TENOFOVIR DISOPROXIL SANDOZ - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Tenofovir disoproxil Sandoz 245 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje tenofovirum disoproxilum 245 mg.

Pomocná látka se známým účinkem
Jedna tableta obsahuje 220 mg laktosy (ve formě monohydrátu laktosy).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Bílé, bikonvexní, potahované tablety ve tvaru mandle o rozměrech 16 mm x 10 mm, s vyraženým „H“
na jedné straně a „T11“ na straně druhé.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Infekce HIV-
Přípravek Tenofovir disoproxil Sandoz je v kombinaci s dalšími antiretrovirovými léčivými přípravky
indikován k léčbě dospělých infikovaných HIV-1.

U dospělých je důkaz přínosu tenofovir-disoproxilu u HIV-1 infekce založen na výsledcích jedné
studie s dosud neléčenými pacienty, včetně pacientů s velkou virovou náloží (>100 000 kopií/ml) a
studiích, kdy byl tenofovir-disoproxil přidáván ke stabilní základní terapii (především trojkombinaci)
u pacientů již léčených antiretrovirotiky, u kterých došlo k časnému virologickému selhání (< 10 kopií/ml, přičemž většina pacientů měla < 5 000 kopií/ml).

Přípravek Tenofovir disoproxil Sandoz je také indikován k léčbě dospívajících ve věku 12 až < 18 let,
infikovaných HIV-1 s rezistencí k NRTI nebo toxicitami, které zabraňují použití látek první volby.

Rozhodnutí o použití přípravku Tenofovir disoproxil Sandoz k léčbě pacientů s HIV-1 infekcí již
léčených antiretrovirotiky je nutné založit na testování virové rezistence a/nebo anamnéze léčby
jednotlivých pacientů.




Hepatitida B
Přípravek Tenofovir disoproxil Sandoz je indikován k léčbě chronické hepatitidy B u dospělých s:

• kompenzovaným onemocněním jater, s prokázanou aktivní virovou replikací, trvale
zvýšenými hladinami sérové alaninaminotransferázy (ALT) a s histologicky prokázaným
aktivním zánětem a/nebo fibrózou (viz bod 5.1).

• prokázanou přítomností viru hepatitidy B rezistentního na lamivudin (viz body 4.8 a 5.1),

• dekompenzovaným onemocněním jater (viz body 4.4, 4.8 a 5.1).

Přípravek Tenofovir disoproxil Sandoz je indikován k léčbě chronické hepatitidy B u dospívajících ve
věku 12 až < 18 let s:

• kompenzovaným onemocněním jater a s prokázaným aktivním onemocněním imunitního
systému, tj. aktivní virovou replikací a trvale zvýšenými sérovými hladinami ALT nebo
histologickým průkazem středně závažného až závažného zánětu a/nebo fibrózy. Co se týče
rozhodnutí o zahájení léčby u pediatrických pacientů, viz body 4.2, 4.4, 4.8 a 5.1.

4.2 Dávkování a způsob podání

Terapii musí zahájit lékař, který má zkušenosti s léčbou infekce HIV a/nebo s léčbou chronické
hepatitidy B.

Dávkování

HIV-1 a chronická hepatitida B

Dospělí a dospívající od 12 do 18 let a váhou ≥ 35 kg:
Doporučená dávka přípravku Tenofovir disoproxil Sandoz při léčbě HIV nebo při léčbě chronické
hepatitidy B je 245 mg (jedna tableta) jednou denně, užívaná perorálně spolu s jídlem.

Rozhodnutí o léčbě musí u pediatrických pacientů (dospívajících) vycházet z pečlivého zvážení potřeb
jednotlivých pacientů s odkazem na současná doporučení týkající se pediatrické léčby včetně hodnoty
histologických údajů ve výchozím stavu. Přínos dlouhodobé virologické suprese při pokračující léčbě
je nutno zvážit oproti riziku dlouhodobé léčby, včetně vzniku mutací viru hepatitidy B a nejistot
týkajících se dlouhodobého dopadu kostní a renální toxicity (viz bod 4.4).

Před léčbou pediatrických pacientů s kompenzovaným onemocněním jater má být hladina ALT v séru
trvale zvýšená v důsledku HBeAg pozitivní chronické hepatitidy B po dobu alespoň 6 měsíců; a u
pacientů s HBeAg negativním onemocněním po dobu alespoň 12 měsíců.


Délka léčby u dospělých a dospívajících pacientů s chronickou hepatitidou B

Optimální trvání léčby není známo. O přerušení léčby se může uvažovat v následujících případech:




• u HBeAg pozitivních pacientů bez cirhózy se má léčba podávat po dobu nejméně 12 měsíců
po potvrzení sérokonverze HBe (ztráta HBeAg a HBV DNA s detekcí protilátek proti HBe ve
dvou po sobě odebraných vzorcích séra s odstupem alespoň 3-6 měsíců) nebo do sérokonverze
HBs, nebo do ztráty účinnosti (viz bod 4.4). Po přerušení léčby se mají sledovat sérové
hladiny ALT a HBV DNA, aby se zjistil každý pozdější virologický relaps.
• u HBeAg negativních pacientů bez cirhózy se má léčba podávat alespoň do sérokonverze
HBs, nebo do prokázané ztráty účinnosti. Ukončení léčby lze rovněž zvážit po dosažení
stabilní virologické suprese (tj. po době alespoň 3 let) za předpokladu, že se po přerušení
léčby pravidelně kontrolují sérové hladiny ALT a HBV DNA, aby se zjistil jakýkoliv pozdější
virologický relaps. V případě prodloužené léčby po dobu více než 2 let se doporučuje
pravidelné přehodnocování, aby se potvrdilo, že pokračování ve zvolené léčbě je pro pacienta
ještě vhodné.

U dospělých pacientů s dekompenzovanou poruchou funkce jater nebo cirhózou není ukončení léčby
doporučeno.

Pediatrická populace

Pro děti od 2 do 12 let může být k léčbě infekce HIV-1 a chronické hepatitidy B k dispozici tenofovir-
disoproxil také v jiných formulacích a pro děti od 6 let do 12 let tablety o nižší síle (viz bod 5.1). U
vhodných formulací si prosím přečtěte doprovodný souhrn údajů o přípravku.



Bezpečnost a účinnost tenofovir-disoproxilu u dětí infikovaných HIV-1 nebo dětí s chronickou
hepatitidou B ve věku méně než 2 roky nebyla dosud stanovena. K dispozici nejsou žádné údaje.



Vynechaná dávka
Pokud pacient vynechá dávku přípravku Tenofovir disoproxil Sandoz a uplynulo méně než 12 hodin
od doby, kdy je přípravek obvykle užíván, měl by přípravek Tenofovir disoproxil Sandoz užít co
nejdříve s jídlem a vrátit se k normálnímu režimu dávkování. Pokud pacient vynechá dávku přípravku
Tenofovir disoproxil Sandoz a uplynulo více než 12 hodin od doby, kdy je přípravek obvykle užíván,
a je téměř čas pro užití další dávky, pacient nemá vynechanou dávku užít, ale má jednoduše
pokračovat v obvyklém režimu dávkování.

Pokud bude pacient do 1 hodiny po užití přípravku Tenofovir disoproxil Sandoz zvracet, je nutno užít
další tabletu. Pokud bude pacient zvracet po více než 1 hodině po užití přípravku Tenofovir disoproxil
Sandoz, další dávku užít nemusí.

Zvláštní skupiny pacientů
Starší pacienti
Nejsou dostupné žádné údaje, na základě kterých by bylo možné doporučit dávkování u pacientů
starších 65 let (viz bod 4.4).

Porucha funkce ledvin
Tenofovir se eliminuje renální exkrecí, přičemž expozice tenofoviru je u pacientů s renální dysfunkcí
vyšší.




Dospělí
O bezpečnosti a účinnosti tenofovir-disoproxilu u dospělých pacientů se středně těžkou a těžkou
poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 50 ml/min) jsou k dispozici jen omezené údaje,
přičemž údaje o dlouhodobé bezpečnosti u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin (clearance
kreatininu 50 až 80 ml/min) nebyly dosud hodnoceny. Tenofovir-disoproxil se proto má používat u
dospělých pacientů s poruchou funkce ledvin pouze v případě, že potenciální přínos léčby převáží její
možné riziko. U dospělých pacientů s clearance kreatininu < 50 ml/min, včetně hemodialyzovaných
pacientů, se k podávání snížené denní dávky tenofovir-disoproxilu doporučují jiné formulace
tenofovir-disoproxilu. U vhodných formulací si prosím přečtěte doprovodný souhrn údajů o přípravku.

Lehká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu 50 až 80 ml/min)
Omezené údaje z klinických studií podporují u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin dávkování
245 mg tenofovir-disoproxilu jednou denně.

Středně těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu 30 až 49 ml/min)
U pacientů, kteří nemohou užívat tenofovir-disoproxil v jiných dostupných lékových formách, jako
třeba ve formě granulí, je možné použít přípravek Tenofovir disoproxil Sandoz 245 mg potahované
tablety v prodloužených intervalech mezi dávkami. Na základě modelů farmakokinetických údajů s
jednorázovou dávkou u HIV negativních jedinců neinfikovaných HBV s různým stupněm poruch
funkce ledvin, včetně terminálního stádia onemocnění ledvin vyžadujícího hemodialýzu, se může
použít podávání 245 mg tenofovir-disoproxilu každých 48 hodin, které však nebylo v klinických
studiích potvrzeno. Proto je nutné u takových pacientů pozorně sledovat klinickou odpověď na léčbu a
funkci ledvin (viz body 4.4 a 5.2).

Těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) a hemodialyzovaní pacienti
U pacientů neschopných užívat tenofovir-disoproxil v jiných dostupných lékových formách, jako třeba
ve formě granulí, a kteří nemají k dispozici žádné alternativní způsoby léčby, lze použít prodloužené
dávkovací intervaly za využití 245mg potahovaných tablet, a to následovně:

Těžká porucha funkce ledvin: každých 72 až 96 hodin (dávkování dvakrát týdně) se může podávat mg tenofovir-disoproxilu.

Hemodialyzovaní pacienti: každých 7 dní po ukončení hemodialýzy se může podávat 245 mg
tenofovir-disoproxilu *.

Tyto úpravy dávkování nebyly potvrzeny v klinických studiích. Simulace naznačují, že prodloužený
interval za využití přípravku Tenofovir disoproxil Sandoz 245 mg potahované tablety není optimální a
může mít za následek zvýšenou toxicitu a případně nedostatečnou odpověď. Proto je třeba pozorně
sledovat klinickou odpověď na léčbu a funkce ledvin (viz body 4.4 a 5.2).

