TOPILEX - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Topilex 25 mg potahované tablety
Topilex 50 mg potahované tablety
Topilex 100 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje topiramatum 25, 50 nebo 100 mg.
Pomocné látky se známým účinkem:
25 mg potahované tablety:
Jedna tableta obsahuje 0,4 mg laktózy (jako monohydrát laktózy).

50 mg potahované tablety:
Jedna tableta obsahuje 0,4 mg laktózy (jako monohydrát laktózy).

100 mg potahované tablety:
Jedna tableta obsahuje 0,05 mg hlinitého laku oranžové žluti (E110).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.
Topilex 25 mg jsou bílé kulaté bikonvexní potahované tablety.
Topilex 50 mg jsou žluté kulaté bikonvexní potahované tablety.
Topilex 100 mg jsou oranžové oválné bikonvexní potahované tablety.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Monoterapie dospělých, dospívajících a dětí od 6 let věku s parciálními epileptickými záchvaty se
sekundární generalizací nebo bez ní a s primárními generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty.

Doplňková terapie dětí od 2 let věku, dospělých a dospívajících s parciálními epileptickými záchvaty
se sekundární generalizací nebo bez ní nebo primárními generalizovanými tonicko-klonickými
záchvaty a léčba záchvatů spojených s Lennox-Gastautovým syndromem.

Topiramát je po důkladném zvážení jiných možných léčebných postupů určen k profylaxi
migrenózních bolestí hlavy u dospělých. Topiramát není určen k akutní léčbě.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Doporučuje se zahájit léčbu nízkými dávkami s následnou titrací na účinnou dávku. Dávka a titrace
se řídí klinickou odpovědí.
K optimalizaci léčby přípravkem Topilex není nutné monitorovat plazmatické koncentrace
topiramátu. Ve vzácných případech, při doplnění topiramátu k fenytoinu, může být k docílení

optimální klinické odezvy zapotřebí upravit dávkování fenytoinu. Přidání nebo vysazení fenytoinu a
karbamazepinu při doplňkové léčbě přípravkem Topilex může vyžadovat úpravu dávkování
přípravku Topilex.

Aby se minimalizovaly případné záchvaty nebo zvýšení jejich frekvence, je nutné u pacientů s
anamnézou záchvatů nebo epilepsie, stejně jako u pacientů bez této anamnézy, vysazovat
antiepileptika včetně topiramátu postupně. V klinických studiích u dospělých byly denní dávky
snižovány v týdenních intervalech: u epileptických pacientů o 50 –100 mg, v profylaxi migrény, kde
byl topiramát podáván až do dávek 100 mg/den, o 25 – 50 mg. V pediatrických klinických studiích
byl topiramát vysazován postupně během období 2 – 8 týdnů.

Monoterapie epilepsie

Všeobecně
Při vysazování současně užívaných antiepileptik k docílení monoterapie topiramátem je nutno brát v
úvahu možné ovlivnění úrovně kontroly záchvatů. Není-li z hlediska bezpečnosti užívání nutné
vysadit současně podávané antiepileptikum neprodleně, doporučuje se postupné vysazování
přibližně třetiny dávky současně podávaného antiepileptika každý 2. týden.

Při vysazení enzymových induktorů dochází ke zvýšení plazmatických hladin topiramátu. Jsou-li pro
to klinické důvody, může být nutné dávkování přípravku Topilex (topiramatum) snížit.

Dospělí

Dávka a titrace se řídí klinickou odpovědí. Titrace by měla být zahájena dávkou 25 mg na noc po
dobu 1 týdne. Dávka by poté měla být zvyšována v týdenních nebo dvoutýdenních intervalech o nebo 50 mg/den a podávána rozděleně ve dvou dávkách. Pokud pacient není schopen titrační režim
snášet, mohou být sníženy přírůstky dávky nebo prodlouženy intervaly mezi navyšováním dávky.

Doporučená úvodní dávka topiramátu při monoterapii činí pro dospělé 100 mg/den až 200 mg/den
podaných rozděleně ve 2 dílčích dávkách. Maximální doporučená dávka činí 500 mg/den ve dílčích dávkách. Někteří pacienti s refrakterními formami epilepsie tolerovali monoterapii v denní
dávce 1000 mg topiramátu. Dávkovací schéma platí pro všechny dospělé osoby včetně starších,
které netrpí ledvinovými poruchami.

Pediatrická populace (děti od 6 let věku)

Dávka a titrace se řídí klinickou odpovědí. Léčba dětí ve věku 6 let a starších by měla být zahájena
dávkou 0,5 až 1 mg/kg na noc po dobu prvního týdne. Dávkování by mělo být poté zvyšováno v
týdenních nebo dvoutýdenních intervalech o 0,5 – 1 mg/kg/den, a dávka má být podávána rozděleně
ve dvou dílčích dávkách. Pokud dítě není schopno titrační režim tolerovat, mohou být sníženy
přírůstky dávky nebo prodlouženy intervaly mezi navyšováním dávky.
Doporučená úvodní dávka topiramátu při monoterapii u dětí ve věku od 6 let je 100 mg/den
v závislosti na klinické odpovědi (tj. u dětí ve věku 6 – 16 let přibližně 2,0 mg/kg/den).

Doplňková léčba epilepsie (parciální epileptické záchvaty se sekundární generalizací nebo bez ní,
primární generalizované tonicko-klonické záchvaty nebo záchvaty spojené s Lennox-Gastautovým
syndromem)

Dospělí

Léčba by měla být zahájena dávkou 25 – 50 mg na noc po dobu jednoho týdne. Bylo hlášeno použití
nižších úvodních dávek, které však nebylo systematicky studováno. Dávka by měla být následně
zvyšována v týdenních nebo dvoutýdenních intervalech o 25 – 50 mg/den a podávána rozděleně ve
dvou dílčích dávkách. U některých pacientů je dosaženo účinnosti i při dávkování jednou denně.


V klinických studiích doplňkové léčby činila minimální účinná dávka 200 mg. Obvyklou denní
dávku představuje 200 – 400 mg, podávaných rozděleně ve dvou dílčích dávkách.

Dávkovací schéma platí pro všechny dospělé osoby včetně starších, které netrpí ledvinovými
poruchami (viz bod 4.4).

Pediatrická populace (děti od 2 let věku)

Doporučená celková denní dávka přípravku Topilex (topiramatum) při doplňkové léčbě činí
přibližně 5 až 9 mg/kg/den, podávaných rozděleně ve dvou dílčích dávkách. Titrace by měla být
zahájena první týden dávkou 25 mg na noc (nebo nižší, v rozmezí 1 až 3 mg/kg/den). Poté by měla
být dávka zvyšována v týdenních nebo dvoutýdenních intervalech o 1 až 3 mg/kg/den (ve dvou
dílčích dávkách) až do dosažení optimální klinické odpovědi.
Ověřené denní dávky do 30 mg/kg/den byly obecně dobře tolerovány.

Migréna

Dospělí

Doporučená celková denní dávka topiramátu v profylaxi migrenózních bolestí hlavy je 100 mg/den,
podávaných rozděleně ve dvou dílčích dávkách. Titrace by měla být zahájena dávkou 25 mg na noc
po dobu jednoho týdne. Dávka by měla být dále zvyšována v týdenních intervalech o 25 mg/den.
Pokud pacient není schopen titrační režim tolerovat, mohou být prodlouženy intervaly mezi
navyšováním dávky.
Někteří pacienti byli úspěšně léčeni celkovou denní dávkou 50 mg/den. Pacienti užívali celkovou
denní dávku až do 200 mg/den. Tato dávka může být sice u některých pacientů přínosná, kvůli
zvýšenému výskytu nežádoucích účinků je však nutná opatrnost.

Pediatrická populace

Kvůli nedostatečným údajům o bezpečnosti a účinnosti není Topilex (topiramatum) doporučen k
léčbě nebo prevenci migrény u dětí.

