srovnání s dětmi ve věku 6 až méně než 18 let.

Bezpečnostní profil zaznamenaný v kontrolovaných klinických studiích u dospělých pacientů se
stavem po infarktu myokardu a/nebo srdečním selhání se liší od celkového bezpečnostního profilu
zaznamenaného u pacientů s hypertenzí. Tato odlišnost může souviset se základním onemocněním
pacienta. Nežádoucí účinky, které se vyskytly u dospělých pacientů po infarktu myokardu a/nebo
srdečním selhání, jsou uvedeny níže.

Stav po infarktu myokardu a/nebo srdečním selhání (studie pouze u dospělých pacientů)

Poruchy krve a lymfatického systému Není známo trombocytopenie
Poruchy imunitního systému Není známo hypersenzitivita včetně sérové nemoci
Poruchy metabolismu a výživy
Méně časté hyperkalemie
Není známo zvýšení hladiny draslíku v séru, hyponatremie
Poruchy nervového systému
Časté závratě, posturální závratě
Méně časté synkopa, bolest hlavy
Poruchy ucha a labyrintu Méně časté závratě


Srdeční poruchy Méně časté srdeční selhání
Cévní poruchy
Časté hypotenze, ortostatická hypotenze
Není známo vaskulitida
Respirační, hrudní a mediastinální
poruchy Méně časté kašel
Gastrointestinální poruchy
Méně časté nauzea, průjem
Poruchy jater a žlučových cest Není známo zvýšení hodnot jaterních testů
Poruchy kůže a podkožní tkáně

Méně časté angioedém
Není známo bulózní dermatitida, svědění, vyrážka
Poruchy svalové a kosterní soustavy a
pojivové tkáně Není známo myalgie
Poruchy ledvin a močových cest

Časté selhání a porucha funkce ledvin
Méně časté akutní selhání ledvin, zvýšená hladina kreatininu v séru
Není známo zvýšená hladina močovinového dusíku v krvi
Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace

Méně časté astenie, únava

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Symptomy
Předávkování valsartanem může vyústit ve výraznou hypotenzi, která může vést ke sníženému stavu
vědomí, kolapsu krevního oběhu a/nebo šoku.

Léčba
Terapeutická opatření závisí na době od požití a typu a závažnosti symptomů; stabilizace krevního
oběhu je prioritou.
Pokud dojde k hypotenzi, má být pacient uložen vleže na zádech a má být provedena korekce krevního
objemu.
Odstranění valsartanu pomocí hemodialýzy je nepravděpodobné.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva ovlivňující renin-angiotenzinový systém, blokátory receptorů
pro angiotenzin II (ARBS), samotní, ATC kód: C09CA03.

Valsartan je perorálně účinný, silný a specifický antagonista receptoru pro angiotenzin II (Ang II).
Působí selektivně na poddruh receptoru AT1, který je zodpovědný za známé účinky angiotenzinu II.
Zvýšené hladiny Ang II v plazmě po blokádě receptoru AT1 valsartanem může stimulovat
nezablokovaný receptor AT2, který pravděpodobně vyvažuje účinek receptoru AT1. Valsartan
neprojevuje žádnou částečnou agonistickou aktivitu na receptor AT1 a má mnohem (asi 20000krát)
vyšší afinitu pro receptor AT1 než pro receptor AT2. Není známo, že by se valsartan vázal na jiné
receptory hormonů nebo je blokoval nebo se vázal nebo blokoval iontové kanály, o nichž je známo, že
jsou důležité při regulaci kardiovaskulárního systému.
Valsartan neinhibuje ACE (také známý jako kinináza II), který mění Ang I na Ang II a degraduje
bradykinin. Protože nemají vliv na ACE a nepotencují bradykinin nebo substanci P, je
nepravděpodobné, že by antagonisté angiotenzinu II byli spojováni s kašláním. V klinických studiích,
kde byl srovnáván valsartan s inhibitorem ACE, byla incidence suchého kašle signifikantně (p < 0,05)
nižší u pacientů léčených valsartanem než u pacientů léčených inhibitorem ACE (2,6 % oproti 7,9 %).
V klinické studii pacientů s anamnézou suchého kašle během léčby inhibitorem ACE, 19,5 % subjektů
studie léčených valsartanem a 19,0 % osob léčených thiazidovým diuretikem kašlalo v porovnání s
68,5 % osob, které byly léčeny inhibitorem ACE (p < 0,05).

