TRITACE - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

TRITACE 1,25 mg tablety
TRITACE 2,5 mg tablety
TRITACE 5 mg tablety
TRITACE 10 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje ramiprilum 1,25 mg
Jedna tableta obsahuje ramiprilum 2,5 mg
Jedna tableta obsahuje ramiprilum 5 mg
Jedna tableta obsahuje ramiprilum 10 mg

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tablety 1,25 mg
Bílá až téměř bílá podlouhlá tableta o velikosti 8 x 4 mm s půlicí rýhou, s označením na jedné straně
“1,25” nad a logem společnosti pod rýhou a na druhé straně s označením “HMN“ a “1,25”. Půlicí rýha
je určena k dělení tablety pro jednodušší polykání, není určena k dělení na stejné dávky.

Tablety 2,5 mg
Světle žlutá až žlutá podlouhlá tableta o velikosti 8 x 4 mm s půlicí rýhou, s označením na jedné
straně “2,5” nad a logem společnosti pod rýhou a na druhé straně s označením „HMR“ a “2,5”.
Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

Tablety 5 mg
Světle červená podlouhlá tableta o velikosti 8 x 4 mm s půlicí rýhou, s označením na jedné straně “5”
nad a logem společnosti pod rýhou a na druhé straně s označením “HMP” a “5”. Tabletu lze rozdělit
na stejné dávky.

Tableta 10 mg
Bílá až téměř bílá podlouhlá tableta o velikosti 7 x 4,5 mm s půlicí rýhou, na jedné straně s dvěma
vyraženými potisky „HMO“. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

- Léčba hypertenze.

- Kardiovaskulární prevence: snížení kardiovaskulární morbidity a mortality u pacientů:
o s manifestním aterotrombotickým kardiovaskulárním onemocněním (anamnéza
onemocnění koronárních tepen nebo mozkové příhody, nebo onemocnění periferních
cév) nebo
o s diabetem a s nejméně jedním dalším kardiovaskulárním rizikovým faktorem (viz
bod 5.1).

- Léčba onemocnění ledvin:
o incipientní glomerulární diabetická nefropatie definovaná přítomností mikroalbuminurie,
o manifestní glomerulární diabetická nefropatie definována makroproteinurií u pacientů
s nejméně jedním dalším kardiovaskulárním rizikovým faktorem (viz bod 5.1),
o manifestní glomerulární nediabetická nefropatie definovaná makroproteinurií ≥ 3 g/den
(viz bod 5.1).

- Léčba symptomatického srdečního selhání.

- Sekundární prevence po akutním infarktu myokardu: snížení mortality v akutní fázi infarktu
myokardu u pacientů s klinickými příznaky selhání srdce, se začátkem léčby > 48 hod po
akutním infarktu myokardu.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Doporučuje se užívat přípravek TRITACE každý den ve stejnou denní dobu.
Přípravek TRITACE je možné užívat před jídlem, spolu s jídlem anebo po jídle, protože příjem
potravy nemá vliv na jeho biologickou dostupnost (viz bod 5.2).
Přípravek TRITACE je nutné polknout a zapít tekutinou. Nesmí se kousat ani drtit.

Dospělí

Pacienti léčení diuretiky
Po zahájení léčby přípravkem TRITACE může dojít k hypotenzi, která je pravděpodobnější u pacientů
současně léčených diuretiky. U těchto pacientů se doporučuje postupovat s opatrností, neboť tito
pacienti mohou mít depleci objemu a/nebo solí v organismu.
Pokud je to možné, měla by být diuretika vysazena 2-3 dny před zahájením léčby přípravkem
TRITACE (viz bod 4.4).
U pacientů s hypertenzí, kterým nebyla diuretika vysazena, by měla být zahájena léčba přípravkem
TRITACE v dávce 1,25 mg. Je třeba monitorovat funkce ledvin a hladinu draslíku v séru. Následná
dávka přípravku TRITACE má být přizpůsobena podle cílového krevního tlaku.

Hypertenze

Dávku je zapotřebí individuálně upravit podle profilu pacienta (viz bod 4.4) a kontroly krevního tlaku.

Přípravek TRITACE může být použit v monoterapii nebo v kombinaci s jinými skupinami
antihypertenziv (viz body 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1).

Úvodní dávka
Léčba přípravkem TRITACE má začínat postupně s doporučenou úvodní dávkou 2,5 mg jednou
denně.
U pacientů s výrazně aktivovaným systémem renin-angiotenzin-aldosteron může nastat nadměrný
pokles krevního tlaku po úvodní dávce. U těchto pacientů se doporučuje úvodní dávka 1,25 mg a
úvodní léčba musí probíhat pod dohledem lékaře (viz bod 4.4).

Titrace a udržovací dávka
Dávku je možné zdvojnásobit v časovém intervalu 2 až 4 týdnů s cílem postupně dosáhnout
požadovaného krevního tlaku. Maximální povolená dávka přípravku TRITACE je 10 mg za den.
Obvykle se dávka podává jednou denně.

Kardiovaskulární prevence

Úvodní dávka
Doporučená úvodní dávka je 2,5 mg přípravku TRITACE jednou denně.

Titrace a udržovací dávka
Dávka se má postupně zvyšovat v závislosti na tom, jak pacient léčbu snáší. Doporučuje se po jednom
anebo dvou týdnech léčby dávku zdvojnásobit a po dalších dvou až třech týdnech ji zvýšit na cílovou
udržovací dávku 10 mg přípravku TRITACE jednou denně.

Viz též výše dávkování u pacientů léčených diuretiky.

Léčba onemocnění ledvin

Pacienti s diabetem a mikroalbuminurií

Úvodní dávka
Doporučená úvodní dávka je 1,25 mg přípravku TRITACE jednou denně.

Titrace a udržovací dávka
Dávka se má postupně zvyšovat v závislosti na tom, jak pacient léčbu snáší. Doporučuje se po dvou
týdnech léčby zdvojnásobit dávku na 2,5 mg jednou denně a potom po dalších dvou týdnech na 5 mg
jednou denně.

