TRAMADOL SANDOZ RETARD - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Tramadol Sandoz Retard 200 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje tramadoli hydrochloridum 200 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje 112,41 mg laktózy (jako monohydrát).
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta s prodlouženým uvolňováním
Kulaté, ploché tablety, se zkosenými hranami; skládající se ze dvou bílých vrstev, hladkého povrchu, bez
úlomků a trhlin.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikace

Léčba středně silné až silné bolesti.

4.2. Dávkování a způsob podání

Dávkování
Dávkování musí být upraveno podle intenzity bolesti a podle individuální citlivosti pacienta. Obecně by k
léčbě bolesti měla být vybrána nejnižší možná účinná dávka.
Tento léčivý přípravek se používá v případě, pokud nižší dávky (např. 150 mg) netlumí bolest dostatečně.
Tramadol-hydrochlorid by za žádných okolností neměl být podáván déle, než je absolutně nezbytné.
Vyžaduje-li povaha a závažnost onemocnění dlouhodobou léčbu bolesti tramadol-hydrochloridem, je třeba
pozorně a pravidelně v krátkých časových intervalech pacienta monitorovat (s případnými přestávkami
v léčbě) za účelem stanovení, zda a jak dlouho je nutné v léčbě pokračovat.

Dospělí a dospívající (od 12 let věku)
Obvyklá dávka je 200 mg tramadol-hydrochloridu jednou denně. Pokud je třeba podat vyšší dávky, odstup
mezi dávkami nesmí být kratší než 8 hodin.
V zásadě je třeba zvolit nejnižší účinnou analgetickou dávku. Denní dávka léčivé látky by neměla překročit
400 mg s výjimkou specifických klinických případů.

Pediatrická populace

Užívání tramadol-hydrochloridu se nedoporučuje dětem do 12 let věku.

Starší pacienti
Úprava dávkování není obvykle nutná u pacientů do 75 let bez klinických projevů renální nebo jaterní
insuficience. U pacientů starších 75 let může být eliminace prodloužena. Proto je v nezbytných případech
nutné prodloužit dávkovací interval podle potřeby pacienta.
Porucha funkce ledvin/dialýza a porucha funkce jater
U pacientů s renální a/nebo jaterní insuficiencí je eliminace tramadolu prodloužena. U těchto pacientů je
třeba dle jejich potřeb pečlivě zvážit prodloužení intervalu mezi dávkami. V případech závažné renální
a/nebo hepatální insuficience se podávání tramadol-hydrochloridu, tablet s prodlouženým uvolňováním,
nedoporučuje.
Poznámka
Doporučené dávky jsou uvedeny pro orientaci. Při léčbě chronické bolesti je třeba upřednostnit dávkování
podle stanoveného dávkovacího schématu.
Způsob podání
Tablety s prodlouženým uvolňováním se polykají celé, s dostatečným množstvím tekutiny. Lze je užívat
nezávisle na jídle, nemají se dělit ani kousat.

4.3. Kontraindikace

Tramadol Sandoz Retard je kontraindikován
− při hypersenzitivitě na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1;
− při akutní intoxikaci alkoholem, hypnotiky, analgetiky, opioidy nebo jinými psychotropními léky;
− u pacientů, kteří užívají inhibitory monoaminooxidázy (MAO) nebo je užívali během posledních 14 dnů
(viz bod 4.5);
− u pacientů s epilepsií, která není dostatečně zvládnuta léčbou;
− k léčbě abstinenčních příznaků po vysazení omamných látek.

4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Tramadol-hydrochlorid lze podávat pouze se zvláštní opatrností:
− u pacientů se závislostí na opioidech;
− u pacientů s poraněním hlavy, v šoku, se sníženým stupněm vědomí nejasného původu;
− při poruše dechového centra nebo respirační funkce;
− při zvýšeném nitrolebním tlaku;
− při poruše funkce ledvin a jater (viz bod 4.2).
Pacientům se zvýšenou citlivostí na opiáty má být podáván tramadol-hydrochlorid jen s opatrností.

