VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZID KRKA - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Valsartan/hydrochlorothiazid Krka 80 mg/12,5 mg potahované tablety
Valsartan/hydrochlorothiazid Krka 160 mg/12,5 mg potahované tablety
Valsartan/hydrochlorothiazid Krka 160 mg/25 mg potahované tablety
Valsartan/hydrochlorothiazid Krka 320 mg/12,5 mg potahované tablety
Valsartan/hydrochlorothiazid Krka 320 mg/25 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Valsartan/hydrochlorothiazid Krka 80 mg/12,5 mg
Jedna potahovaná tableta obsahuje valsartanum 80 mg a hydrochlorothiazidum 12,5 mg.

Valsartan/hydrochlorothiazid Krka 160 mg/12,5 mg
Jedna potahovaná tableta obsahuje valsartanum 160 mg a hydrochlorothiazidum 12,5 mg.

Valsartan/hydrochlorothiazid Krka 160 mg/25 mg
Jedna potahovaná tableta obsahuje valsartanum 160 mg a hydrochlorothiazidum 25 mg.

Valsartan/hydrochlorothiazid Krka 320 mg/12,5 mg
Jedna potahovaná tableta obsahuje valsartanum 320 mg a hydrochlorothiazidum 12,5 mg.

Valsartan/hydrochlorothiazid Krka 320 mg/25 mg
Jedna potahovaná tableta obsahuje valsartanum 320 mg a hydrochlorothiazidum 25 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:
80 mg/12,5 mg
Jedna tableta obsahuje 16,27 mg laktosy.

160 mg/12,5 mg
Jedna tableta obsahuje 44,41 mg laktosy.

160 mg/25 mg
Jedna tableta obsahuje 32,54 mg laktosy.

320 mg/12,5 mg
Jedna tableta obsahuje 100,70 mg laktosy.

320 mg/25 mg
Jedna tableta obsahuje 88,83 mg laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

80 mg/12,5 mg: Růžové, oválné, bikonvexní potahované tablety. Rozměry tablety: délka: 10 mm,
šířka: 5 mm.


160 mg/12,5 mg: Červenohnědé, oválné, bikonvexní potahované tablety. Rozměry tablety: délka:
14 mm, šířka: 6 mm.

160 mg/25 mg: Světle hnědé, oválné, bikonvexní potahované tablety. Rozměry tablety: délka: 14 mm,
šířka: 6 mm.
320 mg/12,5 mg: Růžové, oválné, bikonvexní potahované tablety. Rozměry tablety: délka: 16 mm,
šířka: 8,5 mm.
320 mg/25 mg: Světle žluté, oválné, bikonvexní potahované tablety s půlící rýhou na jedné straně.
Rozměry tablety: délka: 16 mm, šířka: 8,5 mm Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba esenciální hypertenze u dospělých.

Přípravek Valsartan/hydrochlorothiazid Krka, fixní dávková kombinace, je indikován u pacientů,
jejichž krevní tlak není dostatečně upraven valsartanem nebo hydrochlorothiazidem v monoterapii.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Doporučená dávka přípravku Valsartan/hydrochlorothiazid Krka 80 mg/12,5 mg je jedna potahovaná
tableta jednou denně.
Doporučená dávka přípravku Valsartan/hydrochlorothiazid Krka 160 mg/12,5 mg je jedna potahovaná
tableta jednou denně.
Doporučená dávka přípravku Valsartan/hydrochlorothiazid Krka 160 mg/25 mg je jedna potahovaná
tableta jednou denně.
Doporučená dávka přípravku Valsartan/hydrochlorothiazid Krka 320 mg/12,5 mg je jedna potahovaná
tableta jednou denně.
Doporučená dávka přípravku Valsartan/hydrochlorothiazid Krka 320 mg/25 mg je jedna potahovaná
tableta jednou denně.

Doporučuje se titrování dávky jednotlivých složek přípravku. V každém případě je třeba dodržet
vzestupnou titraci jednotlivých složek na další dávku tak, aby se snížilo riziko hypotenze a dalších
nežádoucích účinků.
Pokud je to klinicky vhodné, lze zvážit přímou změnu z monoterapie na fixní kombinaci u pacientů,
jejichž krevní tlak není dostatečně upraven monoterapií valsartanem nebo hydrochlorothiazidem, za
předpokladu, že je dodržen doporučený postup titrace jednotlivých složek.

Klinická odpověď na přípravek Valsartan/hydrochlorothiazid Krka má být vyhodnocena po zahájení
terapie, a pokud zůstává krevní tlak neupraven, lze dávku zvýšit navýšením kterékoli ze složek, až na
maximální dávku valsartanu/hydrochlorothiazidu 320 mg/25 mg.

Zřetelného antihypertenzního účinku je dosaženo během 2 týdnů.
U většiny pacientů je maximální účinek pozorován během 4 týdnů. Přesto u některých pacientů může
být nutná léčba po dobu 4-8 týdnů. To je třeba vzít v úvahu během titrace dávky.

Pokud se po 8 týdnech podávání přípravku Valsartan/hydrochlorothiazid Krka 320 mg/25 mg neobjeví
žádné významné další účinky, je třeba zvážit podávání dalšího nebo alternativního antihypertenzního
léčivého přípravku (viz body 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1).

Způsob podání
Přípravek Valsartan/hydrochlorothiazid Krka může být užíván s jídlem nebo nalačno a má se


zapíjet vodou.

Zvláštní skupiny pacientů

Pacienti s poruchou funkce ledvin
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (glomerulární filtrace (GFR)
≥ 30 ml/min) není úprava dávky nutná. S ohledem na obsah hydrochlorothiazidu je přípravek
Valsartan/hydrochlorothiazid Krka kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin
(GFR < 30 ml/min) a anurií (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).

Pacienti s poruchou funkce jater
U pacientů s lehce až středně těžkou poruchou funkce jater bez cholestázy nemá dávka valsartanu
překročit 80 mg (viz bod 4.4). U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater není
úprava dávky hydrochlorothiazidu nutná. Vzhledem k obsahu valsartanu je přípravek
Valsartan/hydrochlorothiazid Krka kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater nebo
s biliární cirhózou a cholestázou (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).

Starší pacienti
Úprava dávky u starších pacientů není nutná.

Pediatrická populace

Vzhledem k nedostatku údajů o bezpečnosti a účinnosti není přípravek Valsartan/hydrochlorothiazid
Krka doporučován k užívání u dětí do 18 let.

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivé látky, jiné léčivé přípravky odvozené od sulfonamidů nebo na
kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
- Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).
- Těžká porucha funkce jater, biliární cirhóza a cholestáza.
- Těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min), anurie.
- Refrakterní hypokalemie, hyponatremie, hyperkalcemie a symptomatická hyperurikemie.
- Souběžné užívání přípravku Valsartan/hydrochlorothiazid Krka s přípravky obsahujícími
aliskiren je kontraindikováno u pacientů s diabetem mellitem nebo s poruchou funkce ledvin
(GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (viz body 4.5 a 5.1).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Změny elektrolytů v krevním séru
Valsartan
Souběžné užívání s doplňky draslíku, diuretiky šetřícími draslík, náhradami soli obsahujícími draslík
nebo jinými látkami, které mohou zvyšovat hladiny draslíku (heparin atd.), se nedoporučuje.
Monitorování hladin draslíku má být prováděno podle potřeby.

Hydrochlorothiazid
Při léčbě thiazidovými diuretiky včetně hydrochlorothiazidu byla hlášena hypokalemie. Doporučuje se
časté monitorování draslíku v krevním séru.
Léčba thiazidovými diuretiky včetně hydrochlorothiazidu byla spojena s hyponatremií
a hypochloremickou alkalózou. Thiazidy včetně hydrochlorothiazidu zvyšují vylučování hořčíku
močí, což může vést k hypomagnesemii. Vylučování vápníku je vlivem thiazidových diuretik snížené.
To může vést k hyperkalcémii.
Jako u všech pacientů léčených diuretiky se má v příslušných intervalech provádět periodické
stanovování elektrolytů v krevním séru.

Pacienti s deplecí sodíku a/nebo deplecí tekutin
Pacienti léčení thiazidovými diuretiky, včetně hydrochlorothiazidu, mají být sledováni pro vznik


známek nerovnováhy tekutin nebo elektrolytů.

U pacientů se závažným snížením hladiny sodíku a/nebo s deplecí objemu, jako jsou pacienti užívající
vysoké dávky diuretik, může po zahájení léčby valsartanem a hydrochlorothiazidem vzácně dojít
k symptomatické hypotenzi. Deplece sodíku a/nebo objemu má být upravena před zahájením léčby
kombinací valsartanu a hydrochlorothiazidu.