Pacienti s diabetem a ještě nejméně jedním kardiovaskulárním rizikovým faktorem

Úvodní dávka
Doporučená úvodní dávka je 2,5 mg přípravku TRITACE jednou denně.

Titrace a udržovací dávka
Dávka se má postupně zvyšovat v závislosti na tom, jak pacient léčbu snáší. Doporučuje se po jednom
až dvou týdnech léčby zdvojnásobit dávku na 5 mg jednou denně a potom po dalších dvou až třech
týdnech na 10 mg přípravku TRITACE jednou denně. Cílová denní dávka je 10 mg.

Pacienti s nediabetickou nefropatií definovanou makroproteinurií ≥ 3 g/den

Úvodní dávka
Doporučená úvodní dávka je 1,25 mg přípravku TRITACE jednou denně.

Titrace a udržovací dávka
Dávka se má postupně zvyšovat v závislosti na tom, jak pacient léčbu snáší. Doporučuje se po dvou
týdnech léčby zdvojnásobit dávku na 2,5 mg jednou denně a potom po dalších dvou týdnech na 5 mg
jednou denně.

Symptomatické selhání srdce

Úvodní dávka
U pacientů stabilizovaných na léčbě diuretiky se doporučuje úvodní dávka 1,25 mg jednou denně.

Titrace a udržovací dávka
Dávka TRITACE se má titrovat zdvojnásobením dávky každý jeden až dva týdny až do dosažení
maximální denní dávky 10 mg. Výhodnější je podat denní dávku ve dvou dílčích dávkách.

Sekundární prevence po akutním infarktu myokardu a se srdečním selháním

Úvodní dávka
U klinicky a hemodynamicky stabilních pacientů je po 48 hodinách po infarktu myokardu úvodní
dávka 2,5 mg dvakrát denně po dobu tří dnů. Pokud pacient netoleruje úvodní dávku 2,5 mg, je třeba
mu podat dávku 1,25 mg dvakrát denně po dobu dvou dnů a poté zvýšit dávku na 2,5 mg a 5 mg
dvakrát denně. Jestliže není možné dávku zvýšit na 2,5 mg dvakrát denně, je třeba léčbu ukončit.

Viz též výše dávkování u pacientů léčených diuretiky.

Titrace a udržovací dávka
Denní dávka se postupně zvyšuje zdvojnásobením dávky v intervalech jednoho až tří dnů, a to až do
dosažení cílové udržovací dávky 5 mg dvakrát denně.
Je-li to možné, má být udržovací dávka rozdělena do dvou dílčích dávek za den.
Pokud nelze dávku zvýšit na 2,5 mg dvakrát denně, je třeba léčbu ukončit. Dosud není dostatek
zkušeností s léčbou pacientů s těžkým srdečním selháním (NYHA IV) bezprostředně po infarktu
myokardu. Bude-li rozhodnuto tyto pacienty léčit, doporučuje se zahájit léčbu na dávce 1,25 mg
jednou denně a při každém zvýšení dávky je třeba postupovat se zvýšenou opatrností.

Zvláštní skupiny pacientů

Pacienti s poruchou funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin je denní dávka založena na clearance kreatininu (viz bod 5.2):
- Pokud je clearance kreatininu ≥ 60 ml/min, není nutné upravovat úvodní dávku (2,5 mg/den);
maximální denní dávka je 10 mg;
- Pokud je clearance kreatininu v rozsahu 30-60 ml/min, není nutné upravovat úvodní dávku
(2,5 mg/den); maximální denní dávka je 5 mg;
- Pokud je clearance kreatininu v rozsahu 10-30 ml/min, úvodní dávka je 1,25 mg/den a
maximální denní dávka je 5 mg;
- U hemodialyzovaných pacientů s hypertenzí: ramipril je mírně dialyzovatelný; úvodní dávka je
1,25 mg/den a maximální denní dávka je 5 mg; lék je třeba podávat několik hodin po dialýze.

Pacienti s poruchou funkce jater (viz bod 5.2)
U pacientů s poruchou funkce jater je možné léčbu přípravkem TRITACE zahájit pouze pod
důsledným lékařským dohledem a maximální denní dávka je 2,5 mg přípravku TRITACE.

Starší pacienti
Úvodní dávka musí být nižší a následná titrace dávky musí být pomalejší kvůli vyšší
pravděpodobnosti výskytu nežádoucích účinků, a to zejména u velmi starých a slabých pacientů. Je
třeba uvážit snížení úvodní dávky ramiprilu na 1,25 mg.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost použití ramiprilu u dětí nebyla zatím stanovena. Údaje pro přípravek
TRITACE, které jsou v současnosti k dispozici, jsou uvedeny v bodech 4.8, 5.1, 5.2 a

5.3, ale není
možné udat specifické doporučení o dávkování.

Způsob podání

Perorální podání.

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo
na jakýkoli jiný ACE (angiotenzin konvertující enzym) inhibitor.
- Angioedém v anamnéze [hereditární, idiopatický nebo angioedém při předchozím užití ACE
inhibitorů nebo antagonistů receptoru pro angiotenzin II (AIIRA)].
- Současné užívání se sakubitril/valsartanem (viz body 4.4 a 4.5).
- Extrakorporální léčba umožňující kontakt krve s negativně nabitými povrchy (viz bod 4.5).
- Signifikantní bilaterální renální arteriální stenóza anebo renální arteriální stenóza v jediné funkční
ledvině.
- Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).
- Ramipril se nesmí používat u pacientů s hypotenzí anebo u pacientů hemodynamicky
nestabilních.
- Současné užívání přípravku TRITACE s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u
pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (viz body
4.5 a 5.1).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Zvláštní skupiny pacientů
o Těhotenství: v těhotenství nesmí být zahájena léčba ACE inhibitory, jako například
ramiprilem, nebo antagonisty receptoru pro angiotenzin II (AIIRA). Pokud se pokračování
léčby ACE inhibitory/AIIRA nepovažuje vysloveně za nezbytné, měla by být u pacientek
plánujících otěhotnění změněna léčba na alternativní antihypertenzní léčbu s prokázaným
bezpečnostním profilem pro používání v době těhotenství. Jestliže se zjistí, že je pacientka
těhotná, musí být léčba ACE inhibitory/AIIRA okamžitě ukončena, a pokud je to vhodné,
musí být zahájena alternativní léčba (viz body 4.3 a 4.6).