* Obecně se předpokládá týdenní dávkování při třech hemodialýzách týdně, každá v trvání přibližně
čtyři hodiny, nebo po 12 hodinách kumulativní hemodialýzy.

U nehemodialyzovaných pacientů s clearance kreatininu < 10 ml/min nelze dát žádná dávkovací
doporučení.

Pediatrická populace

Používání tenofovir-disoproxilu u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin se nedoporučuje
(viz bod 4.4).




Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater není úprava dávkování nutná (viz body 4.4 a 5.2).

Jestliže se u pacientů s chronickou hepatitidou B, současně infikovaných nebo neinfikovaných HIV
léčba přípravkem Tenofovir disoproxil Sandoz přeruší, je třeba u těchto pacientů pozorně sledovat
příznaky exacerbace hepatitidy (viz bod 4.4).

Způsob podání
Tablety přípravku Tenofovir disoproxil Sandoz se mají užívat jednou denně, perorálně, s jídlem.

Pro pacienty, kteří mají problémy s polykáním potahovaných tablet, je k dispozici tenofovir-disoproxil
ve formě granulí. Další informace naleznete v souhrnu údajů o přípravku daných formulací.
Výjimečně však může být přípravek Tenofovir disoproxil Sandoz 245 mg potahované tablety podáván
po rozpadu tablety v nejméně 100 ml vody, pomerančového džusu nebo hroznové šťávy.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecně
Před zahájením léčby tenofovir-disoproxilem je třeba všem pacientům infikovaným HBV nabídnout
testování na protilátky proti HIV (viz níže Současná infekce HIV-1 a virem hepatitidy B).

HIV-Přestože se prokázalo, že efektivní virová suprese antiretrovirovou léčbou významně snižuje riziko
sexuálního přenosu, nelze vyloučit reziduální riziko. Je nutno dodržet opatření k zabránění přenosu v
souladu s národními doporučeními.

Hepatitida B
Pacienti musí být poučeni, že nebylo prokázáno, že by tenofovir-disoproxil zabraňoval riziku přenosu
HBV na jiné osoby pohlavním stykem nebo krví. I nadále musí být dodržována příslušná opatření.

Současné podávání s jinými léčivými přípravky

• Přípravek Tenofovir disoproxil Sandoz se nemá podávat současně s jinými léčivými přípravky
obsahujícími tenofovir-disoproxil.
• Přípravek Tenofovir disoproxil Sandoz se nemá podávat současně s adefovir-dipivoxilem.
• Současné podávání tenofovir-disoproxilu u a didanosinu se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Terapie trojkombinací nukleosidů/nukleotidů
U pacientů s HIV, kterým se tenofovir-disoproxil podával současně s lamivudinem a abakavirem,
stejně jako s lamivudinem a didanosinem v dávkovacím režimu jednou denně, existují hlášení vysoké
míry virologického selhání a vzniku rezistence v časném stádiu.

Účinky na ledviny a kosti u dospělé populace
Účinky na ledviny



Tenofovir je eliminován především ledvinami. V klinické praxi bylo v souvislosti s používáním
tenofovir-disoproxilu hlášeno selhání ledvin, poruchy funkce ledvin, zvýšení hladiny kreatininu,
hypofosfatemie a proximální tubulopatie (včetně Fanconiho syndromu) (viz bod 4.8).

Sledování funkce ledvin
Před začátkem léčby tenofovir-disoproxilem se doporučuje provést u všech pacientů výpočet clearance
kreatininu a rovněž po dvou až čtyřech týdnech léčby, po třech měsících léčby a poté vždy po 3 až měsících zjišťovat funkce ledvin (clearance kreatininu a sérových fosfátů). U pacientů s rizikem
poruchy funkce ledvin je potřeba sledovat funkce ledvin častěji.

Postup při renálních abnormalitách
Je-li u dospělých pacientů užívajících tenofovir-disoproxil hladina sérových fosfátů < 1,5 mg/dl (0,mmol/l) nebo je-li clearance kreatininu snížena na < 50 ml/min, měla by se do jednoho týdne znovu
vyhodnotit funkce ledvin, včetně stanovení koncentrace glukosy a draslíku v krvi a koncentrace
glukosy v moči (viz bod 4.8, proximální tubulopatie). U dospělých pacientů, u kterých clearance
kreatininu klesla pod 50 ml/min nebo hladina sérových fosfátů klesla pod 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l), se
má také zvážit přerušení léčby tenofovir-disoproxilem. Přerušení léčby tenofovir-disoproxilem je
rovněž nutno zvážit v případě progresivního poklesu renálních funkcí, pokud nebyla zjištěna žádná
jiná příčina.

Souběžné podávání s jinými léčivy a riziko renální toxicity
Tenofovir-disoproxil se nemá užívat současně nebo bezprostředně po užívání nefrotoxických léčivých
přípravků (např. aminoglykosidů, amfotericinu B, foskarnetu, gancikloviru, pentamidinu,
vankomycinu, cidofoviru nebo interleukinu-2). Je-li současné užívání tenofovir-disoproxilu a
nefrotoxických látek nezbytné, je třeba sledovat funkci ledvin každý týden.

U pacientů s rizikovým faktorem pro renální dysfunkce léčených tenofovir-disoproxilem byly po
zahájení léčby vysokými dávkami nesteroidních antirevmatik nebo kombinací více nesteroidních
antirevmatik pozorovány případy akutního renálního selhání. Pokud se tenofovir-disoproxil podává
současně s nesteroidními antirevmatiky, je potřeba odpovídajícím způsobem sledovat renální funkce.

U pacientů léčených tenofovir-disoproxilem v kombinaci s ritonavirem nebo kobicistatem
potencovaným inhibitorem proteázy bylo hlášeno vyšší riziko poruchy renálních funkcí. U těchto
pacientů je potřebné pečlivé sledování renálních funkcí (viz bod 4.5). U pacientů s renálními
rizikovými faktory je nutno současné podávání tenofovir-disoproxilu s potencovanými inhibitory
proteázy pečlivě zvážit.

Tenofovir-disoproxil nebyl klinicky hodnocen u pacientů léčených přípravky, které jsou eliminovány
stejnou renální cestou, včetně transportních proteinů - lidských organických aniontových transportérů
(human organic anion transporter, hOAT) 1 a 3 nebo MRP 4 (např. cidofovir, známý nefrotoxický
léčivý přípravek). Tyto renální transportní proteiny mohou být odpovědné za tubulární sekreci a
částečně za renální eliminaci tenofoviru a cidofoviru. V důsledku toho se může změnit
farmakokinetika těchto léčivých přípravků, které jsou eliminovány stejnou renální cestou, včetně
transportních proteinů hOAT 1 a 3 nebo MRP 4, jsou-li podávány současně. Pokud to není zcela
nezbytné, současné užívání těchto léčivých přípravků, které jsou eliminovány stejnou renální cestou,
se nedoporučuje, ale pokud je to nevyhnutelné, je třeba kontrolovat funkci ledvin každý týden (viz bod
4.5).

Porucha funkce ledvin



Bezpečnost užívání tenofovir-disoproxilu z hlediska funkce ledvin byla u dospělých pacientů s
poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 80 ml/min) studována jenom ve velmi omezené míře.

Dospělí pacienti s clearance kreatininu < 50 ml/min, včetně hemodialyzovaných pacientů:
O bezpečnosti a účinnosti tenofovir-disoproxilu u pacientů s poruchou funkce ledvin jsou k dispozici
jen omezené údaje. Tenofovir-disoproxil se má proto užívat pouze v případě, že potenciální přínos
léčby převažuje její možné riziko. U pacientů se těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu
< 30 ml/min) a u pacientů, kteří vyžadují hemodialýzu, se použití tenofovir-disoproxilu nedoporučuje.
Pokud není k dispozici alternativní léčba, musí se upravit interval mezi dávkami a je třeba často
kontrolovat funkci ledvin (viz body 4.2 a 5.2).

Účinky na kosti
Kostní abnormality, jako je osteomalacie, které se mohou projevit jako přetrvávající nebo zhoršující se
bolest kostí a které mohou občas přispívat ke vzniku zlomenin, mohou souviset s proximální renální
tubulopatií vyvolanou tenofovir-disoproxilem (viz bod 4.8).
Tenofovir-disoproxil může také způsobit snížení kostní hustoty (bone mineral density, BMD). U
pacientů infikovaných HIV v kontrolované klinické studii trvající 144 týdnů, která srovnávala
tenofovir-disoproxil se stavudinem v kombinaci s lamivudinem a efavirenzem u dospělých pacientů
dosud neléčených antiretrovirotiky, byl u obou léčených skupin pozorován mírný pokles kostní
denzity (bone mineral density, BMD) v celkovém proximálním femuru a v páteři. Pokles BMD v
páteři a změny kostních biomarkerů ve srovnání s výchozími hodnotami byly ve 144. týdnu významně
vyšší ve skupině léčené tenofovir-disoproxilem. Pokles BMD v celkovém proximálním femuru byly
významně vyšší v této skupině až do 96. týdne. Nicméně zvýšené riziko vzniku zlomenin nebo
příznaky vzniku klinicky významných kostních abnormalit se v průběhu 144 týdnů v této studii
neprojevily.

V jiných studiích (prospektivní a zkřížené) byly nejvýraznější snížení BMD pozorováno u pacientů
léčených tenofovir-disoproxilem v rámci léčebného režimu zahrnujícího potencovaný inhibitor
proteázy. Celkově s ohledem na kostní abnormality spojené s tenofovir-disoproxilem a omezení
dlouhodobých údajů o dopadu tenofovir-disoproxilu na zdraví kostí a riziko vzniku zlomenin mají být
u pacientů s osteoporózou, kteří mají vyšší riziko zlomenin, zváženy jiné dostupné terapeutické
režimy.



Existuje-li podezření na kostní abnormality, nebo pokud byly kostní abnormality zjištěny, je nutno
zajistit příslušnou konzultaci.

Účinky na ledviny a kosti u pediatrické populace
Ohledně dlouhodobých toxických účinků na kosti a ledviny panují nejasnosti. Kromě toho není možné
plně zaručit reverzibilitu renální toxicity. Proto je doporučený multidisciplinární přístup pro adekvátní
zvážení rovnováhy přínosu/rizika léčby v každém individuálním případě, rozhodnutí se pro vhodné
sledování během léčby (včetně rozhodnutí ukončit léčbu) a zvážení potřeby suplementace.

Účinky na ledviny
V klinické studii GS-US-104-0352 byly hlášeny nežádoucí účinky na ledviny odpovídající proximální
renální tubulopatii u pediatrických pacientů infikovaných HIV-1 ve věku 2 až < 12 let (viz body 4.8 a
5.1).