Pacienti s těžkým chronickým srdečním selháním či jinými stavy spojenými se stimulací systému
renin-angiotensin-aldosteron
U pacientů, jejichž renální funkce může záviset na aktivitě systému renin-angiotensin-aldosteron
(například u pacientů s těžkým městnavým srdečním selháním), byla léčba inhibitory enzymu
konvertujícího angiotensin spojena s oligurií a/nebo progresivní azotemií a ve vzácných případech
s akutním renálním selháním a/nebo smrtí. Zhodnocení stavu pacientů se srdečním selháním nebo po
infarktu myokardu má vždy zahrnovat vyhodnocení funkce ledvin. Použití kombinace valsartanu
a hydrochlorothiazidu u pacientů s těžkým chronickým srdečním selháním nebylo stanoveno.
Proto nelze vyloučit, že v důsledku inhibice systému renin-angiotensin-aldosteron může podání
valsartanu a hydrochlorothiazidu souviset s poruchou renální funkce. U těchto pacientů nemá být
přípravek Valsartan/hydrochlorothiazid Krka užíván.

Stenóza renální artérie
Přípravek Valsartan/hydrochlorothiazid Krka se nemá užívat k léčbě hypertenze u pacientů
s unilaterální či bilaterální stenózou renální arterie nebo se stenózou arterie solitární ledviny, jelikož
u těchto pacientů může dojít ke zvýšení močoviny v krvi a kreatininu v séru.

Primární hyperaldosteronismus
Pacienti s primárním hyperaldosteronismem nemají být léčeni přípravkem
Valsartan/hydrochlorothiazid Krka, jelikož jejich systém renin-angiotensin není aktivován.

Stenóza aortální a mitrální chlopně, hypertrofická obstrukční kardiomyopatie
Stejně jako u všech dalších vazodilatancií je u pacientů trpících stenózou aortální nebo mitrální
chlopně nebo hypertrofickou obstrukční kardiomyopatií (HOCM) třeba zvláštní opatrnosti.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin s clearance kreatininu ≥ 30 ml/min (viz bod 4.2) není úprava
dávkování nutná. Při užívání přípravku Valsartan/hydrochlorothiazid Krka u pacientů s poruchou
funkce ledvin se doporučuje pravidelné sledování sérových hladin draslíku, kreatininu a močové
kyseliny.

Transplantace ledvin
V současné době nejsou zkušenosti s bezpečným užíváním přípravku Valsartan/hydrochlorothiazid
Krka u pacientů po nedávné transplantaci ledvin.

Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater bez cholestázy je třeba přípravek
Valsartan/hydrochlorothiazid Krka užívat s opatrností (viz body 4.2 a 5.2). Thiazidy mají být
používány s opatrností u pacientů s poruchou funkce jater nebo s progresivním onemocněním jater,
protože malé změny rovnováhy tekutin a elektrolytů mohou vyvolat jaterní kóma.

Angioedém v anamnéze
U pacientů léčených valsartanem byl zaznamenán angioedém, včetně otoku hrtanu a hlasivkové
štěrbiny způsobující obstrukci dýchacích cest a/nebo otok obličeje, rtů, hrdla a/nebo jazyka.
U některých z těchto pacientů se angioedémem objevil již dříve po podání jiných přípravků včetně
ACE inhibitorů. V případě výskytu angioedému se musí léčba přípravkem
Valsartan/hydrochlorothiazid Krka okamžitě přerušit a Valsartan/hydrochlorothiazid Krka se již nesmí
podávat (viz bod 4.8).



Systémový lupus erythematodes
U thiazidových diuretik, včetně hydrochlorothiazidu, byla hlášena exacerbace či aktivace systémového
lupus erythematodes.

Ostatní metabolické poruchy
Thiazidová diuretika, včetně hydrochlorothiazidu, mohou změnit glukózovou toleranci a zvýšit sérové
hladiny cholesterolu, triacylglycerolů a kyseliny močové. U diabetických pacientů může být nutná
úprava dávkování inzulínu nebo perorálních antidiabetik.
Thiazidy mohou snižovat vylučování vápníku močí a způsobovat intermitentní a mírné zvýšení
sérových hladin vápníku bez přítomnosti známých poruch metabolismu vápníku. Výrazná
hyperkalcemie může být průkazem přítomné hyperparatyreózy. Podávání thiazidů má být před
vyšetřením funkce příštítných tělísek přerušeno.

Fotosenzitivita
Při léčbě thiazidovými diuretiky byly hlášeny případy fotosenzitivních reakcí (viz bod 4.8). Pokud se
během léčby objeví fotosenzitivní reakce, doporučuje se léčbu ukončit. Pokud je opětovné podání
diuretika považováno za nezbytné, doporučuje se chránit exponovaná místa před sluncem nebo
umělým ultrafialovým zářením.

Těhotenství
Léčba pomocí antagonistů receptoru angiotensinu II nemá být během těhotenství zahájena. Pokud není
pokračování v léčbě antagonisty receptoru angiotensinu II považováno za nezbytné, pacientky
plánující těhotenství mají být převedeny na jinou léčbu hypertenze, a to takovou, která má ověřený
bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je zjištěno těhotenství, léčba pomocí
antagonistů receptoru angiotensinu II má být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je třeba zahájit
jiný způsob léčby (viz body 4.3 a 4.6).

Obecné
Opatrnosti je zapotřebí u pacientů, u kterých se objevila předchozí přecitlivělost na jiné antagonisty
receptoru angiotensinu II. Reakce z přecitlivělosti na hydrochlorothiazid jsou pravděpodobnější
u pacientů s alergií a astmatem.

Choroidální efuze, akutní myopie a sekundární glaukom s uzavřeným úhlem
Sulfonamidy nebo deriváty sulfonamidů mohou způsobit idiosynkratickou reakci vedoucí k
choroidální efuzi s defektem zorného pole, přechodné myopii a akutnímu glaukomu s uzavřeným
úhlem. Příznaky zahrnují náhlý pokles zrakové ostrosti nebo bolesti očí a obvykle se objevují během
hodin až týdnů po zahájení léčby. Neléčený akutní glaukom s uzavřeným úhlem může vést k trvalé
ztrátě zraku. Primární léčba spočívá v co nejrychlejším vysazení léčiva. Pokud se nitrooční tlak
nepodaří dostat pod kontrolu, je třeba zvážit rychlou medikamentózní nebo chirurgickou léčbu.
Rizikové faktory pro rozvoj akutního glaukomu s uzavřeným úhlem mohou zahrnovat alergie na
sulfonamidy nebo peniciliny v anamnéze.

Duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS)
Bylo prokázáno, že souběžné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotensin II nebo
aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání
ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů
pro angiotensin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).
Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem
specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II nemají být používány souběžně u pacientů
s diabetickou nefropatií.

Nemelanomové kožní nádory
Ve dvou epidemiologických studiích vycházejících z Dánského národního registru karcinomů bylo se
zvyšující se kumulativní dávkou hydrochlorothiazidu (HCTZ) pozorováno zvýšené riziko
nemelanomových kožních nádorů (NMSC - non-melanoma skin cancer) [bazaliomy čili bazocelulární


karcinomy (BCC - basal cell carcinoma) a spinaliomy čili skvamocelulární dlaždicobuněčné
karcinomy (SCC - squamous cell carcinoma)]. Příčinou vzniku NMSC by případně mohla být
fotoaktivita HCTZ.

Pacienti užívající HCTZ mají být poučeni o riziku NMSC a mají dostat doporučení, aby si pravidelně
kontrolovali, zda se jim na kůži neobjevily nové léze, a aby o každé podezřelé kožní lézi okamžitě
informovali lékaře. Z důvodu minimalizace rizika vzniku kožního nádoru pacientům mají být
doporučena možná preventivní opatření, jako je omezení expozice slunečnímu a ultrafialovému záření
a v případě expozice odpovídající ochrana. Podezřelé kožní léze mají být okamžitě prozkoumány,
případně včetně histologického vyšetření vzorku tkáně. Užívání HCTZ má být rovněž opětovně
posouzeno u pacientů, kteří v minulosti prodělali NMSC (viz též bod 4.8).

Akutní respirační toxicita
Po užití hydrochlorothiazidu byly hlášeny velmi vzácné závažné případy akutní respirační toxicity,
včetně syndromu akutní respirační tísně (ARDS). Plicní edém se obvykle projeví v průběhu několika
minut až hodin po podání hydrochlorothiazidu. Při nástupu jsou příznaky dušnost, horečka, zhoršení
funkce plic a hypotenze. V případě podezření na diagnózu ARDS je třeba přípravek
Valsartan/hydrochlorothiazid Krka vysadit a podat vhodnou léčbu. Hydrochlorothiazid nemá být
podáván pacientům, u kterých se již dříve po užití hydrochlorothiazidu vyskytl ARDS.

