TROZEL - souhrn údajů a příbalový leták

1 /
Sp.zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Trozel 2,5 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje letrozolum 2,5 mg.
Pomocné látky se známým účinkem: oranžovou žluť (E110).
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.
Žluté, kulaté, bikonvexní potahované tablety s vyraženým symbolem „2.5“ na jedné straně a hladké na
straně druhé.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

• Adjuvantní léčba žen v menopauze s časným stádiem invazivního karcinomu prsu s pozitivními
hormonálními receptory.
• Prodloužená adjuvantní léčba hormonálně-dependentního invazivního karcinomu prsu u
postmenopauzálních žen, které podstoupily standardní adjuvantní léčbu tamoxifenem po dobu
let.
• Léčba první linie u pokročilého stádia hormonálně-dependentního karcinomu prsu u
postmenopauzálních žen.
• Léčba pokročilého stádia karcinomu prsu po relapsu nebo při progresi onemocnění u žen
v přirozeně nebo uměle vyvolané postmenopauze, které již byly léčeny antiestrogeny.
• Neoadjuvantní léčba žen v postmenopauze s HER-2 negativním karcinomem prsu s pozitivními
hormonálními receptory, kdy není vhodná chemoterapie a není indikovaný okamžitý chirurgický
zákrok.
Účinnost nebyla prokázána u pacientek s karcinomem prsu s negativními hormonálními receptory.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Dospělé a starší pacientky:
Doporučená dávka Trozelu je 2,5 mg jednou denně. U starších pacientek není nutná úprava dávkování.
U pacientek s pokročilým nebo metastatickým karcinomem prsu má léčba Trozelem pokračovat až do
zjištění progrese onemocnění.

Při adjuvantní a prodloužené adjuvantní léčbě má léčba Trozelem pokračovat 5 let, nebo dokud
nedojde k relapsu onemocnění, podle toho, co nastane dříve.

Při adjuvantní léčbě může být také zvažováno sekvenční schéma léčby (letrozol 2 roky následovaný
tamoxifenem 3 roky) (viz body 4.4 a 5.1).

Při neoadjuvantním podávání má léčba Trozelem pokračovat 4 až 8 měsíců, aby došlo k optimálnímu
zmenšení nádoru. Pokud není odpověď dostatečná, má být léčba Trozelem ukončena a naplánován
chirurgický zákrok a/nebo s pacientkou prodiskutovány další možnosti léčby.

2 /

Pediatrická populace:

Trozel není doporučen pro užívání u dětí a dospívajících. Bezpečnost a účinnost letrozolu u dětí a
dospívajících ve věku do 17 let nebyla stanovena. Jsou dostupné omezené údaje a na jejich základě
nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Porucha funkce ledvin
Není vyžadována žádná úprava dávky Trozelu pro pacientky s poruchou funkce ledvin s clearance
kreatininu ≥10 ml/min. Pro případy poruchy funkce ledvin s clearance kreatininu nižší než 10 ml/min
nejsou dostupná dostatečná data (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater
U pacientek s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh A nebo B) není
vyžadována úprava dávky Trozelu. U pacientek s těžkou poruchou funkce jater nejsou dostupná
dostatečná data. Pacientky s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh C) vyžadují pečlivé sledování
(viz body 4.4 a 5.2).

Způsob podání
Trozel má být podáván perorálně a může být podáván s jídlem nebo bez jídla.

Vynechaná dávka má být užita ihned, jakmile si to pacientka uvědomí. Nicméně pokud je to téměř v
čase, kdy má být užita další dávka (v rozmezí 2 nebo 3 hodin), promeškaná dávka má být vynechána a
pacientka se má vrátit k pravidelnému dávkovacímu rozvrhu. Dávky nesmějí být zdvojnásobovány,
protože při dávkování vyšším než doporučené 2,5 mg denně byla pozorována nadměrná systémová
expozice (viz bod 5.2).

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Premenopauzální endokrinní stav.
• Těhotenství (viz bod 4.6).
• Kojení (viz bod 4.6).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Menopauzální stav
U pacientek s nejasným menopauzálním stavem se před zahájením léčby Trozelem musí stanovit
hladiny luteinizačního hormonu (LH), folikuly stimulujícího hormonu (FSH) a/nebo hladiny
estradiolu. Trozel smí užívat pouze ženy v postmenopauzálním endokrinním stavu.
Porucha funkce ledvin
Letrozol nebyl studován u dostatečného počtu pacientek s clearance kreatininu nižší než 10 ml/min.
Potenciální poměr rizika a prospěchu u těchto pacientek má být pečlivě zvážen před podáním Trozelu.
Porucha funkce jater
U pacientek s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh C) vzrostla systémová expozice a terminální
poločas přibližně dvakrát oproti zdravým dobrovolníkům. Proto je nutné tyto pacientky pečlivě
sledovat (viz bod 5.2).

Vliv na kostní tkáň
Letrozol účinně snižuje hladinu estrogenu. U žen s osteoporózou a/nebo frakturami v anamnéze nebo
u žen se zvýšeným rizikem osteoporózy, je nutno před zahájením adjuvantní a prodloužené adjuvantní
léčby stanovit hustotu minerální kostní hmoty a monitorovat vývoj osteoporózy během léčby i po
léčbě letrozolem. Tam, kde je to vhodné, je třeba zahájit a pečlivě monitorovat terapii nebo profylaxi
osteoporózy. Při adjuvantním podávání v závislosti na bezpečnostním profilu pacientky může být také
zvážena sekvenční léčba (letrozol 2 roky následovaný tamoxifenem 3 roky) (viz body 4.2, 4.8 a 5.1).

Tendinitida a ruptura šlachy
Může dojít k výskytu tendinitidy a (ve vzácných případech) k rupturám šlach. Pacienty je třeba pečlivě
sledovat a v případě postižené šlachy přijmout vhodná opatření (např. imobilizaci) (viz bod 4.8).

3 / Další upozornění
Souběžné podávání Trozelu s tamoxifenem, dalšími antiestrogeny nebo léčivými přípravky
obsahujícími estrogeny má být vyloučeno, neboť tyto látky mohou snižovat farmakologický účinek
letrozolu (viz bod 4.5).