Hypertenze
Podání valsartanu pacientům s hypertenzí vyústilo ve snížení krevního tlaku bez ovlivnění frekvence
pulzu.
U většiny pacientů dochází po podání jednorázové perorální dávky k nástupu antihypertenzního
účinku během 2 hodin a nejvyššího snížení krevního tlaku je dosaženo během 4-6 hodin.
Antihypertenzní účinek přetrvává 24 hodin po podání dávky. Během opakovaného podávání je
zřetelný antihypertenzní účinek dosažen v průběhu 2 týdnů a maximálního účinku je dosaženo během
týdnů, a ten při dlouhodobé léčbě přetrvává. Při kombinaci s hydrochlorothiazidem je dosaženo
signifikantního navýšení redukce krevního tlaku.
Náhlé vysazení valsartanu nebylo spojeno s návratem hypertenze (rebound) nebo jinými nežádoucími
klinickými účinky.
U hypertenzních pacientů s diabetem 2. typu a mikroalbuminurií valsartan způsobil snížení vylučování
albuminu močí. Ve studii MARVAL (Redukce MikroAlbuminurie pomocí valsartanu) bylo dosaženo
snížení vylučování albuminu močí (UAE) u valsartanu (80-160 mg/jednou denně) oproti amlodipinu
(5-10 mg/jednou denně) u 332 pacientů s diabetem 2. typu (průměrný věk: 58 let; 265 mužů) a s
mikroalbuminurií (valsartan: 58 μg/min; amlodipine: 55,4 μg/min), s normálním nebo vysokým
krevním tlakem a se zachovanou funkcí ledvin (kreatinin v krvi < 120 μmol/l). Za 24 týdnů bylo UAE


sníženo (p < 0,001) o 42 % (-24,2 μg/min; 95% interval spolehlivosti: -40,4 až -19,1) u valsartanu a
přibližně o 3% (-1,7 μg/min; 95% interval spolehlivosti: -5,6 až 14,9) u amlodipinu, a to i přesto, že
byly u obou skupin obdobné hodnoty snížení krevního tlaku.
Studie redukce proteinurie pomocí Diovanu (DROP) dále zkoumala účinnost valsartanu ve snížení
UAE u 391 pacientů s hypertenzí (krevní tlak = 150/88 mm Hg) a s diabetem 2. typu, albuminurií
(průměr = 102 μg/min; 20-700 μg/min) a zachovanou funkcí ledvin (průměrná hladina kreatininu v
séru = 80 μmol/l). Pacienti byli randomizováni do skupin užívajících jednu ze 3 dávek valsartanu
(160, 320 a 640 mg/jednou denně) a léčeni po dobu 30 týdnů. Účelem této studie bylo určení
optimální dávky valsartanu pro redukci UAE u pacientů s hypertenzí a s diabetem 2. typu. Za 30 týdnů
došlo k signifikantnímu snížení procentuální změny u UAE o 36 % oproti počáteční hodnotě u
valsartanu 160 mg (95% interval spolehlivosti: 22 až 47 %) a o 44 % u valsartanu 320 mg (95%
interval spolehlivosti: 31 až 54 %). Závěrem je, že 160 - 320 mg valsartanu způsobilo klinicky
relevantní snížení UAE u pacientů s hypertenzí a s diabetem 2. typu.