Všeobecná dávkovací doporučení pro přípravek Topilex u zvláštních skupin pacientů

Pacienti s poruchou funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin (CLCR ≤ 70 ml/min) dochází ke snížení plazmatické i renální
clearance topiramátu a je proto nutno jej podávat opatrně. U pacientů s prokázanou poruchou funkce
ledvin může být prodloužena doba do dosažení rovnovážného stavu při každé dávce. Doporučuje se
polovina úvodní a udržovací dávky (viz bod 5.2).
Topiramát je z plazmy odstraňován hemodialýzou. U pacientů s konečným stádiem selháním ledvin
je proto v den dialýzy nutné podat dodatečnou dávku přípravku Topilex, která se rovná přibližně
polovině denní dávky. Dodatečnou dávku je nutno podávat rozděleně, na začátku a po ukončení
hemodialýzy. Dodatečná dávka se může lišit v závislosti na vlastnostech použitého dialyzačního
přístroje (viz bod 5.2).

Pacienti s poruchou funkce jater

U pacientů se středně závažnou až závažnou poruchou funkce jater je nutno topiramát podávat
opatrně, protože jeho clearance je snížena.

Starší pacienti


U starších pacientů s nedotčenou funkcí ledvin není nutná úprava dávkování.

Způsob podání

Topilex je k dispozici ve formě potahovaných tablet. Potahované tablety se nedoporučuje dělit.
Topilex lze užívat bez ohledu na příjem potravy.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Profylaxe migrény v těhotenství a u žen v reprodukčním věku, pokud neužívají účinnou formu
antikoncepce.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

V situacích, kdy je z lékařského hlediska požadováno rychlé vysazení topiramátu, se doporučuje
příslušné monitorování (bližší informace viz bod 4.2).

Podobně jako u jiných antiepileptik se při užívání topiramátu může u některých pacientů objevit
zvýšená frekvence záchvatů nebo nový typ záchvatů. Tento výskyt může být důsledkem
předávkování, snížení plazmatických koncentrací současně užívaných antiepileptik, vývoje
onemocnění nebo paradoxního účinku.

V průběhu léčby topiramátem je velice důležitý adekvátní příjem tekutin. Hydratace může snížit
riziko nefrolitiázy (viz níže). Dostatečná hydratace před a v průběhu činností jako je cvičení nebo
vystavení se vysokým teplotám, může snížit riziko nežádoucích účinků spojených s horkem (viz bod
4.8).

Oligohidróza
V souvislosti s užíváním topiramátu byla hlášena oligohidróza (snížené pocení). Snížené pocení a
hypertermie (zvýšení tělesné teploty) se mohou vyskytnout zejména u dětí vystavených vysoké
okolní teplotě.

Poruchy nálady/deprese
V průběhu léčby topiramátem byla zjištěna zvýšená incidence poruch nálady a deprese.

Sebevražda/sebevražedné představy
U pacientů léčených antiepileptiky v různých indikacích byly hlášeny sebevražedné představy a
chování. Metaanalýza randomizovaných placebem kontrolovaných klinických studií antiepileptik
ukázala malé zvýšení rizika sebevražedných představ a sebevražedného chování. Mechanismus
tohoto rizika není znám a dostupné údaje nevylučují možnost zvýšeného rizika u topiramátu.

Ve dvojitě zaslepených klinických studiích se příhody spojené se sebevraždou (sebevražedné
představy, sebevražedné pokusy a sebevražda) vyskytovaly u pacientů léčených topiramátem s
frekvencí 0,5 % (46 z 8652 pacientů), tj. s téměř 3krát vyšší incidencí než u pacientů, kterým bylo
podáváno placebo (0,2 %; 8 ze 4045 pacientů).

Pacienty je proto nutno monitorovat s ohledem na výskyt známek sebevražedných představ a
chování a zvážit vhodnou léčbu. Pacienty (a jejich ošetřovatele) je nutno poučit, aby v případě
výskytu sebevražedných představ nebo chování vyhledali lékařskou pomoc.

Nefrolitiáza
U některých pacientů, zejména s predispozicí k nefrolitiáze, může být zvýšeno riziko tvorby
ledvinových kamenů a rozvoje doprovodných příznaků např. ledvinové koliky, bolesti ledvin nebo
slabin.


K rizikovým faktorům nefrolitiázy patří nefrolitiáza v anamnéze, rodinná anamnéza nefrolitiázy a
hyperkalciurie. Žádný z nich však neznamená jistou predikci tvorby kamenů během léčby
topiramátem. Zvýšené riziko se týká zejména pacientů, kteří užívají ještě další léčivé přípravky
spojené s nefrolitiázou.

Snížená funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin (CLCR ≤ 70 ml/min) je nutno podávat topiramát s opatrností,
protože plazmatická i renální clearance topiramátu jsou sníženy. Doporučení pro dávkování u
pacientů s poruchou funkce ledvin jsou uvedena v bodu 4.2 Porucha funkce ledvin.

Snížené jaterní funkce
U pacientů s poruchami jaterních funkcí je zapotřebí topiramát podávat s opatrností vzhledem k
možnosti snížení clearance topiramátu.

Akutní myopie a sekundární glaukom s uzavřeným úhlem
U pacientů léčených topiramátem byl hlášen syndrom akutní myopie provázené sekundárním
glaukomem s uzavřeným úhlem. K symptomům patří náhlé snížení zrakové ostrosti a/nebo bolest
očí. Oftalmologické nálezy mohou zahrnovat myopii, změlčení přední komory oční, hyperemii
(zarudnutí oka) a zvýšení nitroočního tlaku. Mydriáza může nebo nemusí být přítomna. Tento
syndrom zřejmě souvisí se supraciliární efuzí a výsledným posunutím čočky a duhovky směrem
dopředu, čímž dochází ke vzniku sekundárního glaukomu s uzavřeným úhlem. Příznaky se obvykle
dostaví do 1 měsíce po zahájení léčby topiramátem. Na rozdíl od primárního glaukomu s uzavřeným
úhlem, který je vzácný u lidí mladších 40 let, byl sekundární glaukom s uzavřeným úhlem v
souvislosti s léčbou topiramátem hlášen u pediatrických i dospělých pacientů. Léčba spočívá v co
nejrychlejším ukončení podávání topiramátu ošetřujícím lékařem a v zavedení příslušných opatření
ke snížení nitroočního tlaku. Tato opatření většinou vedou ke snížení nitroočního tlaku.

Zvýšený nitrooční tlak jakékoli etiologie, není-li léčen, může mít závažné následky včetně trvalé
ztráty zraku.

U pacientů s poruchou zraku v anamnéze je třeba rozhodnout, zda je léčba topiramátem vhodná.

Vady zorného pole
U pacientů užívajících topiramát byly hlášeny vady zorného pole, které nesouvisely se zvýšeným
nitroočním tlakem. V klinických hodnoceních byla většina těchto příhod vratná po vysazení
topiramátu. Jestliže se kdykoli během léčby topiramátem objeví vady v zorném poli, je třeba zvážit
ukončení léčby tímto léčivým přípravkem.

Metabolická acidóza
S léčbou topiramátem souvisí hyperchloremická bez „anion gap“ metabolická acidóza (tj. snížení
sérového bikarbonátu pod normální referenční rozmezí při absenci respirační alkalózy). Toto snížení
sérového bikarbonátu je způsobeno inhibičním účinkem topiramátu na renální karboanhydrázu.
Obecně dochází ke snížení bikarbonátu v časném stadiu léčby, může se však objevit kdykoli v jejím
průběhu. Tato snížení jsou obvykle mírná až středně závažná (průměrné snížení o 4 mmol/l u dávky
100 mg/den nebo vyšší u dospělých a při podávání přibližně 6 mg/kg/den u pediatrických pacientů).
Vzácně může u pacientů dojít ke snížení na hodnoty nižší než 10 mmol/l. Stavy nebo terapie, které
predisponují k acidóze (např. ledvinové choroby, závažné respirační poruchy, status epilepticus,
průjem, chirurgické výkony, ketogenní dieta nebo některé léčivé přípravky) mohou potencovat
účinek topiramátu na snížení bikarbonátu.