Oranžová žluť (E110) může způsobovat alergické reakce.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Metabolismus letrozolu je částečně zprostředkován CYP2A6 a CYP3A4. Cimetidin, slabý
nespecifický inhibitor enzymů CYP450, neovlivňuje koncentrace letrozolu v plazmě. Účinek silných
inhibitorů CYP450 není známý.
Dosud nejsou klinické zkušenosti s použitím letrozolu v kombinaci s estrogeny nebo s jinými
protinádorovými léčivy s výjimkou tamoxifenu. Tamoxifen, jiné antiestrogeny nebo léčivé přípravky
obsahující estrogen mohou snížit farmakologický účinek letrozolu. Navíc bylo prokázáno, že souběžné
podávání tamoxifenu s letrozolem podstatně snižuje koncentrace letrozolu v plazmě. Souběžné
podávání letrozolu s tamoxifenem, jinými antiestrogeny nebo estrogeny má být vyloučeno.
Letrozol inhibuje in vitro isoenzym 2A6 cytochromu P450 a středně silně inhibuje také isoenzym
2C19, ale klinický význam není známý. Proto je nutné věnovat zvláštní opatrnost současnému
podávání letrozolu s léčivými přípravky, jejichž eliminace je závislá především na těchto isoenzymech
a jejichž terapeutický index je úzký (např. fenytoin, klopidogrel).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy v perimenopauze nebo ve fertilním věku
Trozel má být užíván pouze ženami s jasně stanoveným postmenopauzálním stavem (viz bod 4.4).
Protože byly hlášeny případy žen, u nichž došlo během léčby letrozolem k obnovení funkcí vaječníků
navzdory jasnému postmenopauzálnímu stavu na začátku léčby, má lékař v nutných případech
prodiskutovat vhodnou antikoncepci.
Těhotenství
Na základě zkušeností při podání u člověka, kdy se objevily ojedinělé případy defektů plodu (splynutí
labií, obojetné genitálie), letrozol může způsobit při podávání během těhotenství vrozené vývojové
vady. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).
Trozel je kontraindikován během těhotenství (viz body 4.3 a 5.3).
Kojení
Není známo, zda se letrozol a jeho metabolity vylučují do mateřského mléka. Riziko pro kojené
novorozence/děti nelze vyloučit.
Trozel je kontraindikován během kojení (viz bod 4.3).
Fertilita:
Farmakologickým účinkem letrozolu je snížení tvorby estrogenu inhibicí aromatáz. U
premenopauzálních žen vede inhibice syntézy estrogenu zpětnou vazbou ke zvýšení hladin
gonadotropinů (LH, FSH). Zvýšené hladiny FSH stimulují růst folikulů a mohou indukovat ovulaci.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Letrozol má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Protože při použití letrozolu byla zjištěna
únava, závratě a méně často byla hlášena ospalost, je při řízení nebo obsluze strojů doporučeno dbát
opatrnosti.

4.8 Nežádoucí účinky

Přehled bezpečnostního profilu
Četnosti nežádoucích účinků letrozolu jsou podložené daty získanými především z klinických studií.
Přibližně až jedna třetina pacientek léčených letrozolem pro metastatické onemocnění a přibližně 80 %
pacientek s adjuvantní léčbou a prodlouženou adjuvantní léčbou zaznamenala nežádoucí účinky.
Většina nežádoucích účinků se objevila během prvních týdnů léčby.
4 / Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky v klinických studiích byly návaly horka, hypercholesterolemie,
artralgie, únava, zvýšené pocení a nauzea.
Důležité další nežádoucí účinky, které se mohou objevit při užívání Trozelu, jsou: kosterní příhody,
jako je osteoporóza a/nebo zlomeniny kostí, a kardiovaskulární příhody (včetně cerebrovaskulárních a
tromboembolických příhod). Kategorie četností pro tyto nežádoucí reakce jsou uvedené v tabulce 1.
Přehled nežádoucích účinků v tabulce
Četnosti nežádoucích účinků letrozolu jsou podložené především daty získanými z klinických studií.
Následující nežádoucí účinky léků, uvedené v tabulce 1, byly hlášené z klinických studií a z
postmarketingových zkušeností s letrozolem:
Tabulka Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle frekvence výskytu (od nejvyšší frekvence výskytu) podle
následující klasifikace: velmi časté ≥10 %, časté ≥1 % až <10 %, méně časté ≥0,1 % až <1 %, vzácné
≥0,01 % až <0,1 %, velmi vzácné <0,01 %, není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Infekce a infestace
Méně časté: Infekce močových cest
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)
Méně časté: Nádorová bolest1
Poruchy krve a lymfatického systému
Méně časté: Leukopenie
Poruchy imunitního systému
Není známo: Anafylaktická reakce
Poruchy metabolismu a výživy
Velmi časté: Hypercholesterolemie
Časté: Snížení chuti k jídlu, zvýšení chuti k jídlu
Psychiatrické poruchy
Časté: Deprese
Méně časté: Úzkost (včetně nervozity), podrážděnost
Poruchy nervového systému
Časté: Bolest hlavy, závratě
Méně časté: Somnolence, insomnie, poruchy paměti, dysestezie (včetně parestézie a
hypoestézie), dysgeuzie, cerebrovaskulární příhoda,
syndrom karpálního tunelu
Poruchy oka
Méně časté: Katarakt, podráždění oka, rozmazané vidění
Srdeční poruchy
Časté: Palpitace Méně časté: Tachykardie, ischemické srdeční příhody (včetně nově vzniklé nebo
zhoršující se anginy pectoris, angina pectoris vyžadující operaci, infarkt
myokardu a ischemie myokardu)
Cévní poruchy
Velmi časté: Návaly horka
Časté: Hypertenze
Méně časté: Tromboflebitida (včetně povrchové i hluboké žilní tromboflebitidy)
Vzácné: Plicní embolie, arteriální trombóza, mozkový infarkt
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté: Dyspnoe, kašel
Gastrointestinální poruchy
Časté: Nauzea, dyspepsie1, konstipace, bolest břicha, průjem, zvracení
Méně časté: Sucho v ústech, stomatitidaPoruchy jater a žlučových cest
Méně časté: Zvýšené hladiny jaterních enzymů, hyperbilirubinemie, žloutenka
Není známo: Hepatitida
Poruchy kůže a podkožní tkáně
5 / 1 Nežádoucí účinky hlášené pouze při léčbě metastáz
Některé nežádoucí účinky byly při adjuvantní léčbě hlášeny s významně rozdílnými četnostmi.
Následující tabulky poskytují informaci o významných rozdílech při léčbě letrozolem oproti
monoterapii tamoxifenem a při sekvenční léčbě letrozol-tamoxifen:

Tabulka 2 Adjuvantní monoterapie letrozolem oproti monoterapii tamoxifenem – nežádoucí
účinky s významnými rozdíly

Letrozol, míra výskytu Tamoxifen, míra výskytu
N=2448 N= Během léčby
(medián 5 let)
Kdykoli po
randomizaci
(medián 8 let)
Během léčby
(medián 5 let)
Kdykoli po
randomizaci
(medián 8 let)
Zlomeniny kostí 10,2 % 14,7 % 7,2 % 11,4 %
Osteoporóza 5,1 % 5,1 % 2,7 % 2,7 %
Tromboembolické příhody 2,1 % 3,2 % 3,6 % 4,6 %
Infarkt myokardu 1,0 % 1,7 % 0,5 % 1,1 %
Endometriální hyperplazie /
karcinom endometria
0,2 % 0,4 % 2,3 % 2,9 %
Pozn.: “Během léčby” zahrnuje 30 dní po poslední dávce. “Kdykoli” zahrnuje období sledování po
dokončení léčby nebo po předčasném ukončení léčby ve studii.
Rozdíly byly založené na poměrech rizika a 95% intervalu spolehlivosti.

Tabulka 3 Sekvenční léčba versus monoterapie letrozolem – nežádoucí účinky s významnými
rozdíly
Monoterapie
letrozolem

Letrozol - >tamoxifen Tamoxifen - >letrozol
Velmi časté: Hyperhidróza
Časté: Alopecie, kožní vyrážka včetně erytematózní, makulopapulární, psoriaformní
a vesikulární, suchost kůže
Méně časté: Pruritus, kopřivka
Není známo: Angioedém, toxická epidermální nekrolýza, erythema multiforme
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté: Artralgie
Časté: Myalgie, bolest kostí1, osteoporóza, fraktury kostí, artritida
Méně časté: Tendinitida
Vzácné: Ruptura šlachy
Není známo: Lupavý prst
Poruchy ledvin a močových cest
Méně časté: Polakisurie
Poruchy reprodukčního systému a choroby prsů
Časté: Vaginální krvácení
Méně časté: Vaginální výtok, vulvovaginální suchost,, bolest na prsou
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté: Únava (zahrnující astenii, malátnost)
Časté: Periferní otok, bolest na hrudi
Méně časté: Celkový otok, suchost sliznic, žízeň, pyrexie
Vyšetření
Časté: Zvýšení tělesné hmotnosti
Méně časté: Snížení tělesné hmotnosti
6 / N=1535 N=1527 N= 5 let 2 roky-> 3 roky 2 roky-> 3 roky
Zlomeniny kostí 10,0 % 7,7 %* 9,7 %
Endometriální
proliferace 0,7 % 3,4 %** 1,7 %**
Hypercholesterolemie 52,5 % 44,2 %* 40,8 %*
Návaly horka 37,6 % 41,7 %** 43,9 %**
Vaginální krvácení 6,3 % 9,6 %** 12,7 %**
* Významně nižší než v monoterapii letrozolem
** Významně vyšší než v monoterapii letrozolem
Pozn.: Sledované období je období léčby nebo během 30 dnů od ukončení léčby

Popis vybraných nežádoucích účinků
Srdeční nežádoucí účinky
Při adjuvantní léčbě byly kromě údajů uvedených v Tabulce 2 hlášeny následující nežádoucí účinky
pro letrozol a tamoxifen (při mediánu trvání léčby 60 měsíců plus 30 dní): angina pectoris vyžadující
chirurgický zákrok (1,0 % vs. 1,0 %); srdeční selhání (1,1 % vs. 0,6 %); hypertenze (5,6 % vs. 5,7 %);
cerebrovaskulární příhody/tranzitorní ischemická ataka (2,1 % vs. 1,9 %).

Při prodloužené adjuvantní léčbě letrozolem (medián trvání léčby 5 let) a v placebové skupině (medián
trvání léčby 3 roky) byly hlášeny: angina pectoris vyžadující chirurgický zákrok (0,8 % vs. 0,6 %);
nově diagnostikovaná nebo zhoršující se angina pectoris (1,4 % vs. 1,0 %); infarkt myokardu (1,0 %
vs. 0,7 %); tromboembolické příhody* (0,9 % vs. 0,3 %); cévní mozková příhoda/tranzitorní
ischemická ataka* (1,5 % vs. 0,8 %).

Nežádoucí účinky označené * byly statisticky významně odlišné ve dvou léčebných ramenech.

Kosterní nežádoucí účinky
Bezpečnostní data týkající se kostní tkáně při adjuvantní léčbě viz Tabulka 2.