Recentní infarkt myokardu
Studie VALsartanu přI Akutním iNfarkTu myokardu (VALIANT) byla randomizovanou,
kontrolovanou, mezinárodní, dvojitě zaslepenou studií 14 703 pacientů s akutním infarktem myokardu
a známkami, symptomy nebo radiologickým průkazem kongestivního srdečního selhání a/nebo
průkazem systolické dysfunkce levé komory (manifestované jako ejekční frakce ≤ 40 % pomocí
radionuklidové ventrikulografie nebo ≤ 35 % pomocí echokardiografie nebo ventrikulární kontrastní
angiografie). Pacienti byli randomizováni během 12 hodin až 10 dní po vzniku symptomů infarktu
myokardu k léčbě valsartanem, kaptoprilem nebo kombinací obou. Průměrná doba léčby byla dva
roky. Primárním parametrem účinnosti byla doba do mortality z jakékoliv příčiny.
Valsartan byl stejně účinný jako kaptopril při snížení mortality z jakékoliv příčiny po infarktu
myokardu. Mortalita z jakékoliv příčiny byla podobná u skupiny užívající valsartan (19,9 %),
kaptopril (19,5 %) a kombinaci valsartanu s kaptoprilem (19,3 %). Kombinace valsartanu s
kaptoprilem nepřinesla další přínos oproti samotnému kaptoprilu. Nebyl zjištěn rozdíl mezi
valsartanem a kaptoprilem u mortality z jakékoliv příčiny na základě věku, pohlaví, rasy, základní
léčby nebo základního onemocnění. Valsartan byl účinný také při prodloužení doby přežití a při
poklesu kardiovaskulární mortality, hospitalizace pro srdeční selhání, recidivujícího infarktu
myokardu, resuscitované zástavy srdce a nefatální cévní mozkové příhody (sekundární složený
parametr účinnosti).
Bezpečnostní profil valsartanu byl konzistentní s klinickým průběhem u pacientů léčených pro stav po
infarktu myokardu. Při zjišťování funkce ledvin bylo zaznamenáno zdvojnásobení hladiny kreatininu v
séru u 4,2 % pacientů léčených valsartanem, u 4,8 % pacientů léčených kombinací valsartanu s
kaptoprilem a u 3,4 % pacientů léčených kaptoprilem. K přerušení léčby z důvodu různých typů
dysfunkce ledvin došlo u 1,1 % pacientů léčených valsartanem, u 1,3 % pacientů léčených kombinací
valsartanu s kaptoprilem a u 0,8 % pacientů léčených kaptoprilem. Vyšetření funkce ledvin má být
součástí hodnocení stavu pacientů po infarktu myokardu.
Nebyl zjištěn rozdíl v mortalitě z jakékoliv příčiny, kardiovaskulární mortalitě nebo morbiditě při
podání beta blokátorů společně s kombinací valsartanu s kaptoprilem, samotného valsartanu nebo
samotného kaptoprilu. Bez ohledu na léčbu byla nižší mortalita ve skupině pacientů léčených beta
blokátorem, což naznačuje, že byl v této studii dosažen známý přínos beta blokátoru v této populaci.


Srdeční selhání
Val-HeFT byla randomizovanou, kontrolovanou, mezinárodní klinickou studií valsartanu v porovnání
s placebem na morbiditu a mortalitu u 5010 pacientů se srdečním selháním klasifikovaným podle
NYHA na třídu II (62 %), III (36 %) a IV (2 %), kteří užívali obvyklou terapii s LVEF < 40 % a měli
vnitřní diastolický průměr levé komory (LVIDD) > 2,9 cm/m2. Základní terapie zahrnovala inhibitory
ACE (93 %), diuretika (86 %), digoxin (67 %) a beta blokátory (36 %). Průměrná doba sledování byla
téměř dva roky. Průměrná denní dávka valsartanu ve studii Val-HeFT byla 254 mg. Studie měla dva
primární parametry účinnosti: mortalitu z jakékoliv příčiny (doba do úmrtí) a kombinovanou mortalitu
a morbiditu na srdeční selhání (doba k první morbiditní události) definovanou jako smrt, náhlou smrt s
resuscitací, hospitalizaci pro srdeční selhání nebo podání intravenózních inotropních nebo
vazodilatačních látek po dobu čtyř a více hodin bez hospitalizace.
Mortalita z jakékoliv příčiny byla obdobná (p = NS) u skupiny užívající valsartan (19,7 %) a u skupiny
užívající placebo (19,4 %). Hlavním přínosem bylo 27,5% (95% interval spolehlivosti: 17 až 37 %)
snížení rizika pro dobu k první hospitalizaci pro srdeční selhání (13,9 % oproti 18,5 %). Výsledky,
které naznačují upřednostnění placeba (kombinovaná mortalita a morbidita byla 21,9 % u placeba
oproti 25,4 % skupiny užívající valsartan) byly pozorovány u pacientů, kteří užívali trojitou kombinaci
inhibitoru ACE, beta blokátoru a valsartanu.
Přínos snížení morbidity byl nejvyšší u podskupiny pacientů, kteří neužívali inhibitor ACE (n = 366).
V této podskupině byla mortalita z jakékoliv příčiny signifikantně snížena u valsartanu v porovnání s
placebem o 33 % (95% interval spolehlivosti: -6 % až 58 %) (17,3 % u valsartanu oproti 27,1 % u
placeba) a kombinované riziko mortality a morbidity bylo signifikantně sníženo o 44 % (24,9 % u
valsartanu oproti 42,5 % u placeba).
U pacientů užívajících inhibitor ACE bez beta-blokátoru byla mortalita z jakékoliv příčiny obdobná (p
= nestanoveno) u skupiny užívající valsartan (21,8 %) a u placeba (22,5 %). Kombinované riziko
mortality a morbidity bylo signifikantně sníženo o 18,3 % (95% interval spolehlivosti: 8 % až 28 %) u
valsartanu v porovnání s placebem (31,0 % oproti 36,3 %).
V celé populaci studie Val-HeFT bylo prokázáno signifikantní zlepšení v třídách NYHA a zlepšení
známek a symptomů srdečního selhání včetně dušnosti, únavy, edému a šelestů u pacientů léčených
valsartanem v porovnání s pacienty léčenými placebem. Pacienti léčení valsartanem měli v porovnání
s pacienty léčenými placebem lepší kvalitu života, což bylo prokázáno změnou ve Stupnici kvality
života osob se srdečním selháním státu Minnesota v průběhu studie. Ejekční frakce byla u pacientů
léčených valsartanem v porovnání s pacienty léčenými placebem signifikantně zvýšena a LVIDD
signifikantně snížen při porovnání hodnot ze začátku a konce studie.