Metabolismus CYP2DTramadol je metabolizován jaterním enzymem CYP2D6. Pokud má pacient deficit tohoto enzymu nebo mu
enzym chybí úplně, nemusí být dosaženo odpovídajícího analgetického účinku. Odhady naznačují, že tímto
deficitem trpí až 7 % kavkazské populace. Pokud však pacient patří mezi ultrarychlé metabolizátory, existuje
riziko rozvoje nežádoucích účinků opioidní toxicity i při běžně předepisovaných dávkách.
Mezi obecné příznaky opioidní toxicity patří zmatenost, ospalost, mělké dýchání, zúžené zornice, nauzea,
zvracení, zácpa a snížená chuť k jídlu. V závažných případech se může jednat o příznaky oběhového a
respiračního útlumu, které mohou být život ohrožující a velmi vzácně fatální.
Odhady prevalence ultrarychlých metabolizátorů u různých populací jsou shrnuty níže:
Populace Prevalence (%)
Africká/Etiopská 29 %
Afroamerická 3,4 – 6,5 %
Asijská 1,2 – 2 %
Kavkazská 3,6 – 6,5 %
Řecká 6,0 %
Maďarská 1,9 %
Severoevropská 1 – 2 %

Nedostatečnost nadledvin
Opioidní analgetika mohou příležitostně způsobit reverzibilní nedostatečnost nadledvin, která vyžaduje
sledování a glukokortikoidní substituční léčbu. Příznaky akutní nebo chronické nedostatečnosti nadledvin
mohou zahrnovat například závažnou bolest břicha, nauzeu a zvracení, nízký krevní tlak, mimořádnou
únavu, sníženou chuť k jídlu a úbytek tělesné hmotnosti.
Postoperační použití u dětí
V publikované literatuře se objevily zprávy, že tramadol podaný postoperačně dětem po tonzilektomii a/nebo
adenoidektomii z důvodu obstrukční spánkové apnoe vedl ke vzácným, avšak život ohrožujícím nežádoucím
příhodám. Při podávání tramadolu dětem k úlevě od postoperační bolesti je nutné dbát mimořádné opatrnosti
a je nutné pečlivé monitorování symptomů opioidní toxicity, včetně respirační deprese.
Děti se zhoršenou respirační funkcí
Tramadol se nedoporučuje používat u dětí, u nichž může být respirační funkce narušena, včetně dětí s
neuromuskulárními chorobami, závažnými kardiologickými nebo respiračními onemocněními, infekcemi
horních cest dýchacích nebo plic, mnohočetnými úrazy a dětí podstupujících rozsáhlé chirurgické zákroky.
Tyto faktory mohou zhoršit symptomy opioidní toxicity.

Serotoninový syndrom
U pacientů užívajících tramadol v kombinaci s dalšími serotonergními přípravky nebo samostatně byl hlášen
serotoninový syndrom, což je potenciálně život ohrožující stav (viz body 4.5, 4.8 a 4.9).
Pokud je souběžná léčba dalšími serotonergními přípravky klinicky opodstatněná, doporučuje se pacienta
pečlivě sledovat, a to zejména při zahájení léčby a při zvyšování dávky. Příznaky serotoninového syndromu
mohou zahrnovat změny duševního stavu, autonomní nestabilitu, neuromuskulární abnormality a/nebo
gastrointestinální příznaky.
V případě podezření na serotoninový syndrom je třeba v závislosti na závažnosti příznaků zvážit snížení
dávky nebo ukončení léčby. Vysazení serotonergních léčivých přípravků obvykle vede k rychlému zlepšení.

Opatrnost rovněž vyžadují pacienti s respirační depresí nebo v případech, kdy budou současně podávány
centrální depresanty (viz bod 4.5) nebo je-li doporučené dávkování signifikantně překročeno (viz bod 4.9),
jelikož za těchto okolností nelze vyloučit možnost respirační deprese.

Riziko plynoucí ze současného užívání se sedativy, jako jsou benzodiazepiny nebo jim podobné látky
Současné užívání tramadolu a sedativ, jako jsou benzodiazepiny nebo jim podobné látky, může vést k sedaci,
respirační depresi, kómatu a smrti. Vzhledem k těmto rizikům je současné předepisování těchto sedativ
vyhrazeno pro pacienty, u nichž nejsou alternativní možnosti léčby. V případě rozhodnutí předepsat tramadol
současně se sedativy, je nutné předepsat nejnižší účinnou dávku na nejkratší možnou dobu léčby.