Sledování funkce ledvin
Funkce ledvin (clearance kreatininu a sérové fosfáty) by měly být vyhodnoceny před léčbou a
sledovány během léčby stejně jako u dospělých (viz výše).

Postup při renálních abnormalitách
Jsou-li u pediatrických pacientů užívajících tenofovir-disoproxil potvrzeny hladiny sérových fosfátů <
3,0 mg/dl (0,96 mmol/l), je nutno do jednoho týdne znovu vyhodnotit funkce ledvin, včetně stanovení
koncentrace glukosy a draslíku v krvi a koncentrace glukosy v moči (viz bod 4.8, proximální
tubulopatie). Existuje-li podezření na renální abnormality, nebo pokud byly renální abnormality
zjištěny, je nutno zajistit konzultaci s nefrologem ke zvážení přerušení léčby tenofovir-disoproxilem.

Současné podávání a riziko renální toxicity
Platí stejná doporučení jako u dospělých (viz výše).

Porucha funkce ledvin
Používání tenofovir-disoproxilu u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin se nedoporučuje
(viz bod 4.2). Léčba tenofovir-disoproxilem se u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin
nemá zahajovat a u pediatrických pacientů, u kterých se objeví porucha funkce ledvin během léčby
tenofovir-disoproxil, má být vysazena.

Účinky na kosti
Přípravek Tenofovir disoproxil Sandoz může způsobit snížení BMD. Účinky změn BMD souvisejících
s podáváním tenofovir-disoproxilu na dlouhodobý stav kostí a riziko vzniku zlomenin v budoucnosti
jsou nejisté (viz bod 5.1).

Pokud se u pediatrických pacientů kostní abnormality zjistí nebo existuje-li na ně podezření, je nutno
zajistit konzultaci s endokrinologem a/nebo nefrologem.

Onemocnění jater
Údaje o bezpečnosti a účinnosti u pacientů po transplantaci jater jsou velmi omezené.

Údaje o bezpečnosti a účinnosti tenofovir-disoproxilu u pacientů infikovaných HBV s jaterní
dekompenzací a skóre podle Child-Pugh-Turcottovy (CPT) klasifikace > 9 jsou omezené. U těchto
pacientů může být riziko vzniku závažných nežádoucích účinků na játra a ledviny vyšší. Proto je u této
populace pacientů třeba pozorně sledovat hepatobiliární a renální parametry.

Exacerbace hepatitidy
Vzplanutí během léčby: spontánní exacerbace chronické hepatitidy B jsou relativně časté a vyznačují
se přechodným zvýšením sérové hladiny ALT. Po zahájení antivirové terapie může u některých
pacientů vzrůst sérová hladina ALT (viz bod 4.8). U pacientů s kompenzovaným onemocněním jater
zpravidla nejsou tyto nárůsty sérové hladiny ALT spojeny se zvýšením koncentrací sérového
bilirubinu nebo dekompenzací jater. Pacienti s cirhózou mohou být rizikem dekompenzace jater po
exacerbaci hepatitidy ohroženi více, a proto mají být během léčby pečlivě sledováni.

Exacerbace po vysazení léčby: akutní exacerbace hepatitidy byla také hlášena u pacientů, kteří léčbu
hepatitidy B vysadili. Exacerbace po léčbě jsou obvykle spojovány se vzestupem HBV DNA, přičemž
se zdá, že většina z nich spontánně zmizí. Byly nicméně hlášeny závažné exacerbace, včetně fatálních
případů. Jaterní funkce je třeba opakovaně klinicky i laboratorně sledovat po dobu nejméně 6 měsíců
od vysazení léčby hepatitidy B. V případě potřeby může být nutné léčbu hepatitidy B obnovit. U



pacientů s pokročilým onemocněním jater nebo cirhózou se vysazení léčby nedoporučuje, protože
exacerbace hepatitidy po léčbě může vést k dekompenzaci jater.

Vzplanutí jaterních onemocnění jsou u pacientů s dekompenzovaným onemocněním jater mimořádně
závažná a někdy i fatální.

Současná infekce virem hepatitidy C nebo D: o účinnosti tenofoviru u pacientů současně infikovaných
virem hepatitidy C nebo D nejsou k dispozici žádné údaje.

Současná infekce HIV-1 a virem hepatitidy B: Kvůli riziku vzniku rezistence vůči HIV se má u
pacientů současně infikovaných HIV/HBV používat tenofovir-disoproxil pouze jako součást
vhodného kombinovaného antiretrovirového režimu. U pacientů se stávající dysfunkcí jater, včetně
chronické aktivní hepatitidy, se při kombinované antiretrovirové terapii (combination antiretroviral
therapy, CART) projevuje zvýšená četnost výskytu abnormální funkce jater a tyto pacienty je třeba
sledovat obvyklým způsobem. Prokáže-li se u těchto pacientů zhoršení jaterního onemocnění, musí
být zváženo přerušení nebo vysazení léčby. Nicméně je třeba poznamenat, že zvýšení ALT může být
součástí clearance HBV během terapie tenofovirem, viz výše Exacerbace hepatitidy.

Použití s některými antivirotiky k léčbě hepatitidy C
Bylo prokázáno, že současné podávání tenofovir-disoproxilu a ledipasviru/sofosbuviru,
sofosbuviru/velpatasviru nebo sofosbuviru/velpatasviru/voxilapreviru má za následek zvýšení
plazmatických koncentrací tenofoviru, zejména pokud se používá současně režim léčby HIV
obsahující tenofovir-disoproxil a přípravek optimalizující farmakokinetiku (ritonavir nebo kobicistat).
Bezpečnost tenofovir-disoproxilu v použití s ledipasvirem/sofosbuvirem, sofosbuvirem/velpatasvirem
nebo sofosbuvirem/velpatasvirem/voxilaprevirem a přípravkem optimalizujícím farmakokinetiku
nebyla stanovena. Je třeba zvážit možné přínosy a rizika související se současným podáváním
ledipasviru/sofosbuviru, sofosbuviru/velpatasviru nebo sofosbuviru/velpatasviru/voxilapreviru s
tenofovir-disoproxilem v kombinaci s potencovaným inhibitorem HIV proteázy (např. atazanavirem
nebo darunavirem), zejména u pacientů se zvýšeným rizikem poruch ledvin. Pacienti užívající
ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir nebo sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir současně s
tenofovir-disoproxilem v kombinaci s potencovaným inhibitorem HIV proteázy mají být sledováni
ohledně nežádoucích účinků souvisejících s tenofovir-disoproxilem.

Tělesná hmotnost a metabolické parametry
Během antiretrovirové léčby může dojít ke zvýšení tělesné hmotnosti a hladin krevních lipidů a
glukosy. Tyto změny mohou částečně souviset s kontrolou onemocnění a životním stylem. U lipidů
existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstku tělesné hmotnosti není
významný průkaz spojení s touto léčbou. Při monitorování lipidů a glukózy v krvi je třeba sledovat
zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby.

Mitochondriální dysfunkce po expozici in utero
Nukleosidová a nukleotidová analoga mohou různým způsobem ovlivnit mitochondriální funkci, což
je nejvýraznější u stavudinu, didanosinu a zidovudiunu. Existují zprávy o mitochondriální dysfunkci u
HIV negativních dětí, které byly vystaveny in utero a/nebo postnatálně působení analog nukleosidů; ty
se hlavně týkaly léčby s režimy zahrnujícími zidovudin. Nejdůležitějšími hlášenými nežádoucími
účinky jsou hematologické poruchy (anémie, neutropenie) a metabolické poruchy (hyperlaktatemie,
hyperlipazemie). Tyto účinky byly často přechodné. Vzácně byly hlášeny i některé neurologické
poruchy s pozdním nástupem (hypertonie, křeče, neobvyklé chování). V současné době není známo,
zda jsou neurologické poruchy přechodné nebo stálé. Tato zjištění mají být zvážena u každého dítěte,



které bylo in utero vystaveno působení analogů nukleosidů nebo nukleotidů a které má závažné
klinické nálezy neznámé etiologie, zvláště neurologické. Tyto nálezy nemají vliv na současná národní
doporučení užívat antiretrovirovou léčbu u těhotných žen, aby se zamezilo vertikálnímu přenosu HIV.

Syndrom imunitní reaktivace
Při zahájení CART se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout
zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může způsobit klinicky
závažné stavy nebo zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nejčastěji pozorovány během
několika prvních týdnů či měsíců po zahájení CART. Jedná se například o cytomegalovirovou
retinitidu, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonii způsobenou patogenem
Pneumocystis jirovecii. Jakékoli symptomy zánětu mají být vyhodnoceny a pokud je to nutné, má být
zahájena léčba.

Při imunitní reaktivaci byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako jsou Gravesova
choroba a autoimunitní hepatitida), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy
se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby.

Osteonekróza
Ačkoli se má za to, že etiologie je multifaktoriální (zahrnující používání kortikosteroidů, konzumaci
alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnosti), byly případy osteonekrózy hlášeny
především u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici CART.
Pacienty je třeba poučit, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost
kloubů nebo pokud mají pohybové potíže.

Starší pacienti
Tenofovir-disoproxil nebyl u pacientů starších 65 let hodnocen. Snížená funkce ledvin je u starších
pacientů pravděpodobnější, proto je při léčbě starších pacientů tenofovir-disoproxilem nutná zvýšená
opatrnost.

Přípravek Tenofovir disoproxil Sandoz 245 mg potahované tablety obsahuje monohydrát laktosy.
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, s hereditárním deficitem laktázy
nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají proto tento léčivý přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Na základě výsledků pokusů in vitro a známé cesty eliminace tenofoviru jsou interakce tenofoviru s
jinými léčivými přípravky zprostředkované CYP450 málo pravděpodobné.

Současné používání se nedoporučuje
Přípravek Tenofovir disoproxil Sandoz se nesmí podávat současně s jinými léčivými přípravky
obsahujícími tenofovir-disoproxil nebo tenofovir-alafenamid.

Přípravek Tenofovir disoproxil Sandoz se nemá podávat současně s adefovir-dipivoxilem.

Didanosin
Současné podávání tenofovir-disoproxilu a didanosinu se nedoporučuje (viz bod 4.4 a Tabulka 1).




Léčivé přípravky eliminované ledvinami
Jelikož se tenofovir primárně eliminuje ledvinami, může současné podávání tenofovir-disoproxilu s
léčivými přípravky, které snižují funkci ledvin nebo u kterých dochází ke kompetici o aktivní
tubulární sekreci prostřednictvím transportních proteinů hOAT 1, hOAT 3 nebo MRP 4 (např.
cidofovir), zvyšovat sérové koncentrace tenofoviru a/nebo současně podávaných léčivých přípravků.