V prodloužené adjuvantní léčbě došlo u významně vyššího počtu pacientek léčených letrozolem ke
vzniku zlomenin kostí nebo osteoporózy (zlomeniny kostí 10,4 % a osteoporóza 12,2 %) než v
porovnání s ramenem s placebem (5,8 % a 6,4 %). Medián trvání léčby byl 5 let pro letrozol a 3 roky
pro placebo.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Byly hlášeny ojedinělé případy předávkování letrozolem.
Pro léčbu předávkování neexistuje žádný specifický léčebný postup. Léčba má být symptomatická a
podpůrná.
7 / 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Endokrinní léčba, antagonisté hormonů a příbuzné látky, inhibitory
aromatázy.
ATC kód: L02BGFarmakodynamické účinky:
Eliminace stimulačního efektu na růst nádoru zprostředkovaného estrogeny je nezbytným
předpokladem klinické účinnosti protinádorové terapie v případech, kdy růst nádorové tkáně závisí na
přítomnosti estrogenů a kdy je aplikována endokrinní léčba. U postmenopauzálních žen se estrogeny
tvoří převážně přeměnou adrenálních androgenů (v první řadě androstendionu a testosteronu) na estron
a estradiol, katalyzovanou enzymem aromatasou. Z toho plyne, že potlačení biosyntézy estrogenů
v periferních tkáních a v nádorové tkáni samotné lze docílit použitím specifického inhibitoru enzymu
aromatasy.
Letrozol je nesteroidním inhibitorem aromatasy. Inhibuje aromatasu tím, že se kompetitivně váže na
hemovou podjednotku v multienzymovém komplexu aromatasa-cytochrom P 450, což vede ke snížení
rychlosti biosyntézy estrogenů, a to ve všech tkáních, v kterých se tento proces odehrává.
Jednorázové dávky letrozolu podané zdravým postmenopauzálním ženám způsobují snížení hladin
estronu a estradiolu v séru. Dávky 0,1 mg, 0,5 mg a 2,5 mg letrozolu vedly k poklesu sérové
koncentrace estronu o 75 % a 78 % a estradiolu o 78 % oproti normálním hladinám těchto látek.
Maximální suprese bylo dosaženo po 48 – 78 hodinách po podání.
Denní dávky letrozolu v rozpětí 0,1 mg – 5 mg podávané postmenopauzálním pacientkám trpícím
pokročilým stádiem karcinomu prsu vedly k 75 – 95%nímu snížení koncentrací estradiolu, estronu a
estronsulfátu v plazmě oproti hodnotám před léčbou, a to u všech léčených pacientek. Při
aplikovaných dávkách 0,5 mg a vyšších nastalo mnoho případů, kdy hodnoty estronu a estronsulfátu
byly pod detekčním limitem stanovení, což ukazuje, že těmito dávkami lze dosáhnout vyšší suprese
estrogenů. Suprese estrogenů se u všech pacientek udržela po celou dobu léčby.
Inhibice aromatasy letrozolem je vysoce specifická. Nebylo pozorováno narušení procesu tvorby
adrenálních steroidů. U postmenopauzálních pacientek léčených letrozolem v denních dávkách od 0,do 5 mg nebyly zaznamenány žádné klinicky významné změny ani v plazmatických koncentracích
kortisolu, aldosteronu, 11-deoxykortisolu, 17-hydroxyprogesteronu a ACTH, ani v plazmatické
aktivitě reninu. ACTH stimulační testy provedené po 6 a po 12 týdnech léčby denními dávkami
0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg a 5 mg neprokázaly žádné snížení produkce aldosteronu ani
kortisolu. Při léčbě není tedy třeba doplňovat glukokortikoidy a mineralokortikoidy.
U zdravých postmenopauzálních žen, kterým byl podán letrozol v jednorázových dávkách 0,1 mg, 0,mg a 2,5 mg, nebyly zjištěny žádné změny v plazmatických koncentracích androgenů (androstendionu
a testosteronu). Rovněž po podávání letrozolu v denních dávkách 0,1 mg až 5 mg pacientkám
v postmenopauze nebyly zjištěny žádné změny v plazmatických koncentracích androstendionu. Tyto
nálezy svědčí o tom, že blokáda biosyntézy estrogenů nevede k akumulaci androgenních prekursorů.
Letrozol neovlivňuje u pacientů plazmatické hladiny LH a FSH ani funkci štítné žlázy, jak bylo
prokázáno testem vychytávání TSH, T4 a T3.
Adjuvantní terapie
Studie BIG 1-Studie BIG 1-98 byla multicentrická, dvojitě zaslepená, randomizovaná studie, ve které bylo náhodně
zařazeno více než 8 000 žen v postmenopauze s časným karcinomem prsu s pozitivními hormonálními
receptory do jedné z následujících skupin léčby:

A. tamoxifen podávaný po dobu 5 let; B. letrozol po dobu 5 let; C. tamoxifen po dobu 2 let
následovaný letrozolem po dobu 3 let; D. letrozol po dobu 2 let následovaný tamoxifenem po dobu let.

Primárním cílem studie bylo stanovení přežití bez příznaků onemocnění (DFS = disease-free survival),
sekundárními cíli bylo zjištění období do výskytu vzdálených metastáz (TDM = time to distant
8 / metastasis), přežití bez vzdálených metastáz (DDFS = distant disease free survival), celkové přežití
(OS = overall survival), přežití bez systémových příznaků (SDFS = systemic disease-free survival),
invazivní kontralaterální karcinom prsu a období do recidivy karcinomu prsu.

Výsledky účinnosti při mediánu doby sledování 26 měsíců a 60 měsíců
Údaje v Tabulce 4 shrnují výsledky primární analýzy (Primary Core Analysis [PCA]), zahrnující data
z ramen monoterapie (skupiny A a B) a ze dvou převáděcích ramen (C a D) při mediánu trvání léčby
24 měsíců a při mediánu doby sledování 26 měsíců a při mediánu trvání léčby 32 měsíců a při
mediánu doby sledování 60 měsíců.
Poměr DFS po 5 letech byl 84 % pro letrozol a 81,4 % pro tamoxifen.
Tabulka 4 Primární analýza: Přežití bez příznaků onemocnění a celkové přežití při mediánu
doby sledování 26 měsíců a 60 měsíců (ITT populace)
Primární analýza
Medián sledování 26 měsíců Medián sledování 60 měsíců
Letrozol
N=4 Tamoxifen
N=4 HR (95% CI)
P
Letrozol
N=4 Tamoxifen
N=4 007
HR 1
(95% CI)
P
Přežití bez příznaků
Onemocnění
(primární) -
Příhody (definované
protokolem 2)
351 428 0,(0,70,
0,93)
0,585 664 0,(0,77,
0,96)
0,Celkové přežití
(sekundární) -
počet úmrtí
166 192 0,(0,70,
1,06)
330 374 0,(0,75,
1,01)
HR = poměr rizika; CI = interval spolehlivosti
Log rank test, stratifikováno dle randomizace a použití chemoterapie (ano/ne)
DFS příhody: loko-regionální rekurence, vzdálené metastázy, invazivní kontralaterální karcinom
prsu, další primární malignita (jiná než karcinomu prsu), úmrtí z jakékoli příčiny bez předchozího
výskytu karcinomu.

Výsledky účinnosti při mediánu doby sledování 96 měsíců (pouze ramena s monoterapií)
Analýza monoterapie (Monotherapy Arms Analysis [MAA]) poskytla aktualizované údaje dlouhodobé
klinické účinnosti monoterapie letrozolem v porovnání s monoterapií tamoxifenem (medián doby
trvání léčby 5 let) viz Tabulka 5.