Přípravek Valsartan/hydrochlorothiazid Krka obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými
problémy s intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy
nemají tento přípravek užívat.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Interakce spojené s valsartanem a hydrochlorothiazidem

Souběžné použití se nedoporučuje
Lithium
Během souběžného použití inhibitorů ACE a thiazidů včetně hydrochlorothiazidu bylo hlášeno
reverzibilní zvýšení sérových koncentrací lithia a toxicity. Vzhledem k nedostatku zkušeností se
souběžným použitím valsartanu a lithia se tato kombinace nedoporučuje. Je-li použití této kombinace
nezbytné, doporučuje se pečlivé sledování sérových hladin lithia.

Souběžné použití vyžadující opatrnost
Jiná antihypertenziva
Kombinace valsartanu a hydrochlorothiazidu může zvyšovat účinky jiných antihypertenzních látek
(např. guanethidinu, methyldopy, vazodilatancií, ACEI, ARB (blokátor receptorů AT1 pro angiotensin
II), beta-blokátorů, blokátorů vápníkových kanálů a DRI (přímý inhibitor reninu).

Presorické aminy (například noradrenalin, adrenalin)
Je možná snížená reakce na presorické aminy. Klinický význam tohoto účinku je nejistý
a nedostatečný k vyloučení jejich použití.

Nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID) včetně selektivních inhibitorů COX-2, kyseliny
acetylsalicylové (>3 g/den) a neselektivních NSAID
NSAID mohou zeslabovat antihypertenzní účinek antagonistů angiotensinu II i hydrochlorothiazidu,
pokud se podávají souběžně. Dále může souběžné užívání přípravku Valsartan/hydrochlorothiazid
Krka a nesteroidních protizánětlivých léků (NSAID) vést ke zhoršení renálních funkcí a zvýšení
sérové hladiny draslíku. Proto se na počátku léčby doporučuje monitorování renálních funkcí, stejně
jako dostatečná hydratace pacienta.



Interakce spojené s valsartanem

Duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS)
Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS)
pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotensin II nebo
aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená
funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující
RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Souběžné použití, které se nedoporučuje
Diuretika šetřící draslík, doplňky draslíku, náhrady soli obsahující draslík a jiné látky, které mohou
zvyšovat hladiny draslíku
Pokud je podávání léčivého přípravku, který ovlivňuje hladiny draslíku, v kombinaci s valsartanem
považováno za nezbytné, doporučuje se monitorování hladin draslíku v krevní plazmě.

Transportéry
Z in vitro údajů vyplývá, že valsartan je substrátem jaterního absorpčního transportního systému
OATP1B1/OATP1B3 a jaterního efluxního transportéru MRP2. Klinický význam tohoto zjištění není
znám. Souběžné podávání inhibitorů transportérů jaterního vychytávání (např. rifampicin,
cyklosporin) nebo efluxních transportérů (např. ritonavir) může zvýšit systémovou expozici
valsartanu. Věnujte náležitou pozornost zahajování nebo ukončování souběžné léčby těmito léky.

Bez interakcí
Ve studiích lékových interakcí s valsartanem nebyly zjištěny žádné klinicky významné interakce mezi
valsartanem a kteroukoli z následujících látek: cimetidin, warfarin, furosemid, digoxin, atenolol,
indometacin, hydrochlorothiazid, amlodipin, glibenklamid. Digoxin a indometacin mohou interagovat
s hydrochlorothiazidovou složkou přípravku Valsartan/hydrochlorothiazid Krka (viz interakce týkající
se hydrochlorothiazidu).

Interakce spojené s hydrochlorothiazidem

Souběžné použití vyžadující opatrnost
Léčivé přípravky, které ovlivňují hladinu draslíku v séru
Hypokalemický účinek hydrochlorothiazidu může být zvýšen souběžným podáváním kaliuretických
diuretik, kortikosteroidů, laxativ, ACTH, amfotericinu, karbenoxolonu, penicilinu G, kyseliny
salicylové a jejích derivátů.
Pokud jsou tyto léčivé přípravky předepisovány spolu s kombinací hydrochlorothiazid/valsartan,
doporučuje se monitorování plazmatických hladin draslíku (viz bod 4.4).

Léčivé přípravky, které mohou vyvolat torsade de pointes
Vzhledem k riziku hypokalemie je třeba hydrochlorothiazid podávat s opatrností, pokud je podáván
souběžně s léčivými přípravky, které mohou vyvolat torsade de pointes, zejména antiarytmika třídy Ia
a třídy III a některá antipsychotika.

Léčivé přípravky, které ovlivňují hladinu sodíku v séru
Hyponatremický účinek diuretik může být umocněn souběžným podáváním léků, jako jsou
antidepresiva, antipsychotika, antiepileptika apod. Opatrnost je třeba při dlouhodobém podávání těchto
léků.

Digitalisové glykosidy
Thiazidy indukovaná hypokalemie či hypomagnezemie se mohou objevit jako nežádoucí účinky
zvyšující výskyt srdečních arytmií způsobených digitalisem (viz bod 4.4).

Soli vápníku a vitamin D
Podávání thiazidových diuretik včetně hydrochlorothiazidu spolu s vitaminem D nebo solemi vápníku
může potencovat vzestup sérových hladin vápníku. Souběžné použití diuretik thiazidového typu se


solemi vápníku může u pacientů predisponovaných k hyperkalcémii (např. hyperparatyreóza,
malignita nebo stavy způsobené vitaminem D) způsobit hyperkalcémii zvýšením tubulární reabsorpce
kalcia.

Antidiabetika (perorální přípravky a insulin)
Thiazidy mohou změnit glukózovou toleranci. Může být nutná úprava dávek antidiabetik.
Metformin se má užívat s opatrností vzhledem k riziku laktátové acidózy vyvolané možným funkčním
renálním selháním v souvislosti s hydrochlorothiazidem.

Beta-blokátory a diazoxid
Souběžné užívání thiazidových diuretik včetně hydrochlorothiazidu s beta-blokátory může zvýšit
riziko hyperglykemie. Thiazidová diuretika včetně hydrochlorothiazidu mohou zvyšovat
hyperglykemizující účinek diazoxidu.

Léčivé přípravky používané k léčbě dny (probenecid, sulfinpyrazon a alopurinol)
Může být zapotřebí úprava dávky urikosurik, protože hydrochlorothiazid může zvyšovat sérové
hladiny kyseliny močové. Může být nezbytné zvýšení dávkování probenecidu nebo sulfinpyrazonu.
Souběžné podávání thiazidových diuretik včetně hydrochlorothiazidu může zvýšit výskyt reakcí
z přecitlivělosti na alopurinol.

Anticholinergní látky a jiné léčivé přípravky ovlivňující žaludeční motilitu
Biologická dostupnost thiazidových diuretik může být zvýšena anticholinergními látkami (např.
atropin, biperiden), zřejmě v důsledku snížení gastrointestinální motility a rychlosti vyprazdňování
žaludku. Naopak se předpokládá, že prokinetika, jako je cisaprid, mohou snížit biologickou dostupnost
diuretik thiazidového typu.

Amantadin
Thiazidy včetně hydrochlorothiazidu mohou zvýšit riziko nežádoucích účinků amantadinu.

Pryskyřice s iontoměničovými vlastnostmi
Absorpce thiazidových diuretik včetně hydrochlorothiazidu je snížena kolestyraminem a kolestipolem.
To může vést k sub-terapeutickým účinkům thiazidových diuretik. Nicméně odstupňování dávkování
hydrochlorothiazidu a pryskyřice tak, že hydrochlorothiazid je podáván nejméně 4 hod. před nebo 6 hod. po podání pryskyřice, by mělo potenciálně minimalizovat interakci.

Cytotoxické látky
Thiazidy včetně hydrochlorothiazidu mohou snižovat renální exkreci cytotoxických látek (např.
cyklofosfamid, methotrexát) a potencovat tak jejich myelosupresivní účinky.

Nedepolarizující periferní myorelaxancia (např. tubokurarin)
Thiazidy včetně hydrochlorothiazidu potencují účinek myorelaxancií kosterních svalů, jako jsou
deriváty kurare.

Cyklosporin
Souběžná léčba cyklosporinem může zvýšit riziko hyperurikemie a komplikací typu dny.

Alkohol, barbituráty nebo narkotika
Souběžné podávání thiazidových diuretik s látkami, které mají také účinek na snižování krevního tlaku
(např. snížením sympatické aktivity centrálního nervového systému nebo přímou vazodilatační
aktivitou) mohou potencovat ortostatickou hypotenzi.

Methyldopa
Existují izolovaná hlášení výskytu hemolytické anémie u pacientů léčených souběžně methyldopou
a hydrochlorothiazidem.

Jodové kontrastní látky


V případě diuretiky indukované dehydratace existuje zvýšené riziko akutního renálního selhání,
zejména u vysokých dávek jodových látek. Před podáním mají být pacienti rehydratováni.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Valsartan

Použití antagonistů receptoru angiotensinu II (AIIRA) se během prvního trimestru těhotenství
nedoporučuje (viz bod 4.4). Použití antagonistů receptoru angiotensinu II (AIIRA) během druhého
a třetího trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz body 4.3, 4.4).