Tenofovir-disoproxil se nemá užívat současně nebo bezprostředně po užívání nefrotoxických léčivých
přípravků. Některé příklady zahrnují aminoglykosidy, amfotericin B, foskarnet, ganciklovir,
pentamidin, vankomycin, cidofovir nebo interleukin-2, nejsou však omezeny jen na tyto léčivé
přípravky (viz bod 4.4).

Vzhledem k tomu, že takrolimus může ovlivňovat funkci ledvin, při jeho současném podávání s
tenofovir-disoproxilem se doporučuje pečlivé sledování.

Další interakce
Interakce mezi tenofovir-disoproxilem a dalšími léčivými přípravky jsou uvedeny v Tabulce 1 níže
(nárůst je označen „↑”, pokles „↓”, beze změny „↔”, dvakrát denně „b.i.d.” a jednou denně „q.d.”).

Tabulka 1: Interakce mezi tenofovir-disoproxilem a dalšími léčivými přípravky

Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti (dávka v
mg)
Vliv na hladiny léčiva
Průměrná procentuální
hodnota změny AUC, Cmax, Cmin
Doporučení týkající se
současného podávání s 245 mg
tenofovir-disoproxilu
ANTIINFEKTIVA
Antiretrovirotika
Inhibitory proteáz
Atazanavir/ritonavir
(300 q.d./100 q.d.)
Atazanavir:
AUC: ↓ 25 %
Cmax: ↓ 28 %
Cmin: ↓ 26 %
Tenofovir:
AUC: ↑ 37 %
Cmax: ↑ 34 %
Cmin: ↑ 29 %
Není doporučena žádná úprava
dávkování. Zvýšená expozice
tenofoviru může potencovat
nežádoucí účinky spojené s
tenofovirem, včetně poruch
funkce ledvin. Je třeba pozorně
sledovat funkci ledvin (viz bod
4.4).
Lopinavir/ritonavir
(400 b.i.d./100 b.i.d.)
Lopinavir/ritonavir:
Žádné významné účinky na
farmakokinetické parametry
lopinaviru/ritonaviru.
Tenofovir:
AUC: ↑ 32 %
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 51 %
Není doporučena žádná úprava
dávkování. Zvýšená expozice
tenofoviru může potencovat
nežádoucí účinky spojené s
tenofovirem, včetně poruch
funkce ledvin. Je třeba pozorně
sledovat funkci ledvin (viz bod
4.4).
Darunavir/ritonavir
(300/100 b.i.d.)
Darunavir:
Žádné významné účinky na
farmakokinetické parametry
darunaviru/ritonaviru.
Tenofovir:
AUC: ↑ 22 %
Není doporučena žádná úprava
dávkování. Zvýšená expozice
tenofoviru může potencovat
nežádoucí účinky spojené s
tenofovirem, včetně poruch
funkce ledvin. Je třeba pozorně



Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti (dávka v
mg)
Vliv na hladiny léčiva
Průměrná procentuální
hodnota změny AUC, Cmax, Cmin
Doporučení týkající se
současného podávání s 245 mg
tenofovir-disoproxilu
Cmin: ↑ 37 % sledovat funkci ledvin (viz bod
4.4).




Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti (dávka v
mg)
Vliv na hladiny léčiva
Průměrná procentuální hodnota
změny AUC, Cmax, Cmin
Doporučení týkající se
současného podávání s 245 mg
tenofovir-disoproxilu
NRTI
Didanosin Současné podávání tenofovir-
disoproxilu a didanosinu má za
následek 40- až 60 % zvýšení
systémové expozice didanosinu.
Současné podávání tenofovir-
disoproxilu a didanosinu se
nedoporučuje (viz bod 4.4).
Zvýšená systémová expozice
didanosinu může zvýšit riziko
nežádoucích účinků spojených s
užíváním didanosinu. Vzácně
byly zaznamenány případy
pankreatitidy a laktátové
acidózy, někdy fatální. Současné
podávání tenofovir-disoproxilu a
didanosinu v denní dávce mg bylo spojováno s výrazným
snížením počtu buněk CD4,
pravděpodobně z důvodu
intracelulární interakce zvyšující
hladinu fosforylovaného (tj.
aktivního) didanosinu. Snížení
dávky didanosinu na 250 mg
současně podávané s tenofovir-
disoproxilem mělo za následek
vysoký výskyt virologického
selhání v rámci několika
testovaných kombinací léčby
infekce HIV-1.
Adefovir-dipivoxil AUC: ↔
Cmax: ↔
Tenofovir-disoproxil se nemá
podávat současně s adefovir-
dipivoxilem (viz bod 4.4).
Entekavir AUC: ↔
Cmax: ↔
Při současném podávání
tenofovir-disoproxilu s
entekavirem nedošlo k žádným
klinicky významným
farmakokinetickým interakcím.




Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti (dávka v mg)
Vliv na hladiny léčiva
Průměrná procentuální
hodnota změny AUC, Cmax,
Cmin
Doporučení týkající se
současného podávání s
245 mg tenofovir-
disoproxilu
Antivirotika k léčbě hepatitidy C
Ledipasvir/sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) +
Atazanavir/ritonavir
(300 mg q.d./100 mg q.d.) +
Emtricitabin/tenofovir-
disoproxil (200 mg/245 mg
q.d.)1
Ledipasvir:
AUC: ↑ 96 %
Cmax: ↑ 68 %
Cmin: ↑ 118 %

Sofosbuvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 42 %

Atazanavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 63 %

Ritonavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 45 %

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↔
Cmax: ↑ 47 %
Cmin: ↑ 47 %
Zvýšené koncentrace
tenofoviru vyplývající ze
současného podání
tenofovir-disoproxilu,
ledipasviru/sofosbuviru a
atazanaviru/ritonaviru
mohou potencovat
nežádoucí účinky spojené s
tenofovir-disoproxilem,
včetně poruch funkce
ledvin. Bezpečnost
tenofovir-disoproxilu při
použití s
ledipasvirem/sofosbuvirem a
přípravkem optimalizujícím
farmakokinetiku (např.
ritonavirem nebo
kobicistatem) nebyla
stanovena.

Jestliže nejsou k dispozici
jiné alternativy, má být tato
kombinace podávána s
opatrností a s častým
sledováním funkce ledvin
(viz bod 4.4).




Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti (dávka v mg)
Vliv na hladiny léčiva
Průměrná procentuální
hodnota změny AUC, Cmax,
Cmin
Doporučení týkající se
současného podávání s
245 mg tenofovir-
disoproxilu
Ledipasvir/sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) +
Darunavir/ritonavir
(800 mg q.d./100 mg q.d.) +
Emtricitabin/tenofovir-
disoproxil (200 mg/245 mg
q.d.)1
Ledipasvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Sofosbuvir:
AUC: ↓ 27 %
Cmax: ↓ 37 %

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Darunavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Ritonavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 48 %

Emtricitabin
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↑ 50 %
Cmax: ↑ 64 %
Cmin: ↑ 59 %
Zvýšené koncentrace
tenofoviru vyplývající ze
současného podání
tenofovir-disoproxilu,
ledipasviru/sofosbuviru a
darunaviru/ritonaviru můžou
potencovat nežádoucí
účinky spojené s
tenofovirem, včetně poruch
funkce ledvin. Bezpečnost
tenofovir-disoproxilu při
použití s
ledipasvirem/sofosbuvirem a
přípravkem optimalizujícím
farmakokinetiku (např.
ritonavirem nebo
kobicistatem) nebyla
stanovena.

Jestliže nejsou k dispozici
jiné alternativy, může tato
kombinace být podávána s
opatrností a s častým
sledováním funkce ledvin
(viz bod 4.4).




Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti (dávka v mg)
Vliv na hladiny léčiva
Průměrná procentuální
hodnota změny AUC, Cmax,
Cmin
Doporučení týkající se
současného podávání s
245 mg tenofovir-
disoproxilu
Ledipasvir/sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) +
Efavirenz/emtricitabin/tenofovir-
disoproxil
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)
Ledipasvir:
AUC: ↓ 34 %
Cmax: ↓ 34 %
Cmin: ↓ 34 %

Sofosbuvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Efavirenz:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↑ 98 %
Cmax: ↑ 79 %
Cmin: ↑ 163 %
Není doporučena žádná
úprava dávkování. Zvýšená
expozice tenofovir-
disoproxilu může
potencovat nežádoucí
účinky spojené s tenofovir-
disoproxilem, včetně
poruch funkce ledvin. Je
třeba pozorně sledovat
funkci ledvin (viz bod 4.4).




Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti (dávka v mg)
Vliv na hladiny léčiva
Průměrná procentuální
hodnota změny AUC, Cmax,
Cmin
Doporučení týkající se
současného podávání s
245 mg tenofovir-
disoproxilu
Ledipasvir/sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) +
Emtricitabin/rilpivirin/tenofovir-
disoproxil (200 mg/25 mg/mg q.d.)
Ledipasvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Sofosbuvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Rilpivirin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↑ 40 %
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 91 %
Není doporučena žádná
úprava dávkování. Zvýšená
expozice tenofoviru může
potencovat nežádoucí
účinky spojené s tenofovir-
disoproxilem, včetně
poruch funkce ledvin. Je
třeba pozorně sledovat
funkci ledvin (viz bod 4.4).




Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti (dávka v
mg)
Vliv na hladiny léčiva
Průměrná procentuální
hodnota změny AUC, Cmax,
Cmin
Doporučení týkající se současného
podávání s 245 mg tenofovir-disoproxilu
Ledipasvir/sofosbuvir (mg/400 mg q.d.) + dolutegravir
(50 mg q.d.) +
Emtricitabin/tenofovir-
disoproxil (200 mg/245 mg q.d.)
Sofosbuvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔

GS-AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Ledipasvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Dolutegravir
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↑ 65 %
Cmax: ↑ 61 %
Cmin: ↑ 115 %
Není doporučena žádná úprava dávkování.
Zvýšená expozice tenofoviru může
potencovat nežádoucí účinky spojené
s tenofovir-disoproxilem, včetně poruch
funkce ledvin. Je třeba pozorně sledovat
funkci ledvin (viz bod 4.4).



Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti (dávka v
mg)
Vliv na hladiny léčiva
Průměrná procentuální
hodnota změny AUC, Cmax,
Cmin
Doporučení týkající se současného
podávání s 245 mg tenofovir-disoproxilu
Sofosbuvir/velpatasvir (mg/100 mg q.d.) +
Atazanavir/ritonavir (300 mg
q.d./100 mg q.d.) +
Emtricitabin/tenofovir-
disoproxil (200 mg/ 245 mg
q.d.)
Sofosbuvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 42 %

Velpatasvir:
AUC: ↑ 142 %
Cmax: ↑ 55 %
Cmin: ↑ 301 %

Atazanavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 39 %

Ritonavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 29 %

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↔
Cmax: ↑ 55 %
Cmin: ↑ 39 %
Zvýšené plazmatické koncentrace
tenofoviru vyplývající ze současného
podání tenofovir-disoproxilu,
sofosbuviru/velpatasviru
a atazanaviru/ritonaviru můžou potencovat
nežádoucí účinky spojené s tenofovir-
disoproxilem,
včetně poruch funkce ledvin.
Bezpečnost tenofovir-disoproxilu
při použití se sofosbuvirem/velpatasvirem
a přípravkem optimalizujícím
farmakokinetiku (např. ritonavirem nebo
kobicistatem) nebyla stanovena.
Tato kombinace má být podávána
s opatrností a s častým sledováním funkce
ledvin (viz bod 4.4).



Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti (dávka v
mg)
Vliv na hladiny léčiva
Průměrná procentuální
hodnota změny AUC, Cmax,
Cmin
Doporučení týkající se současného
podávání s 245 mg tenofovir-disoproxilu
Sofosbuvir/velpatasvir (mg/100 mg q.d.) +
Darunavir/ritonavir (800 mg
q.d./100 mg q.d.) +
Emtricitabin/tenofovir-
disoproxil (200 mg/ 245mg q.d.)
Sofosbuvir:
AUC: ↓28 %
Cmax: ↓ 38 %

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Velpatasvir:
AUC: ↔
Cmax: ↓ 24 %
Cmin: ↔

Darunavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Ritonavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↑ 39 %
Cmax: ↑ 55 %
Cmin: ↑ 52 %
Zvýšené plazmatické koncentrace
tenofoviru vyplývající ze současného
podání tenofovir-disoproxilu,
sofosbuviru/velpatasviru
a darunaviru/ritonaviru můžou potencovat
nežádoucí účinky spojené s
tenofovirdisoproxilem,
včetně poruch funkce ledvin.
Bezpečnost tenofovir-disoproxilu
při použití se sofosbuvirem/velpatasvirem
a přípravkem optimalizujícím
farmakokinetiku (např. ritonavirem nebo
kobicistatem) nebyla stanovena.
Tato kombinace má být podávána
s opatrností a s častým sledováním funkce
ledvin (viz bod 4.4).



Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti (dávka v
mg)
Vliv na hladiny léčiva
Průměrná procentuální
hodnota změny AUC, Cmax,
Cmin
Doporučení týkající se současného
podávání s 245 mg tenofovir-disoproxilu
Sofosbuvir/velpatasvir (mg/100 mg q.d.) +
Lopinavir/ritonavir
(800 mg/200 mg q.d.) +
Emtricitabin/tenofovir-
disoproxil (200 mg/245 mg q.d.)
Sofosbuvir:
AUC: ↓ 29 %
Cmax: ↓ 41 %

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Velpatasvir:
AUC: ↔
Cmax: ↓ 30 %
Cmin: ↑ 63 %

Lopinavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Ritonavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Emtricitabine:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↔
Cmax: ↑ 42 %
Cmin: ↔
Zvýšené plazmatické koncentrace
tenofoviru vyplývající ze současného
podání tenofovir-disoproxilu,
sofosbuviru/velpatasviru
a lopinaviru/ritonaviru můžou potencovat
nežádoucí účinky spojené s tenofovir-
disoproxilem,
včetně poruch funkce ledvin.
Bezpečnost tenofovir-disoproxilu
při použití se sofosbuvirem/velpatasvirem
a přípravkem optimalizujícím
farmakokinetiku (např. ritonavirem nebo
kobicistatem) nebyla stanovena.
Tato kombinace má být podávána
s opatrností a s častým sledováním funkce
ledvin (viz bod 4.4).



Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti (dávka v
mg)
Vliv na hladiny léčiva
Průměrná procentuální
hodnota změny AUC, Cmax,
Cmin
Doporučení týkající se současného
podávání s 245 mg tenofovir-disoproxilu
Sofosbuvir/velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
Raltegravir
(400 mg b.i.d) +
Emtricitabin/tenofovir-
disoproxil
(200 mg/245 mg q.d.)
Sofosbuvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Velpatasvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Raltegravir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↓ 21 %

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↑ 40 %
Cmax: ↑ 46 %
Cmin: ↑ 70 %
Není doporučena žádná úprava dávkování.
Zvýšená expozice tenofoviru může
potencovat nežádoucí účinky spojené
s tenofovir-disoproxilem, včetně poruch
funkce ledvin. Je třeba pozorně sledovat
funkci ledvin (viz bod 4.4).
Sofosbuvir/velpatasvir (mg/100 mg q.d.) +
Efavirenz/emtricitabin/tenofovir-
disoproxil (600 mg/200 mg/mg q.d.)
Sofosbuvir:
AUC: ↔
Cmax: ↑ 38 %

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Velpatasvir:
AUC: ↓ 53 %
Cmax: ↓ 47 %
Cmin: ↓ 57 %
V případě současného podávání
sofosbuviru/velpatasviru a efavirenzu se
očekává pokles plazmatických koncentrací
velpatasviru. Současné podávání
sofosbuviru/velpatasviru s režimy
obsahujícími efavirenz se nedoporučuje.



Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti (dávka v
mg)
Vliv na hladiny léčiva
Průměrná procentuální
hodnota změny AUC, Cmax,
Cmin
Doporučení týkající se současného
podávání s 245 mg tenofovir-disoproxilu

Efavirenz:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↑ 81 %
Cmax: ↑ 77 %
Cmin: ↑ 121 %
Sofosbuvir/velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
Emtricitabin/rilpivirin/tenofovir-
disoproxil
(200 mg/25 mg/245 mg q.d.)
Sofosbuvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Velpatasvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Rilpivirine:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↑ 40 %
Není doporučena žádná úprava dávkování.
Zvýšená expozice tenofoviru může
potencovat nežádoucí účinky spojené
s tenofovir-disoproxilem, včetně poruch
funkce ledvin. Je třeba pozorně sledovat
funkci ledvin (viz bod 4.4).



Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti (dávka v
mg)
Vliv na hladiny léčiva
Průměrná procentuální
hodnota změny AUC, Cmax,
Cmin
Doporučení týkající se současného
podávání s 245 mg tenofovir-disoproxilu
Cmax: ↑ 44 %
Cmin: ↑ 84 %
Sofosbuvir/velpatasvir/
voxilaprevir (400 mg/100 mg/
100 mg +100 mg q.d.) 3 +
Darunavir (800 mg q.d.) +
Ritonavir (100 mg q.d.) +
Emtricitabin/tenofovir-
disoproxil (200 mg/245 mg q.d.)
Sofosbuvir:
AUC: ↔
Cmax: ↓ 30 %
Cmin: N/A

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax:↔
Cmin: N/A

Velpatasvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Voxilaprevir:
AUC: ↑ 143 %
Cmax:↑ 72 %
Cmin: ↑ 300 %

Darunavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↓ 34 %

Ritonavir:
AUC: ↑ 45 %
Cmax: ↑ 60 %
Cmin: ↔

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↑ 39 %
Cmax: ↑ 48 %
Cmin: ↑ 47 %
Zvýšené plazmatické koncentrace
tenofoviru vyplývající ze současného
podání tenofovir-disoproxilu,
sofosbuviru/velpatasviru/voxilapreviru a
darunaviru/ritonaviru mohou potencovat
nežádoucí účinky spojené s tenofovir-
disoproxilem,
včetně poruch funkce ledvin.
Bezpečnost tenofovir-disoproxilu
při použití se
sofosbuvirem/velpatasvirem/voxilaprevirem
a přípravkem optimalizujícím
farmakokinetiku (např. ritonavirem nebo
kobicistatem) nebyla stanovena.
Tato kombinace má být podávána
s opatrností a s častým sledováním funkce
ledvin (viz bod 4.4).



Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti (dávka v
mg)
Vliv na hladiny léčiva
Průměrná procentuální
hodnota změny AUC, Cmax,
Cmin
Doporučení týkající se současného
podávání s 245 mg tenofovir-disoproxilu
Sofosbuvir
(400 mg q.d.) +
Efavirenz/emtricitabin/tenofovir-
disoproxil
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.)
Sofosbuvir:
AUC: ↔
Cmax: ↓ 19 %

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↓ 23 %

Efavirenz:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↔
Cmax:
↑ %
Cmin:
↔
Není nutná žádná úprava dávkování.

Údaje získané při současném podávání s ledipasvirem/sofosbuvirem. Střídavé podávání (s 12hodinovým
odstupem) dalo podobné výsledky.
Hlavní metabolit sofosbuviru v oběhu.
Studie provedená s přidáním voxilapreviru v dávce 100 mg k dosažení expozic voxilapreviru předpokládaných
u pacientů infikovaných HCV.

Studie provedené s dalšími léčivými přípravky
Při současném podávání tenofovir-disoproxilu s emtricitabinem, lamivudinem, indinavirem,
efavirenzem, nelfinavirem, sachinavirem (potencovaným ritonavirem), methadonem, ribavirinem,
rifampicinem, takrolimem nebo hormonální antikoncepcí norgestimátem/ethinylestradiolem nedošlo k
žádným klinicky významným farmakokinetickým interakcím.

Tenofovir-disoproxil se musí užívat spolu s jídlem, protože jídlo zvyšuje biologickou dostupnost
tenofoviru (viz bod 5.2).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Údaje získané z velkého souboru těhotných žen (více než 1 000 ukončených těhotenství) nenaznačují
žádné malformační účinky nebo fetální/neonatální toxicitu spojené s tenofovir-disoproxilem. Studie na
zvířatech neprokazují reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Podávání tenofovir-disoproxilu v těhotenství
lze zvážit, pokud je to nezbytně nutné.

V literatuře bylo popsáno, že expozice tenofovir-disoproxilu ve třetím trimestru těhotenství snižuje
riziko přenosu HBV z matky na dítě v případě, že se tenofovir-disoproxil podává matkám,
v kombinaci s imunoglobulinem proti hepatitidě B a vakcínou proti hepatitidě B u dětí.

Ve třech kontrolovaných klinických hodnoceních byl celkem 327 těhotným ženám s chronickou
infekcí HBV podáván tenofovir-disoproxil (245 mg) jednou denně ve 28. až 32. týdnu těhotenství a 1.
až 2. měsíc po porodu; ženy a jejich děti byly sledovány po dobu až 12 měsíců po porodu. Ze
získaných údajů nevyplynuly žádné signály týkající se bezpečnosti.