Tabulka 5 Analýza ramen s monoterapií: Přežití bez příznaků onemocnění a celkové přežití při
mediánu doby sledování 96 měsíců (ITT populace)

Letrozol
N=Tamoxifen
N=Poměr rizika(95% CI)
P -
hodnota
Přežití bez příznaků onemocnění
(primární) 2 626 698 0,87 (0,78, 0,97) 0,Období do výskytu vzdálených metastáz
(sekundární) 301 342 0,86 (0,74, 1,01) 0,Celkové přežití (sekundární) - počet úmrtí 393 436 0,89 (0,77, 1,02) 0,Cenzurovaná analýza DFS3 626 649 0,83 (0,74, 0,92)
Cenzurovaná analýza OS3 393 419 0,81 (0,70, 0,93)
Log rank test, stratifikováno dle randomizace a použití chemoterapie (ano/ne)
9 / 2 DFS příhody: loko-regionální rekurence, vzdálené metastázy, invazivní kontralaterální karcinom
prsu, další primární malignita (jiná než karcinom prsu), úmrtí z jakékoli příčiny bez předchozího
výskytu karcinomu
Pozorování v rameni s tamoxifenem cenzurované selektivně v době převodu na letrozol

Analýzy sekvenční léčby (STA)
Analýzy sekvenční léčby (Sequential Treatments Analysis [STA]) hodnotily druhý primární cíl studie
BIG 1-98, zejména zda fázování tamoxifenu a letrozolu může být účinnější než monoterapie. Nebyly
zjištěny významné rozdíly v DFS, OS, SDFS, nebo DDFS z převodu s ohledem na monoterapii (viz
Tabulka 6).

Tabulka 6 Analýzy sekvenční léčby: Přežití bez příznaků onemocnění s použitím letrozolu jako
počátečním endokrinním agens (STA populace s fázovanou léčbou)


N Počet příhod 1 Poměr rizika2
(97,5 %
interval
spolehlivosti)
P-hodnota
Cox
model
[Letrozol→] Tamoxifen 1460 254 1,03 (0,84, 1,26) 0,Letrozol 1464 249
Definice protokolu, zahrnuje další primární malignity jiné než karcinom prsu, po převodu/za 2 roky
Upraveno použitím chemoterapie

Nebyly pozorovány významné rozdíly v DFS, OS, SDFS ani DDFS v žádném párovém porovnání
analýz sekvenční léčby od randomizace (viz Tabulka 7).

Tabulka 7 Analýza sekvenční léčby od randomizace (STA-R) přežití bez příznaků onemocnění
(ITT STA-R populace)

Letrozol→
Tamoxifen
Letrozol
Počet pacientek 1540 Počet pacientek s DFS příhodami (definované protokolem) 330 Poměr rizika1 (99 % CI) 1,04 (0,85; 1,27)
Letrozol→
Tamoxifen
TamoxifenPočet pacientek 1540 Počet pacientek s DFS příhodami (definované protokolem) 330 Poměr rizika1 (99 % CI) 0,92 (0,75; 1,12)
Upraveno podle použité chemoterapie (ano/ne)
6246 (40 %) pacientek selektivně převedených na letrozol po odslepení ramene s tamoxifenem v roce

Studie DStudie D2407 je otevřená, randomizovaná, multicentrická postmarketingová bezpečnostní studie
uspořádaná za účelem porovnání účinků adjuvantní léčby letrozolem a tamoxifenem na denzitu
kostního minerálu (BMD) a lipidových profilů v séru. Celkem 262 pacientkám byl přiřazen letrozol po
dobu 5 let nebo tamoxifen po dobu 2 let následovaný letrozolem po dobu 3 let.

Po 24 měsících byl statisticky významný rozdíl v primárních cílech; BMD lumbálních obratlů (L2-L4)
v rameni s letrozolem vykazovala medián snížení o 4,1 % oproti mediánu zvýšení o 0,3 % v rameni
s tamoxifenem.

U žádné pacientky s normální vstupní hodnotou BMD se neobjevila během 2 let léčby osteoporóza a
pouze u 1 pacientky s osteopenií při vstupu do studie (T score -1,9) se objevila během doby léčby
osteoporóza (hodnoceno centrálně).

10 / Výsledky celkové hodnoty BMD celkového proximálního femuru byly obdobné výsledkům BMD
lumbální páteře, ale méně výrazné.

Mezi léčebnými rameny nebyl významný rozdíl ve výskytu zlomenin – 15 % v rameni s letrozolem,
17 % v rameni s tamoxifenem.

V rameni s tamoxifenem klesl po 6 měsících medián hladin celkového cholesterolu o 16 % oproti
vstupnímu stavu, a toto snížení bylo udrženo při následných návštěvách až do 24 měsíců. V rameni s
letrozolem byly hladiny celkového cholesterolu v průběhu sledování relativně stálé a vykazovaly
statisticky významný rozdíl ve prospěch tamoxifenu ve všech časových bodech.

Prodloužená adjuvantní léčba (MA-17)
V multicentrické, dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii (MA-17) více než
100 žen v postmenopauze s receptor - pozitivním nebo neznámým primárním karcinomem prsu,
které dokončily adjuvantní léčbu tamoxifenem (4,5 až 6 let) bylo randomizováno do skupiny
s letrozolem nebo s placebem na dobu 5 let.

Primárním cílem bylo přežití bez projevu onemocnění, definované jako interval mezi randomizací a
nejčasnějším výskytem loko-regionálních rekurencí, vzdálených metastáz nebo kontralaterálního
karcinomu prsu.

První plánovaná interim analýza při mediánu sledování okolo 28 měsíců (25 % pacientů bylo
sledováno nejméně 38 měsíců) prokázala, že letrozol významně snížil riziko rekurence karcinomu
prsu o 42 % v porovnání s placebem (HR 0,58; 95% CI 0,45; 0,76; P=0,00003). Přínos ve prospěch
letrozolu byl pozorován bez ohledu na nodální stav. V celkovém přežití nebyl významný rozdíl:
(letrozol 51 úmrtí; placebo 62; HR 0,82; 95% CI 0,56; 1,19).

Následně byla studie po první interim analýze odslepena a pokračovala jako otevřená a pacientkám
v rameni s placebem byl povolen přechod na letrozol na dobu až do 5 let léčby.
Více než 60 % vhodných pacientek (bez onemocnění při odslepení) zvolilo přechod na letrozol.
Závěrečná analýza zahrnovala 1 551 žen, které přešly z placeba na letrozol s mediánem 31 měsíců
(rozmezí 12 až 106 měsíců) po dokončení adjuvantní terapie tamoxifenem. Medián trvání léčby pro
letrozol po převodu byl 40 měsíců.