Pacienty je nutné pečlivě sledovat kvůli možným známkám a příznakům respirační deprese a sedace. V této
souvislosti se důrazně doporučuje informovat pacienty a jejich pečovatele, aby o těchto symptomech věděli
(viz bod 4.5).

Poruchy dýchání ve spánku
Opioidy mohou způsobovat poruchy dýchání ve spánku, včetně centrální spánkové apnoe (CSA) a spánkové
hypoxémie. Použití opioidů zvyšuje riziko CSA úměrně dávce. U pacientů, u nichž se CSA projeví, zvažte
snížení celkové dávky opioidů.
Byly hlášeny křeče u pacientů, kteří dostávali tramadol-hydrochlorid v doporučených dávkách. Riziko může
být vyšší při dávkách tramadol-hydrochloridu překračujících doporučenou maximální denní dávku (400 mg).
Navíc, tramadol může zvyšovat riziko záchvatů u pacientů, kteří užívají jiné léčivé přípravky, které snižují
práh pro vznik záchvatů (viz bod 4.5). Pacienti s epilepsií nebo se sklonem k záchvatům mají být léčeni
tramadol-hydrochloridem pouze, jsou-li proto přesvědčivé důvody.
Může dojít k rozvoji tolerance a psychické nebo fyzické závislosti, a to zejména po dlouhodobém užívání. U
pacientů se sklonem ke zneužívání léků nebo závislosti je nutno omezit léčbu tramadol-hydrochloridem
pouze na krátký čas, za přísného lékařského dohledu.
Tramadol není vhodný k substituční léčbě pacientů závislých na opiodech. Ačkoli je agonistou opiodů,
tramadol nepotlačuje abstinenční příznaky po vysazení morfinu.
Pokud u pacienta již léčba tramadolem není nutná, je vhodné dávku postupně snižovat, aby se zabránilo
abstinenčním příznakům.

Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy,
úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy, nemají tento přípravek užívat.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě s prodlouženým
uvolňováním, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Tramadol-hydrochlorid se nesmí podávat současně s inhibitory monoaminooxidázy (MAO) (viz bod 4.3).
U pacientů léčených inhibitory MAO v období 14 dnů před užitím opioidu pethidinu, byly pozorovány život
ohrožující interakce na centrální nervový systém, respirační a kardiovaskulární funkce. Stejné interakce s
inhibitory MAO nelze vyloučit během léčby tramadol-hydrochloridem.

Současné podávání tramadol-hydrochloridu s jinými centrálními depresanty, včetně alkoholu, může zesilovat
účinky na CNS (viz bod 4.8).

Sedativa, jako jsou benzodiazepiny nebo jim podobné látky:
Současné užívání opioidů spolu se sedativy, jako jsou benzodiazepiny nebo jim podobné látky, zvyšuje
riziko sedace, respirační deprese, kómatu a smrti v důsledku aditivního tlumivého účinku na CNS. Je nutné
omezit dávku a délku trvání jejich současného užívání (viz bod 4.4).

Jiné deriváty morfinu (včetně antitusik, substituční léčby), barbituráty: zvýšené riziko respirační deprese,
které může být fatální při předávkování.
Výsledky dosud provedených farmakokinetických studií ukazují, že vznik klinicky relevantních interakcí při
současném nebo předchozím podávání cimetidinu (enzymový inhibitor) je nepravděpodobný.
Současné nebo předchozí podávání karbamazepinu (enzymový induktor) může snížit analgetický účinek a
zkrátit délku působení.
Kombinace s parciálními agonisty/antagonisty opioidních receptorů (např. buprenorfinem, nalbufinem,
pentazocinem): analgetický účinek tramadolu, který je čistý agonista, může být snížen a může se vyskytnout
syndrom z vysazení.
Tramadol může vyvolat křeče a zvýšit potenciál pro vznik křečí u těchto léků: selektivní inhibitory zpětného
vychytávání serotoninu (SSRI), inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI),
tricyklická antidepresiva, antipsychotika a další léčivé přípravky snižující práh pro vznik křečí (jako např.
bupropion, mirtazapin, tetrahydrokanabinol).
Současné terapeutické užívání tramadol-hydrochloridu a serotonergních léčivých přípravků, jako jsou
selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a
noradrenalinu (SNRI), inhibitory MAO (viz bod 4.3), tricyklická antidepresiva a mirtazapin, může způsobit
serotoninový syndrom, což je potenciálně život ohrožující stav (viz body 4.4 a 4.8).
Současné podávání tramadol-hydrochloridu a kumarinových derivátů (např. warfarinu), vyžaduje opatrnost,
protože u několika pacientů bylo popsáno zvýšení INR se závažným krvácením a ekchymózami.
Jiné léčivé látky, známé svou inhibicí CYP3A4, například ketokonazol a erythromycin, mohou potlačovat
metabolismus tramadolu (N-demethylaci) a pravděpodobně také metabolizmu jeho aktivního O-
demethylovaného metabolitu. Klinický význam této interakce nebyl zkoumán.
V omezeném počtu studií způsobilo předoperační nebo pooperační podávání antiemetika 5-HT3 antagonisty
ondansetronu zvýšení potřeby tramadolu u pacientů s pooperačními bolestmi. Ačkoliv to nebylo testováno,
lze předpokládat, že ostatní antagonisté 5-HT3 receptorů budou s tramadol-hydrochloridem interagovat
podobně.