o Pacienti s mimořádným rizikem hypotenze

- Pacienti s výrazně aktivovaným renin-angiotenzin-aldosteronovým systémem
U pacientů s výrazně aktivovaným renin-angiotenzin-aldosteronovým systémem existuje riziko
akutního výrazného poklesu krevního tlaku a zhoršení funkce ledvin v důsledku ACE inhibice,
především pokud je ACE inhibitor anebo diuretikum jako doprovodná léčba podáván poprvé, anebo
pokud se podává poprvé zvýšená dávka.
Předpokládat významnou aktivaci renin-angiotenzin-aldosteronového systému a počítat s lékařským
dohledem včetně sledování krevního tlaku je nutné například:
- u pacientů se závažnou hypertenzí
- u pacientů s dekompenzovaným městnavým selháním srdce
- u pacientů s hemodynamicky relevantní přítokovou nebo odtokovou překážkou v levé komoře
(např. stenóza aortální anebo mitrální chlopně)
- u pacientů s unilaterální renální arteriální stenózou, přičemž druhá ledvina je funkční
- u pacientů, kteří mají, anebo u nichž může vzniknout nedostatek tekutin a solí (včetně
pacientů užívajících diuretika)
- u pacientů s cirhózou jater a/nebo s ascitem
- u pacientů podstupujících velkou operaci nebo při anestezii látkami, které navozují hypotenzi.
Všeobecně se doporučuje před zahájením léčby upravit dehydrataci, hypovolemii nebo depleci solí (u
pacientů se srdečním selháním se však úprava musí důkladně uvážit s ohledem na riziko objemového
přeplnění).

- Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo
aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání
ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů
pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).
Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem
specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s
diabetickou nefropatií.

- Přechodné nebo trvalé selhání srdce po infarktu myokardu

- Pacienti s rizikem srdeční anebo mozkové ischemie v případě akutní hypotenze
Úvodní fáze léčby vyžaduje zvláštní lékařský dohled.

o Starší pacienti

Viz bod 4.2.

Operace
Tam, kde je to možné, se doporučuje ukončit léčbu inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu,
jako je např. ramipril, jeden den před operací.

Sledování renálních funkcí
Před zahájením léčby a po dobu léčby, především v počátečních týdnech, musí být sledovány funkce
ledvin a popřípadě upravena dávka. Zvláště důkladné sledování je nutné u pacientů s poruchou funkce
ledvin (viz bod 4.2). Riziko zhoršení funkce ledvin existuje hlavně u pacientů s městnavým selháním
srdce anebo po transplantaci ledviny.

Angioedém
U pacientů léčených ACE inhibitory včetně ramiprilu byl hlášen výskyt angioedému (viz bod 4.8).
Toto riziko angioedému (např. otok dýchacích cest nebo jazyka se zhoršením dýchání nebo bez něj),
může být zvýšeno u pacientů, kteří jsou současně léčeni léčivými přípravky, které mohou způsobit
angioedém, jako jsou mTOR (mammalian target of rapamycin) inhibitory (např. temsirolimus,
everolimus, sirolimus), vildagliptin nebo inhibitory neprilysinu (NEP) (jako např. racekadotril).
Kombinace ramiprilu se sakubitril/valsartanem je kontraindikována z důvodu zvýšeného rizika
angioedému (viz body 4.3 a 4.5).

V případě angioedému musí být léčba přípravkem TRITACE ukončena.
Pacient musí být okamžitě léčen na pohotovosti. Musí zde zůstat na pozorování nejméně 12 až
24 hodin a může být propuštěn až po úplném vymizení příznaků.

U pacientů léčených ACE inhibitory včetně přípravku TRITACE (viz bod 4.8) byl hlášen intestinální
angioedém, který se projevil bolestí břicha (s nauzeou nebo se zvracením anebo bez těchto příznaků).

Anafylaktické reakce po dobu desenzibilizace
Pravděpodobnost a závažnost anafylaktických a anafylaktoidních reakcí na jed hmyzu a další alergeny
se v důsledku ACE inhibice zvyšuje. Před desenzibilizací je potřeba zvážit dočasné pozastavení léčby
přípravkem TRITACE.

Monitoring elektrolytů: hyperkalemie
U některých pacientů léčených ACE inhibitory včetně TRITACE byla pozorována hyperkalemie.
K pacientům s rizikem výskytu hyperkalemie patří pacienti s renální insuficiencí, starší pacienti
(> 70 let), pacienti s nekontrolovaným diabetem mellitem anebo pacienti užívající draselné soli,
draslík šetřící diuretika a další léky zvyšující hladinu draslíku v plazmě, anebo stavy, jako je například
dehydratace, akutní srdeční dekompenzace, metabolická acidóza. Pokud je současné užívání výše
uvedených léků považováno za potřebné, doporučuje se pravidelně sledovat hladinu draslíku v séru
(viz bod 4.5).

Monitoring elektrolytů: hyponatremie
U některých pacientů léčených ramiprilem byl pozorován syndrom nepřiměřené sekrece
antidiuretického hormonu (SIADH) a následná hyponatremie. U starších pacientů a pacientů, u nichž
existuje riziko hyponatremie, je doporučeno pravidelně monitorovat hladinu sodíku v séru.

Neutropenie/agranulocytóza
Vzácně se vyskytla neutropenie/agranulocytóza stejně jako trombocytopenie a anemie a rovněž byl
hlášen útlum kostní dřeně. Doporučuje se sledovat počet bílých krvinek, aby bylo možné odhalit
možnou leukopenii. Častější sledování je doporučeno v počátečních fázích léčby a u pacientů
s poruchami funkce ledvin, u pacientů, kteří mají současně kolagenové onemocnění (např. lupus
erythematodes nebo sklerodermii) a u pacientů léčených jinými přípravky, které mohou navozovat
změny krevního obrazu (viz body 4.5 a 4.8).