Chronická metabolická acidóza zvyšuje riziko tvorby ledvinových kamenů a může potenciálně vést
k osteopenii.

Chronická metabolická acidóza může u pediatrických pacientů snižovat rychlost růstu. Účinek
topiramátu na další kostní defekty nebyl v pediatrické ani dospělé populaci systematicky studován.


V závislosti na základním onemocnění se při léčbě topiramátem doporučuje příslušné vyšetření
včetně hladin bikarbonátu v séru. Jsou-li přítomny známky nebo příznaky ukazující na
metabolickou acidózu (např. Kassmaulovo hluboké dýchání, dyspnoe, anorexie, nevolnost,
zvracení, nadměrná únava, tachykardie nebo arytmie), doporučuje se vyšetření hladin bikarbonátu v
séru. Při rozvoji a přetrvávání metabolické acidózy je zapotřebí zvážit snížení dávky nebo vysazení
topiramátu (postupným snižováním dávky).

Topiramát je nutno užívat s opatrností u pacientů se sklonem k metabolické acidóze nebo u pacientů
léčených přípravky, které mohou metabolickou acidózu vyvolávat.

Porucha kognitivních funkcí
Kognitivní porucha u epilepsie je multifaktoriální a může být způsobena buď základní etiologií,
epilepsií nebo antiepileptickou léčbou. V literatuře byly popsány případy poruchy kognitivních
funkcí u dospělých léčených topiramátem, které vyžadovaly snížení dávky nebo ukončení léčby.
Studie týkající se kognitivních vlivů u dětí léčených topiramátem jsou však nedostatečné a jeho vliv
v této oblasti je nutno dále objasnit.

Ženy ve fertilním věku
Pokud je topiramát podáván těhotným ženám, může způsobit poškození plodu a růstovou retardaci
plodu (malý vzrůst vzhledem ke gestačnímu věku a nízkou porodní hmotnost). Údaje z
těhotenského registru North American Antiepileptic Drug u těhotných žen prokázaly průměrně
3krát vyšší prevalenci závažných kongenitálních malformací (4,3 %) při monoterapii topiramátem
v porovnání s referenční skupinou bez antiepileptik (1,4 %). Údaje z dalších studií navíc naznačují,
že kombinovaná antiepileptická léčba představuje vyšší riziko teratogenních účinků než
monoterapie.

Před zahájením léčby topiramátem se má u žen ve fertilním věku provést těhotenský test a
doporučit vysoce účinnou formu antikoncepce (viz bod 4.5). Pacientky mají být plně informovány
o riziku souvisejícím s užíváním topiramátu během těhotenství (viz body 4.3 a 4.6).

Hyperamonemie a encefalopatie
Během léčby topiramátem byly hlášeny případy hyperamonemie s projevy nebo bez projevů
encefalopatie (viz bod 4.8). Riziko hyperamonemie se u topiramátu jeví jako závislé na dávce.
Hyperamonemie byla hlášena častěji, pokud byl topiramát užíván současně s kyselinou valproovou
(viz bod 4.5).
U pacientů, u kterých dojde ke vzniku nevysvětlitelné letargie nebo změně mentálního stavu
související s monoterapií nebo přídavnou terapií topiramátem, je doporučeno zvážit
hyperamonemickou encefalopatii a stanovit sérové hladiny amoniaku.

Nutriční doplněk
U některých pacientů může během léčby topiramátem dojít ke snižování tělesné hmotnosti.
Doporučuje se, aby u pacientů léčených topiramátem byl úbytek tělesné hmotnosti monitorován.
Pacientům se snižující se hmotností během užívání topiramátu může být podán dietní doplněk nebo
zvýšen příjem potravy.

Intolerance laktózy
Topilex 25 mg a 50 mg potahované tablety obsahují laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými
problémy s intolerancí galaktózy, hereditárním deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a
galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Hlinitý lak oranžové žluti (E110)
Topilex 100 mg potahované tablety obsahuje hlinitý lak oranžové žluti (E110). Hlinitý lak
oranžové žluti (E110) může působit alergické reakce.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vliv přípravku Topilex na jiná antiepileptika

Kombinace přípravku Topilex s jinými antiepileptiky (fenytoin, karbamazepin, kyselina valproová,
fenobarbital, primidon) nevedla ke změnám plazmatických koncentrací v rovnovážném stavu s
výjimkou ojedinělých případů, kdy přídavek přípravku Topilex k fenytoinu může navodit zvýšení
plazmatických koncentrací fenytoinu. Příčinou je možná inhibice specifické polymorfní izoformy
enzymu cytochromu P 450 (CYP2C19). U každého pacienta léčeného fenytoinem by proto při
klinických projevech nebo příznacích toxicity měly být monitorovány hladiny fenytoinu.

Hodnocení farmakokinetických interakcí u pacientů trpících epilepsií potvrzuje, že přidání
topiramátu v dávkách 100 - 400 mg/den k léčbě lamotriginem neovlivňuje plazmatické koncentrace
lamotriginu v rovnovážném stavu. Rovněž během vysazování nebo po ukončení léčby lamotriginem
(průměrná dávka 327 mg/den) nedošlo k žádným změnám plazmatických koncentrací topiramátu v
rovnovážném stavu.

Topiramát inhibuje enzym CYP2C19 a může interferovat s jinými látkami, které jsou
metabolizovány tímto enzymem (např. diazepam, imipramin, moklobemid, proguanil, omeprazol).

Vliv jiných antiepileptik na Topilex

Fenytoin a karbamazepin snižují plazmatické koncentrace topiramátu. Jejich nasazení nebo vysazení
při léčbě přípravkem Topilex může vyžadovat úpravu dávky topiramátu. Ta se stanoví titrací dávky
až k dosažení klinické odpovědi. Nasazení nebo vysazení kyseliny valproové nevede ke klinicky
významným změnám plazmatických koncentrací přípravku Topilex, úprava dávkování přípravku
Topilex tedy není nutná. Interakce shrnuje následující tabulka:


Současně podávané
antiepileptikum
Koncentrace antiepileptika Koncentrace přípravku Topilex
Fenytoin
Karbamazepin
Kyselina valproová
Lamotrigin
Fenobarbital
Primidon
** ↔
↔
↔
↔
↔
↔
↓
↓
↔
↔
NS
NS

↔ = bez účinku na plazmatickou koncentraci (změny ≤ 15 %)
**= v jednotlivých případech zvýšení plazmatické koncentrace
↓ = pokles plazmatické koncentrace
NS= nebylo studováno

Další lékové interakce

Digoxin

Ve studii s jednorázovým podáním bylo při současném podání přípravku Topilex zjištěno snížení
plochy pod křivkou (AUC) sérové koncentrace digoxinu o 12 %. Klinický význam tohoto
pozorování není prozatím zřejmý. Je-li Topilex nasazován nebo vysazován u pacientů léčených
digoxinem, je nutné věnovat náležitou pozornost rutinnímu monitorování sérových hladin digoxinu.

Centrálně tlumivé látky

Současné užívání přípravku Topilex a alkoholu nebo jiných centrálně tlumivých přípravků nebylo v

klinických studiích hodnoceno. Současné užívání přípravku Topilex s alkoholem nebo jinými
centrálně tlumícími přípravky se nedoporučuje.

Třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum)

Při podávání topiramátu s třezalkou tečkovanou může dojít ke snížení plazmatických koncentrací
vedoucí ke ztrátě účinnosti. Klinické studie posuzující tuto potenciální interakci nebyly provedeny.