Další: duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetem mellitem 2. typu se známkami poškození
cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a
diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a na mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat současně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu ke standardní terapii
inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetem mellitem 2. typu
a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla
předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní
mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a


zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální
dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Pediatrická populace

Hypertenze
Antihypertenzní účinek valsartanu byl hodnocen ve čtyřech randomizovaných, dvojitě zaslepených
klinických studiích u 561 pacientů ve věku od 6 do méně než 18 let a u 165 pacientů ve věku 1 až 6 let.
Onemocnění ledvin a močového systému, a obezita byly nejčastějšími základními stavy, které
potenciálně přispívaly k hypertenzi dětí zařazených do těchto studií.

Klinická zkušenost u dětí ve věku 6 let a více
V klinické studii zahrnující 261 dětí s hypertenzí ve věku 6 až 16 let dostávali pacienti vážící < 35 kg
10, 40 nebo 80 mg valsartanu denně (nízká, střední a vysoká dávka), a pacienti vážící  35 kg
dostávali 20, 80 a 160 mg valsartanu denně (nízká, střední a vysoká dávka). Po 2 týdnech valsartan
snížil systolický i diastolický tlak v závislosti na dávce. Obecně tři dávkovací stupně valsartanu (nízká,
střední a vysoká) významně snížily systolický tlak o 8, 10, respektive o 12 mm Hg z výchozí hodnoty.
Pacienti byli přerandomizováni tak, že buď pokračovali v užívání stejné dávky valsartanu nebo byli
převedeni na placebo. U pacientů, kteří pokračovali v léčbě střední nebo vysokou dávkou valsartanu,
byl systolický tlak o -4 a -7 mm Hg nižší než u pacientů, kteří dostávali placebo. Pacienti, kteří užívali
nízkou dávku valsatrtanu bylo snížení systolického tlaku podobné jako u pacientů, kterým bylo
podáváno placebo. Obecně byl na dávce závislý antihypertenzní účinek valsartanu konzistentní napříč
všemi demografickými podskupinami.

V druhé klinické studii zahrnující 300 pediatrických pacientů od 6 do méně než 18 let, byli vhodní
pacienti randomizováni tak, aby dostávali valsartan nebo enalapril po dobu 12 týdnů. Děti vážící mezi
 18 kg a < 35 kg užívali 80 mg valsartanu nebo 10 mg enalaprilu; pacienti mezi  35 kg a < 80 kg
dostávali 160 mg valsartanu nebo 20 mg enalaprilu; pacienti vážící  80 kg užívali 320 mg valsartanu
nebo 40 mg enalaprilu. Snížení systolického krevního tlaku bylo srovnatelné u pacientů, kteří užívali
valsartan (15 mm Hg) a enalaprilu (14 mm Hg) (u non-inferioritního testu p < 0,0001). Konzistentní
výsledky byly pozorovány u snížení diastolického krevního tlaku o 9,1 mm Hg a 8,5 mm Hg u
valsartanu, respektive enalaprilu.