4.6. Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Studie na zvířatech prokázaly, že velmi vysoké dávky tramadolu ovlivňují vývoj orgánů, osifikaci a
novorozeneckou mortalitu. Teratogenní účinky nebyly pozorovány. Tramadol přechází přes placentu. U lidí
není k dispozici dostatek informací o bezpečnosti tramadolu v průběhu těhotenství. Proto těhotné ženy
nemají tramadol-hydrochlorid užívat.
Je-li tramadol podán před anebo v průběhu porodu, neovlivňuje kontraktilitu dělohy. U novorozenců může
vést ke změnám dechové frekvence, které obvykle nejsou klinicky významné. Chronické užívání v průběhu
těhotenství může vést ke vzniku novorozeneckých abstinenčních příznaků.
Kojení
Přibližně 0,1 % dávky tramadolu užité matkou se vylučuje do mateřského mléka. Užije-li matka perorální
denní dávku až do 400 mg, požije kojené dítě bezprostředně po porodu střední dávku tramadolu odpovídající
% dávky užité matkou upravené dle hmotnosti matky. Z tohoto důvodu není vhodné tramadol užívat
během kojení nebo je třeba kojení během léčby tramadolem přerušit. Po jedné dávce tramadolu není obvykle
nutné kojení přerušit.
Fertilita
Po uvedení přípravku na trh nebyly pozorovány nežádoucí účinky tramadolu na fertilitu.
Studie na zvířatech neprokázaly žádné účinky tramadolu na fertilitu.

4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Tramadol Sandoz Retard má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
I při užívání podle návodu může tramadol-hydrochlorid vyvolat nežádoucí účinky, jako jsou ospalost a
závratě, a tudíž může zhoršit reakce řidičů a obsluhy strojů. To se uplatňuje hlavně ve spojení s alkoholem a
dalšími psychotropními látkami.

4.8. Nežádoucí účinky

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky jsou nauzea a závratě, které se vyskytují u více než 10 % pacientů.

Frekvence jsou definovány následovně:
Velmi časté: ≥ Časté: ≥ 1/100 až < Méně časté: ≥ 1/1 000 až < Vzácné: ≥ 1/10 000 až < 1/1 Velmi vzácné: < 1/10 Není známo: z dostupných údajů nelze určit


Velmi
časté
Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné Četnost není
známa
Poruchy
imunitního
systému

Alergické
reakce (např.
dyspnoe,
bronchospasm
us, sípání,
angioedém),
anafylaxe


Poruchy
metabolizmu a
výživy
Změny chuti k jídlu
Hypoglykemie
Psychiatrické
poruchy (viz také
dále)

Halucinace,
zmatenost,
delirium,
poruchy
spánku, noční
můry


Poruchy
nervového
systému (viz také
dále)
Závratě
Bolest
hlavy,
ospalost

Parestézie,
třes, křeče,
mimovolní
svalové
kontrakce,
abnormální
koordinace,
synkopa,
poruchy řeči

Serotoninový
syndrom,
syndrom
spánkové
apnoe
Poruchy oka
rozmazané
vidění,
mydriáza,
mióza


Srdeční poruchy
Ovlivnění oběhové
regulace
(palpitace,
tachykardie) *,
Bradykardie,

Cévní poruchy
Poruchy
kardiovaskulární
regulace
(posturální
hypotenze nebo
kardiovaskulární
kolaps) *


Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy (viz také
níže)

Útlum
dýchání,
dyspnoe,
zhoršení
astmatu

Škytavka
Gastrointestinální
poruchy Nauzea
Zácpa,
sucho
v ústech,
zvracení
Pocit na zvracení,
gastrointestinální
podráždění (pocit
tlaku v žaludku,
nadýmání), průjem


Poruchy jater a
žlučových cest
Zvýšení hodnot
jaterních
enzymů

Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Hyperhid
róza
Svědění, vyrážka,
kopřivka

Poruchy svalové
a kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
Motorická slabost

Poruchy ledvin a
močových cest
Poruchy mikce
(dysurie a
retence moči)


Celkové poruchy
reakce v místě
aplikace
Únava

Vyšetření Zvýšení krevního tlaku
*Tyto nežádoucí účinky se mohou objevit zejména po intravenózní aplikaci tramadol-hydrochloridu a u
pacientů, kteří jsou fyzicky stresováni.

Psychiatrické poruchy
Nežádoucí účinky na psychiku po podání tramadol-hydrochloridu se u jednotlivých pacientů mohou lišit v
intenzitě a charakteru (v závislosti na osobnosti pacienta a délce trvání terapie). Patří sem změny nálad
(obvykle euforie, vzácněji dysforie), změny aktivity (obvykle snížení aktivity, vzácněji její zvýšení) a změny
kognitivní a senzorické kapacity (např. způsoby rozhodování, percepční poruchy).
Může dojít ke vzniku lékové závislosti.
Mohou se objevit abstinenční příznaky podobné těm, které se vyskytují po vysazení opiátů jako: agitovanost,
úzkost, nervozita, nespavost, hyperkineze, třes a gastrointestinální příznaky. Ostatní nežádoucí účinky,
pozorované po vysazení tramadolu velmi vzácně zahrnují: panické záchvaty, těžké stavy úzkosti, halucinace,
parestézie, tinitus a neobvyklé CNS příznaky (např. zmatenost, bludy, depersonalizace, derealizace,
paranoia).
Poruchy nervového systému
Křeče se objevily především po podání vysokých dávek tramadolu anebo při současné terapii léky, které
mohou snižovat práh pro vznik záchvatů (viz. body 4.4 a 4.5).
Syndrom spánkové apnoe viz bod 4.4.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Jsou-li významně překročeny doporučené dávky nebo jsou-li současně podávány jiné centrálně působící
látky s tlumivým účinkem na CNS (viz bod 4.5), může se objevit útlum dýchání.
Bylo popsáno zhoršení projevů astmatu, avšak kauzální souvislost nebyla prokázána.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat
ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili
podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9. Předávkování

Příznaky
V podstatě lze při předávkování tramadolem očekávat příznaky podobné těm, které se objeví u ostatních
centrálně působících analgetik (opioidů). Zahrnují hlavně miózu, zvracení, kardiovaskulární kolaps, poruchy
vědomí až kóma, křeče, respirační depresi až zástavu dechu.
Byl hlášen také serotoninový syndrom.

Léčba
Obecně se aplikují opatření bezodkladné péče. Je nutno udržovat průchodnost dýchacích cest (aspirace!),
udržovat funkce dýchacího a oběhového systému podle přítomných symptomů. Antidotum při útlumu
dýchání je naloxon. V pokusech na zvířatech naloxon neměl žádný vliv na křeče. U těchto případů by měl
být podán nitrožilně diazepam.
V případě perorální intoxikace je doporučena detoxikace použitím aktivního uhlí nebo výplachem žaludku
pouze během 2 hodin po užití tramadol-hydrochloridu. Gastrointestinální dekontaminace v pozdější době
může být užitečná pouze v případě intoxikace enormně velkými dávkami nebo po užití tablet s
prodlouženým uvolňováním.
Tramadol je jen minimálně odstraňován ze séra hemodialýzou nebo hemofiltrací. Proto samotná
hemodialýza nebo hemofiltrace k léčbě akutní intoxikace tramadolem není vhodná.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: analgetika; jiná opioidní analgetika
ATC kód: N02AXMechanismus účinku
Tramadol je centrálně působící opioidní analgetikum. Je to neselektivní čistý agonista opioidních receptorů
-, - a - s vyšší afinitou k receptoru μ. Další mechanizmy, které přispívají k analgetickému účinku, jsou
inhibice zpětného vychytávání noradrenalinu v neuronech a zlepšení uvolňování serotoninu.
Klinická účinnost a bezpečnost
Tramadol má antitusický účinek. Na rozdíl od morfinu nepůsobí analgetické dávky tramadolu v širokém
dávkovacím rozpětí útlum dechového centra. Také gastrointestinální motilita je ovlivněna méně. Vliv na
kardiovaskulární systém je obvykle nepatrný. Účinnost tramadolu je uváděna jako 1/10 (jedna desetina) až
1/6 (jedna šestina) účinnosti morfinu.