Perorální antikoncepce

Ve farmakokinetické studii u zdravých dobrovolníků, která byla zaměřena na interakce
antikoncepčního přípravku obsahujícího 1 mg norethisteronu (NET) a 35 μg ethinylestradiolu (EE)
se současně užívaným přípravkem Topilex v dávkách od 50 do 200 mg/den při absenci další
medikace, nedošlo ke statisticky významným změnám plochy pod křivkou (AUC) žádné
komponenty perorálního antikoncepčního přípravku. V jiné studii došlo ke statisticky významnému
snížení expozice EE při podávání dávek 200, 400 a 800 mg/den (o 18 %, 21 %, resp. 30 %) jako
doplňkové léčby epilepsie u pacientek užívajících kyselinu valproovou. Ani v jedné studii Topilex
(v dávkách 50 až 200 mg/den u zdravých dobrovolnic a 200 až 800 mg/den u pacientek s epilepsií)
významně neovlivnil expozici NET. U pacientek s epilepsií bylo (při dávkách 200 – 800 mg/den)
pozorováno na dávce závislé snížení expozice EE, u zdravých dobrovolnic však toto na dávce
závislé snížení expozice EE (při dávkách 50 – 200 mg/den) pozorováno nebylo. Klinický význam
těchto změn není znám. U pacientek užívajících kombinovanou hormonální antikoncepci zároveň s
přípravkem Topilex je zapotřebí počítat s možností snížení antikoncepční účinnosti a zvýšení
možnosti výskytu intermenstruačního krvácení. Pacientky užívající antikoncepci obsahující
estrogeny je zapotřebí vyzvat k hlášení jakýchkoli změn menstruačního krvácení. Antikoncepční
účinnost může být snížena i při absenci intermenstruačního krvácení.

Lithium

U zdravých dobrovolníků bylo pozorováno snížení (18 % AUC) systémové expozice lithia při
současném podání topiramátu 200 mg/den. U pacientů s bipolární poruchou nebyla při léčbě
topiramátem v dávkách 200 mg/den ovlivněna farmakokinetika lithia, bylo však pozorováno zvýšení
systémové expozice (26 % AUC) po podání topiramátu v dávkách do 600 mg/den. Hladiny lithia by
měly být při současném podávání s topiramátem monitorovány.

Risperidon

Studie lékových interakcí při jednorázovém podání zdravým dobrovolníkům a opakovaném podání
pacientům s bipolární poruchou prokázala podobné výsledky. Při současném podání s topiramátem
ve zvyšujících se dávkách 100, 250 a 400 mg/den došlo ke snížení systémové expozice risperidonu
(podávaného v dávkách v rozmezí od 1 do 6 mg/den) (16 % a 33 % pro AUC v rovnovážném stavu
při podávání dávek 250 a 400 mg/den). Rozdíly v AUC pro celkovou účinnou frakci nebyly u léčby
samotným risperidonem a kombinovanou léčbou s topiramátem statisticky významné. Byla
pozorována minimální změna farmakokinetiky celkové účinné frakce (risperidonu a hydroxyrisperidonu) a nebyla pozorována žádná změna 9-hydroxyrisperidonu. Nedošlo k
významným změnám v systémové expozici celkové účinné frakce risperidonu ani topiramátu. Byl-li
topiramát přidán ke stávající léčbě risperidonem (1 – 6 mg/den), byly nežádoucí účinky hlášeny
častěji (90 % oproti 54 %) než před přidáním topiramátu (250 – 400 mg/den). Nejčastěji hlášenými
nežádoucími účinky při přidání topiramátu k léčbě risperidonem byly somnolence (27 %, resp. %), parestézie (22 %, resp. 0 %) a nevolnost (18 %, resp. 9 %).

Hydrochlorothiazid (HCTZ)

V interakční studii u zdravých dobrovolníků byla sledována farmakokinetika HCTZ (25 mg/24 hod)
a topiramátu (96 mg/12 hod) v rovnovážném stavu po samostatném i při současném podání. Při
přidání HCTZ k topiramátu došlo ke zvýšení Cmax topiramátu o 27 % a ke zvýšení AUC o 29 %.

Klinický význam této změny není znám. Přidání HCTZ k léčbě topiramátem může vyžadovat
úpravu dávkování topiramátu. Farmakokinetika HCTZ v rovnovážném stavu nebyla současným
podáním topiramátu významně ovlivněna. Klinické laboratorní výsledky ukazují na snížení sérové
hladiny draslíku po podání topiramátu nebo HCTZ, které bylo vyšší při současném podání HCTZ a
topiramátu.

Metformin

V interakční studii u zdravých dobrovolníků byla sledována farmakokinetika metforminu a
topiramátu v rovnovážném stavu po podání metforminu samostatně i v kombinaci s topiramátem. Z
výsledků této studie vyplývá, že při současném podání metforminu a topiramátu byla střední Cmax
metforminu zvýšena o 18 % a střední AUC 0-12hod o 25 %, zatímco střední CL/F byla snížena o 20 %.
Topiramát neovlivňoval tmax metforminu. Klinický význam účinku topiramátu na farmakokinetiku
metforminu není zřejmý. Perorální plazmatická clearance topiramátu se při současném podání
metforminu zdá být snížena. Rozsah změny clearance není znám. Klinický význam účinku
metforminu na farmakokinetiku topiramátu není zřejmý.

Pokud je v průběhu léčby metforminem zahájena nebo ukončena léčba přípravkem Topilex, je
zapotřebí věnovat zvýšenou pozornost rutinním kontrolám kompenzace diabetu.

Pioglitazon

V interakční studii u zdravých dobrovolníků byla sledována farmakokinetika pioglitazonu a
topiramátu v rovnovážném stavu po podání pioglitazonu samostatně i v kombinaci s topiramátem.
Bylo shledáno 15% snížení AUCτ,ss pioglitazonu bez ovlivnění Cmax,ss. Tento údaj nebyl statisticky
významný. Dále bylo zaznamenáno 13% a 16% snížení C max,ss a AUC τ,ss aktivního hydroxy-
metabolitu a 60% snížení Cmax,ss a AUCτ,ss aktivního keto-metabolitu. Klinický význam těchto
výsledků není znám. Je-li Topilex přidáván k léčbě pioglitazonem nebo pioglitazon k léčbě
přípravkem Topilex, je zapotřebí věnovat zvýšenou pozornost rutinním kontrolám kompenzace
diabetu.

Glibenklamid

V interakční studii u pacientů s diabetem typu 2 byla hodnocena farmakokinetiku glibenklamidu
(5 mg/den) v rovnovážném stavu podávaného samostatně a současně s topiramátem (150 mg/den).
Při současném podávání s topiramátem došlo k 25 % snížení AUC24 glibenklamidu. Systémová
expozice aktivnímu metabolitu 4-trans-hydroxy-glibenklamidu (M1) byla snížena o 13 % a cis-hydroxy- glibenklamidu (M2) o 15 %. Farmakokinetika topiramátu v rovnovážném stavu
nebyla současným podáním glibenklamidu ovlivněna.

Pokud je léčba topiramátem doplněna glibenklamidem nebo naopak, je zapotřebí věnovat zvýšenou
pozornost rutinním kontrolám kompenzace diabetu.

Další formy interakcí

Léky predisponující k nefrolitiáze

Topilex může v kombinaci s jinými přípravky s predispozicí k nefrolitiáze toto riziko dále zvýšit. Při
užívání přípravku Topilex by proto uvedené přípravky měly být vysazeny, neboť mohou navodit
příhodné prostředí pro zvýšenou tvorbu ledvinových kamenů.

Kyselina valproová

Současné podávání topiramátu a kyseliny valproové bylo u pacientů, kteří snášeli oba léčivé
přípravky jednotlivě, spojováno s hyperamonemií s projevy nebo bez projevů encefalopatie. Ve

většině případů známky a příznaky vymizely s vysazením jednoho z léčivých přípravků (viz bod
4.4 a bod 4.8). Tento nežádoucí účinek nepatří k farmakokinetickým interakcím. Hypotermie,
definovaná jako nezamýšlený pokles tělesné teploty na < 35 ºC, byla hlášena v souvislosti se
současným užíváním topiramátu a kyseliny valproové jak s přítomností hyperamonemie tak bez
hyperamonemie. K tomuto nežádoucímu účinku může u pacientů užívajících současně topiramát a
valproát dojít po zahájení léčby topiramátem nebo po zvýšení denní dávky topiramátu.

