TERIFLUNOMIDE G.L. PHARMA - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Teriflunomide G.L. Pharma 14 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje 14 mg teriflunomidu.

Pomocná látka se známým účinkem
Jedna tableta obsahuje 68,40 mg laktosy (ve formě monohydrátu).
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta)

Modrá pětihranná potahovaná tableta o velikosti přibližně 7,30 x 7,20 mm s vyraženým „T2“ na
jedné straně a hladká na straně druhé.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Teriflunomide G.L. Pharma je indikován k léčbě dospělých a pediatrických pacientů ve
věku 10 let a starších s relaps-remitentní roztroušenou sklerózou (RS) (důležité informace týkající se
skupin pacientů, pro které byla stanovena účinnost, jsou uvedeny v bodě 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba má být zahájena a prováděna pod dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou roztroušené
sklerózy.
Dávkování
Dospělí
U dospělých je doporučená dávka teriflunomidu 14 mg jednou denně.

Pediatrická populace (10 let a starší)

U pediatrických pacientů (ve věku 10 let a výše) závisí doporučená dávka na tělesné hmotnosti:
- Pediatričtí pacienti s tělesnou hmotností >40 kg: 14 mg jednou denně.
- Pediatričtí pacienti s tělesnou hmotností ≤40 kg: 7 mg jednou denně.
Přípravek Teriflunomide G.L. Pharma 14 mg potahované tablety není vhodný pro pacienty
s tělesnou hmotností ≤40 kg.
Jsou dostupné jiné přípravky obsahující teriflunomid v nižší síle (jako 7 mg potahované
tablety).
Pediatričtí pacienti, kteří dosáhnou stabilní tělesné hmotnosti vyšší než 40 kg, mají být
převedeni na 14 mg jednou denně.

Potahované tablety lze užívat s jídlem nebo
samostatně.
Zvláštní skupiny pacientů
Starší pacienti
Vzhledem k nedostatečným údajům o účinnosti a bezpečnosti má být přípravek Teriflunomide G.L.
Pharma používán s opatrností u pacientů ve věku 65 a více let.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin, kteří nejsou léčeni
dialýzou, není nutné provádět žádné úpravy dávkování.
Pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin léčení dialýzou nebyli hodnoceni. Teriflunomid je v této
skupině pacientů kontraindikován (viz bod 4.3).

Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater není nutné provádět žádnou
úpravu dávkování. Teriflunomid je kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater
(viz bod 4.3).

Pediatrická populace (mladší než 10 let)

Bezpečnost a účinnost teriflunomidu u dětí ve věku do 10 let nebyla stanovena.
Nejsou dostupné žádné
údaje.
Způsob podání
Přípravek Teriflunomide G.L. Pharma je určen k perorálnímu podání. Tablety je třeba polknout
vcelku a zapít vodou.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Pacienti s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třídy C).

Těhotné ženy a ženy ve fertilním věku, které během léčby teriflunomidem nepoužívají
spolehlivou antikoncepci a pak do té doby, dokud plazmatické hladiny neklesnou pod 0,02 mg/l
(viz bod 4.6). Před začátkem léčby je nutné vyloučit těhotenství (viz bod 4.6).

Kojící ženy (viz bod 4.6).

Pacienti se závažnými imunodeficitními stavy, např. syndromem získané imunodeficience (AIDS).

Pacienti s významně narušenou funkcí kostní dřeně nebo významnou anemií, leukopenií,
neutropenií nebo trombocytopenií.

Pacienti se závažnou aktivní infekcí, a to až do vyléčení tohoto stavu (viz bod 4.4).

Pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin podstupující dialýzu, neboť u této skupiny pacientů nejsou
k dispozici dostatečné klinické údaje.

Pacienti se závažnou hypoproteinemií, např. s nefrotickým syndromem.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Monitorování

Před léčbou
Před zahájením léčby teriflunomidem je zapotřebí vyšetřit:
• krevní tlak
• alaninaminotransferázu/sérovou glutamát-pyruváttransaminázu (ALT/SGPT)
• úplný krevní obraz včetně diferenciálního počtu leukocytů a počtu trombocytů.

Během léčby
Během léčby teriflunomidem je zapotřebí monitorovat:
• krevní tlak
o kontrolovat pravidelně
• alaninaminotransferázu /sérovou glutamát-pyruvát transaminázu
(ALT/SGPT)
o Hladinu jaterních enzymů je nutné zkontrolovat minimálně každé čtyři týdny
v prvních 6 měsících léčby a poté pravidelně.
o Zvážit další sledování, pokud se přípravek Teriflunomide G.L. Pharma podává
pacientům s již existující poruchou funkce jater spolu s jinými potenciálně
hepatotoxickými léky nebo pokud je indikováno na základě klinických známek
a příznaků, jakými může být např. nevysvětlená nauzea, zvracení, bolest břicha,
únava, anorexie nebo ikterus a/nebo přítomnost tmavé moči. Hladina jaterních
enzymů musí být zkontrolována každé dva týdny během prvních 6 měsíců léčby
a poté minimálně každých 8 týdnů, po dobu alespoň 2 let od zahájení léčby.
o Při 2 až 3násobném zvýšení ALT (SGPT) nad horní hranici normy musí být hladina
monitorována každý týden.
• úplný krevní obraz dle klinických známek a příznaků (např. infekcí), které se vyskytly v
průběhu léčby.

Zrychlená eliminace

Teriflunomid se z plazmy eliminuje pomalu. Bez zrychlení eliminace trvá dosažení
plazmatických koncentrací nižších než 0,02 mg/l v průměru 8 měsíců, nicméně v důsledku
individuálních rozdílů v clearance látky může tento proces trvat až 2 roky. Po ukončení léčby
teriflunomidem lze kdykoli použít zrychlenou eliminaci (detailní postup je uveden v bodech
4.6 a 5.2).

Účinky na játra

U pacientů léčených teriflunomidem byly pozorovány zvýšené hladiny jaterních enzymů (viz bod
4.8). Tyto zvýšené hladiny se většinou objevovaly v průběhu prvních 6 měsíců od začátku léčby.

Během léčby teriflunomidem byly pozorovány případy polékového poškození jater (DILI -
drug-induced liver injury), někdy i život ohrožujícího. Většina případů DILI se vyskytla za
několik týdnů nebo měsíců po zahájení léčby teriflunomidem, nicméně DILI se může
vyskytnout i po dlouhodobém užívání.

Riziko zvýšených hladin jaterních enzymů a DILI při užívaní teriflunomidu může být vyšší u
pacientů s již existující poruchou funkce jater, léčených současně jinými hepatotoxickými
léky a/nebo konzumujících velké množství alkoholu. Pacienty je proto nutné kvůli známkám
a příznakům poškození jater pečlivě monitorovat.

V případě podezření na poškození jater, je nutné léčbu teriflunomidem ukončit a zvážit
zrychlenou eliminaci. Pokud je potvrzena zvýšená hladina jaterních enzymů (více než 3násobek
ULN), má být léčba teriflunomidem ukončena.

V případě ukončení léčby teriflunomidem je nutné provádět kontrolu jaterních testů až do
normalizace hladin transamináz.

Hypoproteinemie

Jelikož se teriflunomid ve značné míře váže na proteiny a míra navázání závisí na
koncentracích albuminu, u pacientů s hypoproteinemií (např. u nefrotického syndromu) se
očekávají vyšší koncentrace nevázaného plazmatického teriflunomidu. Teriflunomid se nemá
používat u pacientů se závažnou hypoproteinemií.

Krevní tlak

Během léčby teriflunomidem může dojít ke zvýšení krevního tlaku (viz bod 4.8). Krevní tlak je
nutné zkontrolovat před zahájením léčby teriflunomidem a poté pravidelně v jejím průběhu.
Zvýšený krevní tlak je třeba řešit příslušným způsobem před zahájením i v průběhu léčby
teriflunomidem.

Infekce

U pacientů se závažnou aktivní infekcí je nutné zahájení léčby teriflunomidem odložit až do
vyléčení.