Kojení
Obecně platí, že pokud je novorozenec při narození adekvátně ošetřen pro prevenci hepatitidy B, může
matka s hepatitidou B kojit své dítě.
Tenofovir se vylučuje do lidského mateřského mléka ve velmi nízkých hladinách a expozice kojenců
mateřským mlékem je považována za zanedbatelnou. Ačkoli jsou dlouhodobé údaje omezené, nebyly
u kojených dětí hlášeny žádné nežádoucí účinky a matky infikované HBV užívající tenofovir-
disoproxil mohou kojit.

Jako obecné pravidlo se doporučuje, aby matky infikované HIV své děti nekojily, aby nedošlo k
přenosu HIV na kojence.

Fertilita
Klinické údaje ohledně účinku tenofovir-disoproxilu na fertilitu jsou omezené. Studie na zvířatech
nenaznačují škodlivé účinky tenofovir-disoproxilu na fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Pacienti musí být
informováni o tom, že při léčbě tenofovir-disoproxilem byly zaznamenány stavy závratí.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
HIV-1 a hepatitida B: u pacientů užívajících tenofovir-disoproxil byly hlášeny vzácné případy poruch
funkce ledvin, selhání ledvin a méně časté případy proximální renální tubulopatie (včetně Fanconiho
syndromu), které někdy vedly ke kostním abnormalitám (občas přispívajícím ke zlomeninám). U
pacientů užívajících tenofovir se doporučuje sledování funkce ledvin (viz bod 4.4).

HIV-1: nežádoucí účinky lze po léčení tenofovir-disoproxilem v kombinaci s jinými antiretrovirovými
látkami očekávat u přibližně jedné třetiny pacientů. Těmito účinky jsou obvykle mírné nebo středně
těžké gastrointestinální potíže. Přibližně 1 % dospělých pacientů léčených tenofovir-disoproxilem
přerušilo léčbu z důvodu gastrointestinálních příhod.




Hepatitida B: nežádoucí účinky, z nichž většina bývá mírná, lze po léčení tenofovir-disoproxilem
očekávat u přibližně jedné čtvrtiny pacientů. V klinických studiích prováděných u pacientů
infikovaných HBV byla nejčastěji se vyskytujícím nežádoucím účinkem tenofovir-disoproxilu nauzea
(5,4 %).

Akutní exacerbace hepatitidy byla hlášena jak u léčených pacientů, tak i u pacientů, kteří přerušili
léčbu hepatitidy B (viz bod 4.4).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Hodnocení nežádoucích účinků tenofovir-disoproxilu je založeno na údajích o bezpečnosti z
klinických studií a poregistračních zkušeností. Všechny nežádoucí účinky jsou uvedeny v Tabulce 2.

Klinické studie zaměřené na HIV-1: hodnocení nežádoucích účinků podle údajů z klinických studií
zaměřených na virus HIV-1 je založeno na zkušenostech ze dvou studií s 653 již léčenými pacienty,
kteří užívali tenofovir-disoproxil (n = 443) nebo placebo (n = 210) v kombinaci s dalšími
antiretrovirovými léčivými přípravky po 24 týdnů, a také na zkušenostech z dvojitě zaslepené
komparativní kontrolované studie, ve které 600 dosud neléčených pacientů dostávalo tenofovir-
disoproxil 245 mg (n = 299) nebo stavudin (n = 301) v kombinaci s lamivudinem a efavirenzem po
144 týdnů.

Klinické studie zaměřené na hepatitidu B: hodnocení nežádoucích účinků podle údajů z klinických
studií zaměřených na HBV je primárně založeno na zkušenostech ze dvou dvojitě zaslepených
komparativních kontrolovaných studií, ve kterých bylo po dobu 48 týdnů léčeno 641 dospělých
pacientů s chronickou hepatitidou B a kompenzovaným onemocněním jater tenofovir-disoproxilem
245 mg denně (n = 426) nebo adefovir-dipivoxilem 10 mg denně (n = 215). Nežádoucí účinky
pozorované při pokračování léčby po dobu 240 týdnů byly v souladu s bezpečnostním profilem
tenofovir-disoproxilu. Po počátečním poklesu o přibližně -4,9 ml/min (pomocí Cockcroft-Gaultovy
rovnice) nebo o -3,9 ml/min/1,73 m2 (pomocí rovnice modifikace diety při onemocnění ledvin
[MDRD]) po prvních 4 týdnech léčby byla míra ročního poklesu výchozích hodnot renálních funkcí
hlášená u pacientů léčených tenofovir-disoproxilem -1,41 ml/min za rok (pomocí Cockcroft-Gaultovy
rovnice) a -0,74 ml/min/1,73 m2 za rok (pomocí rovnice MDRD).

Pacienti s dekompenzovanou chorobou jater: bezpečnostní profil tenofovir-disoproxilu u pacientů s
jaterní dekompenzací byl hodnocen ve dvojitě zaslepené, aktivním komparátorem kontrolované studii
(GS-US-174-0108), ve které po dobu 48 týdnů dostávali dospělí pacienti léčbu tenofovir-disoproxilem
(n = 45) nebo emtricitabinem s tenofovir-disoproxilem (n = 45) nebo entekavirem (n = 22).

Ve skupině léčené tenofovir-disoproxilem 7 % pacientů přerušilo léčbu z důvodu nežádoucí příhody;
u 9 % pacientů se v období do 48. týdne vyskytlo potvrzené zvýšení sérového kreatininu ≥ 0,5 mg/dl
nebo potvrzená hladina sérového fosfátu < 2 mg/dl; mezi kombinovanými skupinami zahrnujícími
tenofovir a skupinou s entekavirem nebyly zaznamenány žádné statisticky významné rozdíly. Po týdnech se vyskytlo u 16 % (7/45) pacientů ze skupiny s tenofovir-disoproxilem, u 4 % (2/45)
pacientů ze skupiny s emtricitabinem podávaným spolu s tenofovir-disoproxilem a u 14 % (3/22) ze
skupiny s entekavirem k nesnášenlivosti. Třináct procent (6/45) pacientů ze skupiny s tenofovir-
disoproxilem, 13 % (6/45) pacientů ze skupiny s emtricitabinem podávaným spolu s tenofovir-
disoproxilem a 9 % (2/22) pacientů ze skupiny s entekavirem mělo potvrzené zvýšení hladiny
sérového kreatininu ≥ 0,5 mg/dl nebo potvrzenou hladinu sérového fosfátu < 2 mg/dl.




Ve 168. týdnu byla v této populaci pacientů s jaterní dekompenzací míra úmrtí ve skupině s tenofovir-
disoproxilem 13 % (6/45), ve skupině s emtricitabinem podávaným spolu s tenofovir-disoproxilem % (5/45) a 14 % (3/22) ve skupině s entekavirem. Míra výskytu hepatocelulárního karcinomu byla % (8/45) ve skupině s tenofovir-disoproxilem, 7 % (3/45) ve skupině s emtricitabinem podávaným
spolu s tenofovir-disoproxilm a 9 % (2/22) ve skupině s entekavirem.

Subjekty s vysokou výchozí hodnotou skóre CPT měly riziko vzniku závažných nežádoucích účinků
vyšší (viz bod 4.4).

Pacienti s chronickou hepatitidou B rezistentní na lamivudin: v randomizované, dvojitě zaslepené
studii (GS-US-174-0121), ve které dostávalo 280 pacientů rezistentních na lamivudin léčbu tenofovir-
disoproxilem (n=141) nebo emtricitabinem/tenofovir-disoproxilem (n=139) po dobu 240 týdnů,
nebyly identifikovány žádné nové nežádoucí účinky tenofovir-disoproxilu.

Nežádoucí účinky, u kterých vzniklo podezření, že (přinejmenším pravděpodobně) souvisí s danou
léčbou, jsou uvedeny dále podle orgánových systémů a četnosti. V každé skupině četností jsou
nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Četnosti jsou definovány jako velmi časté
(≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) nebo vzácné (≥ 1/10 000 až
< 1/1 000).

Tabulka 2: tabulkový souhrn nežádoucích účinků spojovaných s tenofovir-disoproxilem na
základě klinických studií a poregistračních zkušeností

Četnost Tenofovir-disoproxil
Poruchy metabolismu a výživy:
Velmi časté: hypofosfatemieMéně časté: hypokalemieVzácné: laktátová acidóza
Poruchy nervového systému:
Velmi časté: závratě
Časté: bolesti hlavy
Gastrointestinální poruchy:
Velmi časté: průjem, zvracení, nauzea
Časté: bolesti břicha, abdominální distenze, flatulence
Méně časté: pankreatitida
Poruchy jater a žlučových cest:
Časté: zvýšení hladin aminotransferáz
Vzácné: steatóza jater, hepatitida
Poruchy kůže a podkožní tkáně:
Velmi časté: vyrážka
Vzácné: angioedém
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně:
Méně časté: rhabdomyolýza1, svalová slabost osteomalácie (projevuje se jako bolesti kostí a občas přispívá k frakturám)1, 2,



Vzácné: myopatiePoruchy ledvin a močových cest:
Méně časté: Zvýšená hladina kreatininu, proximální renální tubulopatie (včetně Fanconiho
syndromu)

Vzácné:
akutní selhání ledvin, selhání ledvin, akutní tubulární nekróza, nefritida (včetně
akutní intersticiální nefritidy)2, nefrogenní diabetes insipidus
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:
Velmi časté: astenie
Časté: únava
Tento nežádoucí účinek může vzniknout jako následek proximální renální tubulopatie. Pokud toto onemocnění
není přítomno, má se za to, že zde není kauzální souvislost s podáváním tenofovir-disoproxilu.
Tento nežádoucí účinek byl identifikován během poregistračního sledování, nicméně v randomizovaných
kontrolovaných klinických studiích nebo rozšířeném programu s přístupem k tenofovir-disoproxilu pozorován
nebyl. Kategorie četnosti byla odhadnuta podle statistického výpočtu založeného na celkovém počtu pacientů,
kteří užívali tenofovir-disoproxil v randomizovaných kontrolovaných klinických studiích a v programu
rozšířeného přístupu k tenofovir-disoproxilu (n = 7 319).

Popis vybraných nežádoucích účinků
HIV-1 a hepatitida B:
Poruchy funkce ledvin
Protože tenofovir-disoproxil může způsobit poškození ledvin, doporučuje se sledování funkce ledvin
(viz body 4.4 a 4.8 Souhrn bezpečnostního profilu). Proximální renální tubulopatie se obvykle vyřešila
nebo zlepšila po vysazení tenofovir-disoproxilu . U některých pacientů však navzdory vysazení
tenofovir-disoproxilu pokles clearance kreatininu zcela nevymizel. Pacienti s rizikem poruchy funkce
ledvin (jako jsou pacienti s výchozími renálními rizikovými faktory, s pokročilou infekcí HIV nebo
pacienti souběžně léčení nefrotoxickými léky) jsou neúplným obnovením renálních funkcí navzdory
vysazení tenofovir-disoproxilu ohroženi více (viz bod 4.4).