Rozdíly mezi etniky
ACE inhibitory způsobují vyšší výskyt angioedému u pacientů černé pleti v porovnání s ostatními.
Podobně jako další ACE inhibitory může být ramipril méně účinný při snižování krevního tlaku u
pacientů černé pleti, pravděpodobně kvůli vyšší prevalenci hypertenze s nízkou hladinou reninu
v černošské populaci s hypertenzí.

Kašel
Při užívání ACE inhibitorů byl hlášen kašel. Charakterizuje se jako neproduktivní, přetrvávající, a
vymizí po ukončení léčby. Kašel vyvolaný ACE inhibitorem je třeba zvážit v rámci diferenciální
diagnózy kašle.

Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo
aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená
funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující
RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Kontraindikované kombinace

Současné užívání ACE inhibitorů se sakubitril/valsartanem je kontraindikováno z důvodu zvýšeného
rizika angioedému (viz body 4.3 a 4.4). Léčba ramiprilem nesmí být zahájena dříve než za 36 hodin
od poslední dávky sakubitril/valsartanu. Sakubitril/valsartan nesmí být podán dříve než za 36 hodin od
poslední dávky přípravku Tritace.

Mimotělní léčba vedoucí ke kontaktu krve s negativně nabitými povrchy, jako např. dialýza nebo
hemofiltrace při použití některých vysoce propustných dialyzačních membrán (např.
polyakrylonitrilové membrány), a aferéza lipoproteinů s nízkou denzitou se sulfátem dextranu
z důvodu zvýšeného rizika závažných anafylaktoidních reakcí (viz bod 4.3). Při léčbě tohoto typu je
nutné uvážit použití jiného typu dialyzační membrány, nebo léčivého přípravku z jiné skupiny
antihypertenziv.

Upozornění pro použití

Soli draslíku, heparin, kalium šetřící diuretika a další přípravky zvyšující hladinu draslíku v plazmě
(včetně antagonistů angiotenzinu II, trimetoprimu, včetně podávání fixní kombinace se
sulfamethoxazolem, takrolimu, cyklosporinu): Může se vyskytnout hyperkalemie, proto se vyžaduje
sledování hladiny draslíku v séru.

Antihypertenziva (např. diuretika) a jiné látky snižující krevní tlak (např. nitráty, tricyklická
antidepresiva, anestetika, akutní požití alkoholu, baklofen, alfuzosin, doxazosin, prazosin, tamsulosin,
terazosin): je třeba očekávat zvýšení rizika hypotenze (viz bod 4.2 pro diuretika)

Vasopresorická sympatomimetika a další látky (např. izoproterenol, dobutamin, dopamin, epinefrin),
které mohou snižovat antihypertenzní účinek přípravku TRITACE: Doporučuje se sledovat krevní tlak.

Alopurinol, imunosupresiva, kortikosteroidy, prokainamid, cytostatika a další látky, které mohou
měnit počet krvinek: zvýšená pravděpodobnost hematologických reakcí (viz bod 4.4).

Soli lithia: ACE inhibitory mohou snižovat vylučování lithia, a proto může být toxicita lithia vyšší.
Proto je třeba sledovat hladinu lithia.

Antidiabetika včetně inzulínu: Mohou se vyskytnout hypoglykemické reakce. Doporučuje se sledovat
hladinu glukosy v krvi.

Nesteroidní protizánětlivé látky a kyselina acetylsalicylová: Je třeba očekávat oslabení
antihypertenzního účinku přípravku TRITACE. Současné podání ACE inhibitorů a NSAID může
mimoto vést ke zvýšenému riziku zhoršení renálních funkcí a ke zvýšení hladiny draslíku v krvi.

mTOR inhibitory nebo vildagliptin: Zvýšené riziko angioedému je možné u pacientů, kteří současně
užívají léčivé přípravky obsahující mTOR inhibitory (např. temsirolimus, everolimus, sirolimus) nebo
vildagliptin. Zvýšené opatrnosti by se mělo dbát zejména na začátku léčby (viz bod 4.4).

Inhibitory neprilysinu (NEP): Zvýšené riziko angioedému bylo hlášeno při současném podávání ACE
inhibitorů a NEP inhibitoru, jako např. racekadotrilu (viz bod 4.4).

Sakubitril/valsartan
Současné užívání ACE inhibitorů se sakubitril/valsartanem je kontraindikováno z důvodu zvýšeného
rizika angioedému.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Nedoporučuje se užívat přípravek TRITACE v prvním trimestru těhotenství (viz bod 4.4). Užívání
přípravku TRITACE ve druhém a třetím trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Pokud jde o riziko teratogenity, epidemiologický důkaz po expozici ACE inhibitorům během prvního
trimestru těhotenství nebyl přesvědčivý, přesto nelze vyloučit malé zvýšení rizika. Pokud se
pokračování léčby ACE inhibitory nepovažuje vysloveně za nezbytné, musí být u pacientek
plánujících otěhotnění změněna léčba na alternativní antihypertenzní léčbu s prokázaným
bezpečnostním profilem pro používání v době těhotenství. Jestliže se zjistí, že je pacientka těhotná,
musí být léčba ACE inhibitory okamžitě ukončena a, pokud je to vhodné, musí být zahájena
alternativní léčba.

Je známo, že expozice ACE inhibitorům/antagonistům receptorů pro angiotenzin II (AIIRA) v době
druhého a třetího trimestru způsobuje u lidí fetotoxicitu (snížená funkce ledvin, oligohydramnion,
retardovaná osifikace lebky) a neonatální toxicitu (selhání ledvin, hypotenze, hyperkalemie) (viz bod
5.3 „Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti“). Dojde-li k expozici ACE inhibitorům od druhého trimestru, doporučuje se kontrola ledvin a lebky ultrazvukem. Novorozenci, jejichž matky
užívaly ACE inhibitory, musí být důkladně sledováni, jestli se u nich nevyskytuje hypotenze, oligurie
a hyperkalemie (viz také body 4.3 a 4.4).