Epidemiologické důkazy týkající se rizika teratogenity po expozici ACE inhibitorům během prvního
trimestru těhotenství nebyly jednoznačné; malé zvýšení rizika však nelze vyloučit. Ačkoli neexistují
kontrolované epidemiologické údaje o riziku u AIIRA, mohou u této skupiny léčiv existovat podobná
rizika. Pokud není pokračování léčby antagonistou receptoru angiotensinu II považováno za nezbytné,
pacientky plánující těhotenství mají být převedeny na alternativní antihypertenzivní léčbu se
zavedeným profilem bezpečnosti pro podávání v těhotenství. Je-li těhotenství diagnostikováno, léčba
AIIRA má být ihned ukončena, a je-li to vhodné, má být zahájena alternativní léčba.

Je známo, že expozice léčbě AIIRA ve druhém a třetím trimestru těhotenství vyvolává humánní
fetotoxicitu (snížení renální funkce, oligohydramnion, zpoždění osifikace lebky) a neonatální toxicitu
(renální selhání, hypotenze, hyperkalemie) (viz bod 5.3).
Pokud by došlo k expozici antagonistům receptoru angiotensinu II od druhého trimestru těhotenství,
doporučuje se ultrazvukové vyšetření funkce ledvin a lebky.
Kojenci, jejichž matky užívaly antagonisty receptoru angiotensinu II, mají být pečlivě sledovány,
pokud jde o hypotenzi (viz také body 4.3 a 4.4).

Hydrochlorothiazid

Existují pouze omezené zkušenosti s hydrochlorothiazidem během těhotenství, zejména během
prvního trimestru. Studie na zvířatech jsou nedostatečné.
Hydrochlorothiazid prostupuje placentou. Na základě farmakologického mechanismu účinku
hydrochlorothiazidu může jeho užívání během druhého a třetího trimestru těhotenství ohrozit
fetoplacentární perfúzi a může způsobit fetální a neonatální účinky, jako je ikterus, porucha
elektrolytové rovnováhy a trombocytopenie.

Kojení

Informace o použití valsartanu během kojení nejsou k dispozici. Hydrochlorothiazid je vylučován do
mateřského mléka. Podávání přípravku Valsartan/hydrochlorothiazid Krka se proto během kojení
nedoporučuje. Je upřednostňována alternativní léčba s lépe stanoveným bezpečnostním profilem
během kojení, zvláště pokud je kojen novorozenec nebo předčasně narozené dítě.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky kombinace valsartan/hydrochlorothiazid na schopnost řídit a obsluhovat stroje
nebyly provedeny. Při řízení vozidel nebo obsluze strojů je třeba vzít v úvahu, že může příležitostně
dojít k závratím nebo únavě.

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí reakce hlášené v klinických studiích a laboratorní nálezy vyskytující se častěji při léčbě
kombinací valsartan a hydrochlorothiazid ve srovnání s placebem a individuální postmarketingová
hlášení jsou uvedeny níže podle orgánových systémů. Nežádoucí reakce známé pro jednotlivé složky,


které nebyly pozorovány v klinických studiích, se mohou vyskytnout při léčbě kombinací
valsartan/hydrochlorothiazid.

Nežádoucí účinky jsou řazeny podle frekvence, nejprve nejčastější, a podle následující klasifikace:
- velmi časté (≥ 1/10)
- časté (≥ 1/100 až < 1/10)
- méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100)
- vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000)
- velmi vzácné (< 1/10 000)
- není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 1. Frekvence nežádoucích účinků kombinace valsartan/hydrochlorothiazid

Poruchy metabolismu a výživy
Méně časté Dehydratace
Poruchy nervového systému
Velmi vzácné Závrať
Méně časté Parestezie
Není známo Synkopa
Poruchy oka
Méně časté Rozmazané vidění
Poruchy ucha a labyrintu
Méně časté Tinitus
Cévní poruchy
Méně časté Hypotenze
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté Kašel
Není známo Nekardiogenní plicní edém
Gastrointestinální poruchy
Velmi vzácné Průjem
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Méně časté Myalgie
Velmi vzácné Artralgie
Poruchy ledvin a močových cest
Není známo Porucha funkce ledvin
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Méně časté Únava
Vyšetření
Není známo Zvýšení hladiny kyseliny močové v séru, zvýšení
sérového bilirubinu a kreatininu, hypokalemie,
hyponatremie, zvýšení dusíku urey v krvi, neutropenie

Další informace o jednotlivých složkách
Nežádoucí účinky dříve hlášené u jednotlivých složek mohou být potenciálně nežádoucími
účinky kombinace valsartan/hydrochlorothiazid, i když nebyly pozorovány v klinických studiích ani
po uvedení na trh.

Tabulka 2. Frekvence nežádoucích účinků valsartanu



Poruchy krve a lymfatického systému
Není známo Snížení hladiny hemoglobinu, snížení hematokritu,
trombocytopenie
Poruchy imunitního systému
Není známo Jiná přecitlivělost/alergie včetně sérové nemoci
Poruchy metabolismu a výživy
Není známo Zvýšení sérové hladiny draslíku, hyponatremie
Poruchy ucha a labyrintu
Méně časté Vertigo
Cévní poruchy
Není známo Vaskulitida
Gastrointestinální poruchy
Méně časté Bolest břicha
Poruchy jater a žlučových cest
Není známo Zvýšení hodnot jaterních enzymů
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Není známo Angioedém, vyrážka, svědění
Poruchy ledvin a močových cest
Není známo Renální selhání

Tabulka 3. Frekvence nežádoucích účinků hydrochlorothiazidu

Hydrochlorothiazid se v široké míře předepisuje po mnoho let, často v dávkách vyšších, než jsou
dávky podávané v přípravku Valsartan/hydrochlorothiazid Krka. Následující nežádoucí účinky byly
hlášeny u pacientů léčených monoterapií thiazidovými diuretiky, včetně hydrochlorothiazidu:

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (včetně cyst a polypů)
Není známo Nemelanomové kožní nádory (bazaliomy a spinaliomy) Poruchy krve a lymfatického systému
Vzácné Trombocytopenie, někdy s purpurou
Velmi vzácné Agranulocytóza, leukopenie, hemolytická anémie, selhání kostní dřeně
Není známo Aplastická anémie
Poruchy imunitního systému
Velmi vzácné Reakce z přecitlivělosti
Poruchy metabolismu a
výživy
Velmi časté Hypokalemie, zvýšení krevních tuků (hlavně při vyšších dávkách)
Časté Hyponatremie, hypomagnesemie, hyperurikemie
Vzácné Hyperkalcemie, hyperglykemie, glykosurie a zhoršení diabetického metabolického stavu
Velmi vzácné Hypochloremická alkalóza
Psychiatrické poruchy
Vzácné Deprese, poruchy spánku
Poruchy nervového systému
Vzácné Bolest hlavy, závrať, parestézie
Poruchy oka
Vzácné Poruchy vidění


Není známo Akutní glaukom s uzavřeným úhlem, choroidální efuze
Srdeční poruchy
Vzácné Srdeční arytmie
Cévní poruchy
Časté Posturální hypotenze
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Velmi vzácné Respirační tíseň včetně pneumonitidy a plicního edému, syndrom akutní respirační tísně (ARDS) (viz bod 4.4)
Gastrointestinální poruchy
Časté Ztráta chuti k jídlu, mírná nevolnost a zvracení
Vzácné Zácpa, gastrointestinální potíže, průjem
Velmi vzácné Pankreatitida
Poruchy jater a žlučových cest
Vzácné Intrahepatální cholestáza nebo žloutenka
Poruchy ledvin a močových
cest
Není známo Renální dysfunkce, akutní selhání ledvin
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté Kopřivka a jiné formy vyrážky
Vzácné Fotosenzitizace
Velmi vzácné
Nekrotizující vaskulitida a toxická epidermální nekrolýza, kožní
reakce podobné lupus erythematodes, reaktivace kožního lupus
erythematodes
Není známo Erythema multiforme
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Není známo Pyrexie, astenie
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Není známo Svalové spasmy
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Časté Impotence

1Nemelanomový kožní nádor: Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích vyplývá,
že byla pozorována spojitost mezi HCTZ a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní dávce (viz
též body 4.4 a 5.1).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Symptomy
Předávkování valsartanem může mít za následek výraznou hypotenzi, která může vést ke sníženému
stavu vědomí, oběhovému kolapsu a/nebo šoku. Navíc se mohou vyskytnout následující příznaky
a známky v důsledku předávkování hydrochlorothiazidovou složkou: nevolnost, somnolence,
hypovolemie a poruchy elektrolytové rovnováhy spojené se srdečními arytmiemi a svalovými


křečemi.