V placebem kontrolovaných studiích nebyl pozorován žádný nárůst výskytu závažných infekcí ve
skupině užívající teriflunomid (viz bod 4.8). Pokud se však u pacienta rozvine závažná infekce, je
vzhledem k imunomodulačnímu účinku teriflunomidu nutné zvážit pozastavení léčby a před
obnovením léčby opět posoudit poměr přínosů a rizik pro daného pacienta. Vzhledem k
prodlouženému poločasu vylučování může být vhodné zvážit zrychlení eliminace pomocí
kolestyraminu nebo aktivního uhlí.
Pacienty užívající přípravek Teriflunomide G.L. Pharma je nutné poučit, aby všechny příznaky
infekcí hlásili lékaři. Pacienti s aktivními akutními nebo chronickými infekcemi nemají
zahajovat léčbu přípravkem Teriflunomide G.L. Pharma, dokud není infekce vyléčena.
Bezpečnost teriflunomidu u jedinců s latentní tuberkulózní infekcí není známa, jelikož se
screeningová vyšetření na tuberkulózu v klinických studiích systematicky neprováděla.
Pacienty pozitivně testované na tuberkulózu při screeningovém vyšetření je nutné léčit
standardními postupy před zahájením léčby.

Respirační reakce

Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy intersticiálního plicního onemocnění (ILD) a
plicní hypertenze související s teriflunomidem.
Riziko může být zvýšené u pacientů s ILD v anamnéze.

ILD se může s variabilním klinickým projevem akutně vyskytnout kdykoliv během léčby.
ILD může být fatální. Nový vznik nebo zhoršení plicních příznaků, jako perzistující kašel nebo
dyspnoe, mohou být v závislosti na konkrétní situaci důvodem k přerušení léčby a dalšímu
vyšetření. Je-li nutné léčivý přípravek vysadit, je třeba zvážit zahájení zrychlené eliminace.

Hematologické účinky

Byl zjištěn mírný pokles počtu leukocytů o méně než 15 % od výchozích hodnot (viz bod 4.8). V
rámci preventivních opatření je nutné mít při zahájení léčby k dispozici aktuální kompletní krevní
obraz, včetně diferenciálního počtu leukocytů a trombocytů a kompletní krevní obraz je nutné dle
případných klinických známek a příznaků (např. infekce) kontrolovat také v průběhu léčby.

U pacientů s již existující anemií, leukopenií a/nebo trombocytopenií a u pacientů s narušenou
funkcí kostní dřeně nebo pacientů s rizikem útlumu funkce kostní dřeně existuje zvýšené riziko
rozvoje hematologických poruch. Pokud dojde k těmto komplikacím, je nutné zvážit použití
zrychlené eliminace (viz výše) pro snížení plazmatické hladiny teriflunomidu.

U závažných hematologických reakcí včetně pancytopenie je nutné léčbu přípravkem
Teriflunomide G.L. Pharma a veškerou přídatnou myelosupresivní léčbu ukončit a zvážit
zrychlenou eliminaci teriflunomidu.

Kožní reakce

U teriflunomidu byly hlášeny případy závažných kožních reakcí, někdy fatálních, včetně
Stevensova-Johnsonova syndromu (SJS), toxické epidermální nekrolýzy (TEN) a lékové reakce
s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS).

Objeví-li se kožní a/nebo slizniční reakce (ulcerózní stomatitida), které vyvolají podezření na
závažné generalizované kožní reakce (Stevensův-Johnsonův syndrom, toxická epidermální
nekrolýza – Lyellův syndrom nebo léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky),
podávání teriflunomidu a další eventuální související léčbu je nutné ukončit a ihned zahájit
zrychlenou eliminaci. V takových případech pacienti nesmí být opět vystaveni účinkům
teriflunomidu (viz bod 4.3).

Během užívání teriflunomidu byl hlášen nový výskyt psoriázy (včetně pustulózní psoriázy) a
zhoršení preexistující psoriázy. S ohledem na onemocnění pacienta a jeho anamnézu lze
zvážit ukončení léčby a zahájit postup zrychlené eliminace.

Periferní neuropatie

Ve skupině pacientů léčených teriflunomidem byly hlášeny případy periferní neuropatie (viz bod
4.8). Stav většiny pacientů se po přerušení léčby teriflunomidem zlepšil. Celkový výsledek však
byl značně variabilní, tj. u některých pacientů neuropatie vymizela a u některých příznaky
přetrvávaly. Pokud se u pacienta užívajícího přípravek Teriflunomide G.L. Pharma rozvine
potvrzená periferní neuropatie, je třeba zvážit ukončení léčby přípravkem Teriflunomide G.L.
Pharma a provedení zrychlené eliminace.

Vakcinace

Dvě klinické studie ukázaly, že vakcinace inaktivovaným neoantigenem (první vakcinace), nebo
recall antigenem (opětovná expozice) byly bezpečné a účinné v průběhu léčby teriflunomidem.
Používání živých atenuovaných vakcín je spojené s rizikem infekcí, a proto je vhodné se mu
vyhnout.

Imunosupresivní nebo imunomodulační léčba

Jelikož je leflunomid výchozí sloučeninou teriflunomidu, konkomitantní podávání
teriflunomidu s leflunomidem není doporučováno.
Kombinované použití s antineoplastickou nebo imunosupresivní léčbou sloužící k léčbě RS
nebylo hodnoceno. Studie bezpečnosti, ve kterých byl teriflunomid podáván konkomitantně s
interferonem beta nebo glatiramer-acetátem po dobu až jednoho roku, neodhalily žádné
specifické bezpečnostní problémy, ale frekvence nežádoucích účinků byla ve srovnání s
monoterapií teriflunomidem vyšší. Dlouhodobá bezpečnost těchto kombinací při léčbě
roztroušené sklerózy nebyla stanovena.

Převedení na léčbu přípravkem Teriflunomide G.L. Pharma nebo převedení na jiný přípravek

Na základě klinických údajů spojených s konkomitantním podáváním teriflunomidu s
interferonem beta nebo s glatiramer-acetátem není vyžadováno žádné čekací období při
zahájení léčby teriflunomidem po přechodu z interferonu beta nebo glatiramer-acetátu, ani při
zahájení léčby interferonem beta či glatiramer- acetátem po přechodu z teriflunomidu.

Vzhledem k dlouhému poločasu natalizumabu může v případě okamžitého zahájení léčby
přípravkem Teriflunomide G.L. Pharma v období 2–3 měsíců od ukončení léčby
natalizumabem docházet ke konkomitantní expozici, a tudíž ke konkomitantním imunitním
účinkům. Z toho důvodu je při přechodu pacientů z natalizumabu na přípravek Teriflunomide
G.L. Pharma nutné postupovat opatrně.

Na základě poločasu fingolimodu je třeba pacienta ponechat 6 týdnů bez léčby, aby se
přípravek eliminoval z oběhu a 1 až 2 měsíce, aby se lymfocyty vrátily do normálního rozpětí
po ukončení léčby fingolimodem. Při zahájení léčby přípravkem Teriflunomide G.L. Pharma v
tomto období dojde ke konkomitantní expozici s fingolimodem. To může mít aditivní účinek
na imunitní systém, a proto je třeba postupovat opatrně.

U pacientů s RS byl medián poločasu t1/2z přibližně 19 dnů po ukončení opakovaného podávání
dávky 14 mg. Pokud je rozhodnuto ukončit léčbu přípravkem Teriflunomide G.L. Pharma, dojde při
zahájení jiné léčby v intervalu 5 poločasů (přibližně 3,5 měsíce, u některých pacientů eventuálně i
déle) ke konkomitantní expozici přípravkem Teriflunomide G.L. Pharma. To může mít aditivní
účinek na imunitní systém, a proto je třeba postupovat opatrně.

Interference při stanovování hladin ionizovaného vápníku

Měření hladin ionizovaného vápníku při léčbě leflunomidem a/nebo teriflunomidem (aktivním
metabolitem leflunomidu) může v závislosti na typu použitého analyzátoru ionizovaného vápníku
(např. analyzátoru krevních plynů) vykazovat falešně snížené hodnoty. Proto je třeba pozorované
snížení hladin ionizovaného vápníku u pacientů podstupujících léčbu leflunomidem nebo
teriflunomidem interpretovat s opatrností. V případě nejistoty ohledně naměřených hodnot se
doporučuje stanovit celkovou koncentraci vápníku v séru po korekci na sérový albumin.

Pediatrická populace

Pankreatitida
V pediatrické klinické studii byly u pacientů užívajících teriflunomid pozorovány případy
pankreatitidy, některé akutní (viz bod 4.8). Klinické příznaky zahrnovaly bolest břicha, nauzeu
a/nebo zvracení. U těchto pacientů byla zvýšená sérová hladina amylázy a lipázy. Doba nástupu
se pohybovala od několika měsíců do tří let. Pacienty je nutné informovat o charakteristických
příznacích pankreatitidy. Při podezření na pankreatitidu, je nutné stanovit hladiny pankreatických
enzymů a související laboratorní parametry. Pokud je pankreatitida potvrzena, je nutné léčbu
teriflunomidem ukončit a zahájit zrychlenou eliminaci (viz bod 5.2).