Závěrečná analýza provedená při mediánu doby sledování 62 měsíců potvrdila signifikantní snížení
rizika rekurence karcinomu prsu u letrozolu.

Tabulka 8 Přežití bez příznaků onemocnění a celkové přežití (modifikovaná ITT populace)

Medián sledování 28 měsíců 1 Medián sledování 62 měsíců
Letrozol
N=Placebo
N=HR
(95 % CI) P-hodnota
Letrozol
N=Placebo
N=HR
(95 % CI) P-hodnota
Přežití bez příznaků
onemocnění
Příhody 92 (3,6%) (6,0%)
0, 209 286 0, (0,45, 0,76) (8,1%) (11,1%) (0,63,
0,89)
0,00003
4letý poměr DFS 94,4% 89,8% 94,4% 91,4%
Přežití bez příznaků onemocnění 3, včetně úmrtí z jakékoli příčiny
Příhody (4,7%)
(7,5%) 0,62 344 402 0, (0.49, 0,78) (13,3%) (15,5%) (0,77,
1,03)
5letý poměr DFS 90,5% 80,8% 88,8% 86,7%
11 / Vzdálené metastázy
Příhody 57 (2,2%) 93 (3,6%) 0,61 142 169 0. (0,44, 0,84) (5,5%) (6,5%) (0,70,
1,10)
Celkové přežití
Úmrtí 51 (2,0%) 62 (2,4%) 0,82 (9,1%)
(9,0%)
1,
(0,56, 1,19) (0,95,
1,36)
Úmrtí 4 -- -- -- 2365 1706 0, (9,1%) (6,6%) (0,64,
0,96)
HR = poměr rizika; CI = interval spolehlivosti
Po odslepení studie v roce 2003 bylo 1 551 pacientek randomizovaných v rameni s placebem (60 %
pacientek bylo vhodných k převodu – např. byly bez příznaků onemocnění) převedeno na letrozol v
mediánu 31 měsíců po randomizaci. Zde uvedené analýzy opomíjí selektivní crossover.
Stratifikováno podle stavu receptorů, stavu uzlin a předchozí adjuvantní chemoterapie.
Příhody DFS byly protokolem definovány: vznik loko-regionální rekurence, vzdálené metastázy nebo
kontralaterální karcinom prsu.
Výzkumná analýza, cenzurující v rameni s placebem doby sledování v datu převodu (pokud byl
proveden).
Medián sledování 62 měsíců.
Medián sledování do převodu (pokud byl proveden) 37 měsíců.

V kostní podstudii MA-17, v níž byl souběžně podáván vápník a vitamin D, bylo zjištěno výraznější
snížení BMD v porovnání s výchozím stavem při podání letrozolu v porovnání s placebem. Jediný
statisticky významný rozdíl se objevil po 2 letech v celkovém BMD celkového proximálního femuru
(medián snížení u letrozolu 3,8 % oproti mediánu snížení u placeba o 2,0 %).

V lipidové podstudii MA-17 nebyly zjištěny významné rozdíly mezi letrozolem a placebem v hodnotě
celkového cholesterolu nebo jakékoli lipidové frakce.

V aktualizované podstudii kvality života nebyly zjištěny mezi léčbami významné rozdíly ve skóre
celkového fyzického stavu nebo ve skóre celkového duševního stavu nebo v žádné oblasti stupnice
skóre SF-36. V MENQOL škále byl postižen výrazně vyšší počet žen v rameni s letrozolem než v
rameni s placebem (obvykle v prvním roce léčby) příznaky odvozenými od estrogenové deprivace –
návaly horka a suchost vaginy. Příznakem, který postihl většinu pacientek v obou ramenech léčby,
byla bolest svalů se statisticky významným rozdílem ve prospěch placeba.

Neadjuvantní léčba
Dvojitě zaslepená studie (P024) byla provedena u 337 pacientek v postmenopauze s karcinomem prsu
náhodně přiřazených k léčbě letrozolem 2,5 mg po dobu 4 měsíců nebo léčbě tamoxifenem po dobu měsíců. Na začátku studie měly všechny pacientky nádory ve stádiích T2-T4c, N0-2, M0, ER a/nebo
PgR pozitivní a žádná z pacientek nebyla způsobilá pro prs zachovávající operaci. Na základě
klinického vyhodnocení bylo 55 % objektivních odpovědí v rameni s letrozolem oproti 36 % v rameni
s tamoxifenem (P<0,001). Tento nález byl shodně potvrzen ultrazvukem (letrozol 35 % oproti
tamoxifenu 25 %, P=0,04) a mamografií (letrozol 34 % oproti tamoxifenu 16 %, P<0,001). Celkem % pacientek ve skupině s letrozolem oproti 35 % pacientek ve skupině s tamoxifenem (P=0,02)
podstoupilo prs zachovávající léčbu. Podle klinického vyhodnocení mělo během 4měsíční
předoperační léčby progresi onemocnění 12 % pacientek léčených letrozolem a 17 % pacientek
léčených tamoxifenem.

První linie léčby
Byla provedena kontrolovaná, dvojitě zaslepená studie srovnávající účinek letrozolu 2,5 mg s
tamoxifenem 20 mg jako první linie léčby žen v postmenopauze s pokročilým karcinomem prsu. U
907 žen byl zjištěn lepší účinek letrozolu proti tamoxifenu v parametrech doby do progrese
onemocnění (primární cíl) a celkové objektivní odpovědi, doby do selhání léčby a klinického
prospěchu.

12 / Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 9.