Pediatrická populace

Účinek enterálního a parenterálního podání tramadolu byl zkoumán v klinických studiích u více než dětských pacientů, ve věku od novorozenců do 17 let. Léčba bolesti byla sledována ve studiích bolesti po
operaci (především abdominální), po chirurgické extrakci zubu, z důvodu zlomenin, popálenin a traumat, a
ostatních bolestivých stavů, které by mohly vyžadovat analgetickou léčbu po dobu nejméně 7 dní.
Po jednorázovém podání dávek až 2 mg/kg nebo po opakovaném podání dávek až 8 mg/kg za den (až k
maximální dávce 400 mg denně) byla shledána účinnost tramadolu superiorní vůči placebu a superiorní nebo
ekvivalentní paracetamolu, nalbufinu, pethidinu a nízkým dávkám morfinu. Provedené studie prokázaly
účinnost tramadolu. Bezpečnostní profil tramadolu byl obdobný u dospělých a pediatrických pacientů
starších 1 roku (viz bod 4.2).

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po perorálním podání se absorbuje více než 90 % tramadolu. Průměrná absolutní biologická dostupnost je
přibližně 70 %, bez ohledu na současný příjem potravy. Rozdíl mezi absorbovaným a nemetabolizovaným
biologicky dostupným tramadolem je dán nejspíše nízkým first-pass efektem. First-pass efekt je po
perorálním podání nejvýše 30 %.

Po podání tramadol-hydrochloridu 100 mg, tablet s prodlouženým uvolňováním, je maximální plazmatická
koncentrace Cmax = 141 ± 40 ng/ml dosažena po 4,9 hodinách; po podání tramadol-hydrochloridu 200 mg,
tablet s prodlouženým uvolňováním, je dosaženo Cmax=260±62 ng/ml za 4,8 hodin.
Distribuce
Tramadol prochází hematoencefalickou i placentární bariérou. V mateřském mléce se nacházejí velmi malá
množství látky a jejího O-demethyl derivátu (0,1 % resp. 0,02 % podané dávky).
Biotransformace
Tramadol se v lidském organizmu metabolizuje především prostřednictvím N- a O- demethylace a konjugace
O-demethylačních produktů s kyselinou glukuronovou. Farmakologicky aktivní je pouze
O-demethyltramadol. Mezi dalšími metabolity existují značné kvantitativní interindividuální rozdíly.
Doposud bylo v moči nalezeno 11 metabolitů. V pokusech na zvířatech bylo zjištěno, že
O-demethyltramadol je 2-4krát účinnější než mateřská látka. Jeho biologický poločas t1/2ß (u 6 zdravých
dobrovolníků) je 7,9 hodiny (rozmezí 5,4 - 9,6 hodiny) a je přibližně stejný jako u tramadolu.
Plazmatická koncentrace tramadolu nebo jeho aktivních metabolitů může být ovlivněna inhibicí jednoho
nebo obou typů izoenzymů CYP3A4 a CYP2D6, účastnících se biotransformace tramadolu.
Eliminace
Eliminační poločas (t1/2ß) je přibližně 6 hodin a není závislý na způsobu podání. U pacientů starších než
75 let může být prodloužen přibližně 1,4krát.
Tramadol a jeho metabolity se téměř zcela vylučují ledvinami. Kumulativní močová exkrece dosahuje 90 %
celkové radioaktivity podané dávky. Při poruše jaterních a renálních funkcí může být poločas mírně
prodloužen. U pacientů s jaterní cirhózou byly zjištěny eliminační poločasy 13,3  4,9 hod (tramadol)
a 18,5  9,4 hod (O-demethyltramadol), nejvyšší hodnoty dosahovaly 22,3 resp. 36 hodin. U pacientů
s renální insuficiencí (clearance kreatininu < 5 ml/min) činily hodnoty eliminačního poločasu 11  3,2 hod
a 16,9  3 hod, v extrémních případech 19,5 hod, resp. 43,2 hod.
Linearita
Tramadol-hydrochlorid má v terapeutickém dávkovacím rozmezí lineární farmakokinetický profil.
Vztah mezi sérovou koncentrací a analgetickým účinkem je závislý na dávce, avšak v jednotlivých případech
dosahuje podstatných rozdílů. Účinná je obvykle sérová koncentrace 100 až 300 ng/ml.