Laktosa

Tablety přípravku Teriflunomide G.L. Pharma obsahují laktosu. Pacienti se vzácnými
dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí
glukosy a galaktosy nemají tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Farmakokinetické interakce jiných látek s teriflunomidem

Primární cesta biotransformace teriflunomidu je hydrolýza; oxidace představuje pouze minoritní
způsob.

Silné induktory cytochromu P450 (CYP) a transportérů
Konkomitantní podávání opakovaných dávek (600 mg jednou denně po dobu 22 dnů) rifampicinu
(induktor cytochromů CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A), induktoru efluxních transportérů P-
glykoproteinu [P-gp] a proteinu rezistentního proti rakovině prsu [BCRP] s teriflunomidem (70 mg
v jedné dávce) vedlo k přibližně 40% snížení expozice teriflunomidem. Rifampicin a jiné známé
silné induktory cytochromu CYP a transportérů, jako je např. karbamazepin, fenobarbital, fenytoin a
třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum), je nutné během léčby teriflunomidem používat
opatrně.

Kolestyramin nebo aktivní uhlí
Doporučuje se, aby pacienti léčení teriflunomidem neužívali kolestyramin ani aktivní uhlí, pokud
není přímo vyžadována urychlená eliminace, protože to vede k rychlému a významnému snížení
plazmatické koncentrace. Za základ tohoto mechanismu je považováno přerušení enterohepatální
recyklace a/nebo gastrointestinální dialýza teriflunomidu.

Farmakokinetické interakce teriflunomidu s jinými látkami

Účinek teriflunomidu na substrát cytochromu CYP2C8: repaglinid
Po opakovaných dávkách teriflunomidu došlo ke zvýšení průměrné hodnoty Cmax repaglinidu
(1,7násobně) a AUC (2,4násobně), což naznačuje, že teriflunomid je in vivo inhibitorem
cytochromu CYP2C8. Z tohoto důvodu je během léčby teriflunomidem nutné používat opatrně
léčivé přípravky metabolizované cytochromem CYP2C8, jako je např. repaglinid, paklitaxel,
pioglitazon nebo rosiglitazon.

Účinek teriflunomidu na perorální antikoncepci: 0,03 mg ethinylestradiolu a 0,15 mg
levonorgestrelu
Po opakovaných dávkách teriflunomidu došlo ke zvýšení průměrné hodnoty Cmax
ethinylestradiolu (1,58násobně) a AUC0–24 (1,54násobně) a hodnot Cmax levonorgestrelu
(1,33násobně) a AUC0–(1,41násobně). I když se neočekává, že interakce s teriflunomidem nepříznivým způsobem
ovlivní účinnost perorální antikoncepce, je nutné zvážit výběr nebo upravení léčby perorální
antikoncepcí, jež se bude v kombinaci s teriflunomidem užívat.

Účinek teriflunomidu na substrát cytochromu CYP1A2: kofein
Po opakovaných dávkách teriflunomidu došlo ke snížení průměrné hodnoty Cmax kofeinu
(substrát cytochromu CYP1A2) o 18 % a AUC o 55 %, což naznačuje, že teriflunomid může být
in vivo slabým induktorem cytochromu CYP1A2. Z toho důvodu je během léčby teriflunomidem
nutné používat opatrně léčivé přípravky metabolizované cytochromem CYP1A2 (např.
duloxetin, alosetron, theofylin a tizanidin), neboť teriflunomid může snižovat jejich účinnost.

Účinek teriflunomidu na warfarin
Opakované dávky teriflunomidu neměly žádný účinek na farmakokinetiku S-warfarinu, což
naznačuje, že teriflunomid není inhibitorem ani induktorem cytochromu CYP2C9. Při podávání
teriflunomidu v kombinaci s warfarinem však došlo ve srovnání se samostatným podáváním
warfarinu ke 25% snížení maximálního mezinárodně normalizovaného poměru (international
normalised ratio - INR). Z tohoto důvodu se doporučuje pečlivě monitorovat INR při
kombinované léčbě warfarinem a teriflunomidem.

Účinek teriflunomidu na substráty organického aniontového transportéru 3 (OAT3)
Po opakovaných dávkách teriflunomidu došlo ke zvýšení průměrné hodnoty Cmax cefakloru
(1,43násobně) a AUC (1,54násobně), což naznačuje, že teriflunomid je in vivo inhibitorem
OAT3. Z tohoto důvodu se doporučuje postupovat opatrně při podávání teriflunomidu v
kombinaci se substráty OAT3, jako je např. cefaklor, benzylpenicilin, ciprofloxacin,
indometacin, ketoprofen, furosemid, cimetidin, methotrexát nebo zidovudin.

Účinek teriflunomidu na BCRP a/nebo substráty organického aniontového transportního
polypeptidu B1 a B3 (OATP1B1/B3)
Po opakovaných dávkách teriflunomidu došlo ke zvýšení průměrné hodnoty Cmax
rosuvastatinu (2,65násobně) a AUC (2,51násobně). Toto zvýšení expozice plazmatickému
rosuvastatinu však nemělo žádný zjevný vliv na aktivitu HMG-CoA reduktázy. Při podávání
rosuvastatinu v kombinaci s teriflunomidem se doporučuje snížit dávku rosuvastatinu na %. Při podávání jiných substrátů BCRP (např. methotrexátu, topotekanu, sulfasalazinu,
daunorubicinu nebo doxorubicinu) a inhibitorů HMG-CoA reduktázy, zejména ze skupiny
OATP (např. simvastatinu, atorvastatinu, pravastatinu, methotrexátu, nateglinidu, repaglinidu
či rifampicinu) v kombinaci s teriflunomidem je také nutné postupovat opatrně. Je zapotřebí u
pacientů pečlivě monitorovat známky a příznaky nadměrné expozice léčivými přípravky, a v
případě potřeby zvážit snížení dávek těchto léčivých přípravků.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Použití u mužů
Je-li muž léčen teriflunomidem, riziko embryofetální toxicity je považováno za nízké (viz bod 5.3).

Těhotenství
Údaje o podávání teriflunomidu těhotným ženám jsou omezené. Studie na zvířatech prokázaly
reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Teriflunomid může při podávání během těhotenství způsobit u dítěte závažné vrozené vady.
Teriflunomid je v těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3).

Ženy ve fertilním věku musí během léčby teriflunomidem a po ní (dokud plazmatické hladiny
neklesnou pod úroveň 0,02 mg/l) používat účinnou antikoncepci. Během tohoto období mají ženy
jakékoli plány spojené se zastavením užívání nebo změnou antikoncepce prodiskutovat s
ošetřujícím lékařem. Mladé dívky a/nebo rodiče/opatrovníci mladých dívek musí být
informováni o nutnosti kontaktovat ošetřujícího lékaře, jakmile se u mladé dívky podstupující
léčbu přípravkem Teriflunomide G.L. Pharma poprvé objeví menstruace. Novým pacientkám ve
fertilním věku má být poskytnuto poradenství ohledně antikoncepce a potenciálního rizika pro
plod. Je třeba zvážit doporučení k návštěvě gynekologa.

Pacientky je nutné upozornit, že pokud dojde k opožděnému nástupu menstruace, nebo budou-li
mít jakýkoli jiný důvod domnívat se, že jsou těhotné, musí ihned přestat užívat přípravek
Teriflunomide G.L. Pharma a uvědomit lékaře, který provede těhotenský test. V případě
pozitivního výsledku musí lékař s pacientkou probrat rizika spojená s těhotenstvím. Je možné, že
rychlé snížení hladiny teriflunomidu v krvi zrychlenou eliminací (viz níže) při první opožděné
menstruaci sníží riziko pro plod.
Ženy, které užívají teriflunomid a chtějí otěhotnět, mají léčbu ukončit a doporučuje se provést
zrychlenou eliminaci, aby se rychleji dosáhlo koncentrace nižší než 0,02 mg/l (viz níže):

Pokud pacientky nepodstoupí zrychlenou eliminaci, plazmatické hladiny teriflunomidu mohou
být vyšší než 0,02 mg/l v průměru dalších 8 měsíců, u některých pacientů však může klesání
plazmatické koncentrace pod úroveň 0,02 mg/l trvat až 2 roky. Z tohoto důvodu je vhodné
změřit plazmatickou koncentraci teriflunomidu dříve, než se žena pokusí otěhotnět. Jakmile je
jisté, že je plazmatická koncentrace teriflunomidu nižší než 0,02 mg/l, je nutné ji opět
zkontrolovat po uplynutí alespoň 14 dnů. Pokud jsou výsledky obou měření plazmatické
koncentrace nižší než 0,02 mg/l, neočekává se žádné riziko pro plod.
Další informace o testování přípravku Vám podá držitel rozhodnutí o registraci nebo jeho
místní zástupce (viz bod 7).