Tabulka 9 Výsledky při mediánu sledování 32 měsíců

Proměnné Statistika Letrozol
N=453
Tamoxifen
N=454
Doba do progrese
onemocnění
Medián 9,4 měsíců 6,0 měsíců
(95 % CI pro medián) (8,9; 11,6 měsíců) (5,4;6,3 měsíců)
Poměr rizika (HR) 0, (95 % CI pro HR) (0,62;0,83)
P<0,Míra objektivní
odpovědi (ORR)
CR+PR 145 (32%) 95 (21%)
(95 % CI pro stupeň) (28, 36%) (17, 25%)
Poměr
pravděpodobnosti
1, (95 % CI pro poměr
pravděpodobnosti)
(1,32; 2,40)

P=0,
Doba do progrese onemocnění i objektivní odpověď byly významně delší/vyšší pro letrozol nezávisle
na tom, zda byla podávána adjuvantní antiestrogenní léčba nebo ne. Doba do progrese byla významně
delší u letrozolu bez ohledu na dominující místo onemocnění. Medián doby do progrese byl 12,měsíce pro letrozol a 6,4 měsíce pro tamoxifen u pacientek s onemocněním pouze měkkých tkání a
medián 8,3 měsíce pro letrozol a 4,6 měsíce pro tamoxifen u pacientek s viscerálními metastázami.

Uspořádání studie dovolovalo pacientkám při progresi onemocnění přechod na jinou terapii nebo
ukončení účasti ve studii. Přibližně 50 % pacientek přešlo na opačné rameno léčby a přechod byl
virtuálně ukončen do 36 měsíců. Medián doby do přechodu byl 17 měsíců (letrozol na tamoxifen) a měsíců (tamoxifen na letrozol).

Výsledkem léčby letrozolu při léčbě v první linii pokročilého karcinomu prsu byl medián doby přežití
34 měsíců ve srovnání s 30 měsíci u tamoxifenu (logrank test p = 0,53, statisticky nevýznamné).
Absence zvýhodnění letrozolu v parametru celkového přežití může být vysvětlena zkříženým
uspořádáním studie.

Léčba druhé linie
S ženami v postmenopauze s pokročilým karcinomem prsu, dříve léčených antiestrogeny, byly
provedeny dvě dobře kontrolované klinické studie porovnávající podávání letrozolu v dávkách 0,5 mg
a 2,5 mg s léčbou megestrolacetátem, resp. aminoglutethimidem.
Zjištěná doba do progrese onemocnění nebyla při léčbě letrozolem v dávce 2,5 mg ve srovnání
megestrolacetátem významně odlišná (p=0,07). Naproti tomu ve prospěch letrozolu vyzněly zjištěné
statisticky významné rozdíly ve stupni klinické odpovědi (24% vs. 16% u megestrolacetátu, p=0,04) a
v intervalu do selhání léčby (p=0,04). Celkové přežití nebylo mezi oběma skupinami rozdílné (p=0,2).
V druhé klinické studii nebyly nalezeny ve stupni odpovědi na léčbu mezi letrozolem 2,5 mg a amino-
glutethimidem statisticky významné rozdíly (p=0,06). Ze statistického hlediska byl letrozol v dávce
2,5 mg v parametrech doba do progrese (p=0,008), doba do selhání léčby (p=0,003) a celková doba
přežití (p=0,002) lepší než aminoglutethimid.
Karcinom prsu u mužů
Použití letrozolu u mužů s karcinomem prsu nebylo studováno.
13 /

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce:
Letrozol je rychle a kompletně absorbován z gastrointestinálního traktu (průměrná absolutní
biologická dostupnost je 99,9%). Potrava mírně snižuje rychlost absorpce (medián tmax: 1 hodina
nalačno oproti 2 hodinám po jídle; průměrná hodnota Cmax: 129 ± 20,3 nmol/l nalačno oproti
98,7 ± 18,6 nmol/l po jídle), ale rozsah absorpce (AUC) zůstává nezměněn. Tento minimální vliv na
rychlost absorpce není považován za klinicky významný, a proto může být letrozol užíván bez ohledu
na dobu jídla.
Distribuce:
Letrozol je přibližně z 60 % vázán na bílkoviny plazmy, především na albumin (55 %). Koncentrace
letrozolu v erytrocytech činí přibližně 80% hodnoty koncentrace letrozolu v plazmě. Po podání 2,5 mg
letrozolu značeného 14C bylo přibližně 82% radioaktivity nalezeno v plazmě ve formě nezměněné
výchozí sloučeniny. Systémové ovlivnění organismu metabolity letrozolu je proto velmi malé.
Letrozol je rychle a extenzivně distribuován do tkání. Jeho zdánlivý distribuční objem při ustáleném
stavu je asi 1,87 ± 0,47 l/kg.
Biotransformace:
Hlavní metabolickou cestou letrozolu je jeho přeměna na farmakologicky neaktivní metabolit karbinol
(CLm = 2,1 l/hod), ale ve srovnání s hodnotou průtoku krve játry (90 l/hod) je relativně pomalá. Bylo
zjištěno, že konverzi letrozolu na karbinol katalyzují isoenzymy 3A4 a 2A6 cytochromu P 450.
V celkové eliminaci letrozolu hrají tvorba malých množství neidentifikovaných metabolitů a přímá
renální a fekální exkrece jen malou roli. Během dvou týdnů po podání 2,5 mg letrozolu značeného 14C
zdravým ženám v postmenopauze bylo 88,2 ± 7,6% radioaktivity vyloučeno močí a přibližně
3,8 ± 0,9% stolicí. Za 216 hodin bylo v moči detekováno 84,7 +- 7,8% podané dávky. Minimálně 75%
radioaktivity vyloučené v moči za 216 hodin po podání (tj. 84,7 ± 7,8% podané dávky) se nacházelo
ve formě glukuronidu karbinolu, 9% ve formě dvou neurčených metabolitů a 6% letrozolu bylo
vyloučeno v nezměněné formě.
Eliminace
Zdánlivý terminální eliminační poločas v plazmě je přibližně 2 až 4 dny. Po denní aplikaci dávky 2,mg bylo dosaženo ustáleného stavu během 2-6 týdnů. Plazmatické koncentrace v ustáleném stavu jsou
přibližně 7krát vyšší než po jednorázovém podání dávky 2,5 mg, ale jsou 1,5 až 2krát vyšší než
hodnoty ustáleného stavu, vypočtené z koncentrací naměřených po jednorázové dávce, což svědčí o
mírné nelinearitě ve farmakokinetice letrozolu při denním podávání dávky 2,5 mg. Jelikož se hladiny
letrozolu udržují po celou dobu v ustáleném stavu, je možné vyvodit závěr, že nedochází ke konti-
nuální kumulaci léčivé látky.