Další farmakokinetické studie lékových interakcí

Byly provedeny klinické studie k ověření možných farmakokinetických lékových interakcí mezi
topiramátem a jinými léčivy. Změny Cmax a AUC jako výsledek interakcí jsou shrnuty níže. Druhý
sloupec (koncentrace současně podaného léčiva) uvádí, jak se změní koncentrace současně
podávaného léčiva uvedeného v prvním sloupci po přidání topiramátu. Třetí sloupec (koncentrace
topiramátu) uvádí vliv současně podaného léčiva uvedeného v prvním sloupci na koncentraci
topiramátu.

Shrnutí výsledků dalších farmakokinetických hodnocení lékových interakcí


Současně podávané léčivo Koncentrace současně
podávaného léčivaa
Koncentrace topiramátua
Amitriptylin


Dihydroergotamin (perorální a
subkutánní)

Haloperidol


Propranolol




Sumatriptan (perorální a
subkutánní)

Pizotifen

Diltiazem


Venlafaxin

Flunarizin
↔20% zvýšení Cmax a AUC
metabolitu nortryptylinu

↔


↔31% zvýšení AUC
redukovaného metabolitu

↔17% zvýšení Cmax u 4-OH
propranololu (topiramát mg/12 hod)


↔


↔

25% snížení AUC diltiazemu,
18% snížení DEA a ↔ DEM*

↔

16% zvýšení AUC (topiramát
50 mg / 12 hod)b
NS


↔


NS


9% a 16% zvýšení Cmax,
9% a 17% zvýšení AUC (40,
resp. 80% mg propranololu /
12 hod)

NS


↔

20% zvýšení AUC


↔

↔

a Hodnoty v % jsou průměrné změny Cmax nebo AUC oproti monoterapii
 = žádný účinek na Cmax a AUC ( 15% změna) původního léčiva
NS = nebylo studováno
*DEA = des acetyl diltiazem, DEM = N-demethyl diltiazem
b AUC flunarizinu se zvyšuje o 14 % u subjektů užívajících flunarizin samostatně. Zvýšení
expozice může být přičítáno akumulaci během dosažení rovnovážného stavu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Obecné riziko související s epilepsií a antiepileptickou léčbou
U žen, které mohou otěhotnět, je třeba poradit se se specialistou. Je nutné zhodnotit
antiepileptickou léčbu u žen plánujících těhotenství. U žen, které se léčí na epilepsii, je třeba se
vyhnout náhlému ukončení antiepileptické léčby, protože by mohlo dojít k výskytu záchvatů, což
by mohlo mít závažné důsledky pro ženu a nenarozené dítě.
Kdykoli je to možné, má být upřednostňována monoterapie, protože kombinovaná léčba může
souviset s vyšším rizikem kongenitálních malformací ve srovnání s monoterapií, v závislosti na
současně podávané antiepileptické léčbě.

Riziko související s topiramátem

Topiramát byl teratogenní u myší, potkanů a králíků (viz bod 5.3). U potkanů přestupuje topiramát
placentární bariéru.

U člověka topiramát přestupuje placentou a podobné koncentrace byly hlášeny v pupečníkové i
mateřské krvi.

Klinické údaje z těhotenských registrů naznačují, že děti vystavené působení topiramátu v monoterapii
mají:
• Zvýšené riziko kongenitálních malformací (zejména rozštěp rtu/patra, hypospadie a anomálie
různých tělesných systémů) následkem expozice v průběhu prvního trimestru těhotenství. Údaje
z těhotenského registru North Americal Antiepileptic Drug prokázaly průměrně 3krát vyšší
prevalenci závažných kongenitálních malformací (4,3 %) při monoterapii topiramátem v
porovnání s referenční skupinou bez antiepileptik (1,4 %). Údaje z dalších studií navíc
naznačují, že kombinovaná antiepileptická léčba představuje vyšší riziko teratogenních účinků
než monoterapie. Z hlášení vyplývá, že riziko je závislé na dávce; účinky byly pozorovány u
všech dávek. Zdá se, že u žen, které užívaly topiramát a mají dítě s kongenitální malformací,
existuje při následném těhotenství zvýšené riziko malformací při expozici topiramátu.
• Vyšší prevalenci nízké porodní hmotnosti (<2500 gramů) ve srovnání s referenční skupinou.
• Zvýšenou prevalenci hypotrofie plodu vzhledem ke svému gestačnímu věku (SGA, konstitučně
malý plod definovaný jako porodní hmotnost pod 10. percentilem v přepočtu podle gestačního
věku, stratifikace dle pohlaví). Dlouhodobé následky SGA nálezů nebylo možné určit.

Indikace epilepsie
Doporučuje se zvážit jiné možnosti léčby u žen, které mohou otěhotnět. Jestliže ženy, které mohou
otěhotnět, užívají topiramát, je doporučeno používat vysoce účinnou antikoncepci (viz bod 4.5) a žena
má být informována o známém riziku nekontrolované epilepsie na těhotenství a potencionálním riziku
léčivého přípravku na plod. U žen plánujících těhotenství je ještě před početím doporučena návštěva
lékaře kvůli zhodnocení dosavadní léčby a zvážení jiných možností léčby. V případě podávání v
průběhu prvního trimestru je nutné provádět pečlivé prenatální sledování.
Indikace profylaxe migrény
Topiramát je kontraindikován v těhotenství a u žen v reprodukčním věku, pokud neužívají účinnou
metodu antikoncepce (viz body 4.3 a 4.5).

Kojení
Studie na zvířatech prokázaly vylučování topiramátu do mléka. Vylučování topiramátu do
mateřského mléka nebylo v kontrolovaných studiích hodnoceno. Omezené údaje od pacientek
svědčí o značném vylučování topiramátu do mateřského mléka. Účinky, které byly pozorovány u
kojených novorozenců/kojenců léčených matek zahrnovaly průjem, ospalost, podrážděnost a
nedostatečný přírůstek tělesné hmotnosti. Z tohoto důvodu je nutno zvážit důležitost léčivého
přípravku pro matku a rozhodnout, zda ukončit kojení nebo přerušit/ukončit léčbu topiramátem (viz
bod 4.4).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Topilex má malý až střední vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.
Topiramát působí na centrální nervový systém a může způsobovat ospalost, závratě nebo další
podobné příznaky. Rovněž může způsobovat zrakové poruchy a/nebo rozmazané vidění. Tyto
nežádoucí účinky mohou být potenciálně nebezpečné při řízení nebo obsluze strojních zařízeních,
zejména do doby, dokud nebude zjištěna pacientova individuální vnímavost k léčivému přípravku.

4.8 Nežádoucí účinky

Bezpečnost topiramátu byla vyhodnocena z databáze klinických studií, která zahrnovala pacientů (3182 užívajících topiramát a 929 užívajících placebo); tito pacienti se účastnili 20 dvojitě
zaslepených studií. Dalších 2847 pacientů se účastnilo 34 otevřených klinických studií s
topiramátem v doplňkové léčbě primárních generalizovaných tonicko-klonických křečí, parciálních
záchvatů, záchvatů spojených s Lennox-Gastautovým syndromem, v monoterapii nově nebo
nedávno diagnostikované epilepsie nebo v profylaxi migrény. Většinou byly nežádoucí účinky
mírné nebo středně závažné. Nežádoucí účinky identifikované v klinických studiích a během post-
marketingového sledování (označeno „*“) jsou uvedeny podle výskytu v klinických studiích v
Tabulce 1 s těmito četnostmi:

Velmi časté ≥ Časté ≥ 1/100 až < Méně časté ≥ 1/1000 až < Vzácné ≥ 1/10 000 až < Není známo z dostupných údajů nelze určit

Nejčastější nežádoucí účinky (pozorované ve dvojitě zaslepených kontrolovaných studiích s
topiramátem nejméně v 1 indikaci s výskytem > 5 % a vyšším než bylo u placeba) zahrnují:
anorexii, snížení chuti k jídlu, bradyfrenii, depresi, potíže s vyjadřováním, insomnii, abnormální
koordinaci, poruchu pozornosti, závratě, dysartrii, dysgeuzii, hypestézii, letargii, poruchu paměti,
nystagmus, parestézie, somnolenci, tremor, diplopii, rozmazané vidění, průjem, nevolnost, únavu,
podrážděnost a snížení tělesné hmotnosti.