Zrychlená eliminace

Po ukončení léčby teriflunomidem:
• po dobu 11 dnů se podává kolestyramin v dávce 8 g třikrát denně; pokud pacientka
dávku 8 g třikrát denně špatně toleruje, lze použít dávkování 4 g třikrát denně;
• také lze podávat každých 12 hodin 50 g aktivního uhlí ve formě prášku po dobu 11 dnů.

Nicméně i po dokončení jednoho z postupů zrychlené eliminace je třeba provést kontrolu samostatnými testy v intervalu alespoň 14 dnů a po prvním dosažení plazmatické koncentrace nižší
než 0,02 mg/l je nutné počkat jeden a půl měsíce. Až poté se lze pokoušet o otěhotnění.
Kolestyramin i aktivní uhlí ve formě prášku mohou ovlivňovat absorpci estrogenů a
progestogenů, a tudíž nelze při používání perorální antikoncepce zaručit spolehlivou
antikoncepci během zrychlené eliminace pomocí kolestyraminu nebo aktivní uhlí ve formě
prášku. Doporučuje se používat alternativní metody antikoncepce.

Kojení

Studie na zvířatech prokázaly vylučování teriflunomidu do mléka. Teriflunomid je kontraindikován
v období kojení (viz bod 4.3).

Fertilita

Výsledky studií na zvířatech neprokázaly účinek na fertilitu (viz bod 5.3). I když nejsou k dispozici
údaje specifické pro člověka, neočekává se u mužů ani u žen žádný účinek na fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Teriflunomide G.L. Pharma nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost
řídit nebo obsluhovat stroje. V případě výskytu nežádoucích účinků, které byly hlášeny u
leflunomidu, tj. výchozí sloučeniny (např. závratě), může být narušena pacientova schopnost
koncentrovat se a správně reagovat. V takových případech pacienti nemají řídit a obsluhovat
stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

U pacientů léčených teriflunomidem (7 mg a 14 mg) byly nejčastěji hlášenými nežádoucími
účinky: bolest hlavy (17,8 %, 15,7 %), průjem (13,1 %, 13,6 %), zvýšená hladina ALT (13 %, %), nauzea (8 %, 10,7 %) a alopecie (9,8 %, 13,5 %). Bolest hlavy, průjem, nauzea a alopecie
měly obecně mírnou až střední závažnost, přechodný charakter a pouze zřídka vedly k přerušení
léčby.

Teriflunomid je hlavním metabolitem leflunomidu. Bezpečnostní profil leflunomidu u
10
pacientů s revmatoidní artritidou nebo psoriatickou artritidou může být relevantní při
předepisování teriflunomidu pacientům s RS.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Teriflunomid byl hodnocen u celkem 2267 pacientů vystavených účinkům teriflunomidu (užívalo teriflunomid v dávce 7 mg a 1112 v dávce 14 mg) jednou denně s mediánem trvání léčby
přibližně 672 dní ve čtyřech placebem kontrolovaných studiích (1045 pacientů léčených
teriflunomidem v dávce 7 mg a 1002 pacientů dávkou 14 mg) a v jedné srovnávací studii s aktivní
léčbou (110 pacientů v každé ze skupin léčených teriflunomidem) u dospělých pacientů s
relabujícími formami RS (relabující roztroušená skleróza, RRS).

Níže jsou uvedeny nežádoucí účinky hlášené u teriflunomidu v placebem kontrolovaných
studiích u dospělých pacientů, které byly hlášeny v klinických studiích u dospělých pacientů pro
teriflunomid 7 mg nebo 14 mg. Frekvence jsou definovány dle následujících konvencí: velmi
časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1000 až <1/100), vzácné (≥1/10000 až
<1/1000), velmi vzácné (<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé této
skupině jsou nežádoucí účinky seřazeny dle klesající závažnosti.

Třída orgánových systémů Nežádoucí účinek Četnost
Infekce a infestace Chřipka Časté
Infekce horních cest dýchacích Časté
Infekce močových cest Časté
Bronchitida Časté
Sinusitida Časté
Faryngitida Časté
Cystitida Časté
Virová gastroenteritida Časté
Herpes úst Časté
Zubní infekce Časté
Laryngitida Časté
Tinea pedis Časté
Těžké infekce včetně sepsea Méně časté
Poruchy krve a lymfatického
systému
Neutropenieb Časté
Anemie Časté
Mírná trombocytopenie (trombocyty <100 G/l) Méně časté
Poruchy imunitního systému Mírné alergické reakce Časté
Hypersenzitivní reakce (okamžité nebo opožděné)
včetně anafylaxe a angioedému
Méně časté
Psychiatrické poruchy Úzkost Časté
Poruchy nervového systému Bolest hlavy Velmi časté
Paraestezie Časté
Ischias Časté
Syndrom karpálního tunelu Časté
Hyperestezie Méně časté
Neuralgie Méně časté
Periferní neuropatie Méně časté
Srdeční poruchy Palpitace Časté
Cévní poruchy Hypertenzeb Časté
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Intersticiální plicní onemocnění Méně časté
Plicní hypertenze Není známo
Gastrointestinální poruchy Průjem Velmi časté
Nauzea Velmi časté
Pankreatitidab,c Časté
Bolest horní části břicha Časté
Zvracení Časté
11
Třída orgánových systémů Nežádoucí účinek Četnost
Bolest zubů Časté
Stomatitida Méně časté
kolitida Méně časté
Poruchy jater a žlučových cest Zvýšená hladina alaninaminotransferázy
(ALT)b
Velmi časté
Zvýšená gama-glutamyltransferáza (GGT)b Časté
Zvýšená hladina aspartátaminotransferázyb Časté
Akutní hepatitida Vzácné
Polékové poškození jater (DILI) Není známo
Poruchy metabolismu a výživy Dyslipidemie Méně časté
Poruchy kůže a podkožní tkáně Alopecie Velmi časté
Vyrážka Časté
Akné Časté
Poruchy nehtů Méně časté
Psoriáza (včetně pustulózní)a,b Méně časté
Závažné kožní reakcea Méně časté
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Muskuloskeletální bolest Časté
Myalgie Časté
Artralgie Časté
Poruchy ledvin a močových cest Polakisurie Časté
Poruchy reprodukčního systému Menoragie Časté
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Bolest Časté
Asteniea Časté
Vyšetření Snížení tělesné hmotnosti Časté
Snížený počet neutrofilůb Časté
Snížený počet leukocytůb Časté
Zvýšená hladina kreatinfosfokinázy v krvi Časté
Poranění, otravy a procedurální
komplikace
Bolest po traumatu Méně časté

a: naleznete v podrobném popisu
b: viz bod 4.c: s frekvencí „časté” u dětí na základě kontrolovaných klinických studií u pediatrických pacientů;
s frekvencí „méně časté” u dospělých

Popis vybraných nežádoucích účinků

Alopecie
Alopecie byla hlášena ve formě řídnutí vlasů, snížení hustoty vlasů a vypadávání vlasů (spojeného i
nespojeného se změnou textury vlasů) u 13,9 % pacientů léčených teriflunomidem v dávce 14 mg
ve srovnání s 5,1 % pacientů léčených placebem. Většina případů byla popisována jako difuzní
nebo generalizovaná po celém skalpu (nebyla hlášená žádná kompletní ztráta vlasů); případy se
nejčastěji objevovaly během prvních 6 měsíců a u 121 ze 139 (87,1 %) pacientů léčených
teriflunomidem v dávce 14 mg došlo k ústupu problému. K přerušení léčby v důsledku alopecie
došlo u 1,3 % pacientů ve skupině léčené teriflunomidem v dávce 14 mg, ve srovnání s 0,1 % ve
skupině užívající placebo.

Účinky na játra
V placebem kontrolovaných studiích u dospělých pacientů byly zjištěny následující skutečnosti:

Zvýšení hladiny ALT (na základě laboratorních údajů) dle výchozího stavu – bezpečnostní
populace v placebem kontrolovaných studiích
12
Placebo
(n = 997)
Teriflunomid 14 mg
(n = 1002)
>3 ULN 66/994 (6,6 %) 80/999 (8,0 %)
>5 ULN 37/994 (3,7 %) 31/999 (3,1 %)
>10 ULN 16/994 (1,6 %) 9/999 (0,9 %)
>20 ULN 4/994 (0,4 %) 3/999 (0,3 %)
ALT >3 ULN a TBILI >2 ULN 5/994 (0,5 %) 3/999 (0,3 %)

Mírné zvýšení aminotransferáz, hodnota ALT nižší nebo rovnající se 3násobku ULN byla častěji
pozorována ve skupině léčené teriflunomidem než ve skupině s placebem. Frekvence zvýšení
nad 3násobek ULN a více byla v léčebných skupinách vyrovnaná. K tomuto zvýšení hladiny
transaminázy docházelo nejčastěji během prvních 6 měsíců léčby; po ukončení léčby se hladina
vrátila na původní úroveň. Doba návratu byla různá, v horizontu měsíců i let.