Kojení

Vzhledem k nedostatku informací o používání ramiprilu během kojení (viz bod 5.2) se přípravek
TRITACE nedoporučuje a je upřednostňována alternativní léčba s lépe prokázaným bezpečnostním
profilem při kojení, a to hlavně v případě novorozenců nebo předčasně narozených dětí.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Některé nežádoucí účinky (např. příznaky snížení krevního tlaku, jako je závrať) mohou zhoršit
schopnost pacienta soustředit se a reagovat, a proto představují riziko v situacích, kdy jsou tyto
schopnosti obzvlášť důležité (např. při řízení vozidla nebo obsluze strojů).
Může k tomu dojít především na začátku léčby anebo při přecházení z jiných léčivých přípravků na
ramipril. Po užití první dávky, stejně jako po prvním užití zvýšené dávky, se doporučuje několik hodin
neřídit vozidlo a neobsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Součástí bezpečnostního profilu ramiprilu je výskyt přetrvávajícího suchého kašle a reakcí
souvisejících s hypotenzí. K závažným nežádoucím účinkům patří angioedém, hyperkalemie, zhoršení
funkce ledvin nebo jater, pankreatitida, závažné kožní reakce a neutropenie/agranulocytóza.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Frekvence nežádoucích účinků jsou definovány podle následující konvence:
Velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze zjistit).
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné Není známo
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Eozinofilie Snížený počet
bílých krvinek
(včetně
neutropenie
anebo
agranulocytó-
zy), snížený
počet
červených
krvinek,
pokles
hemoglobinu,
snížený počet
krevních
destiček
Selhání kostní
dřeně,
pancytopenie,
hemolytická
anemie
Poruchy Anafylaktické
imunitního
systému
nebo
anafylaktoidní
reakce, zvýšené
antinukleární
protilátky
Endokrinní
poruchy
Syndrom
nepřiměřené
sekrece
antidiure-
tického
hormonu
(SIADH)
Poruchy
metabolismu a
výživy
Zvýšená
hladina
draslíku v krvi
Anorexie,
snížená chuť
k jídlu
Snížená
hladina sodíku
v krvi
Psychiatrické
poruchy
Zhoršená
nálada, úzkost,
nervozita,
neklid,
poruchy
spánku včetně
somnolence
Stav
zmatenosti
Poruchy
pozornosti
Poruchy
nervového
systému
Bolest hlavy,
závrať
Vertigo,
parestezie,
ageuzie,
dysgeuzie
Třes, poruchy
rovnováhy
Mozková
ischemie
včetně
mozkové
příhody a
tranzitorní
ischemické
ataky,
zhoršené
psychomoto-
rické
schopnosti,
pocit pálení,
parosmie
Poruchy oka Poruchy zraku
včetně
rozmazaného
vidění
Konjunktiviti-
da

Poruchy ucha
a labyrintu
Zhoršený
sluch, tinitus

Srdeční
poruchy
Ischemie
myokardu
včetně anginy
pectoris anebo
infarktu
myokardu,
tachykardie,
arytmie,
palpitace,
periferní edém

Cévní poruchy Hypotenze,
snížený
Zčervenání Vaskulární
stenóza,
Raynaudův
fenomén
ortostatický
krevní tlak,
synkopa
hypoperfuze,
vaskulitida
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Neproduktivní
dráždivý kašel,
bronchitida,
sinusitida,
dyspnoe
Broncho-
spasmus
včetně
zhoršení
astmatu,
neprůchodný
nos

Gastrointesti-
nální poruchy
Zánět
gastrointesti-
nálního traktu,
poruchy
trávení, břišní
diskomfort,
dyspepsie,
průjem,
nausea,
zvracení
Pankreatitida
(při užívání
ACE
inhibitorů byly
velmi
výjimečně
hlášeny
případy
s fatálním
průběhem),
zvýšené
pankreatické
enzymy,
angioedém
tenkého střeva,
bolest v horní
časti břicha
včetně
gastritidy,
zácpa, sucho
v ústech
Glositida Aftózní
stomatitida
Poruchy jater
a žlučových
cest
Zvýšené
hladiny
jaterních
enzymů a/nebo
konjugovanéh
o bilirubinu
Cholestatická
žloutenka,
hepatocelulár-
ní poškození
Akutní selhání
jater,
cholestatická
nebo
cytolytická
hepatitida
(velmi
výjimečně
s fatálním
průběhem)
Poruchy kůže
a podkožní
tkáně
Vyrážka,
hlavně
makulopapu-
lární
Angioedém;
velmi
výjimečně
může být
obstrukce
dýchacích cest
v důsledku
angioedému
fatální;
pruritus,
hyperhidróza
Exfoliativní
dermatitida,
kopřivka,
onycholýza
Fotosenzitivní
reakce
Toxická
epidermální
nekrolýza,
Stevens-
Johnsonův
syndrom,
multiformní
erytém,
pemfigus,
zhoršená
psoriáza,
psoriatiformní
dermatitida,
pemfigoidní
nebo
lichenoidní
exantém nebo
enantém,
alopecie
Poruchy
svalové a
kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
Svalový
spasmus,
myalgie
Artralgie
Poruchy ledvin
a močových
cest
Porucha
funkce ledvin
včetně
akutního
selhání ledvin,
zvýšené
vylučování
moči, zhoršení
preexistující
proteinurie,
zvýšená
hladina
močoviny v
krvi, zvýšená
hladina
kreatininu v
krvi

Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Přechodná
erektilní
impotence,
snížené libido
Gynekomastie
Celkové
poruchy a
reakce v místě
aplikace
Bolest na
hrudi, únava
Pyrexie Astenie

Pediatrická populace:

Bezpečnost použití ramiprilu byla sledována ve dvou klinických studiích u 325 dětí a dospívajících ve
věku mezi 2-16 lety. Zatímco podstata a intenzita výskytu nežádoucích účinků byly podobné jako u
dospělých, četnost následujících nežádoucích účinků byla u dětí vyšší:

Tachykardie, ucpání nosu, rýma „časté“ (≥ 1/100 až < 1/10) u dětí a „méně časté“ (≥ 1/1 000 až
< 1/100) u dospělých.

Záněty spojivek „časté“ (≥ 1/100 až < 1/10) u dětí, ale „vzácné“ (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) u
dospělých.