Tabulka 1: Nežádoucí účinky topiramátu

Třída orgánových
systémů Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Není známo
Infekce a infestace Nazofaryngitid
a*
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Anémie Leukopenie,
trombocytopenie,
lymfadenopatie,
eozinofilie.
Neutropenie*
Poruchy imunitního
systému
Hypersensitivita Alergický
otok*,
Poruchy
metabolismu a
výživy
Anorexie,
snížení chuti k
jídlu
Metabolická
acidóza,
hypokalémie,
zvýšení chuti k jídlu,
polydipsie
Hyperchloremická
acidóza,
hyperamonémie*,
Hyperamonemická
encefalopatie*

Psychiatrické
poruchy
Deprese Bradyfrenie,
insomnie,
problém
Sebevražedné
myšlenky,
sebevražedné
Mánie,
panická porucha,
pocit beznaděje*,


s vyjadřováním,
úzkost,
stav zmatenosti,
dezorientace,
agresivita,
změna nálady,
agitovanost,
časté střídání
nálad,
depresivní nálada,
vztek,
abnormální
chování

pokusy, halucinace,
psychotické
poruchy, sluchové
halucinace, zrakové
halucinace, apatie,
nedostatek spontánní
řeči, porucha
spánku, afektivní
labilita, snížení
libida, neklid, pláč,
dysfemie,
euforická nálada,
paranoia,
perseverace,
ataky paniky,
lítostivost,
porucha čtení,
časná insomnie,
plochá afektivita,
abnormální myšlení,
ztráta libida,
lhostejnost,
střední insomnie,
nesoustředěnost,
brzké ranní
probouzení,
panická reakce,
povznesená nálada

hypománie
Poruchy nervového
systému
Parestézie,
somnolence,
závratě

Porucha
pozornosti,
porucha paměti,
amnézie,
kognitivní
porucha,
mentální porucha,
porucha
psychomotorických
dovedností,
konvulze,
abnormální
koordinace,
tremor,
letargie,
hypestézie,
nystagmus,
dysgeuzie,
porucha
rovnováhy,
dysartrie,
intenční tremor,
sedace
Snížená úroveň
vědomí,
konvulze typu grand
mal, defekt zorného
pole, komplexní
parciální záchvat,
porucha řeči,
psychomotorická
hyperaktivita,
synkopa, senzorická
porucha, slinění,
hypersomnie,
afázie, opakovaná
řeč, hypokineze,
dyskineze,
posturální závratě,
špatná kvalita
spánku, pocit pálení,
ztráta senzitivity,
parosmie,
cerebelární syndrom,
dysestézie,
hypogeuzie, stupor,
nemotornost, aura,
ageuzie, dysgrafie,
dysfázie, periferní
neuropatie,
presynkopa,
dystonie,
mravenčení
Apraxie,
cirkadiánní
porucha
spánkového
rytmu,
hyperestézie,
hyposmie,
anosmie,
esenciální tremor,
akineze,
neodpovídání na
podněty


Poruchy oka Rozmazané
vidění,
diplopie,
Snížení zrakové
ostrosti, skotom,
myopie*,
Jednostranná
slepota,
přechodná slepota,
Glaukom
s uzavřeným
úhlem*,

porucha zraku abnormální pocit v
oku*,
suché oko,
fotofobie,
blefarospasmus,
zvýšená tvorba slz,
fotopsie,
mydriáza,
presbyopie
glaukom,
porucha
akomodace,
změna hloubky
vidění,
mihotavý skotom,
otok očních
víček*,
šeroslepost,
amblyopie
makulopatie*,
porucha
hybnosti oka,
otok spojivky*,
uveitida

Poruchy ucha a
labyrintu
Vertigo,
tinitus,
bolest ucha
Hluchota,
jednostranná
hluchota,
neurosenzorická
hluchota,
nepříjemný pocit
v uchu,
porucha sluchu

Srdeční poruchy Bradykardie,
sinová bradykardie,
palpitace

Cévní poruchy Hypotenze,
ortostatická
hypotenze,
návaly,
návaly horka
Raynaudův
fenomén

Respirační, hrudní a
mediastinální
poruchy
Dyspnoe,
epistaxe,
kongesce nosní
sliznice,
rinorea, kašel*
Námahová dušnost,
hypersekrece
v paranasálních
dutinách,
dysfonie

Gastrointestinální
poruchy
Nauzea,
průjem
Zvracení,
zácpa,
bolest v horní
části břicha,
dyspepsie,
bolest břicha,
sucho v ústech,
žaludeční
dyskomfort,
orální parestézie,
gastritida,
břišní dyskomfort
Pankreatitida,
flatulence,
gastroezofageální
reflux,
bolest v podbřišku,
orální hypestézie,
krvácení dásní,
distenze břicha,
dyskomfort
v epigastriu,
citlivost břicha,
hypersekrece slin,
bolest úst,
zápach dechu,
glosodynie

Poruchy jater a
žlučových cest
Hepatitida,
selhání jater

Poruchy kůže a
podkoží
Alopecie,
vyrážka,
pruritus
Anhidróza,
hypestézie obličeje,
kopřivka,
erytém,
generalizovaný
pruritus,
makulární vyrážka,
Stevens-
Johnsonův
syndrom*,
erythema
multiforme*,
abnormální zápach
kůže,
Toxická
epidermální
nekrolýza*

změna zbarvení
pokožky,
alergická
dermatitida,
otok obličeje
periorbitální
otok*,
lokalizovaná
kopřivka
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Artralgie,
svalový spasmus,
myalgie,
svalové záškuby,
svalová slabost,
muskuloskeletální
bolest na hrudi
Otok kloubů*,
muskuloskeletální
ztuhlost,
bolest ve slabinách,
svalová únava
Dyskomfort
končetin*

Poruchy ledvin a
močových cest
Nefrolitiáza,
polakisurie,
dysurie
Močové kameny,
inkontinence moči,
hematurie,
inkontinence,
nucení na močení,
renální kolika,
bolest ledvin
Ureterální kameny,
Renální tubulární
acidóza*

Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Erektilní dysfunkce,
sexuální dysfunkce

Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Únava Pyrexie,
astenie,
podrážděnost,
porucha chůze,
abnormální pocit,
malátnost
Hypertermie,
žízeň,
onemocnění
podobné chřipce*,
stagnace,
chlad končetin,
pocit opilosti,
pocit roztřesenosti

Otok obličeje,
kalcinóza

Vyšetření Snížení
tělesné
hmotnosti
Zvýšení tělesné
hmotnosti*
Přítomnost krystalů
v moči, abnormální
výsledky testu
tandemové chůze,
snížení počtu bílých
krvinek, zvýšení
hodnot jaterních
enzymů
Snížení
bikarbonátu v krvi

Sociální okolnosti Narušená schopnost
učení


* Identifikováno jako nežádoucí účinek ze spontánních post-marketingových hlášení.
Frekvence byla vypočítána na základě výskytu v klinických studiích nebo byla vypočítána v
případě, že se v klinických studiích nevyskytla.


Kongenitální malformace a růstová retardace plodu (viz bod 4.4 a bod 4.6).