Účinky na krevní tlak
V placebem kontrolovaných studiích u dospělých pacientů byly zjištěny následující skutečnosti:
- systolický krevní tlak byl >140 mmHg u 19,9 % pacientů léčených dávkou 14 mg
teriflunomidu denně ve srovnání s 15,5 % pacientů užívajících placebo;
- systolický krevní tlak byl >160 mmHg u 3,8 % pacientů léčených dávkou 14 mg
teriflunomidu denně ve srovnání s 2,0 % pacientů užívajících placebo;
- diastolický krevní tlak byl >90 mmHg u 21,4 % pacientů léčených dávkou 14 mg
teriflunomidu denně ve srovnání s 13,6 % pacientů užívajících placebo.

Infekce
V placebem kontrolovaných studiích u dospělých pacientů nebylo u pacientů léčených
teriflunomidem v dávce 14 mg pozorováno zvýšení výskytu závažných infekcí (2,7 %)
oproti placebu (2,2 %). Závažné oportunní infekce se v obou skupinách vyskytly s
frekvencí 0,2 %. V průběhu sledování po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy
závažných infekcí včetně sepse, která byla v některých případech fatální.

Hematologické účinky
V placebem kontrolovaných klinických studiích s teriflunomidem u dospělých pacientů byl
pozorován mírný pokles počtu leukocytů (< 15 % od výchozích hodnot, především šlo o pokles
počtu neutrofilů a lymfocytů), přestože u některých pacientů byl pokles větší. K poklesu
průměrného počtu od výchozích hodnot došlo během prvních 6 týdnů léčby a poté se stav v
průběhu léčby stabilizoval na nižších hladinách (méně než 15% snížení oproti výchozím
hodnotám). Účinek na erytrocyty (RBC) (<2%) a trombocyty (<10 %) byl méně výrazný.

Periferní neuropatie
V placebem kontrolovaných studiích u dospělých pacientů byla periferní neuropatie, včetně
polyneuropatie i mononeuropatie (např. syndrom karpálního tunelu), hlášena častěji u pacientů
užívajících teriflunomid než u pacientů užívajících placebo. V pivotních placebem
kontrolovaných studiích byla incidence periferní neuropatie potvrzena vyšetřením vedení nervem
u 1,9 % pacientů (tzn. 17 z 898) léčených dávkou 14 mg, ve srovnání s 0,4 % pacientů (tzn. 4 z
898) léčených placebem. Léčba byla přerušena u 5 pacientů s periferní neuropatií léčených
teriflunomidem v dávce 14 mg. Ústup potíží po ukončení léčby byl nahlášen u 4 pacientů z této
skupiny.

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)
Dle zkušeností v klinických studiích zřejmě teriflunomid není spojen se zvýšeným rizikem
malignity. Riziko malignity, zejména riziko lymfoproliferativních poruch, se zvyšuje při použití
některých jiných látek ovlivňujících imunitní systém (efekt třídy).

Závažné kožní reakce
V průběhu sledování po uvedení přípravku na trh byly v souvislosti s teriflunomidem
13
hlášeny případy závažných kožních reakcí (viz bod 4.4).

Astenie
V placebem kontrolovaných studiích u dospělých pacientů se astenie vyskytovala s frekvencí
2,0 % ve skupině s placebem, 1,6 % ve skupině s teriflunomidem 7 mg a 2,2 % ve skupině s
teriflunomidem 14 mg.

Psoriáza
Frekvence psoriázy v placebem kontrolovaných studiích byla 0,3 %, 0,3 % a 0,4 % ve skupině s
placebem, teriflunomidem 7 mg, resp. teriflunomidem 14 mg.

Gastrointestinální poruchy
Pankreatitida byla v postmarketingových hlášeních u teriflunomidu u dospělých hlášena vzácně, a to
včetně případů nekrotizující pankreatitidy a pseudocysty pankreatu. Případy pankreatitidy se mohou
vyskytnout kdykoliv během léčby teriflunomidem, což může vést k hospitalizaci a/nebo potřebě
korigující léčby.

Pediatrická populace

U pediatrických pacientů (od 10 do 17 let) užívajících teriflunomid denně, byl pozorován
celkově podobný bezpečnostní profil jako u dospělých pacientů. Nicméně v pediatrické studii
(166 pacientů: 109 ve skupině s teriflunomidem a 57 ve skupině s placebem) byly ve dvojitě
zaslepené fázi hlášeny případy pankreatitidy u 1,8 % (2/109) pacientů léčených teriflunomidem
ve srovnání s 0 případy ve skupině s placebem. Jeden z těchto případů vedl k hospitalizaci a
vyžadoval korigující léčbu. U pediatrických pacientů léčených teriflunomidem byly v otevřené
fázi studie hlášeny 2 další případy pankreatitidy (jeden byl hlášen jako závažný, druhý byl mírné
intenzity a nebyl závažný) a jeden případ závažné akutní pankreatitidy (s pseudopapilomem). U
dvou z těchto tří pacientů vedla pankreatitida k hospitalizaci. Klinické příznaky zahrnovaly
bolest břicha, nauzeu a/nebo zvracení a dále byly u těchto pacientů zvýšené sérové hladiny
amylázy a lipázy. Všichni pacienti se po ukončení léčby a zrychlené eliminaci (viz bod 4.4) a
korigující léčbě uzdravili.

Následující nežádoucí účinky byly častěji hlášeny u pediatrické populace než u dospělých:
• Alopecie byla hlášena u 22,0 % pacientů léčených teriflunomidem oproti 12,3 % pacientů
léčených placebem.
• Infekce byly hlášeny u 66,1 % pacientů léčených teriflunomidem oproti 45,6 %
pacientů léčených placebem. Mezi nimi byly u teriflunomidu častěji hlášeny
nasofaryngitida a infekce horních cest dýchacích.
• Zvýšení kreatinfosfokinázy (CPK) bylo hlášeno u 5,5 % pacientů léčených teriflunomidem
oproti 0 % pacientů léčených placebem. Většina případů byla spojena se zdokumentovaným
tělesným cvičením.
• Parestezie byla hlášena u 11,0 % pacientů léčených teriflunomidem oproti 1,8 % pacientů
léčených placebem.
• Bolest břicha byla hlášena u 11,0 % pacientů léčených teriflunomidem oproti 1,8 % pacientů
léčených placebem.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha 14
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky

Nejsou k dispozici žádné údaje o předávkování či intoxikaci teriflunomidem u lidí. Teriflunomid
byl v denní dávce 70 mg podáván zdravým subjektům po dobu 14 dnů. Nežádoucí účinky
odpovídaly bezpečnostnímu profilu teriflunomidu u pacientů s RS.

Léčba

Pokud dojde k relevantnímu předávkování nebo toxické reakci, doporučuje se podání
kolestyraminu nebo aktivního uhlí, které urychlí eliminaci. Doporučovaný postup eliminace
spočívá v podávání kolestyraminu v dávce 8 g třikrát denně po dobu 11 dnů. Pokud pacient toto
dávkování netoleruje, lze použít 4 g kolestyraminu třikrát denně po dobu 11 dnů. Pokud není k
dispozici kolestyramin, lze podávat aktivní uhlí v dávce 50 g dvakrát denně po dobu 11 dnů.
Kolestyramin ani aktivní uhlí není navíc nutné podávat v po sobě následujících dnech, pokud
pacient tyto látky špatně toleruje (viz bod 5.2).


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: imunosupresiva, selektivní imunosupresiva, ATC kód: L04AA
Mechanismus účinku

Teriflunomid je imunomodulační látka s protizánětlivými účinky, která selektivně a reverzibilně
inhibuje mitochondriální enzym dihydroorotátdehydrogenázu (DHO-DH), který funkčně souvisí
s dýchacím řetězcem. Teriflunomid následkem inhibice obecně redukuje proliferaci rychle se
dělících buněk, které jsou závislé na syntéze pyrimidinu de novo potřebné k růstu. Přesný
mechanismus, na kterém je založen terapeutický účinek teriflunomidu u RS, není zcela znám, je
však založen na snížení počtu lymfocytů.