Linearita/nelinearita
Farmakokinetika letrozolu byla úměrná podané jednorázové perorální dávce až do 10 mg (rozmezí
dávek: 0,01 až 30 mg) a podané denní dávce až do 1,0 mg (rozmezí dávek: 0,1 až 5 mg). Po podání
jednorázové perorální dávky 30 mg došlo k mírnému zvýšení hodnot AUC disproporčně k dávce.
Disproporce k dávce je pravděpodobně důsledkem nasycení metabolických saturačních procesů.
Rovnovážných stavů bylo dosaženo po 1 až 2 měsících ve všech testovaných režimech dávkování
(0,1-5,0 mg denně).

Zvláštní skupiny pacientů
Starší pacientky
Farmakokinetika letrozolu není závislá na věku.

Porucha funkce ledvin
Při studii provedené na 19 dobrovolnících s různým stupněm poruchy funkce ledvin (24-hodinová
clearance kreatininu 9-116 ml/min) nebyl zjištěn žádný vliv na farmakokinetiku letrozolu po jedno-
rázovém podání dávky 2,5 mg.
14 / Pro doplnění výše uvedené studie hodnotící vliv poruchy funkce ledvin na letrozol byly provedeny
kovarianční analýzy dat ze dvou pivotních studií (studie AR/BC2 a studie AR/BC3). Vypočtená
clearance kreatininu (CLcr) [rozmezí ve studii AR/BC2: 19 až 187 ml/min; rozmezí ve studii AR/BC:
10 až180 ml/min] neprokázala statisticky významné spojení mezi plazmatickými hladinami letrozolu v
rovnovážném stavu (Cmin). Data ze studií AR/BC2 a AR/BC3 ve druhé linii metastazujícího
karcinomu prsu neprokázala žádný nežádoucí účinek letrozolu na CLcr nebo poruchu funkce ledvin.
Proto není pro pacientky s poruchou funkce ledvin vyžadovaná úprava dávky (CLcr ≥10 ml/min). Pro
pacientky se závažnou poruchou funkce ledvin (CLcr <10 ml/min) je dostupné pouze omezené
množství informací.
Porucha funkce jater
Obdobná studie byla provedena i u dobrovolníků s různým stupněm porucha funkce jater. Průměrné
hodnoty AUC byly u dobrovolníků se střední poruchou funkce jater (Child – Pugh B) o 37% vyšší než
u zdravých subjektů, byť stále se ještě pohybovaly v rozmezí normálních hodnot. Byla provedena
studie porovnávající farmakokinetiku letrozolu po jednorázovém perorálním podání 8 mužům s jaterní
cirhózou a těžkou poruchou jaterních funkcí (Child - Pugh C) s farmakokinetikou u zdravých jedinců.
Hodnota AUC a biologický poločas se zvýšily o 95%, případně o 187%. Proto má být letrozol
podáván pacientkám se závažnou poruchou funkce jater s opatrností a po zvážení potenciálního rizika
vůči přínosu léčby.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku

V žádné z řady předklinických studií zaměřených na bezpečnost léčivé látky, provedených na
standardně používaných druzích laboratorních zvířat, nebyl získán důkaz o systémové nebo orgánové
toxicitě.
Nízký stupeň akutní toxicity byl nalezen u hlodavců po dávce letrozolu až 2 000 mg/kg. U psů se
objevily příznaky střední toxicity po dávce 100 mg/kg.

Studie toxicity opakovaných dávek (až 12 měsíců) byly provedeny na potkanech a psech a hlavní
pozorované příznaky byly způsobeny především farmakologickými účinky léčivé látky. U obou druhů
zvířat nebyly do dávky 0,3 mg/kg tělesné hmotnosti pozorovány žádné nežádoucí účinky.
Při perorálním podávání letrozolu samicím potkanů došlo ke snížení poměrů mezi pářením a březostí a
zvýšení preimplantačních ztrát.
Mutagenicita ani genotoxicita letrozolu nebyla pozorována ani v in vitro, ani v in vivo studiích.
Při studii karcinogenity na potkanech v délce trvání 104 týdnů se neprokázal u samčích jedinců výskyt
nádorů, které by měly souvislost s podáváním letrozolu. U samic potkanů bylo po aplikaci dávek
letrozolu všech velikostí zjištěno snížení incidence benigních i maligních nádorů mléčné žlázy.
Ve studii karcinogenicity u myší v délce 104 týdnů nebyl u samců zjištěn výskyt s léčbou
souvisejících nádorů. U samic myší bylo obecně u všech testovaných dávek letrozolu v závislosti na
dávce pozorováno zvýšení výskytu benigních granulózotekálních nádorů vaječníku. Předpokládá se,
že výskyt těchto nádorů souvisí s farmakologickou inhibicí syntézy estrogenu a zvýšenou produkcí
luteinizačního hormonu (LH) v důsledku nízké hladiny cirkulujících estrogenů.
Po perorálním podání klinicky relevantních dávek byl letrozol embryotoxický a fetotoxický u březích
samic potkanů a králíků. U březích potkaních samic došlo ke zvýšení incidence fetálních malformací
včetně vyklenutí lebky a fúze centrálních částí krčních obratlů. U králíků nebyla zvýšená incidence
fetálních malformací zjištěna. Není známo, zda šlo o nepřímý následek farmakologických vlastností
(inhibice biosyntézy estrogenu) nebo přímý účinek léku (viz body 4.3 a 4.6).
Předklinická pozorování byla omezena pouze na taková, o kterých je známo, že souvisí s farmako-
logickým působením, což se jako jediné odvoditelné ze studií na zvířatech týká bezpečnosti užití u
lidí.
15 /

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety:
mikrokrystalická celulosa,
koloidní bezvodý oxid křemičitý,
sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A),
magnesium-stearát.

Potah tablety:
Potahová soustava Opadry II žluť 85F38026, jejímiž složkami jsou:
polyvinylalkohol,
makrogol,
oxid titaničitý (E171),
mastek,
žlutý oxid železitý (E172),
oranžová žluť (E110).
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Blistr z PVC/PVdC s tvrzenou hliníkovou fólií.
Krabičky s 10, 14, 28, 30 a 100 tabletami
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Glenmark Pharmaceuticals s.r.o., Hvězdova 1716/2b, 140 78 Praha 4, Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

44/646/09-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 16. 9. Datum posledního prodloužení registrace: 18. 2.
10. DATUM REVIZE TEXTU
4. 3.