Pediatrická populace

Nežádoucí účinky častější (≥ dvojnásobně) u dětí než u dospělých ve dvojitě zaslepených
kontrolovaných studiích zahrnují:

• snížení chuti k jídlu,
• zvýšení chuti k jídlu,
• hyperchloremickou acidózu,
• hypokalemii,
• abnormální chování,
• agresivitu,
• apatii,
• iniciální insomnii,
• sebevražedné myšlenky,
• poruchu pozornosti,
• letargii,
• cirkardiánní poruchu spánkového rytmu,
• špatnou kvalitu spánku,
• zvýšenou tvorbu slz,
• sinovou bradykardii,
• abnormální pocity,
• poruchu chůze.

Nežádoucí účinky, které byly hlášeny u dětí ale nikoli u dospělých v dvojitě zaslepených
kontrolovaných studiích, zahrnují:
• eozinofilii,
• psychomotorickou hyperaktivitu,
• vertigo,
• zvracení,
• hypertermii,
• pyrexii,
• narušenou schopnost učení.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Známky a příznaky

Byly hlášeny případy předávkování topiramátem. K známkám a příznakům patřily křeče, ospalost,
poruchy řeči, rozmazané vidění, dvojité vidění, narušené myšlenkové pochody, letargie, abnormální
koordinace, stupor, hypotenze, bolest břicha, agitovanost, závratě a deprese. Ve většině případů
nebyly klinické důsledky závažné, byla však hlášena úmrtí po současném předávkování více
přípravky včetně topiramátu.

Předávkování topiramátem může vyústit v závažnou metabolickou acidózu (viz bod 4.4).

Léčba

Při předávkování topiramátem by v případě krátkého časového odstupu od pozření léku měl být
neprodleně vyprázdněn obsah žaludku laváží nebo vyvoláním zvracení. Aktivní uhlí vykazuje in
vitro adsorpci topiramátu. Měla by být zavedena vhodná podpůrná léčba a pacient dostatečně
zavodněn. Účinným prostředkem eliminace topiramátu z organismu je hemodialýza.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiná antiepileptika, antimigrenika, ATC kód: N03AX
Mechanismus účinku
Topiramát je klasifikován jako monosacharid substituovaný sulfamátem. Přesný mechanismus,
jakým topiramát dosahuje antikonvulzivního účinku a účinku v profylaxi migrény, není znám.
V elektrofyziologických a biochemických studiích na tkáňových kulturách neuronů byly
identifikovány tři vlastnosti, které mohou přispívat k antiepileptickému účinku topiramátu.

Akční potenciály opakovaně získané dlouhodobou depolarizací neuronů byly topiramátem
blokovány v závislosti na čase, což by mohlo svědčit o blokádě sodíkového kanálu v závislosti na
jeho stavu. Topiramát dále zvyšuje frekvenci, ve které γ -aminobutyrát (GABA) aktivuje GABAA
receptory, a zvyšuje tak schopnost GABA indukovat vstup chloridových iontů do neuronů. Toto
zjištění ukazuje na potenciaci aktivity tohoto inhibičního neurotransmiteru topiramátem.

Tento účinek nebyl blokován flumazenilem, antagonistou benzodiazepinu, po podání topiramátu
nedocházelo k prodloužení doby otevření kanálu, což odlišuje topiramát od barbiturátů, které
modulují GABAA receptory.

Vzhledem k výrazné odlišnosti antiepileptického profilu topiramátu a benzodiazepinů je topiramát
schopen modulovat subtyp GABAA receptoru necitlivého k benzodiazepinům. Topiramát
antagonizuje schopnost kainátu aktivovat subtyp kainát/AMPA (kyselina α-amino-3-hydroxy-5-
methylisoxazol-4-propionová) excitačního glutamátového receptoru, nemá však žádný zjevný
účinek na aktivituN-methyl-D-aspartátu (NMDA) na NMDA receptorovém subtypu. Tyto účinky
topiramátu jsou závislé na koncentraci v rozmezí od 1 do 200 μmol, s minimální účinností
pozorovanou v koncentracích 1 až 10 μmol.

Topiramát inhibuje kromě toho i některé izoenzymy karboanhydrázy. Tento farmakologický účinek
je mnohem slabší než analogický účinek acetazolamidu, známého inhibitoru karboanhydrázy, a není
považován za zásadní složku antiepileptického účinku topiramátu.

Ve studiích na zvířatech byl antikonvulzivní účinek topiramátu prokázán při velkých záchvatech
vyvolaných elektrošokem u myší a potkanů a topiramát byl účinný v modelech epilepsie na
hlodavcích včetně tonických a pseudoabstinenčních záchvatů u spontánně epileptických potkanů a
tonických a klonických záchvatů indukovaných u potkanů drážděním amygdaly nebo globální
ischemií. Topiramát vykazuje pouze slabý účinek při blokádě klonických záchvatů indukovaných
GABAA receptorovým antagonistou pentylenetrazolem.

Zatímco po současném podávání topiramátu a karbamazepinu nebo fenobarbitalu byl u myší
zaznamenán synergický antikonvulzivní účinek, po kombinaci s fenytoinem byl zaznamenán
antikonvulzivní účinek aditivní. V přísně kontrolovaných doplňujících (add-on) studiích nebyla
prokázána souvislost mezi plazmatickými koncentracemi topiramátu a jeho klinickou účinností.
U lidí nebyl prokázán rozvoj tolerance.

Záchvaty typu absence
S dětmi ve věku 4 – 11 let byly provedeny dvě malé studie s jedním ramenem (CAPSS-326 a
TOPMAT-ABS-001). Jedna zahrnovala 5 dětí a druhá 12 dětí, než byla předčasně ukončena kvůli
nedostatečné terapeutické odpovědi. Dávky užité v těchto studiích byly až do přibližně 12 mg/kg ve
studii TOPMAT-ABS-001 a ve studii CAPSS-326 buď 9 mg/kg/den nebo 400 mg/den, podle toho,

co poskytlo nižší dávku. Tyto studie neposkytly dostatečný průkaz pro závěr týkající se účinnosti a
bezpečnosti u pediatrické populace.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Potahované tablety jsou bioekvivalentní.

V porovnání s jinými antiepileptiky vykazuje topiramát dlouhý plazmatický poločas, lineární
farmakokinetiku, převážně renální clearance, absenci signifikantních vazeb na bílkoviny a
nedostatek klinicky relevantních aktivních metabolitů.

Topiramát není silným enzymovým induktorem, může být užíván bez ohledu na příjem potravy a
jeho plazmatické hladiny nemusejí být rutinně monitorovány. V klinických hodnoceních nebyl
prokázán konzistentní vztah mezi plazmatickými koncentracemi a účinností nebo nežádoucími
účinky.

Absorpce
Topiramát je rychle a dobře vstřebáván. Po perorálním podání dávky 100 mg dosáhne u zdravých
subjektů střední plazmatická koncentrace vrcholu (Cmax) 1,5 μg/ml během 2 až 3 hodin (tmax).

Studium zbytkové radioaktivity v moči prokázalo, že průměrný rozsah absorpce 100mg perorální
dávky 14C-topiramátu představoval nejméně 81 %. Příjem potravy neměl na biologickou dostupnost
topiramátu klinicky významný účinek.

Distribuce
Vazba na plazmatické bílkoviny představuje zpravidla 13 až 17 %. Na povrchu erytrocytů nebo v
erytrocytech bylo pozorováno vazebné místo s nízkou kapacitou pro topiramát, které je saturovatelné
při plazmatických koncentracích vyšších než 4 μg/ml. Distribuční objem se měnil v opačném
poměru k dávce. Průměrný zdánlivý distribuční objem se podařilo stanovit na 0,80 až 0,55 l/kg
hmotnosti po jednotlivé dávce v rozpětí 100 až 1 200 mg. Byl zaznamenán vliv pohlaví na
distribuční objem.
Hodnoty získané u žen představují přibližně 50 % hodnot mužů. To pravděpodobně souvisí s vyšším
podílem tělesného tuku u pacientek a nemá klinický význam.