Léčba
Terapeutická opatření závisí na době požití a typu a závažnosti symptomů, stabilizace krevního oběhu
je prioritou.
Pokud dojde k hypotenzi, má být pacient uložen do polohy vleže na zádech a má mu být rychle
podána náhrada solí a tekutin.
Valsartan nelze odstranit pomocí hemodialýzy v důsledku jeho pevné vazby na bílkoviny krevní
plazmy, zatímco hydrochlorothiazid dialýzou odstraněn být může.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva ovlivňující renin-angiotensinový systém, antagonisté
angiotensinu II a diuretika; ATC kód: C09DA03.

Valsartan/hydrochlorothiazid
V dvojitě zaslepené, randomizované studii s aktivní kontrolou, zahrnujících pacienty, u kterých se
nedosáhlo adekvátní úpravy hypertenze po 12,5 mg hydrochlorothiazidu, byl pozorován významně
větší pokles průměrného systolického/diastolického krevního tlaku při použití kombinace
valsartan/hydrochlorothiazid 80/12,5 mg (14,9/11,3 mmHg) ve srovnání s hydrochlorothiazidem
12,5 mg (5,2/2,9 mmHg) a hydrochlorothiazidem 25 mg (6,8/5,7 mmHg). Navíc vykazovalo
významně vyšší procento pacientů odpověď (diastolický krevní tlak < 90 mmHg nebo snížení
≥ 10 mmHg) při použití kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 80/12,5 mg (60 %) ve srovnání
s hydrochlorothiazidem 12,5 mg (25 %) a hydrochlorothiazidem 25 mg (27 %).

V dvojitě zaslepené, randomizované studii s aktivní kontrolou, zahrnující pacienty, kteří nedosáhli
adekvátní úpravy hypertenze při léčbě valsartanem 80 mg, byl pozorován významně větší pokles
průměrného systolického/diastolického krevního tlaku při použití kombinace
valsartan/hydrochlorothiazid 80/12,5 mg (9,8/8,2 mmHg) ve srovnání s valsartanem 80 mg
(3,9/5,1 mmHg) a valsartanem 160 mg (6,5/6,2 mmHg). Navíc vykazovalo významně vyšší procento
pacientů odpověď (diastolický krevní tlak < 90 mmHg nebo snížení ≥ 10 mmHg) při použití
kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 80/12,5 mg (51 %) ve srovnání s valsartanem 80 mg (36 %)
a valsartanem 160 mg (37 %).

V dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii s faktoriálním uspořádáním
srovnávající různé dávky kombinace valsartan/hydrochlorothiazid s jejich jednotlivými složkami byl
pozorován významně větší pokles průměrného systolického/diastolického krevního tlaku při použití
kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 80/12,5 mg (16,5/11,8 mmHg) ve srovnání s placebem
(1,9/4,1 mmHg) a jak s hydrochlorothiazidem 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg) tak s valsartanem 80 mg
(8,8/8,6 mmHg). Navíc vykazovalo významně vyšší procento pacientů odpověď (diastolický krevní
tlak < 90 mmHg nebo snížení ≥ 10 mmHg) při použití kombinace valsartan/hydrochlorothiazid
80/12,5 mg (64 %) ve srovnání s placebem (29 %) a hydrochlorothiazidem (41 %).

V dvojitě zaslepené, randomizované studii s aktivní kontrolou, zahrnující pacienty, kteří nedosáhli
adekvátní úpravy hypertenze při léčbě hydrochlorothiazidem 12,5 mg, byl pozorován významně větší
pokles průměrného systolického/diastolického krevního tlaku při použití kombinace
valsartan/hydrochlorothiazid 160/12,5 mg (12,4/7,5 mmHg) ve srovnání s hydrochlorothiazidem
25 mg (5,6/2,1 mmHg). Navíc vykazovalo významně vyšší procento pacientů odpověď (krevní tlak
< 140/90 mmHg nebo snížení systolického krevního tlaku ≥ 20 mmHg nebo snížení diastolického
krevního tlaku ≥ 10 mmHg) při léčbě kombinací valsartan/hydrochlorothiazid 160/12,5 mg (50 %) ve
srovnání s hydrochlorothiazidem 25 mg (25 %).

V dvojitě zaslepené, randomizované studii s aktivní kontrolou, zahrnující pacienty, kteří nedosáhli


adekvátní úpravy hypertenze při léčbě valsartanem 160 mg, byl pozorován významně větší pokles
průměrného systolického/diastolického krevního tlaku při použití kombinace
valsartan/hydrochlorothiazid 160/25 mg (14,6/11,9 mmHg) a valsartan/hydrochlorothiazid
160/12,5 mg (12,4/10,4 mmHg) ve srovnání s valsartanem 160 mg (8,7/8,8 mmHg). Rozdíl ve snížení
krevního tlaku mezi dávkami 160/25 mg a 160/12,5 mg rovněž dosáhl statistické významnosti. Navíc
významně vyšší procento pacientů vykazovalo odpověď na léčbu (diastolický krevní tlak < 90 mmHg
nebo snížení ≥ 10 mmHg) při použití kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 160/25 mg (68 %)
a 160/12,5 mg (62 %) ve srovnání s valsartanem 160 mg (49 %).

V dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii s faktoriálním uspořádáním
srovnávající různé dávky kombinace valsartan/hydrochlorothiazid s jejich jednotlivými složkami byl
pozorován významně větší pokles průměrného systolického/diastolického krevního tlaku při použití
kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 160/12,5 mg (17,8/13,5 mmHg) a 160/25 mg
(22,5/15,3 mmHg) ve srovnání s placebem (1,9/4,1 mmHg) a jednotlivými složkami v monoterapii,
tedy hydrochlorothiazidem 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg), hydrochlorothiazidem 25 mg (12,7/9,3 mmHg)
a valsartanem 160 mg (12,1/9,4 mmHg). Navíc vykazovalo významně vyšší procento pacientů
odpověď na léčbu (diastolický krevní tlak < 90 mmHg nebo snížení ≥ 10 mmHg) při použití
kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 160/25 mg (81 %) a valsartan/hydrochlorothiazid
160/12,5 mg (76 %) ve srovnání s placebem (29 %) a jednotlivými složkami v monoterapii, tedy
hydrochlorothiazidem 12,5 mg (41 %), hydrochlorothiazidem 25 mg (54 %) a valsartanem 160 mg (%).

V dvojitě zaslepené, randomizované studii s aktivní kontrolou, zahrnující pacienty, u kterých se
nedosáhlo adekvátní úpravy hypertenze při léčbě hydrochlorothiazidem 12,5 mg, byl pozorován
významně větší pokles průměrného systolického/diastolického krevního tlaku při použití kombinace
valsartan/hydrochlorothiazid 160/12,5 mg (12,4/7,5 mmHg) ve srovnání s hydrochlorothiazidem
25 mg (5,6/2,1 mmHg). Navíc vykazovalo významně vyšší procento pacientů odpověď (krevní tlak
< 140/90 mmHg nebo snížení systolického krevního tlaku ≥ 20 mmHg nebo snížení diastolického
krevního tlaku ≥ 10 mmHg) při použití kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 160/12,5 mg (50 %)
ve srovnání s hydrochlorothiazidem 25 mg (25 %).

V dvojitě zaslepené, randomizované studii s aktivní kontrolou, zahrnující pacienty, u kterých se
nedosáhlo adekvátní úpravy hypertenze při léčbě valsartanem 160 mg, byl pozorován významně větší
pokles průměrného systolického/diastolického krevního tlaku jak u kombinace
valsartan/hydrochlorothiazid 160/25 mg (14,6/11,9 mmHg), tak u kombinace
valsartan/hydrochlorothiazid 160/12,5 mg (12,4/10,4 mmHg) ve srovnání s valsartanem 160 mg
(8,7/8,8 mmHg). Rozdíl ve snížení krevního tlaku mezi dávkami 160/25 mg a 160/12,5 mg rovněž
dosáhl statistické významnosti. Navíc vykazovalo významně vyšší procento pacientů odpověď
(diastolický krevní tlak < 90 mmHg nebo snížení ≥ 10 mmHg) při použití kombinace
valsartan/hydrochlorothiazid 160/25 mg (68 %) a 160/12,5 mg (62 %) ve srovnání s valsartanem
160 mg (49 %).

V dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii s faktoriálním uspořádáním
srovnávající různé dávky kombinace valsartan/hydrochlorothiazid s jejich jednotlivými složkami byl
pozorován významně větší pokles průměrného systolického/diastolického krevního tlaku při použití
kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 160/12,5 mg (17,8/13,5 mmHg) a 160/25 mg
(22,5/15,3 mmHg) ve srovnání s placebem (1,9/4,1 mmHg) a jednotlivými složkami v monoterapii,
tedy hydrochlorothiazidem 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg), hydrochlorothiazidem 25 mg (12,7/9,3 mmHg)
a valsartanem 160 mg (12,1/9,4 mmHg). Navíc vykazovalo významně vyšší procento pacientů
odpověď (diastolický krevní tlak < 90 mmHg nebo snížení ≥ 10 mmHg) při použití kombinace
valsartan/hydrochlorothiazid 160/25 mg (81 %) a valsartan/hydrochlorothiazid 160/12,5 mg (76 %) ve
srovnání s placebem (29 %) a jednotlivými složkami v monoterapii, tedy hydrochlorothiazidem
12,5 mg (41 %), hydrochlorothiazidem 25 mg (54 %) a valsartanem 160 mg (59 %).

V dvojitě zaslepené randomizované studii s aktivní kontrolou, zahrnující pacienty, u kterých se
nedosáhlo adekvátní úpravy hypertenze při léčbě valsartanem 320 mg, byl pozorován významně větší


pokles průměrného systolického/diastolického krevního tlaku jak u kombinace
valsartan/hydrochlorothiazid 320/25 mg (15,4/10,4 mmHg), tak u kombinace
valsartan/hydrochlorothiazid 320/12,5 mg (13,6/9,7 mmHg) ve srovnání s valsartanem 320 mg
(6,1/5,8 mmHg).
Rozdíl ve snížení krevního tlaku mezi dávkami 320/25 mg a 320/12,5 mg rovněž dosáhl statistické
významnosti. Navíc vykazovalo významně vyšší procento pacientů odpověď (diastolický krevní tlak
< 90 mmHg nebo snížení ≥ 10 mmHg) při použití kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 320/25 mg
(75 %) a 320/12,5 mg (69 %) ve srovnání s valsartanem 320 mg (53 %).

V dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii s faktoriálním uspořádáním
srovnávající různé dávky kombinace valsartan/hydrochlorothiazid s jejich jednotlivými složkami byl
pozorován významně větší pokles průměrného systolického/diastolického krevního tlaku při použití
kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 320/12,5 mg (21,7/15,0 mmHg) a 320/25 mg
(24,7/16,6 mmHg) ve srovnání s placebem (7,0/5,9 mmHg) a jednotlivými složkami v monoterapii,
tedy hydrochlorothiazidem 12,5 mg (11,1/9,0 mmHg), hydrochlorothiazidem 25 mg
(14,5/10,8 mmHg) a valsartanem 320 mg (13,7/11,3 mmHg). Navíc vykazovalo významně vyšší
procento pacientů odpověď (diastolický krevní tlak < 90 mmHg nebo snížení ≥ 10 mmHg) při použití
kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 320/25 mg (85 %) a 320/12,5 mg (83 %) ve srovnání
s placebem (45 %) a jednotlivými složkami v monoterapii, tedy hydrochlorothiazidem 12,5 mg
(60 %), hydrochlorothiazidem 25 mg (66 %) a valsartanem 320 mg (69 %).

V dvojitě zaslepené randomizované studii s aktivní kontrolou, zahrnující pacienty, u kterých se
nedosáhlo adekvátní úpravy hypertenze při léčbě valsartanem 320 mg, byl pozorován významně větší
pokles průměrného systolického/diastolického krevního tlaku jak u kombinace
valsartan/hydrochlorothiazid 320/25 mg (15,4/10,4 mmHg), tak u kombinace
valsartan/hydrochlorothiazid 320/12,5 mg (13,6/9,7 mmHg) ve srovnání s valsartanem 320 mg
(6,1/5,8 mmHg).
Rozdíl ve snížení krevního tlaku mezi dávkami 320/25 mg a 320/12,5 mg rovněž dosáhl statistické
významnosti. Navíc vykazovalo významně vyšší procento pacientů odpověď (diastolický krevní tlak
< 90 mmHg nebo snížení ≥ 10 mmHg) při použití kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 320/25 mg
(75 %) a 320/12,5 mg (69 %) ve srovnání s valsartanem 320 mg (53 %).

V dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii s faktoriálním uspořádáním
srovnávající různé dávky kombinace valsartan/hydrochlorothiazid s jejich jednotlivými složkami byl
pozorován významně větší pokles průměrného systolického/diastolického krevního tlaku při použití
kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 320/12,5 mg (21,7/15,0 mmHg) a 320/25 mg
(24,7/16,6 mmHg) ve srovnání s placebem (7,0/5,9 mmHg) a jednotlivými složkami v monoterapii,
tedy hydrochlorothiazidem 12,5 mg (11,1/9,0 mmHg), hydrochlorothiazidem 25 mg
(14,5/10,8 mmHg) a valsartanem 320 mg (13,7/11,3 mmHg). Navíc vykazovalo významně vyšší
procento pacientů odpověď (diastolický krevní tlak < 90 mmHg nebo snížení ≥ 10 mmHg) při použití
kombinace valsartan/hydrochlorothiazid 320/25 mg (85 %) a 320/12,5 mg (83 %) ve srovnání
s placebem (45 %) a jednotlivými složkami v monoterapii, tedy hydrochlorothiazidem 12,5 mg
(60 %), hydrochlorothiazidem 25 mg (66 %) a valsartanem 320 mg (69 %).

Na dávce závislé snížení sérové hladiny draslíku bylo pozorováno v klinických studiích kombinace
valsartan + hydrochlorothiazid. Snížení sérového draslíku se objevovalo častěji u pacientů užívajících
25 mg hydrochlorothiazidu ve srovnání s těmi, kteří užívali 12,5 mg hydrochlorothiazidu.
V kontrolovaných klinických studiích kombinace valsartan/hydrochlorothiazid byl kalium depleční
účinek hydrochlorothiazidu oslaben kalium šetřícím účinkem valsartanu.

Příznivé účinky valsartanu v kombinaci s hydrochlorothiazidem na kardiovaskulární mortalitu
a morbiditu nejsou v současné době známy.
Epidemiologické studie ukazují, že dlouhodobá léčba hydrochlorothiazidem snižuje riziko
kardiovaskulární mortality a morbidity.

Valsartan


Valsartan je perorálně účinný a specifický antagonista receptoru pro angiotensin II (Ang II). Působí
selektivně na subtyp receptoru AT1, který je zodpovědný za známé účinky angiotensinu II. Zvýšené
hladiny Ang II v krevní plazmě po blokádě receptoru AT1 valsartanem mohou stimulovat
nezablokovaný receptor AT2, který pravděpodobně vyvažuje účinek na receptor AT1. Valsartan
nevykazuje žádnou částečnou agonistickou aktivitu k receptoru AT1 a má mnohem (zhruba 20 000x)
vyšší afinitu k receptoru AT1 než k receptoru AT2. Není známo, že by se valsartan vázal na jiné
receptory hormonů nebo je blokoval nebo se vázal či blokoval iontové kanály, o nichž je známo, že
jsou důležité při regulaci kardiovaskulárního systému.

Valsartan neinhibuje ACE, rovněž známý jako kininasa II, který přeměňuje Ang I na Ang II
a degraduje bradykinin. Jelikož neexistuje žádný účinek na ACE a žádná potenciace bradykininu nebo
substance P, je nepravděpodobné, že by působení antagonistů angiotensinu II souviselo s kašlem.
V klinických studiích, kde byl valsartan srovnáván s inhibitorem ACE, byl výskyt suchého kašle
významně (P < 0,05) nižší u pacientů léčených valsartanem než u pacientů léčených inhibitorem ACE
(2,6 % proti 7,9 %). V klinické studii u pacientů s anamnézou suchého kašle během léčby inhibitory
ACE zaznamenalo kašel 19,5 % osob ve studii dostávajících valsartan a 19,0 % osob dostávajících
thiazidové diuretikum ve srovnání s 68,5 % osob léčených inhibitorem ACE (P < 0,05). Podávání
valsartanu pacientům s hypertenzí vedlo ke snížení krevního tlaku bez ovlivnění tepové frekvence.
U většiny pacientů dochází po podání jedné perorální dávky k nástupu antihypertenzního účinku
během 2 hodin a maximálního snížení krevního tlaku je dosaženo během 4 až 6 hodin.
Antihypertenzní účinek přetrvává po dobu 24 hod. po podání. Během opakovaného podávání je
maximálního snížení krevního tlaku při kterékoli dávce většinou dosaženo během 2 až 4 týdnů a toto
snížení je udržováno během dlouhodobé terapie. Při kombinaci s hydrochlorothiazidem je dosaženo
signifikantního navýšení redukce krevního tlaku.