Farmakodynamické účinky

Imunitní systém
Účinky na počet imunitních buněk v krvi: V placebem kontrolovaných studiích vedlo podávání
teriflunomidu v dávce 14 mg jednou denně k mírnému průměrnému snížení počtu lymfocytů o
méně než 0,3 x 109/l, které se vyskytlo v průběhu prvních 3 měsíců léčby a hladiny byly
udržovány až do konce léčby.

Potenciál způsobit prodloužení QT intervalu
V placebem kontrolované komplexní studii QT intervalu na zdravých subjektech nevykazoval
teriflunomid při průměrných koncentracích v ustáleném stavu ve srovnání s placebem žádný
potenciál k prodloužení QTcF intervalu: nejvýraznější průměrný časový rozdíl mezi
teriflunomidem a placebem byl 3,45 ms, horní hranice 90% CI byla 6,45 ms.

Účinek na renální tubulární funkce
V placebem kontrolovaných studiích bylo u pacientů léčených teriflunomidem pozorováno ve
srovnání s placebem průměrné snížení hladiny kyseliny močové v séru v rozmezí 20 až 30 %.
Průměrné snížení hladiny fosforu v séru bylo ve skupině léčené teriflunomidem ve srovnání s
placebem kolem 10 %. Tyto účinky jsou považovány za důsledek zvýšení renální tubulární
15
exkrece; neměly by být spojeny se změnami v glomerulární filtraci.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost teriflunomidu byla prokázána ve dvou placebem kontrolovaných studiích, TEMSO a
TOWER, které u dospělých pacientů s RRS hodnotily účinek teriflunomidu v dávkách 7 mg a
14 mg podávaných jednou denně.

Ve studii TEMSO bylo randomizováno celkem 1088 pacientů s RRS do následujících skupin: mg (n = 366) nebo 14 mg (n = 359) teriflunomidu nebo placebo (n = 363) po dobu 108 týdnů.
Všichni pacienti měli definitivně stanovenou diagnózu RS (kritérium dle McDonalda (2001)),
vykazovali relabující klinický průběh s progresí nebo bez ní a došlo u nich alespoň k 1 relapsu za
rok předcházející studii nebo alespoň ke 2 relapsům za 2 roky předcházející studii. Při vstupu do
studie měli pacienti skóre v EDSS škále (Expanded Disability Status Scale) ≤5,5.
Průměrný věk studované populace byl 37,9 roku. Většina pacientů měla relabující-remitující
roztroušenou sklerózu (91,5 %), ale podskupina pacientů měla sekundárně progredující (4,7 %)
nebo progresivně relabující (3,9 %) roztroušenou sklerózu. Průměrný počet relapsů během roku
před zařazením do studie byl 1,4, přičemž 36,2 % pacientů měly na snímcích sytících se
gadoliniem léze ve výchozím bodě studie. Medián EDSS skóre byl 2,50 ve výchozím bodě
studie; 249 pacientů (22,9 %) mělo na počátku studie EDSS skóre > 3,5. Průměrná doba trvání
onemocnění od prvních příznaků byla 8,7 roku. Většina pacientů (73 %) nepodstoupila během let před vstupem do studie žádnou léčbu modifikující onemocnění. Výsledky studie jsou
uvedeny v tabulce 1.
Následné dlouhodobé výsledky z prodloužené dlouhodobé studie bezpečnosti TEMSO
(celkový medián délky léčby přibližně 5 let, maximální doba léčby přibližně 8,5 let)
neprokázaly žádná nová nebo neočekávaná zjištění.

Ve studii TOWER bylo randomizováno celkem 1169 pacientů s RRS do následujících skupin: mg (n = 408) nebo 14 mg (n = 372) teriflunomidu nebo placebo (n = 389) po variabilní dobu
léčby končící 48 týdnů po randomizaci posledního pacienta. Všichni pacienti měli definitivně
stanovenou diagnózu RS (kritérium dle McDonalda (2005)), vykazovali relabující klinický
průběh, s progresí nebo bez ní a došlo u nich alespoň k 1 relapsu za rok předcházející studii nebo
alespoň ke 2 relapsům za 2 roky předcházející studii. Při vstupu do studie měli pacienti skóre v
EDSS škále ≤5,5.
Průměrný věk studované populace byl 37,9 let. Většina pacientů měla relabující-remitující
roztroušenou sklerózu (97,5 %), ale podskupina pacientů měla sekundárně progredující (0,8 %)
nebo progresivně relabující (1,7 %) roztroušenou sklerózu. Průměrný počet relapsů během roku
před zařazením do studie byl 1,4. Údaje o lézích ze snímků sytících se gadoliniem nejsou k
dispozici. Na začátku studie byl medián skóre EDSS 2,50; 298 pacientů (25,5%) mělo na
počátku studie EDSS skóre > 3,5. Průměrná doba trvání onemocnění od prvních příznaků byla
8,0 roku. Většina pacientů (67,2 %) nepodstoupila během 2 let před vstupem do studie žádnou
léčbu modifikující onemocnění. Výsledky studie jsou uvedeny v tabulce 1.

Tabulka 1 – hlavní výsledky (pro schválenou dávku, ITT populace)

Studie TEMSO Studie TOWER
Teriflunomid
14 mg Placebo
Teriflunomid
14 mg Placebo
n 358 363 370 Klinické cílové
parametry

Roční míra relapsů 0,37 0,54 0,32 0,Rozdíl rizik (95% CI) -0,17 (-0,26; -0,08) -0,18 (-0,27; -0,09)
Bez relapsu týden 108 56,5 % 45,6 % 57,1% 46,8%
16
Poměr rizika (95% CI) 0,72, (0,58; 0,89) 0,63, (0,50; 0,79)
Progrese 3měsíční trvalé
invalidity týden 108 20,2% 27,3% 15,8% 19,7%
Poměr rizika (95% CI) 0,70 (0,51; 0,97) 0,68 (0,47; 1,00)
Progrese 6měsíční trvalé
invalidity týden 108 13,8% 18,7% 11,7% 11,9%
Poměr rizika (95% CI) 0,75 (0,50; 1,11) 0,84 (0,53; 1,33)

Cílové parametry na MR





Nebylo měřeno
(1) Změna BOD týden 108 0,72 2,Změna oproti placebu 67%
Průměrný počet Gd
zvýrazněných lézí
v týdnu
0,
1,Změna oproti placebu
(95% CI) -0,80 (-1,20; -0,39)
Počet ohraničených
aktivních lézí / sken 0,75 2,Změna oproti placebu
(95% CI) 69%, (59%; 77%)
 p<0,0001  p<0,001  p<0,01  p<0,05 ve srovnání s placebem
(1) BOD: zátěž onemocnění (burden of disease): celkový objem lézí (T2 a T1 hypointenzní) v ml

Účinnost u pacientů s vysokou aktivitou onemocnění:
Ve studii TEMSO byl v podskupině pacientů s vysokou aktivitou onemocnění (n=127)
pozorován konzistentní léčebný efekt na relapsy a dobu do 3měsíční progrese trvalé
invalidity. Vzhledem k designu studie byla vysoká aktivita onemocnění definována jako nebo více relapsů během jednoho roku a jedna nebo více Gd-zvýrazněných lézí na MR
mozku. Ve studii TOWER nebyla podobná analýza podskupin provedena, proto nejsou MR
data dostupná.
Nejsou k dispozici data od pacientů, kteří nedokončili úplný a adekvátní cyklus léčby
interferonem beta (obvykle alespoň jeden rok léčby), měli alespoň jeden relaps během
předchozího roku a během léčby a alespoň 9 T2 hyperintenzních lézí na MR mozku nebo
alespoň 1 Gd-zvýrazněnou lézi, nebo měli nezměněný či zvýšený počet relapsů v předchozím
roce při srovnání s předchozími 2 roky.

Studie TOPIC je dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie hodnotící dávky
teriflunomidu 7 mg a 14 mg jednou denně až po 108 týdnů u pacientů s první příhodou
demyelinizace (průměrný věk 32,1 let). Primární cílový parametr byl čas k dosažení druhé
klinické epizody (do relapsu). Celkem 618 pacientů bylo randomizováno do následujících
skupin: 7 mg (n=205) nebo 14 mg (n=216) teriflunomidu nebo placebo (n=197). Riziko druhé
klinické epizody po více než 2 letech bylo 35,9 % ve skupině placeba a 24,0 % ve skupině mg teriflunomidu (poměr rizika: 0,57; 95% interval spolehlivosti: 0,38 až 0,87; p = 0,0087).
Výsledky ze studie TOPIC potvrzují účinnost teriflunomidu u RRMS (zahrnující časnou
RRMS s první klinickou příhodou demyelinizace a MRI lézí rozšířených v čase a prostoru).