Biotransformace
Topiramát není u zdravých dobrovolníků extenzivně metabolizován (přibližně z 20 %). U pacientů
léčených současně dalšími antiepileptiky patřícími ke známým enzymovým induktorům se může
metabolismus zvýšit až na 50 %. Celkem se podařilo izolovat šest metabolitů vzniklých hydroxylací,
hydrolýzou a glukuronidací, které byly izolovány, charakterizovány a identifikovány v lidské
plazmě, moči a stolici. Každý z nich představuje méně než 3 % celkové radioaktivity po podání 14C-
topiramátu. Dva metabolity měly zachovanou podstatnou část struktury topiramátu, avšak s nízkou
nebo nulovou antiepileptickou účinností.

Eliminace
U lidí představují hlavní eliminační cestu nezměněného topiramátu a jeho metabolitů ledviny
(nejméně 81 % dávky). Během čtyř dnů bylo do moče vyloučeno přibližně 66 % nezměněného 14C-
topiramátu. Při užívání 50 mg a 100 mg topiramátu dvakrát denně byla průměrná renální clearance
18 ml/min u dávky 50 mg a 17 ml/min u dávky 100 mg. Byla zjištěna renální tubulární reabsorpce
topiramátu. Toto zjištění se opírá o výsledky předklinických studií s potkany, kterým byl zároveň s
topiramátem podáván probenecid, což významně zvýšilo renální clearance topiramátu. Všeobecně se
plazmatická clearance u lidí pohybovala po perorálním podání mezi 20 až 30 ml/min.

Topiramát vykazuje u různých osob malé rozdíly v plazmatických koncentracích, jeho
farmakokinetika je proto snadno předvídatelná. Farmakokinetika topiramátu je lineární s
plazmatickou clearance, která zůstává konstantní. Plocha pod křivkou plazmatické koncentrace se u
zdravých osob po jednorázovém podání 100 až 400 mg topiramátu perorálně zvyšuje proporcionálně

s dávkou. Pacienti s normálními ledvinovými funkcemi potřebují k navození rovnovážného stavu
plazmatických koncentrací 4 až 8 dní. Průměrná Cmax po opakovaném podání dvakrát denně
perorálně v dávce 100 mg zdravým subjektům činí 6,76 μg/ml. Po opakovaném podání 50 a 100 mg
topiramátu dvakrát denně činí průměrný eliminační poločas přibližně 21 hodin.

Opakované podávání 100 až 400 mg topiramátu 2x denně současně s fenytoinem nebo
karbamazepinem zvyšuje plazmatické koncentrace topiramátu v závislosti na dávce.

Plazmatická a renální clearance topiramátu se snižují u pacientů se zhoršenou funkcí ledvin (ClCR
≤ 60 ml/min). U pacientů v terminálním stadiu ledvinového onemocnění se snižuje clearance
plazmatická. U pacientů s poruchami funkce ledvin se proto předpokládá vyšší rovnovážná
plazmatická koncentrace než u jedinců s fyziologickou funkcí ledvin. Topiramát se z plazmy
efektivně odstraňuje hemodialýzou.

Plazmatická clearance topiramátu se snižuje u pacientů se středně závažným až závažným
poškozením jater.

U starších osob se plazmatická clearance topiramátu nemění, pokud však pacienti současně netrpí
ledvinovým onemocněním.

Pediatrická populace (farmakokinetika u dětí do 12 let)

Farmakokinetika topiramátu je u dětí, podobně jako u doplňkové léčby dospělých, lineární,
clearance nezávislá na dávce a rovnovážné plazmatické koncentrace rostou proporcionálně s
dávkou. Děti však vykazují vyšší clearance a kratší eliminační poločas. Proto může být plazmatická
koncentrace topiramátu téže dávky v mg/kg u dětí nižší než u dospělých. Stejně jako u dospělých
antiepileptika působící jako induktory jaterních enzymů snižují rovnovážnou plazmatickou
koncentraci topiramátu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V neklinických studiích fertility nebyly u samců ani samic potkanů v dávkách až do 100 mg/kg/den
pozorovány žádné vlivy na fertilitu, přestože maternální i paternální toxicita byla pozorována již při
dávkách 8 mg/kg/den.

V předklinických studiích se ukázalo, že topiramát měl u studovaných druhů (myši, potkani a
králíci) teratogenní účinek. U myší byly u dávky 500 mg/kg/den sníženy hmotnost plodů a skeletální
osifikace ve shodě s maternální toxicitou. Celkové počty malformací plodu u myší byly zvýšeny pro
všechny léčené skupiny (20, 100 a 500 mg/kg/den).

U potkanů byla už od dávky 20 mg/kg/den pozorována na dávce závislá maternální a embryo/fetální
toxicita (snížení hmotnosti plodů a/nebo skeletální osifikace), dávky 400 mg/kg/den a vyšší měly
teratogenní účinky (defekty končetin a prstů). U králíků byla na dávce závislá maternální toxicita
pozorována již od dávky 10 mg/kg/den, embryo/fetální toxicita (zvýšená úmrtnost) již od dávky mg/kg/den a dávka 120 mg/kg/den měla teratogenní účinky (malformace žeber a obratlů).

Teratogenní účinky pozorované u potkanů a králíků byly podobné účinkům pozorovaným u
inhibitorů karboanhydrázy, které nebyly spojeny s malformacemi u člověka. Účinky na růst byly
naznačeny také nižší porodní hmotností a hmotností během laktace u mláďat samic potkanů
léčených 20 nebo 100 mg/kg/den během březosti a laktace. U potkanů přestupoval topiramát
placentární bariéru.

U nedospělých potkanů vyústilo podávání topiramátu v dávce do 300 mg/kg/den během období
vývoje odpovídajícího dětství a dospívání v toxicitu podobnou toxicitě u dospělých jedinců (snížení
příjmu potravy se snížením přírůstku tělesné hmotnosti, centrolobulární hepatocelulární hypertrofie).
Nebyl pozorován relevantní účinek na růst dlouhých kostí (tibie) nebo minerální kostní denzitu

(femur), vývoj před odstavením, reprodukční vývoj, neurologický vývoj (včetně hodnocení paměti a
učení), páření a plodnost nebo hysterotomní parametry.

V souboru in vitro a in vivo testů na mutagenitu nevykázal topiramát genotoxický potenciál.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
Mikrokrystalická celulóza
Mannitol
Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A)
Předbobtnalý škrob
Krospovidon
Povidon
Magnesium-stearát
Karnaubský vosk

Potahová vrstva – 25mg potahovaná tableta:
Hypromelóza (E464)
Monohydrát laktózy
Makrogol Oxid titaničitý (E171)

Potahová vrstva – 50mg potahovaná tableta:
Hypromelóza (E464)
Monohydrát laktózy
Makrogol Mastek
Propylenglykol
Oxid titaničitý (E171)
Chinolinová žluť (E104)

Potahová vrstva – 100mg potahovaná tableta:
Hypromelóza (E464)
Propylenglykol
Oxid titaničitý (E171)
Hlinitý lak oranžové žluti (E110)
Mastek

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

HDPE nádobka: 3 roky
PVC/PE/PVDC//Al blistr: 3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

HDPE nádobka:
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.


PVC/PE/PVDC/Al blistr:
100 mg: Uchovávejte při teplotě do 30°C.
25 mg, 50 mg: Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

HDPE nádobka s vysoušedlem: Balení obsahuje 60 tablet.
PVC/PE/PVDC/Al blistr: Balení obsahuje 28, 30 nebo 60 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

G.L. Pharma GmbH, Lannach, Rakousko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Topilex 25 mg: 21/454/08-C
Topilex 50 mg: 21/455/08-C
Topilex 100 mg: 21/456/08-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 13. 8. 2008
Datum posledního prodloužení registrace: 7. 2.
10. DATUM REVIZE TEXTU

6. 11.