Třes a kopřivka „méně časté“ (≥ 1/1 000 až < 1/100) u dětí, ale „vzácné“ (≥ 1/10 000 až
< 1/1 000) u dospělých.

Celkový bezpečnostní profil ramiprilu u pediatrických pacientů se významně neliší od bezpečnostního
profilu u dospělých.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky

K příznakům spojeným s předávkováním ACE inhibitory může patřit výrazná periferní vazodilatace (s
výraznou hypotenzí, šokem), bradykardie, poruchy elektrolytů a selhání ledvin.

Léčba

Pacienta je třeba důkladně monitorovat, léčba je podpůrná a symptomatická. Navrhovaná opatření
zahrnují primární detoxifikaci (výplach žaludku, podání adsorbentů) a opatření pro obnovu
hemodynamické stability, včetně podání alfa-1 adrenergních agonistů nebo podání angiotenzinu II
(angiotenzinamid). Ramiprilát, aktivní metabolit ramiprilu, se hemodialýzou obtížně odstraňuje
z krevního oběhu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: ACE inhibitory, samotné, ATC kód: C09AA05.

Mechanismus účinku

Ramiprilát, aktivní metabolit proléčiva ramiprilu, inhibuje enzym dipeptidylkarboxypeptidázu I
(synonyma: angiotenzin konvertující enzym, kinináza II). V plazmě a v tkáních tento enzym
katalyzuje přeměnu angiotenzinu I na aktivní vazokonstrikční látku angiotenzin II a štěpí aktivní
vazodilatátor bradykinin. Snížená tvorba angiotenzinu II a inhibice štěpení bradykininu vede
k vazodilataci.
Protože angiotenzin II stimuluje také uvolňování aldosteronu, vyvolává ramiprilát snížení sekrece
aldosteronu. Průměrná odpověď na monoterapii ACE inhibitorem byla nižší u pacientů černé pleti
(afrokaribská populace) s hypertenzí (obvykle jde o populaci s nízkoreninovou hypertenzí) než u
pacientů jiné barvy pleti.

Farmakodynamické účinky

Antihypertenzní vlastnosti:
Podání ramiprilu vyvolává výrazné snížení periferní arteriální rezistence. Obvykle nedochází
k velkým změnám v renálním plazmatickém průtoku a v glomerulární filtraci. Podávání ramiprilu
pacientům s hypertenzí vede ke snížení krevního tlaku vleže a vstoje bez kompenzace zvýšením
tepové frekvence.
U většiny pacientů dochází po jednorázovém perorálním podání k nástupu antihypertenzního účinku
během 1 až 2 hodin, maximálního účinku je obvykle dosaženo během 3 až 6 hodin a obvykle trvá hodin.
Maximální antihypertenzní účinek při kontinuálním podávání ramiprilu je obvykle pozorován po 3 až
týdnech. Bylo prokázáno, že antihypertenzní účinek je trvalý při dlouhodobé terapii, která trvá roky.
Náhlé vysazení ramiprilu nevyvolává rychlý a výrazný vzestup krevního tlaku.

Selhání srdce:
Kromě konvenční léčby diuretiky a volitelnými srdečními glykosidy byla prokázána účinnost
ramiprilu u pacientů s funkční třídou II-IV New York Heart Association. Lék měl prospěšné účinky na
hemodynamiku srdce (snížený plnicí tlak levé a pravé komory, snížená celková periferní vaskulární
rezistence, zvýšený srdeční výdej a zlepšení srdečního indexu). Také byla snížena neuroendokrinní
aktivace.

Klinická účinnost a bezpečnost

Kardiovaskulární prevence/Nefroprotekce:

Byla provedena preventivní placebem kontrolovaná studie (studie HOPE), která zahrnovala více než
9200 pacientů, jimž byl ke standardní léčbě přidáván ramipril. Do studie byli zařazeni pacienti se
zvýšeným kardiovaskulárním rizikem buď po aterotrombotickém kardiovaskulárním onemocnění
(koronární onemocnění srdce v anamnéze, mozková příhoda nebo onemocnění periferních cév), anebo
s diabetes mellitus a nejméně ještě jedním přídatným rizikovým faktorem (prokázaná
mikroalbuminurie, hypertenze, zvýšená hladina celkového cholesterolu, nízká hladina HDL
cholesterolu anebo kouření cigaret).
Studie prokázala, že ramipril statisticky významně snižuje incidenci infarktu myokardu, úmrtí
z kardiovaskulárních příčin a z důvodu mozkové příhody, samotných a kombinovaných (primárně
kombinovaných příhod).

Studie HOPE: hlavní výsledky
Ramipril Placebo Relativní riziko
(95% interval
spolehlivosti
p-hodnota
% %
Všichni pacienti n=4 645 N=4 652
Primárně kombinované příhody 14,0 17,8 0,78 (0,70-0,86) <0,Infarkt myokardu 9,9 12,3 0,80 (0,70-0,90) <0,Úmrtí z kardiovaskulární příčiny 6,1 8,1 0,74 (0,64-0,87) <0,Mozková příhoda 3,4 4,9 0,68 (0,56-0,84) <0,
Sekundární cíle
Úmrtí z jakékoli příčiny 10,4 12,2 0,84 (0,75-0,95) 0,Potřeba revaskularizace 16,0 18,3 0,85 (0,77-0,94) 0,Hospitalizace kvůli nestabilní
angině pectoris
12,1 12,3 0,98 (0,87-1,10) NS
Hospitalizace kvůli selhání srdce 3,2 3,5 0,88 (0,70-1,10) 0,Komplikace související s diabetem 6,4 7,6 0,84 (0,72-0,98) 0,
Studie MICRO-HOPE, předdefinovaná podstudie studie HOPE, zkoumala účinek přidání ramiprilu
10 mg k současnému léčebnému režimu v porovnání s placebem u 3577 pacientů ve věku ≥ 55 let (bez
omezení horní hranice věku) s převahou pacientů s diabetem 2. typu (a alespoň jedním dalším
kardiovaskulárním rizikovým faktorem), s normálním anebo s vysokým tlakem.
Primární analýza ukázala, že u 117 (6,5 %) pacientů, kteří ve studii užívali ramipril, a u 149 (8,4 %)
pacientů užívajících placebo se rozvinula zjevná nefropatie, což odpovídalo RRR 24 %; 95% CI [40], p = 0,027.
Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie REIN se
dvěma paralelními skupinami byla zaměřena na vyhodnocení účinku léčby ramiprilem na rychlost
poklesu glomerulární filtrace (GFR). Studie zahrnovala 352 normotenzních nebo hypertenzních
pacientů (ve věku 18-70 let), kteří měli mírnou (tj. průměrnou exkreci proteinu v moči > 1 a
< 3 g/24 h) nebo těžkou proteinurii (≥ 3 g/24 h) zapříčiněnou chronickou nediabetickou nefropatií.
Obě skupiny pacientů byly prospektivně stratifikovány.