Ve třetí otevřené klinické studii zahrnující 150 pediatrických hypertenzních pacientů ve věku 6 až let byl valsartan podáván vhodným pacientům (systolický krevní tlak ≥ 95 percentil pro věk, pohlaví a
výšku) po dobu 18 měsíců pro vyhodnocení bezpečnosti a snášenlivosti. Z celkového počtu pacientů, kteří se účastnili této studie, byly současně podány antihypertenzní léky 41 pacientům.
Pacientům byla podána dávka pro počáteční a udržovací léčbu na základě jejich hmotnostní kategorie.
Pacienti s tělesnou hmotností od 18 do < 35 kg dostali dávku 40 mg, pacienti s tělesnou hmotností ≥
35 až < 80 kg dostali dávku 80 mg a pacienti s tělesnou hmotností ≥ 80 až < 160 kg dostali dávku mg. Po jednom týdnu léčby byly dávky příslušným způsobem titrovány na 80 mg, 160 mg a 320 mg.
Polovina pacientů zařazených do studie (50,0 %; n = 75) měla CKD, z nichž 29,3 % pacientů (n = 44)
mělo CKD 2. stupně (GFR 60-89 ml/min/1,73 m2) nebo 3. stupně (GFR 30 - 59 ml/min/1,73 m2).
Průměrné snížení systolického krevního tlaku u všech pacientů bylo 14,9 mmHg (výchozí hodnota
133,5 mmHg), 18,4 mmHg u pacientů s CKD (výchozí hodnota 131,9 mmHg) a 11,5 mmHg u
pacientů bez CKD (výchozí hodnota 135,1 mmHg). Procento pacientů, kteří dosáhli celkové kontroly
krevního tlaku (systolického a diastolického BP < 95 percentilu), bylo mírně vyšší u skupiny CKD
(79,5 %) ve srovnání se skupinou bez CKD (72,2 %).

Klinická zkušenost u dětí mladších 6 let
Byly provedeny tři klinické studie u 291 pacientů ve věku od 1 roku do 5 let. V těchto studiích nebylo
zařazeno žádné dítě mladší 1 roku. V první studii s 90 pacienty nebyla prokázána odpověď na dávku,
ale ve druhé studii se 75 pacienty byla vyšší dávka valsartanu spojována s vyšším snížením krevního
tlaku.



Třetí studie byla 6týdenní randomizovaná dvojitě zaslepená studie k vyhodnocení odpovědi na dávku
valsartanu u 126 dětí ve věku 1 až 5 let s hypertenzí, s nebo bez CKD randomizovanou buď na 0,mg/kg, nebo 4 mg/kg tělesné hmotnosti. V cílovém parametru bylo snížení průměrného systolického
krevního tlaku (MSBP) / průměrného diastolického krevního tlaku (MDBP) u valsartanu 4,0 mg/kg v
porovnání s valsartanem 0,25 mg/kg 8,5/6,8 mmHg oproti 4,1/0,3 mmHg; (p = 0,0157 / p < 0,0001).
Podobně podskupina CKD také vykázala snížení MSBP/MDBP s valsartanem 4,0 mg/kg v porovnání
s 0,25 mg/kg (9,2/6,5 mmHg vs 1,2 / +1,3 mmHg).

Evropská léková agentura nevyžadovala povinnost předložit výsledky studií s valsartanem u všech
podskupin pediatrických pacientů se srdečním selháním po infarktu myokardu. Viz bod 4.informující o použití u dětí.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po perorálním podání valsartanu je dosažena vrcholová koncentrace valsartanu v plazmě za 2-4 hodiny
po užití tablet a 1-2 hodiny po užití roztoku. Průměrná absolutní biologická dostupnost je
23 % u tablet a 39 % u lékové formy roztoku. Systémová expozice a vrcholová plazmatická
koncentrace valsartanu jsou při podání roztoku přibližně 1,7krát a 2,2krát vyšší v porovnání s
tabletami. Jídlo snižuje expozici (měřeno pomocí AUC) valsartanu přibližně o 40 % a vrcholovou
koncentraci v plazmě (Cmax) přibližně o 50 %, přestože přibližně 8 hodin po podání dávky jsou
koncentrace valsartanu v plazmě obdobné pro skupinu osob po jídle i skupinu osob, která byla
nalačno. Toto snížení AUC přesto není doprovázeno klinicky signifikantním snížením terapeutického
účinku, a valsartan proto může být užíván s jídlem i bez něho.