Laktátová acidóza:
U tenofovir-disoproxilu podávaného samostatně nebo v kombinaci s jinými antiretrovirotiky byly
hlášeny případy laktátové acidózy. U pacientů s predispozičními faktory, jako jsou například
pacienti s dekompenzovaným onemocněním jater nebo pacienti užívající konkomitantní
medikaci, u níž je známo, že způsobuje laktátovou acidózu, existuje vyšší riziko výskytu těžké
laktátové acidózy při léčbě tenofovir-disoproxilem, a to včetně fatálních následků.

HIV-1:
Metabolické parametry
Během antiretrovirové léčby může dojít ke zvýšení tělesné hmotnosti a hladin krevních lipidů (viz bod
4.4).

Syndrom imunitní reaktivace
Při zahájení CART se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout
zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny. Byl také hlášen výskyt
autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba a autoimunitní hepatitida), avšak hlášená
doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení
léčby (viz bod 4.4).

Osteonekróza



Byly hlášeny případy osteonekrózy, a to především u pacientů s obecně známými rizikovými faktory,
s pokročilým onemocněním HIV nebo při dlouhodobé expozici CART. Jejich frekvence není známa
(viz bod 4.4).

Hepatitida B:
Exacerbace hepatitidy během léčby
Ve studiích s pacienty dosud neléčenými nukleosidy se u 2,6 % pacientů léčených tenofovir-
disoproxilem vyskytlo během léčby zvýšení ALT na > 10násobek ULN (horní hranice normálu, Upper
Limit of Normal) a na > 2násobek výchozí hodnoty. Medián doby do začátku zvyšování ALT byl týdnů, zvýšení se během léčby normalizovala, a ve většině případů, to bylo spojeno se snížením virové
zátěže o ≥ 2 log10 kopií/ml, které předcházelo zvýšení ALT nebo k němu došlo souběžně s ním.
Během léčby se doporučuje pravidelné kontrolování funkce jater (viz bod 4.4).

Exacerbace hepatitidy po přerušení léčby
U pacientů infikovaných HBV byla po přerušení HBV terapie klinicky a laboratorně prokázána
exacerbace hepatitidy (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

HIV-1
Hodnocení nežádoucích účinků je založeno na dvou randomizovaných studiích (studie GS-US-104-
0321 a GS-US-104-0352) se 184 pediatrickými pacienty infikovanými HIV-1 (ve věku 2 až < 18 let),
kteří po dobu 48 týdnů dostávali léčbu (n = 93) nebo placebo/aktivní komparátor (n = 91) v kombinaci
s jinými antiretrovirovými látkami (viz bod 5.1). Nežádoucí účinky pozorované u pediatrických
pacientů léčených tenofovir-disoproxilem odpovídaly nežádoucím účinkům pozorovaným v
klinických studiích s tenofovir-disoproxilem u dospělých (viz bod 4.8 Tabulkový přehled nežádoucích
účinků a bod 5.1).

U pediatrických pacientů bylo hlášeno snížení BMD. U dospívajících infikovaných HIV-1 bylo BMD
Z-skóre pozorované u pacientů léčených tenofovir-disoproxilem nižší než u pacientů dostávajících
placebo. U dětí infikovaných HIV-1 bylo BMD Z-skóre pozorované u pacientů, kteří byli převedeni
na tenofovir-disoproxil, nižší než u pacientů, kteří zůstali na režimu obsahujícím stavudin nebo
zidovudin (viz body 4.4 a 5.1).

Osm z 89 pacientů (9,0 %) léčených tenofovir-disoproxilem ve studii GS-US-104-0352 (medián
expozice tenofovir-disoproxilu 331 týdnů) ukončilo léčbu hodnoceným přípravkem kvůli renálním
nežádoucím účinkům. Pět pacientů (5,6 %) mělo laboratorní výsledky klinicky odpovídající
proximální renální tubulopatii; 4 z nich léčbu tenofovir-disoproxilem ukončili. Sedm pacientů mělo
odhadovanou rychlost glomerulární filtrace (GFR) mezi 70 a 90 ml/min/1,73 m2. Tři z těchto pacientů
měli klinicky významný pokles odhadované GFR, která se zlepšila po ukončení léčby tenofovir-
disoproxilem.

Chronická hepatitida B
Hodnocení nežádoucích účinků je založeno na randomizované studii (studie GS-US-174-0115) u dospívajících pacientů (ve věku 12 až < 18 let) s chronickou hepatitidou B, kteří po dobu 72 týdnů
dostávali léčbu tenofovir-disoproxilem 245 mg (n = 52) nebo placebo (n = 54) a na randomizované
studii (studie GS-US-174-0144) u 89 pacientů s chronickou hepatitidou B (ve věku 2 roky až < 12 let),
kteří po dobu 48 týdnů užívali tenofovir-disoproxil (n = 60) nebo placebo (n = 29). Nežádoucí účinky
pozorované u pediatrických pacientů, kteří dostávali léčbu tenofovir-disoproxilem, byly odpovídající



účinkům pozorovaným v klinických studiích s tenofovir-disoproxilem u dospělých (viz body 4.Tabulkový přehled nežádoucích účinků a 5.1).

U pediatrických pacientů od 2 do 18 let infikovaných HBV bylo pozorováno snížení BMD. BMD Z-
skóre pozorované u pacientů léčených tenofovir-disoproxilem bylo nižší než u pacientů dostávajících
placebo (viz body 4.4 a 5.1).

Další zvláštní skupiny pacientů
Starší pacienti
Tenofovir-disoproxil nebyl u pacientů starších 65 let hodnocen. Porucha funkce ledvin je u starších
pacientů pravděpodobnější, proto je při léčbě starších pacientů tenofovir-disoproxilem třeba zvýšené
opatrnosti (viz bod 4.4).

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Protože tenofovir-disoproxil může být nefrotoxický, doporučuje se u dospělých pacientů s poruchou
funkce ledvin léčených tenofovir-disoproxilem pečlivé sledování funkce ledvin (viz body 4.2, 4.4 a
5.2). Používání tenofovir-disoproxilu u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin se
nedoporučuje (viz body 4.2 a 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím:
Státního ústavu pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Příznaky
Pokud dojde k předávkování, musí být u pacienta sledovány příznaky toxicity (viz body 4.8 a 5.3) a v
případě potřeby zahájena standardní podpůrná léčba.

Léčba
Tenofovir může být odstraněn hemodialýzou; medián hemodialyzační clearance tenofoviru je
134 ml/min. Zda může být tenofovir odstraněn peritoneální dialýzou, není známo.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antivirotika k systémovému podání; nukleosidové a nukleotidové
inhibitory reverzní transkriptázy, ATC kód: J05AF
Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky
Proléčivo tenofovir-disoproxil je absorbováno a konvertováno na léčivou látku tenofovir, která je
nukleosidovým (nukleotidovým) analogem. Tenofovir je následně konvertován na aktivní metabolit,



tenofovir-difosfát, obligátní terminátor řetězce, působením konstitutivně exprimovaných buněčných
enzymů. Tenofovir-difosfát má nitrobuněčný poločas 10 hodin v aktivovaných a 50 hodin v klidových
periferních krevních mononukleárech (peripheral blood mononuclear cells, PBMCs). Tenofovir-
difosfát inhibuje reverzní transkriptázu HIV-1 a polymerázu HBV přímou vazebnou kompeticí s
přirozeným deoxyribonukleotidovým substrátem a, po začlenění do DNA, ukončením řetězce DNA.
Tenofovir-difosfát je slabým inhibitorem buněčné polymerázy α, β a γ. Při pokusech in vitro
neprokázal tenofovir při koncentracích do 300 μmol/l účinek na syntézu mitochondriální DNA nebo
na produkci kyseliny mléčné.

Údaje vztahující se k HIV
HIV antivirová aktivita in vitro: koncentrace tenofoviru potřebná pro 50% inhibici (EC50) divokého
typu laboratorního kmene HIV-1IIIB v liniích lymfoidních buněk je 1 až 6 μmol/l a 1,1 μmol/l proti
izolátům primárního subtypu B HIV-1 v PBMCs. Tenofovir je také aktivní v primárních
monocytech/makrofázích proti HIV-1 subtypům A, C, D, E, F, G a O a proti HIVBaL. Tenofovir
vykazuje aktivitu in vitro proti HIV-2, přičemž EC50 v buňkách MT-4 je 4,9 μmol/l.

Rezistence: in vitro a u některých pacientů byly selektovány kmeny HIV-1 se sníženou citlivostí na
tenofovir a s mutací K65R v reverzní transkriptáze (viz Klinická účinnost a bezpečnost). Tenofovir-
disoproxil nemají užívat pacienti již léčení antiretrovirotiky s kmeny obsahujícími mutaci K65R (viz
bod 4.4). Navíc byla v reverzní transkriptáze HIV-1 tenofovirem vyselektována substituce K70E, která
vede k mírně snížené citlivosti na tenofovir.

Klinické studie u již léčených pacientů hodnotily anti-HIV aktivitu tenofovir-disoproxilu 245 mg proti
kmenům HIV-1 s rezistencí vůči nukleosidovým inhibitorům. Výsledky ukazují, že pacienti, jejichž
HIV vykazoval 3 a více mutací spojených s thymidinovými analogy (thymidineanalogue associated
mutations, TAMs), které zahrnovaly buď mutaci reverzní transkriptázy M41L nebo L210W,
vykazovali sníženou citlivost na terapii tenofovir-disoproxilem 245 mg.

Klinická účinnost a bezpečnost
Účinky tenofovir-disoproxilu na již léčené a dosud neléčené pacienty infikované HIV-1 byly
prokázány ve studiích trvajících 48, resp. 144 týdnů.

Ve studii GS-99-907 bylo 550 již léčených dospělých pacientů léčeno placebem nebo tenofovir-
disoproxilem 245 mg po 24 týdnů. Průměrný výchozí počet buněk CD4 byl 427 buněk/mm3, průměrná
výchozí plasmatická HIV-1 RNA byla 3,4 log10 kopií/ml (78 % pacientů mělo virovou nálož < 5 kopií/ml) a průměrné trvání předchozí HIV léčby bylo 5,4 roku. Výchozí genotypová analýza izolátů
HIV od 253 pacientů odhalila, že 94 % pacientů má HIV-1 rezistentní mutace spojené s
nukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy, 58 % má mutace spojené s inhibitory proteázy a % má mutace spojené s nenukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy.