Náhlé vysazení valsartanu nebylo spojeno s návratem hypertenze (rebound) nebo jinými nežádoucími
klinickými účinky.
U pacientů s hypertenzí s diabetem typu 2 a mikroalbuminurií valsartan způsobil redukci vylučování
albuminu močí. Studie MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) hodnotila redukci
vylučování albuminu močí (UAE) u valsartanu (80-160 mg/jednou denně) oproti amlodipinu (10 mg/jednou denně) u 332 pacientů s diabetem typu 2 (průměrný věk: 58 let; 265 mužů)
s mikroalbuminurií (valsartan: 58 μg/min; amlodipin: 55,4 μg/min), s normálním nebo vysokým
krevním tlakem a se zachovanou renální funkcí (kreatinin v krvi < 120 μmol/l). Za 24 týdnů bylo UAE
sníženo (p < 0,001) o 42 % (–24,2 μg/min; 95% CI: –40,4 až –19,1) u valsartanu a přibližně o 3 % (–
1,7 μg/min; 95% CI: –5,6 až 14,9) u amlodipinu, a to i přesto, že byly u obou skupin obdobné hodnoty
snížení krevního tlaku. Studie redukce proteinurie pomocí Diovanu (DROP) dále zkoumala účinnost
valsartanu v redukci UAE u 391 pacientů s hypertenzí (krevní tlak=150/88 mmHg) a s diabetem
typu, albuminurií (průměr=102 μg/min; 20-700 μg/min) a zachovanou funkcí ledvin (průměrná
hladina kreatininu v séru=80 μmol/l). Pacienti byli randomizováni do skupin užívajících jednu ze
dávek valsartanu (160, 320 a 640 mg/jednou denně) a léčeni po dobu 30 týdnů. Účelem této studie
bylo určení optimální dávky valsartanu pro redukci UAE u pacientů s hypertenzí a s diabetem 2 typu.
Za 30 týdnů došlo k signifikantnímu snížení procentuální změny u UAE o 36 % oproti počáteční
hodnotě u valsartanu 160 mg (95% interval spolehlivosti: 22 až 47 %) a o 44 % u valsartanu 320 mg
(95% interval spolehlivosti: 31 až 54 %). Shrnutím byl fakt, že 160-320 mg valsartanu způsobilo
klinicky relevantní redukci UAE u pacientů s hypertenzí a s diabetem 2. typu.

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotensin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetem mellitem 2. typu se známkami poškození
cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetem mellitem 2. typu
a diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a na mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,


akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II. proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat souběžně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem
ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotensin II u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a
chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocnění, nebo obojím. Studie byla
předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní
mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a
zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální
dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Hydrochlorothiazid
Místo působení thiazidových diuretik je primárně v distálním ledvinném tubulu. Ukázalo se, že v kůře
ledvin existuje vysokoafinitní receptor, který je primárním vazebným místem pro thiazidová diuretika
a inhibici transportu NaCl v distálním ledvinném tubulu. Mechanismus účinku thiazidů spočívá
v inhibici Na+Cl- symportu, pravděpodobně kompeticí s Cl- vazebným místem, čímž se ovlivňuje
mechanismus reabsorpce elektrolytů: přímo zvýšením exkrece sodíku a chloridů v přibližně stejném
poměru a nepřímo svým diuretickým účinkem snížením objemu krevní plazmy, s následným
vzestupem plazmatické reninové aktivity, sekrece aldosteronu a ztráty draslíku močí, což vede ke
snížení sérového hladiny draslíku. Spojení renin-aldosteron je zprostředkováno angiotensinem II,
takže při souběžném podání s valsartanem je snížení sérového draslíku méně výrazné než při
monoterapii hydrochlorothiazidem.

Nemelanomový kožní nádor: Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích vyplývá,
že byla pozorována spojitost mezi HCTZ a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní dávce.
V jedné studii byla zahrnuta populace složená ze 71 533 případů BCC a z 8 629 případů SCC,
odpovídajících 1 430 833, resp. 172 462 kontrolám v populaci. Užívání vysokých dávek HCTZ
(≥50 000 mg kumulativních) bylo spojeno s korigovanou mírou pravděpodobnosti (OR) 1,29 (95%
interval spolehlivosti (CI): 1,23–1,35) u BCC a 3,98 (95% CI: 3,68–4,31) u SCC. Jednoznačný vztah
mezi kumulativní dávkou a odezvou byl pozorován jak v případě BCC, tak SCC. Jiná studie naznačuje
možné spojení mezi karcinomem rtu (SCC) a expozicí HCTZ: 633 případů karcinomu rtu odpovídalo
63 067 kontrolám v populaci, přičemž byla použita strategie výběru z rizikových skupin. Vztah mezi
kumulativní dávkou a odezvou byl předveden s OR 2,1 (95% CI: 1,7–2,6), která vzrostla na 3,9 (3, 4,9) při vysokých dávkách (~25 000 mg) a na 7,7 (5,7–10,5) v případě nejvyšší kumulované dávky
(~100 000 mg) (viz též bod 4.4).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Valsartan/hydrochlorothiazid
Systémová dostupnost hydrochlorothiazidu je při souběžném podávání s valsartanem snížena přibližně
o 30 %. Kinetika valsartanu není souběžným podáváním s hydrochlorothiazidem výrazně ovlivněna.
Tato pozorovaná interakce nemá žádný vliv na kombinované použití valsartanu a hydrochlorothiazidu,
jelikož kontrolované klinické studie ukázaly zřejmý antihypertenzní účinek, který je větší než u použití
jednotlivých látek samostatně či u placeba.

Valsartan
Absorpce
Po perorálním podání samotného valsartanu je dosaženo vrcholových koncentrací valsartanu v plazmě
během 2 až 4 hodin. Průměrná absolutní biologická dostupnost je 23 %. Jídlo snižuje expozici
(měřeno pomocí AUC) valsartanu přibližně o 40 % a vrcholovou koncentraci v plazmě (Cmax)
přibližně o 50 %, přestože přibližně po 8 hod. po podání dávky jsou koncentrace valsartanu v plazmě
obdobné pro skupinu osob po jídle i nalačno. Toto snížení AUC však není doprovázeno klinicky
významným snížením terapeutického účinku, a proto lze valsartan podávat s jídlem i nalačno.



Distribuce
Distribuční objem valsartanu v ustáleném stavu po intravenózním podání je přibližně 17 litrů, což
ukazuje, že valsartan není distribuován v rozsáhlé míře do tkání. Valsartan je silně vázán na sérové
proteiny (94-97 %), především na sérový albumin.

Biotransformace
Valsartan není extenzivně biotransformován, protože pouze asi 20 % dávky je nalezeno jako
metabolity. V plazmě byl v nízkých koncentracích identifikován hydroxymetabolit (méně než 10 %
AUC valsartanu). Tento metabolit je farmakologicky neúčinný.

Eliminace
Valsartan vykazuje multiexponenciální kinetiku rozpadu (t½α < 1 hod. a t½ß přibližně 9 hod.).
Valsartan je primárně vylučován stolicí (přibližně 83 % dávky) a močí (přibližně 13 % dávky),
převážně jako nezměněný lék. Po intravenózním podání je plazmatická clearance valsartanu přibližně
l/hod. a jeho renální clearance je 0,62 l/hod. (přibližně 30 % celkové clearance). Poločas valsartanu
je 6 hodin.

Hydrochlorothiazid
Absorpce
Absorpce hydrochlorothiazidu je po perorálním podání rychlá (tmax okolo 2 hod.). Zvýšení průměrné
AUC je lineární a v terapeutickém rozmezí je úměrné dávce.
Účinek potravy na absorpci hydrochlorothiazidu, pokud existuje, má jen malý klinický význam.
Absolutní biologická dostupnost hydrochlorothiazidu je po perorálním podání 70 %.

Distribuce
Zdánlivý distribuční objem je 4-8 l/kg.
Cirkulující hydrochlorothiazid je vázaný na sérové proteiny (40-70 %), především na sérový albumin.
Hydrochlorothiazid se též kumuluje v erytrocytech, přibližně na 3násobek hladiny v plazmě.

Eliminace
Hydrochlorothiazid je vylučován převážně v nezměněné formě. Hydrochlorothiazid je eliminován
z plazmy s poločasem v průměru 6-15 hodin v terminální fázi eliminace. Po opakovaném podání
nedochází k žádné změně v kinetice hydrochlorothiazidu, a akumulace je minimální, pokud je
podáván jednou denně. Více než 95 % absorbované dávky se vyloučí v nezměněné formě močí.
Renální clearance se skládá z pasivní filtrace a aktivní sekrece do renálního tubulu.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší osoby
U některých starších osob byla pozorována poněkud vyšší systémová expozice valsartanu než
u mladších osob; tato skutečnost však nevykazuje žádnou klinickou významnost.
Omezené údaje naznačují, že systémová clearance hydrochlorothiazidu je snížená u starších osob
zdravých i s hypertenzí, ve srovnání s mladými zdravými dobrovolníky.

Porucha funkce ledvin
Při doporučené dávce přípravku Valsartan/hydrochlorothiazid Krka není u pacientů s glomerulární
filtrací (GFR) 30-70 ml/min nutná úprava dávky.