Účinnost teriflunomidu oproti interferonu beta-1a podávanému subkutánně (v doporučované
dávce 44 μg třikrát týdně) byla srovnávána ve studii (TENERE) zahrnující 324 randomizovaných
pacientů, přičemž léčba trvala minimálně 48 týdnů (maximálně 114 týdnů). Primárním cílovým
parametrem bylo riziko selhání (potvrzený relaps nebo trvalé ukončení léčby, dle toho, k čemu
došlo dříve). Ve skupině léčené teriflunomidem v dávce 14 mg byla léčba trvale ukončena u pacientů ze 111 (19,8 %), a to z důvodu nežádoucích účinků (10,8 %), ztráty účinnosti (3,6 %), z
jiných důvodů (4,5 %) nebo kvůli nedokončenému sledování po léčbě (0,9 %). Ve skupině
léčené subkutánním interferonem beta-1a byla léčba trvale ukončena u 30 ze 104 pacientů (28,17
%) a to z důvodu nežádoucích účinků (21,2 %), ztráty účinnosti (1,9 %), z jiných důvodů (4,8%)
nebo kvůli nedostatečné spolupráci v rámci protokolu studie (1 %). Teriflunomid v dávce 14 mg
denně nedosahoval v primárním cílovém parametru statisticky významně vyšší hodnoty než
interferon beta-1a: odhadovaný procentuální podíl pacientů se selháním léčby v 96. týdnu
pomocí Kaplanovy-Meierovy metody byl 41,1 % ve srovnání se 44,4 % (skupina teriflunomidu
v dávce 14 mg ve srovnání se skupinou s interferonem beta-1a, p = 0,595).

Pediatrická populace

Děti a dospívající (ve věku 10 až 17let)
Studie EFC11759/TERIKIDS byla mezinárodní dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie
u pediatrických pacientů ve věku 10 až 17 let s relaps-remitentní RS, která hodnotila dávky
teriflunomidu podávané jednou denně (upravené tak, aby dosáhly expozice ekvivalentní dávce mg u dospělých) po dobu až 96 týdnů s následným otevřeným prodloužením. Všichni pacienti
zaznamenali před zařazením do studie alespoň 1 relaps v průběhu 1 roku nebo alespoň 2 relapsy
v průběhu 2 let. Neurologická vyhodnocení byla prováděna při screeningu a každých 24 týdnů až
do ukončení a při neplánovaných návštěvách pro podezření na relaps. Pacienti s klinickým
relapsem nebo vysokou MR aktivitou s minimálně 5 novými nebo zvětšujícími se T2 lézemi na následných snímcích byli před 96 týdnem převedeni do následného otevřeného prodloužení, aby
byla zajištěna aktivní léčba. Primárním cílovým parametrem byl čas do prvního klinického
relapsu po randomizaci. Doba do prvního potvrzeného klinického relapsu nebo vysoké aktivity
MR, podle toho, co nastalo dříve, byla předem definována jako analýza citlivosti, protože
zahrnuje klinické i MR podmínky, umožňující přechod do otevřené části studie.

Celkem 166 pacientů bylo randomizováno v poměru 2:1 k podávání teriflunomidu (n=109) nebo
placeba (n=57). Při vstupu do studie měli pacienti EDSS skóre ≤5,5; průměrný věk činil 14,6 let;
průměrná tělesná hmotnost činila 58,1 kg; průměrná doba trvání onemocnění od stanovení
diagnózy byla 1,4 roku; a průměr T1 u Gd-zvýrazněných lézí na snímku MR byl 3,9 lézí na
počátku léčby. Všichni pacienti měli relaps- remitentní RS s mediánem skóre EDSS 1,5 při
zahájení léčby. Průměrná doba léčby s placebem byla 362 dní a u léčby teriflunomidem 488 dní.
Přechod z dvojitě zaslepené fáze do otevřené fáze léčby z důvodu vysoké aktivity při MR byl
častější, než se očekávalo a ještě častější a dřívější ve skupině s placebem než ve skupině s
teriflunomidem (26 % u placeba, 13 % u teriflunomidu).

Teriflunomid snižoval riziko klinického relapsu o 34 % oproti placebu, bez dosažení statistické
významnosti (p = 0,29) (tabulka 2). V předem definované analýze citlivosti teriflunomid dosáhl
statisticky významného snížení kombinovaného rizika klinického relapsu nebo vysoké aktivity
při MR o 43 % oproti placebu (p = 0,04) (tabulka 2).
Teriflunomid významně snižoval počet nových a zvětšujících se T2 lézí na 1 snímek o 55 %
(p=0,0006) (post-hoc analýza také upravená pro výchozí hodnoty počtu T2: 34 %,
p=0,0446) a počet T1 lézí se zvýšením kontrastu pomocí gadolinia na 1 snímek o 75 % (p
<0,0001) (tabulka 2).

Tabulka 2 – Klinické výsledky a výsledky MR u EFC11759/TERIKIDS
EFC11759 ITT populace Teriflunomid
(n=109)
Placebo
(n=57)
Klinické cílové parametry
Doba do prvního potvrzeného klinického relapsu
Pravděpodobnost (95% CI) potvrzeného relapsu v 96. týdnu 0,39 (0,29; 0,48) 0,53 (0,36; 0,68)
Pravděpodobnost (95% CI) potvrzeného relapsu v 48. týdnu 0,30 (0,21; 0,39) 0,39 (0,30; 0,52)
Poměr rizika (95% CI) 0,66 (0,39; 1,11)^
18
Doba do prvního potvrzeného klinického relapsu nebo vysoké
aktivity při MR,
Pravděpodobnost (95% CI) potvrzeného relapsu nebo vysoké
aktivity při MR v 96. týdnu

0,51 (0,41; 0,60)

0,72 (0,58; 0,82)
Pravděpodobnost (95% CI) potvrzeného relapsu nebo vysoké aktivity
při MR ve 48. týdnu 0,38 (0,29; 0,47) 0,56 (0,42; 0,68)
Poměr rizika (95% CI) 0,57 (0,37; 0,87)*
Klíčové cílové parametry MR
Upravený počet nových nebo zvětšených T2 lézí,
Odhad (95% CI) 4,74 (2,12; 10,57) 10,52 (4,71; 23,50)
Odhad (95% CI), post-hoc analýza také upravená pro výchozí 3,57 (1,97; 6,46) 5,37 (2,84; 10,16)
hodnoty počtu T2
Relativní riziko (95% CI) 0,45 (0,29; 0,71)
Relativní riziko (95% CI), post-hoc analýza také upravená pro
výchozí hodnoty počtu T0,67 (0,45; 0,99)*
Upravený počet T1 Gd-obohacených lézí,
Odhad (95% CI)

1,90 (0,66; 5,49)

7,51 (2,48; 22,70)
Relativní riziko (95% CI) 0,25 (0,13; 0,51)***
^p≥0,05 ve srovnání s placebem,  p<0,05,  p<0,001,  p<0,Pravděpodobnost je založena na Kaplan-Meierově odhadu a 96. týdnem skončila léčebná studie (EOT).

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
přípravkem Teriflunomide G.L. Pharma u dětí od narození do 10 let v léčbě roztroušené sklerózy
(informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2)

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Medián doby potřebné k dosažení maximálních plazmatických koncentrací je 1 až 4 hodiny po
podání dávky při opakovaném perorálním podávání teriflunomidu s vysokou biologickou
dostupností (přibližně 100 %).

Jídlo nemá na farmakokinetiku teriflunomidu klinicky relevantní účinek.

Dle průměrných předpokládaných farmakokinetických parametrů vypočtených z populační
farmakokinetické analýzy (PopPK) pomocí údajů od zdravých dobrovolníků a pacientů s RS
nastává ustálená koncentrace pomalu (trvá přibližně 100 dnů (3,5 měsíce), než se dosáhne 95%
koncentrace v ustáleném stavu) a odhadovaný poměr akumulace AUC je přibližně 34násobek.

Distribuce

Teriflunomid se extenzivně váže na bílkovinu v plazmě (>99 %), pravděpodobně albumin, a
distribuuje se zejména v plazmě. Distribuční objem po jednom intravenózním (i.v.) podání je
11 l. Tento údaj je však pravděpodobně podhodnocený, jelikož u potkanů byla pozorována
výrazná orgánová distribuce.