Pediatrická populace

U pacientů ve věku 1 rok až 16 let byla farmakokinetika tramadolu a O-desmetyltramadolu po jednorázovém
nebo opakovaném perorálním podání shledána obecně podobná farmakokinetice u dospělých, po adjustaci
dávky podle tělesné hmotnosti, ale s vyšší interindividuální variabilitou u dětí ve věku 8 let a mladších.
U dětí mladších 1 roku byla farmakokinetika tramadolu a O-desmetyltramadolu studována, avšak nebyla
plně charakterizována. Dle informací ze studií zahrnujících tuto věkovou skupinu, se u novorozenců rychlost
tvorby O-desmetyltramadolu cestou CYP2D6 plynule zvyšuje a předpokládá se, že asi v 1 roce je dosaženo
stejné aktivity CYP2D6 jako u dospělých. Kromě toho, nezralý systém glukuronidace a renálních funkcí
může vést k pomalé eliminaci a akumulaci O-desmetyltramadolu u dětí mladších 1 roku.

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Po opakovaném perorálním a parenterálním podávání tramadolu potkanům a psům po dobu 6-26 týdnů a po
perorálním podávání tramadolu psům po dobu 12 měsíců nebyly při hematologických, biochemických a
histologických vyšetřeních popsány žádné změny, které by měly souvislost s podávanou látkou. Po vysokých
dávkách značně převyšujících terapeutické rozmezí se vyskytly pouze příznaky z ovlivnění centrálního
nervového systému: neklid, slinění, záchvaty křečí a úbytek hmotnosti. Potkani a psi tolerovali bez
jakýchkoliv reakcí perorální dávky 20 mg/kg resp. 10 mg/kg tělesné hmotnosti, a psi rektální dávku mg/kg tělesné hmotnosti.

U potkaních samic měly dávky tramadolu od 50 mg/kg/den výše toxické účinky a zvyšovaly neonatální
mortalitu. U potomstva se vyskytly poruchy osifikace a pozdní otevírání vagíny a očí. Fertilita samců ani
samic nebyla ovlivněna. U králíků se toxické účinky na samice a kosterní abnormality u jejich potomstva
vyskytly po dávkách od 125 mg/kg výše.

V některých in-vitro testovacích systémech byly prokázány mutagenní účinky. V in-vivo studiích tyto účinky
pozorovány nebyly. Dle současných poznatků lze tramadol klasifikovat jako nemutagenní.

Studie na tumorigenní potenciál tramadolu byly prováděny na potkanech a myších. Studie na potkanech
neprokázala v souvislosti s podáváním látky zvýšený výskyt nádorů. Ve studiích na myších byl prokázán
zvýšený výskyt adenomů z jaterních buněk u samců (na dávce závislé nesignifikantní zvýšení u dávek
15 mg/kg a vyšších) a plicních nádorů u samic ve všech dávkovacích skupinách (signifikantní, ale na dávce
nezávislé zvýšení).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1. Seznam pomocných látek
Dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého
Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A)
Mikrokrystalická celulosa
Hypromelosa
Monohydrát laktosy
Magnesium-stearát
Kukuřičný škrob
Povidon K Hydrogenovaný ricinový olej
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
6.2. Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3. Doba použitelnosti
roky.
6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5. Druh obalu a obsah balení
Bílý PP/aluminium blistr.
Velikosti balení:
7, 10, 20, 28, 30, 50, 60, 100 nebo 100 x 1 tablet s prodlouženým uvolňováním.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sandoz GmbH, Biochemiestrasse 10, A-6250 Kundl, Rakousko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
65/392/06-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 18. 10. Datum posledního prodloužení: 13. 1.
10. DATUM REVIZE TEXTU
26. 7.