U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (GFR < 30 ml/min) a u pacientů podstupujících dialýzu
nejsou pro přípravek Valsartan/hydrochlorothiazid Krka dostupné údaje. Valsartan se silně váže na
plazmatické proteiny a nelze jej odstranit dialýzou, zatímco clearance hydrochlorothiazidu lze
dialýzou dosáhnout.

V případě výskytu poruchy funkce ledvin jsou průměrné maximální plazmatické hladiny a hodnoty
AUC hydrochlorothiazidu zvýšené a rychlost vylučování moči snížena. U pacientů s lehkou až středně
těžkou poruchou funkce ledvin, bylo pozorováno 3násobné zvýšení AUC hydrochlorothiazidu.


U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin bylo pozorováno 8násobné zvýšení AUC.
Hydrochlorothiazid je kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (viz bod 4.3).

Porucha funkce jater
Ve farmakokinetické studii u pacientů s lehkou (n=6) až středně těžkou (n=5) jaterní dysfunkcí byla
expozice valsartanu zvýšena přibližně 2násobně ve srovnání se zdravými dobrovolníky (viz body 4.a 4.4).
Nejsou k dispozici údaje o použití valsartanu u pacientů s těžkou jaterní dysfunkcí (viz bod 4.3).
Jaterní onemocnění nemění významně farmakokinetiku hydrochlorothiazidu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Potenciální toxicita kombinace valsartanu a hydrochlorothiazidu po perorálním podání byla zkoumána
u potkanů a opic (kosmanů) ve studiích trvajících až šest měsíců. Neukázaly se žádné nálezy, které by
vylučovaly použití terapeutických dávek u člověka.

Změny vyvolané touto kombinací ve studiích chronické toxicity jsou s největší pravděpodobností
způsobeny valsartanem. Toxikologický cílový orgán byly ledviny, reakce byla výraznější u kosmanů
než u potkanů. Kombinace vedla k poškození ledvin (nefropatie s tubulární bazofilií, zvýšení hladiny
urey, plazmatického kreatininu a sérového draslíku, zvýšení objemu moči a močových elektrolytů od
dávky 30 mg/kg/den valsartanu + 9 mg/kg/den hydrochlorothiazidu u potkanů a 10 + 3 mg/kg/den
u kosmanů), pravděpodobně změnou renální hemodynamiky. Tyto dávky u potkanů představují
0,9 a 3,5násobky maximální doporučené humánní dávky (MRHD) valsartanu respektive
hydrochlorothiazidu v přepočtu na mg/m2. Tyto dávky představují u kosmanů 0,3 a 1,2násobky
maximální doporučené humánní dávky (MRHD) valsartanu respektive hydrochlorothiazidu při
vyjádření v mg/m2. (Výpočty předpokládají perorální dávku 320 mg/den valsartanu v kombinaci
s 25 mg/den hydrochlorothiazidu a hmotnost pacienta 60 kg).

Vysoké dávky kombinace valsartanu a hydrochlorothiazidu zvedly k poklesu parametrů červené
krevní řady (počet červených krvinek, hemoglobin, hematokrit, od 100 + 31 mg/kg/den u potkanů
a 30 + 9 mg/kg/den u kosmanů). Tyto dávky u potkanů představují trojnásobek a dvanáctinásobek
maximální doporučené humánní dávky (MRHD) valsartanu respektive hydrochlorothiazidu při
vyjádření v mg/m2. U kosmanů tyto dávky představují 0,9 a 3,5násobky maximální doporučené
humánní dávky (MRHD) valsartanu respektive hydrochlorothiazidu při vyjádření v mg/m2. (Výpočty
předpokládají perorální dávku 320 mg/den valsartanu v kombinaci s 25 mg/den hydrochlorothiazidu
a hmotnost pacienta 60 kg).

U kosmanů bylo pozorováno poškození žaludeční sliznice (od 30 + 9 mg/kg/den). Tato kombinace
rovněž vedla k hyperplazii aferentních arteriol v ledvině (při dávce 600 + 188 mg/kg/den u potkanů
a od 30 + 9 mg/kg/den u kosmanů). Tyto dávky představují u kosmanů 0,9 a 3,5násobky maximální
doporučené lidské dávky (MRHD) valsartanu respektive hydrochlorothiazidu při vyjádření v mg/m2.
U potkanů tyto dávky představují 18 a 73násobky maximální doporučené lidské dávky (MRHD)
valsartanu respektive hydrochlorothiazidu při vyjádření v mg/m2. (Výpočty předpokládají perorální
dávku valsartanu 320 mg/den v kombinaci s 25 mg/den hydrochlorothiazidu a hmotnost pacienta
60 kg).

Výše zmíněné účinky se zdají být důsledkem farmakologického účinku vysokých dávek valsartanu
(blokáda inhibice uvolňování reninu vyvolané angiotensinem II se stimulací buněk produkujících
renin) a vyskytují se také v souvislosti s ACE inhibitory. Tyto nálezy se nezdají mít vztah
k terapeuticky používaným dávkám valsartanu u lidí.

Kombinace valsartanu a hydrochlorothiazidu nebyla testována pro mutagenitu, chromosomové zlomy
nebo karcinogenitu, jelikož nejsou důkazy pro interakci mezi těmito dvěma látkami. Tyto testy však
byly prováděny odděleně s valsartanem a hydrochlorothiazidem a neposkytly žádný důkaz mutagenity,
chromosomových zlomů nebo karcinogenity.



U potkanů vedly dávky valsartanu toxické pro matku (600 mg/kg/den) podané během posledních dnů
březosti a během laktace ke snížení přežívání, menším přírůstkům hmotnosti a opožděnému vývoji
(odstouplé ušní boltce a otevření ušního kanálu) u mláďat (viz bod 4.6). Tyto dávky u potkanů
(600 mg/kg/den) jsou přibližně 18násobkem maximální doporučené dávky u lidí v přepočtu na mg/m(výpočet předpokládá perorální dávku 320 mg/den a hmotnost pacienta 60 kg). Podobné nálezy byly
pozorovány u kombinace valsartan/hydrochlorothiazid u potkanů a králíků. Ve studiích
embryofetálního vývoje (Segment II) kombinace valsartanu a hydrochlorothiazidu u potkanů a králíků
nebyly pozorovány známky teratogenity; byla však pozorována fetotoxicita související s toxicitou pro
matku.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
Mikrokrystalická celulosa
Monohydrát laktosy
Magnesium-stearát
Sodná sůl kroskarmelosy
Povidon K-Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Potahová vrstva:
Hypromelosa 2910 6 cP
Oxid titaničitý (E171)
Makrogol Červený oxid železitý (E172) – pouze v potahovaných tabletách 80 mg/12,5 mg, 160 mg/12,5 mg,
160 mg/25 mg a 320 mg/12,5 mg
Žlutý oxid železitý (E172) – pouze v potahovaných tabletách 80 mg/12,5 mg, 160 mg/25 mg
a 320 mg/25 mg

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

let

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 C.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Valsartan/hydrochlorothiazid Krka 80 mg/12,5 mg
Blistr (PVC/PE/PVDC fólie, Al fólie): 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 280, 56 x 1, 98 x 1 a 280 x potahovaných tablet, v krabičce.

Valsartan/hydrochlorothiazid Krka 160 mg/12,5 mg
Blistr (PVC/PE/PVDC fólie, Al fólie): 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 280, 56 × 1, 98 × 1 a 280 × potahovaných tablet, v krabičce.

Valsartan/hydrochlorothiazid Krka 160 mg/25 mg


Blistr (PVC/PE/PVDC fólie, Al fólie): 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 280, 56 × 1, 98 × 1 a 280 × potahovaných tablet, v krabičce.

Valsartan/hydrochlorothiazid Krka 320 mg/12,5 mg
Blistr (PVC/PE/PVDC fólie, Al fólie): 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 280, 56 × 1, 98 × 1 a
280 × 1 potahovaných tablet, v krabičce.

Valsartan/hydrochlorothiazid Krka 320 mg/25 mg
Blistr (PVC/PE/PVDC fólie, Al fólie): 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 280, 56 × 1, 98 × 1 a
280 × 1 potahovaných tablet, v krabičce.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Valsartan/hydrochlorothiazid Krka 80 mg/12,5 mg: 58/123/11-C
Valsartan/hydrochlorothiazid Krka 160 mg/12,5 mg: 58/124/11-C
Valsartan/hydrochlorothiazid Krka 160 mg/25 mg: 58/125/11-C
Valsartan/hydrochlorothiazid Krka 320 mg/12,5 mg: 58/126/11-C
Valsartan/hydrochlorothiazid Krka 320 mg/25 mg: 58/127/11-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 9. 2. Datum posledního prodloužení registrace: 2. 4.
10. DATUM REVIZE TEXTU

24. 2.
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Státního
ústavu pro kontrolu léčiv (www.sukl.cz).