Základní analýza pacientů s nejtěžší proteinurií (v této skupině pacientů byla studie předčasně
ukončena kvůli benefitu ve skupině s ramiprilem) ukázala, že průměrná rychlost poklesu GFR za
měsíc byla nižší při užívání ramiprilu v porovnání s placebem; -0,54 (0,66) proti -0,88 (1,03)
ml/min/měsíc, p = 0,038. Rozdíl mezi skupinami byl 0,34 [0,03-0,65] za měsíc a kolem 4 ml/min/rok;
23,1 % pacientů ve skupině s ramiprilem dosáhlo kombinovaný sekundární výstupní bod
zdvojnásobení výchozí koncentrace kreatininu v séru a/nebo konečného stádia onemocnění ledvin
(„end-stage of renal disease“ - ESRD) (potřeba dialýzy nebo transplantace ledvin), zatímco ve skupině
s placebem to bylo 45,5 % pacientů (p = 0,02).

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích [ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)] bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s onemocněním diabetes mellitus 2. typu se
známkami poškození cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů
s onemocněním diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin
II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat současně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem
ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a
chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla
předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní
mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a
zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální
dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Sekundární prevence po akutním infarktu myokardu

Do studie AIRE bylo zařazeno více než 2 000 pacientů s přechodnými/přetrvávajícimi klinickými
příznaky srdečního selhání po zjištěném infarktu myokardu. Léčba ramiprilem byla zahájena 3 až dní po akutním infarktu myokardu. Studie ukázala, že po uplynutí času sledování v průměru měsíců byla mortalita u pacientů léčených ramiprilem 16,9 % oproti 22,6 % u pacientů, kteří dostávali
placebo. Znamená to, že absolutní snížení mortality bylo 5,7 % a snížení relativního rizika 27 %
(95% CI [11-40 %]).

Pediatrická populace

V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii zahrnující pediatrických pacientů s hypertenzí (73 % s primární hypertenzí) ve věku 6-16 let dostávali pacienti
buď nízkou, střední či vysokou dávku ramiprilu pro dosažení plazmatické koncentrace ramiprilátu
odpovídající rozmezí dávek u dospělých 1,25 mg; 5 mg a 20 mg dle tělesné hmotnosti. Na konci
4týdenního období podávání ramiprilu nebylo dosaženo cíle sledování ve snížení systolického
krevního tlaku, ale při nejvyšší dávce se snížil diastolický krevní tlak. Jak střední, tak vysoká dávka
ramiprilu vykázaly významné snížení systolického i diastolického krevního tlaku u dětí s potvrzenou
hypertenzí.

Tento účinek nebylo možné pozorovat během 4 týdenní, randomizované, dvojitě zaslepené studie
zaměřené na zvyšování dávky s následným vysazením přípravku. Studie zahrnovala 218 pediatrických
pacientů ve věku mezi 6-16 lety (75% s primární hypertenzí), kde oba krevní tlaky, systolický i
diastolický, vykázaly mírný rebound, ale statisticky nevýznamný návrat k základní hodnotě, při všech
třech velikostech zkoušené dávky ramiprilu [nízká dávka (0,625 mg–2,5 mg); střední dávka (2,5 mg–
10 mg); vysoká dávka (5 mg–20 mg)] v závislosti na hmotnosti. Ramipril nevykázal lineární odpověď
na dávku u studované pediatrické populace.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Ramipril se po perorálním podání rychle vstřebává z gastrointestinálního traktu: maximální
plazmatické koncentrace ramiprilu je dosaženo v průběhu jedné hodiny. Na základě údajů analýzy
moče je rozsah absorpce nejméně 56 % a absorpce není významně ovlivněna přítomností potravy v
gastrointestinálním traktu. Biologická dostupnost aktivního metabolitu ramiprilátu je po perorálním
podání 2,5 mg a 5 mg ramiprilu 45 %.
Maximální plazmatické koncentrace ramiprilátu, jediného aktivního metabolitu ramiprilu, je dosaženo
2-4 hodiny po užití ramiprilu. Rovnovážného stavu plazmatické koncentrace ramiprilátu po užití
obvyklých dávek ramiprilu jednou denně je dosaženo přibližně čtvrtý den léčby.

Distribuce
Na sérové proteiny se vyvazuje přibližně 73 % ramiprilu a v případě ramiprilátu je to přibližně 56 %.

Biotransformace
Ramipril se téměř úplně metabolizuje na ramiprilát a ester diketopiperazinu, kyselinu
diketopiperazinovou a glukuronidy ramiprilu a ramiprilátu.

Eliminace
Metabolity jsou primárně vylučovány ledvinami.
Pokles plazmatické koncentrace ramiprilátu je vícefázový. Pro svou silnou saturovatelnou vazbu na
ACE a slabou disociaci z enzymu má ramiprilát prodlouženou terminální eliminační fázi při velmi
nízkých plazmatických koncentracích.
Po vícenásobných dávkách ramiprilu podávaných jednou denně byl účinný poločas koncentrace
ramiprilátu 13-17 hodin po dávkách 5-10 mg a delší po nižších dávkách 1,25-2,5 mg. Tento rozdíl
souvisí se saturovatelnou kapacitou enzymu vázat ramiprilát.