Biotransformace

Teriflunomid je v určité míře metabolizován a je jedinou složkou detekovanou v plazmě.
Primární cestou biotransformace teriflunomidu je hydrolýza; oxidace představuje pouze
19
minoritní způsob. Mezi sekundární cesty patří oxidace, N-acetylace a sulfátová konjugace.

Eliminace

Teriflunomid se vylučuje gastrointestinálním traktem, hlavně žlučí, ve formě nezměněné léčivé
látky, nejpravděpodobněji přímou sekrecí. Teriflunomid je substrátem efluxního transportéru BCRP,
který se může přímé sekrece účastnit. Za 21 dnů se vyloučí 60,1 % podané dávky, a to stolicí (37,%) a močí (22,6 %). Po zrychlené eliminaci pomocí kolestyraminu bylo vyloučeno dalších 23,1 %
(hlavně ve stolici). Na základě individuálních odhadů farmakokinetických parametrů pomocí
modelu PopPK teriflunomidu u zdravých dobrovolníků a pacientů s RS byl medián t1/2z přibližně dnů po opakovaných dávkách 14 mg. Po jednom intravenózním podání byla celková tělesná
clearance teriflunomidu 30,5 ml/h.

Zrychlená eliminace: kolestyramin a aktivní uhlí
Eliminaci teriflunomidu z oběhu lze zrychlit podáním kolestyraminu nebo aktivního uhlí. Za
základ tohoto procesu se předpokládá přerušení reabsorpce na úrovni střeva. Měření koncentrací
teriflunomidu v průběhu 11denního postupu s cílem zrychlit eliminaci teriflunomidu, kdy se po
ukončení léčby teriflunomidem podával kolestyramin v dávce 8 g nebo 4 g třikrát denně nebo
aktivní uhlí v dávce 50 g dvakrát denně, prokázalo, že tyto režimy jsou schopny zrychlit
eliminaci teriflunomidu a vedou k více než 98% snížení plazmatických koncentrací
teriflunomidu. Při použití kolestyraminu se výsledek dostavil rychleji než při použití aktivního
uhlí. Po ukončení léčby teriflunomidem a podání kolestyraminu v dávce 8 g třikrát denně se
plazmatická koncentrace teriflunomidu snížila o 52 % na konci dne 1, o 91 % na konci dne 3, o
99,2 % na konci dne 7 a o 99,9 % po dokončení zrychlené eliminace v den 11. Volba jednoho ze
tří postupů eliminace by měla záležet na toleranci pacienta. Pokud pacient toleruje kolestyramin
v dávce 8 g třikrát denně špatně, lze použít kolestyramin v dávce 4 g třikrát denně. Také lze
použít aktivní uhlí (zmiňovaných 11 dnů nemusí následovat přímo po sobě, pokud není
vyžadováno rychlé snížení plazmatické koncentrace teriflunomidu).

Linearita/nelinearita

Systémová expozice se po perorálním podání teriflunomidu v rozmezí 7 až 14 mg zvyšuje úměrně
dávce.

Charakteristika specifických skupin pacientů

Pohlaví a starší pacienti
U zdravých subjektů a u pacientů s RS bylo na základě analýzy PopPK identifikováno
několik zdrojů specifické variability: věk, tělesná hmotnost, pohlaví, rasa a hladiny albuminu
a bilirubinu. Vliv těchto parametrů je však pouze omezený (31 %).

Porucha funkce jater
Lehká a středně těžká porucha funkce jater neměla na farmakokinetiku teriflunomidu žádný vliv.
U pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce jater není nutné upravovat dávku.
Teriflunomid je však kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz body 4.2 a
4.3).

Porucha funkce ledvin
Těžká porucha funkce ledvin neměla na farmakokinetiku teriflunomidu žádný vliv. U pacientů
s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin není nutné upravovat dávku.

Pediatrická populace

U pediatrických pacientů s tělesnou hmotností >40 kg léčených dávkou 14 mg jednou denně,
byly expozice v ustáleném stavu ve stejném rozmezí, jako bylo pozorováno u dospělých
pacientů léčených stejným dávkovacím režimem.
20
U pediatrických pacientů s tělesnou hmotností ≤40 kg, léčených dávkou 7 mg jednou denně
(na základě omezených klinických dat a simulací) bylo docíleno expozice v ustáleném stavu
ve stejném rozsahu, jako bylo pozorováno u dospělých pacientů léčených dávkou 14 mg
jednou denně.
Jak bylo pozorováno u dospělých pacientů s RS, sledované koncentrace v ustáleném stavu
byly mezi jednotlivci vysoce variabilní.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Toxicita po opakované dávce

Opakované perorální podávání teriflunomidu myším, potkanům a psům po dobu až 3, 6 a měsíců vedlo k odhalení, že hlavními místy toxické reakce jsou kostní dřeň, lymfatické orgány,
ústní dutina / gastrointestinální trakt, reprodukční orgány a pankreas. Byly pozorovány také
známky oxidačního účinku na erytrocyty. Anemie, snížený počet trombocytů a účinky na
imunitní systém, včetně leukopenie, lymfopenie a sekundárních infekcí, souvisely s účinkem na
kostní dřeň a/nebo lymfatické orgány. Většina těchto vlivů odráží základní mechanismus účinku
sloučeniny (inhibice dělení buněk). Zvířata jsou citlivější na farmakologické účinky
teriflunomidu, a tudíž i na toxicitu, než lidé. V důsledku toho byla zjištěna toxicita u zvířat při
expozicích odpovídajících terapeutickým nebo i nižším dávkám u člověka.

Genotoxický a karcinogenní potenciál

Teriflunomid nebyl mutagenní in vitro ani klastogenní in vivo. Klastogenita pozorovaná in
vitro byla považována za nepřímý účinek spojený s nerovnováhou zásoby nukleotidů
vznikající v důsledku farmakologie inhibice DHO-DH. Minoritní metabolit TFMA (trifluoromethylanilin) měl mutagenní a klastogenní účinky in vitro, in vivo však nikoli.

U potkanů a myší nebyly pozorovány žádné známky kancerogenity.
Reprodukční toxicita
U potkanů nedošlo k ovlivnění fertility, přestože byly sledovány nežádoucí účinky teriflunomidu
na samčí reprodukční orgány, včetně sníženého počtu spermií. V potomstvu samců potkana, kteří
před pářením s neléčenými samicemi dostali teriflunomid, se neobjevily žádné vnější
malformace. Teriflunomid v dávkách odpovídajících terapeutickému rozpětí u člověka měl u
potkanů a králíků embryotoxické a teratogenní účinky. Nežádoucí účinky na mláďata se objevily
také při podání teriflunomidu březím potkanům během gestace a laktace. Riziko embryofetální
toxicity přenášené mužem léčeným teriflunomidem je považováno za nízké. Odhadovaná
plazmatická expozice ženy při přenosu látky semenem léčeného pacienta je 100krát nižší než
plazmatická koncentrace při podání 14 mg teriflunomidu perorálně.

Juvenilní toxicita

U mladých potkanů, kteří dostávali perorálně teriflunomide po dobu 7 týdnů od narození po
dosažení sexuální dospělosti se neprojevily žádné nežádoucí účinky mající vliv na růst, tělesný a
duševní vývoj, učení se a paměť, pohybovou aktivitu, sexuální vývoj nebo fertilitu. Nežádoucí
účinky zahrnovaly anémii, sníženou citlivost lymfoidních buněk, v závislosti na dávce sníženou
protilátkovou odpověď závislou na T buňkách a významně snížené koncentrace IgM a IgG, které
se obecně shodovaly s pozorováním ve studiích toxicity po opakovaném podávání u dospělých
potkanů. Zvýšení počtu B- buněk, pozorované u mladých potkanů, však nebylo pozorováno u
dospělých potkanů. Význam tohoto rozdílu není znám, ale byla prokázána úplná reverzibilita
jako u většiny ostatních nálezů.

21
Mladí potkani byli z důvodu vysoké citlivosti zvířat na teriflunomid vystaveni nižším dávkám,
než činily dávky u dětí a dospívajících podle maximální doporučené humánní dávky (MRHD).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
monohydrát laktosy
kukuřičný škrob
hyprolosa
mikrokrystalická celulosa
sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A)
koloidní bezvodý oxid křemičitý
magnesium-stearát

Potahová vrstva tablety
hypromelosa oxid titaničitý (E171)
mastek
makrogol hlinitý lak indigokarmínu (E132)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

OPA/Al/PVC-Al blistry balených v krabičkách po 14, 28 a 84 potahovaných tabletách.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

G.L. Pharma GmbH
Schlossplatz 8502 Lannach
22
Rakousko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

59/534/21-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 1. 6.

10. DATUM REVIZE TEXTU

1. 6.