Distribuce
Distribuční objem valsartanu v ustáleném stavu po intravenózním podání je přibližně 17 litrů, což
znamená, že valsartan není do tkání distribuován ve značném množství. Valsartan je silně vázán na
proteiny séra (94-97 %), především na sérový albumin.

Biotransformace
Valsartan není extenzivně biotransformován, protože pouze asi 20 % dávky je nalezeno jako
metabolity. Hydroxymetabolit byl identifikován v plazmě v nízkých koncentracích (méně než 10 %
AUC valsartanu). Tento metabolit není farmakologicky aktivní.

Eliminace
Valsartan má multiexponenciální kinetiku rozpadu (t1/2alfa < 1 hodina a t1/2beta přibližně 9 hodin).
Valsartan je primárně vylučován žlučí do stolice (přibližně 83 % dávky) a ledvinami do moči
(přibližně 13 % dávky), převážně jako nezměněný lék. Po intravenózním podání je plazmatická
clearance valsartanu přibližně 2 l/hod a jeho renální clearance je 0,62 l/hod (přibližně 30 % celkové
clearance). Poločas valsartanu je 6 hodin.

U pacientů se srdečním selháním
Průměrný čas dosažení vrcholové koncentrace a poločas vylučování valsartanu u pacientů se srdečním
selháním jsou obdobné hodnotám pozorovaným u zdravých dobrovolníků. Hodnoty AUC a Cmax
valsartanu jsou téměř úměrné rostoucí dávce v rozsahu klinického dávkování (40 až 160 mg dvakrát
denně). Průměrný faktor kumulace je přibližně 1,7. Systémová clearance valsartanu po perorálním
podání je přibližně 4,5 l/hod. Věk neovlivňuje systémovou clearance u pacientů se srdečním selháním.

Speciální populace

Starší pacienti
Vyšší systémová expozice valsartanu byla pozorována u některých starších osob v porovnání s
mladšími osobami; přesto tento fakt nemá žádnou klinickou signifikanci.



Porucha funkce ledvin
Jak bylo předpokládáno, renální clearance valsartanu je pouze 30 % celkové plazmatické clearance.
Nebyla pozorována korelace mezi funkcí ledvin a systémovou expozicí valsartanu. Úprava dávky
proto není u pacientů s poruchou funkce ledvin vyžadována (kreatininová clearence > 10 ml/min). V
současnosti neexistují zkušenosti s bezpečným použitím u pacientů s clearence kreatininu < 10 ml/min
a u pacientů podstupujících dialýzu, proto u těchto pacientů má být valsartan používán s opatrností
(viz body 4.2 a 4.4). Valsartan je silně vázán na proteiny plazmy a jeho odstranění pomocí dialýzy je
nepravděpodobné.

Porucha funkce jater
Přibližně 70 % absorbované dávky je eliminováno žlučí, převážně v nezměněné formě. Valsartan
nepodléhá významné biotransformaci. Zdvojnásobení expozice (AUC) v porovnání se zdravými
osobami byla pozorována u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater. Přesto nebyla
pozorována korelace mezi koncentracemi valsartanu v plazmě a rozsahem dysfunkce jater. Valsartan
nebyl studován u pacientů s těžkou dysfunkcí jater (viz body 4.2, 4.3 a 4.4).

Pediatrická populace

Ve studii u 26 pediatrických pacientů s hypertenzí (ve věku 1 až 16 let), kteří dostávali jednorázovou
dávku valsartanu ve formě suspenze (průměr 0,9 až 2 mg/kg, maximální dávka 80 mg), byla clearance
(l/h/kg) valsartanu srovnatelná napříč věkovou hranicí 1 rok až 16 let a podobná ve srovnání
s dospělými pacienty, kteří dostávali stejnou lékovou formu (viz „Absorpce“ v bodě 5.2).