Pacienti s poruchou funkce ledvin (viz bod 4.2)
U pacientů s poruchou funkce ledvin je renální exkrece ramiprilátu snížená a renální clearance
ramiprilátu proporčně souvisí s clearance kreatininu. To má za následek zvýšenou plazmatickou
koncentraci ramiprilátu, která klesá pomaleji než u pacientů s normální funkcí ledvin.

Pacienti s poruchou funkce jater (viz bod 4.2)
U pacientů s poruchou funkce jater je metabolismus ramiprilu na ramiprilát opožděný kvůli snížené
aktivitě jaterních esteráz a plazmatická hladina ramiprilu je u těchto pacientů zvýšená. Maximální
koncentrace ramiprilátu u těchto pacientů se však neliší od pacientů s normální funkcí jater.

Kojení
Při jednorázové perorální dávce je množství ramiprilu a jeho metabolitu v mateřském mléce
nedetekovatelné. Efekt při vícenásobné dávce však není znám.

Pediatrická populace

Farmakokinetický profil ramiprilu byl studován u 30 hypertenzních pacientů ve věku 2-16 let
s hmotností ≥ 10 kg. Při dávkách mezi 0,05 až 0,2 mg/kg byl ramipril rychle a ve velké míře
metabolizován na ramiprilát. Maximální koncentrace ramiprilátu v plazmě bylo dosaženo za 2-hodiny. Clearance ramiprilátu vysoce koreluje s logaritmem tělesné hmotnosti (p<0,01) stejně jako
s dávkou (p<0,001). Clearance a distribuční objem se zvýšily se zvyšujícím se věkem dětí v každé
dávkovací skupině. Při dávce 0,05 mg/kg u dětí bylo dosaženo porovnatelné úrovně expozice jako u
dospělých při dávce 5 mg ramiprilu. Při dávce 0,2 mg/kg u dětí byla úroveň expozice vyšší než
maximální doporučená dávka 10 mg na den u dospělých.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Při perorálním podání hlodavcům a psům nevykázal ramipril schopnost vyvolat akutní toxicitu. Studie
s chronickým perorálním podáváním byly prováděny na potkanech, psech a opicích. U těchto tří druhů
byly zjištěny změny hodnot plazmatických elektrolytů a změny krevního obrazu.V důsledku
farmakodynamické aktivity ramiprilu bylo zaznamenáno výrazné zvětšení juxtaglomerulárního
aparátu u psa a opice, od denních dávek 250 mg/kg/den. Potkani tolerovali denní dávky 2 mg/kg/den,
psi 2,5 mg/kg/den a opice 8 mg/kg/den bez škodlivých účinků. U velmi mladých potkanů bylo
pozorováno při jedné dávce ramiprilu nevratné poškození ledvin.
Toxikologické studie reprodukce u potkana, králíka a opice neprokázaly žádné teratogenní vlastnosti.
Fertilita nebyla u potkanů zhoršená u samic ani u samců.
Podání ramiprilu samicím potkanů ve fetálním období a v období laktace způsobilo nevratné
poškození ledvin (dilatace ledvinné pánvičky) u mláďat při denních dávkách 50 mg/kg tělesné
hmotnosti nebo vyšších.
Rozsáhlé testování mutagenity s použitím několika testovacích systémů neprokázalo mutagenní ani
genotoxické vlastnosti ramiprilu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Tablety 1,25 mg
hypromelosa
předbobtnalý kukuřičný škrob
mikrokrystalická celulosa
natrium-stearyl-fumarát

Tablety 2,5 mg
hypromelosa
předbobtnalý kukuřičný škrob
mikrokrystalická celulosa
natrium-stearyl-fumarát
žlutý oxid železitý (E172)

Tablety 5 mg
hypromelosa
předbobtnalý kukuřičný škrob
mikrokrystalická celulosa
natrium-stearyl-fumarát
červený oxid železitý (E172)

Tablety 10 mg
hypromelosa předbobtnalý kukuřičný škrob
mikrokrystalická celulosa
natrium-stearyl-fumarát

6.2. Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3. Doba použitelnosti

roky.

6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5. Druh obalu a obsah balení

1,25 mg: balení 14, 15, 20, 28, 30, 50, 90, 98, 100 tablet v PVC/Al blistrech.
2,5 mg: balení 7, 10, 14, 15, 18, 20, 28, 30, 45, 50, 60, 90, 98, 99, 100, 300, 320, 500 tablet v PVC/Al
blistrech.
mg: balení 10, 14, 15, 18, 20, 21, 28, 30, 45, 50, 56, 90, 98, 99, 100, 300, 320, 500 tablet v PVC/Al
blistrech.
10 mg: balení 7, 10, 14, 15, 18, 20, 28, 30, 45, 50, 56, 90, 98, 99, 100, 300, 320, 500 tablet v PVC/Al
blistrech.

1,25 mg: balení 500 tablet v hnědé skleněné lahvičce typu III (Ph. Eur.) s HDPE šroubovacím
uzávěrem.
2,5 mg: balení 500 tablet v hnědé skleněné lahvičce typu III (Ph. Eur.) s HDPE šroubovacím
uzávěrem.
mg: balení 500 tablet v hnědé skleněné lahvičce typu III (Ph. Eur.) s HDPE šroubovacím uzávěrem.
10 mg: balení 28, 56, 500 tablet v hnědé skleněné lahvičce typu III (Ph. Eur.) s HDPE šroubovacím
uzávěrem.

Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

sanofi-aventis, s.r.o., Evropská 846/176a, 160 00 Praha 6, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ REGISTRAČNÍ ČÍSLA

TRITACE 1,25 mg: 58/124/98-C
TRITACE 2,5 mg: 58/125/98-C
TRITACE 5 mg: 58/126/98-C
TRITACE 10 mg: 58/092/03-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

TRITACE 1,25 mg; TRITACE 2,5 mg; TRITACE 5 mg:
Datum první registrace: 22. července Datum posledního prodloužení registrace: 12. 5.
TRITACE 10 mg:
Datum první registrace: 5. března Datum posledního prodloužení registrace: 12. 5.

10. DATUM REVIZE TEXTU

4. 6.