Porucha funkce ledvin
Použití u dětí s clearance kreatininu < 30 ml/min a pediatrických pacientů na dialýze nebylo studováno,
proto není užívání valsartanu u těchto pacientů doporučeno. U pediatrických pacientů s clearance
kreatininu > 30 ml/min není nutná úprava dávkování. Ledvinné funkce a hladiny draslíku v séru mají
být důkladně monitorovány (viz body 4.2 a 4.4).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
opakovaném podávání, genotoxicity a kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro
člověka.
Mateřské toxické dávky u potkanů (600 mg/kg/den) během posledních dní březosti a během kojení
vedly ke snížení přežívání, menším přírůstkům hmotnosti a opožděnému vývoji (odchlípnutí boltců a
otevření ušního kanálu) mláďat (viz bod 4.6). Tyto dávky u potkanů (600 mg/kg/den) jsou přibližně
osmnáctinásobkem maximální doporučené dávky u lidí na základě vztahu mg/m2 (kalkulace
předpokládá perorální dávku 320 mg/den u pacienta o hmotnosti 60 kg).
V neklinických bezpečnostních studiích způsobily vysoké dávky valsartanu (200 až 600 mg/kg tělesné
hmotnosti) u potkanů snížení parametrů červených krvinek (erytrocyty, hemoglobin, hematokrit) a
byly prokázány změny v hemodynamice ledvin (lehce zvýšená hladina močoviny v plazmě a
hyperplazie ledvinných tubulů a bazofilie u samců). Tyto dávky u potkanů (200 až 600 mg/kg/den)
jsou přibližně šesti až osmnáctinásobkem maximální doporučené dávky u lidí na základě vztahu
mg/m2 (kalkulace předpokládá perorální dávku 320 mg/den u pacienta o hmotnosti 60 kg).
U kosmanů užívajících obdobné dávky došlo k obdobným, ale závažnějším změnám, především v
ledvinách, kde tyto změny vedly k nefropatii se zvýšenou hladinou močoviny a kreatininu.
Hypertrofie juxtaglomerulárních buněk ledvin byla pozorována také u obou druhů. Všechny změny
jsou způsobeny farmakologickým účinkem valsartanu, který způsobuje prodlouženou hypotenzi,
především u kosmanů. Při užívání terapeutických dávek u lidí nemá pravděpodobně hypertrofie
juxtaglomerulárních buněk ledvin žádnou klinickou relevanci.

Pediatrická populace

Perorální denní dávka valsartanu v dávkách méně než 1 mg/kg/den (což je cca 10-35 % maximální
doporučené dávky u dětí 4 mg/kg/den stanovené na základě systémové expozice) měla u čerstvě
narozených/mladých potkanů (od 7 postnatálního dne do dne 70) za následek perzistentní nevratné


poškození ledvin. Tyto účinky ukazují na očekávaný přehnaný farmakologický efekt inhibitorů
angiotenzin konvertujícího enzymu a blokátorů receptoru typu 1 angiotenzinu II; takovýto účinek byl
pozorován, jestliže byli potkani léčeni po dobu prvních 13 dnů života. Tato doba se shoduje s
36týdenním těhotenstvím u žen, které může být příležitostně prodlouženo až na 44 týdnů po početí u
lidí. Potkani zahrnuti do valstartanové studie mladých potkanů byli léčeni do dne 70 a účinek na
dozrávání ledvin (postnatálně 4-6 týdnů) nemohl být vyloučen. Dozrávání funkce ledvin je proces
pokračující v průběhu prvního roku života u lidí. Z toho vyplývá, že klinická relevance pro děti < roku nemůže být vyloučena, na druhé straně předklinická data neprokázala bezpečnostní riziko pro
děti starší než 1 rok.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
mikrokrystalická celulóza
koloidní bezvodý oxid křemičitý
sorbitol (E420)
uhličitan hořečnatý s předbobtnalým škrobem
předbobtnalý škrob (kukuřičný)
povidon natrium-stearyl-fumarát
natrium-lauryl-sulfát
krospovidon

Potahová vrstva tablety
monohydrát laktózy
hypromelóza
mastek
makrogol Valzap 80 mg potahované tablety navíc obsahuje: červený oxid železitý (E172).
Valzap 160 mg potahované tablety navíc obsahuje: žlutý oxid železitý (E172) a hnědý oxid železitý (E
172) a indigokarmín (E132).

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/PE/PVDC (triplex)//Al blistr nebo PVC/PVDC (duplex)//Al blistr

Velikost balení: 28, 30, 56, 84, 90 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.



6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Zentiva, k. s., U Kabelovny 130, 102 37 Praha 10, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Valzap 80 mg: 58/842/09-C
Valzap 160 mg: 58/843/09-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 9. 12. Datum posledního prodloužení registrace: 12. 10.

10. DATUM REVIZE TEXTU

27. 12.