Ve 24. týdnu byla průměrná časově normovaná změna z výchozí úrovně log10 plasmatické HIV-RNA (DAVG24) -0,03 log10 kopií/ml pro příjemce placeba a -0,61 log10 kopií/ml pro příjemce
tenofovir-disoproxilu 245 mg (p < 0,0001). Statisticky významný rozdíl ve prospěch tenofovir-
disoproxilu 245 mg byl vidět u průměrné časově normované změny ve 24. týdnu z výchozího
(DAVG24) počtu CD4 (+13 buněk/mm3 u tenofovir-disoproxilu 245 mg oproti -11 buněk/mm3 u
placeba, p-hodnota = 0,0008). Antivirová odpověď na tenofovir-disoproxilu byla stálá během 48 týdnů
(DAVG48 byl -0,57 log10 kopií/ml, poměr pacientů s HIV-1 RNA pod 400 nebo 50 kopií/ml byl %, resp. 18 %). Během prvních 48 týdnů vyvinulo mutaci K65R 8 pacientů (2 %), léčených tenofovir-
disoproxilem 245 mg.




Dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná fáze studie GS-99-903, trvající 144 týdnů, vyhodnocovala
účinnost a bezpečnost tenofovir-disoproxilu 245 mg oproti stavudinu, kombinovanému s lamivudinem
a efavirenzem, u dospělých pacientů infikovaných HIV-1, dosud neléčených antiretrovirovou terapií.
Průměrná hodnota výchozího počtu buněk CD4 byla 279 buněk/mm3, průměrná hodnota výchozích
hladin RNA HIV-1 v plasmě byla 4,91 log10 kopií/ml, 19 % pacientů mělo symptomatickou infekci
HIV-1 a 18 % mělo AIDS. Pacienti byli rozděleni podle výchozí RNA HIV-1 a počtu CD4. 43 %
pacientů mělo výchozí virovou zátěž > 100 000 kopií/ml a 39 % mělo počet buněk CD4 < buněk/ml.

Podle analýzy všech zařazených pacientů (intent to treat analysis) (chybějící údaje a změna
antiretrovirové terapie (ART) jsou považovány za selhání) byl ve 48. týdnu léčby podíl pacientů s
RNA HIV-1 pod 400 kopií/ml a 50 kopií/ml 80, resp. 76 % ve skupině léčené tenofovir-disoproxilem
245 mg ve srovnání s 84, resp. 80 % ve skupině léčené stavudinem. Ve 144. týdnu byl podíl pacientů s
RNA HIV-1 pod 400 kopií/ml a 50 kopií/ml 71, resp. 68 % ve skupině léčené tenofovir-disoproxilem
245 mg ve srovnání s 64, resp. 63 % ve skupině léčené stavudinem.

Průměrná změna výchozích hodnot RNA HIV-1 a počtu CD4 ve 48. týdnu léčby byla u obou léčených
skupin podobná (-3,09 log10 kopií/ml; +169 buněk/mm3 ve skupině léčené tenofovir-disoproxilem
245 mg a -3,09 log10 kopií/ml; +167 buněk/mm3 ve skupině léčené stavudinem). Ve 144. týdnu léčby
zůstala průměrná změna od výchozího stavu u obou léčených skupin podobná
(-3,07 log10 kopií/ml; +263 buněk/mm3 ve skupině léčené tenofovir-disoproxilem 245 mg a -3,03 logkopií/ml; +283 buněk/mm3 ve skupině léčené stavudinem). Konzistentní odpověď na léčbu tenofovir-
disoproxilem 245 mg byla pozorována bez ohledu na výchozí hodnoty RNA HIV-1 a počet CD4.

Mutace K65R se objevila u mírně vyššího procenta pacientů ve skupině tenofovir-disoproxilu než ve
skupině léčené aktivní kontrolou (2,7 % oproti 0,7 %). Ve všech případech rezistence k efavirenzu
nebo lamivudinu buď předcházela, nebo nastala současně s rozvojem K65R. Ve skupině tenofovir-
disoproxilu 245 mg mělo HIV, který vykazoval K65R, osm pacientů, u 7 z nich se objevila v průběhu
prvních 48 týdnů léčby a u posledního v 96. týdnu. Až do 144. týdne žádný další vznik K65R nebyl
pozorován. U jednoho pacienta ve skupině léčené tenofovir-disoproxilem se u viru vyvinula substituce
K70E. Podle genotypové ani fenotypové analýzy nebyly žádné jiné cesty vzniku rezistence na
tenofovir prokázány.

Údaje vztahující se k HBV
Antivirová aktivita proti HBV in vitro: antivirová aktivita tenofoviru proti HBV in vitro byla
hodnocena na buněčné linii HepG2 2.2.15. Hodnoty EC50 pro tenofovir se pohybovaly v rozsahu 0,až 1,5 μmol/l s hodnotami CC50 (50% cytotoxická koncentrace) > 100 μmol/l.

Rezistence: nebyly identifikovány žádné mutace HBV spojené s rezistencí vůči tenofovir-disoproxilu
(viz Klinická účinnost a bezpečnost). Při pokusech na buněčných liniích kmeny HBV exprimující
mutace rtV173L, rtL180M a rtM204I/V spojené s rezistencí vůči lamivudinu a telbivudinu vykazovaly
citlivost na tenofovir v rozsahu 0,7 až 3,4násobku citlivosti divokého typu viru. Kmeny HBV
obsahující mutace rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V a rtM250V spojené s rezistencí na
entekavir vykazovaly citlivost na tenofovir v rozsahu 0,6 až 6,9násobku citlivosti divokého typu viru.
Kmeny HBV obsahující mutace rtA181V a rtN236T spojené s rezistencí vůči adefoviru vykazovaly
citlivost vůči tenofoviru v rozsahu 2,9 až 10násobku citlivosti divokého typu viru. Viry obsahující
mutaci rtA181T zůstaly citlivé vůči tenofoviru s hodnotami EC50 rovnými 1,5 násobku citlivosti
divokého typu viru.




Klinická účinnost a bezpečnost
Důkaz přínosu tenofovir-disoproxilu u kompenzovaného a dekompenzovaného onemocnění je založen
na virologických, biochemických a sérologických odpovědích u dospělých pacientů s HBeAg
pozitivní a HBeAg negativní chronickou hepatitidou B. Léčení pacienti představovali dosud neléčené
pacienty, pacienty již léčené lamivudinem, pacienty již léčené adefovir-dipivoxilem a pacienty s
výchozí mutací spojenou s rezistencí vůči lamivudinu a/nebo adefovir-dipivoxilu. Přínos byl také
prokázán na základě histologických odpovědí u pacientů s kompenzovaným onemocněním.

Zkušenosti u pacientů s kompenzovaným onemocněním jater ve 48. týdnu (studie GS-US-174-0102 a
GS-US-174-0103)
Výsledky ze 48 týdnů ze dvou randomizovaných dvojitě zaslepených studií 3. fáze, srovnávajících
tenofovir-disoproxil s adefovir-dipivoxilem u dospělých pacientů s kompenzovaným onemocněním
jater jsou uvedeny v Tabulce 3 dále. Studie G-US-174-0103 byla provedena u 266 (randomizovaných
a léčených) HBeAg pozitivních pacientů, zatímco studie GS-US-174-0102 byla provedena u (randomizovaných a léčených) HBeAg negativních a HBeAg pozitivních pacientů.

V obou těchto studiích byl tenofovir-disoproxil významně účinnější než adefovir-dipivoxil v případě
primárního kritéria hodnocení účinnosti spočívajícího v kompletní odpovědi (definované jako hladiny
HBV DNA < 400 kopií/ml a zlepšení Knodellova nekrozánětového skóre nejméně o 2 body bez
zhoršení Knodellova skóre fibrózy). Léčba tenofovir-disoproxilem 245 mg byla také spojena s
významně většími podíly pacientů s HBV DNA < 400 kopií/ml při porovnání s léčbou adefovir-
dipivoxilem 10 mg. Obě léčby přinesly ve 48. týdnu podobné výsledky týkající se histologické
odpovědi (definované jako zlepšení Knodellova nekrozánětového skóre o nejméně 2 body bez
zhoršení Knodellova skóre fibrózy) (viz Tabulka 3 dále).

Ve 48. týdnu studie GS-US-174-0103 byl ve skupině s tenofovir-disoproxilem významně větší podíl
pacientů s normalizovanou ALT a pacientů, u kterých došlo k vymizení HBsAg, než ve skupině
s adefovir-dipivoxilem (viz Tabulka 3 dále).

Tabulka 3: parametry účinnosti u kompenzovaných HBeAg negativních a HBeAg pozitivních
pacientů ve 48. týdnu

Studie 174-0102 (pacienti HBeAg negativní) Studie 174-0103 (pacienti HBeAg pozitivní)
Parametr
Tenofovir-
disoproxil 245 mg
n = Adefovir-
dipivoxil
10 mg
n = Tenofovir-
disoproxil 245 mg
n = Adefovir-
dipivoxil
10 mg
n = Kompletní odpověď ( %)a 71* 49 67* Histologie
Histologická odpověď ( %)b 72 69 74 Medián snížení výchozích
hodnot HBV DNA c

(log10 kopií/ml)
-4,7* -4,0 -6,4* -3,HBV DNA ( %)












< 400 kopií/ml
(< 69 IU/ml)
93* 63 76* ALT ( %)

Normalizovaná ALTd






68*


Sérologie ( %)

Ztráta/sérokonverze HBeAg


Ztráta/sérokonverze HBsAg



n/a




n/a






3*/



* Hodnota p- versus adefovir-dipivoxil < 0,05.
a Úplná odpověď definovaná jako hladiny HBV DNA < 400 kopií/ml a zlepšení Knodellova nekrozánětového
skóre o nejméně 2 body bez zhoršení Knodellova skóre fibrózy.
b Zlepšení Knodellova nekrozánětového skóre o nejméně 2 body bez zhoršení Knodellova skóre fibrózy.
c Medián změny výchozích hodnot HBV DNA pouze odráží rozdíl mezi výchozími hodnotami HBV DNA a
detekčním limitem (LOD) stanovení.
d Populace použitá k analýze normalizace ALT zahrnovala pouze pacienty s výchozími hodnotami ALT nad
ULN.
n/a = neuplatňuje se.

Tenofovir-disoproxil byl ve srovnání s adefovir-dipivoxilem spojován s významně většími podíly
pacientů s nedetekovatelnou HBV DNA (< 169 kopií/ml [< 29 IU/ml]; kvantifikační limit testu na
HBV COBAS TaqMan firmy Roche) (studie GS-US-174-0102; 91 % pro tenofovir-disoproxil-
dumarát, 56 % pro adefovir-dipivoxil a studie GS-US-174-01103; 69 % pro tenofovir-disoproxil-
fumarát, 9 % pro adefovir-dipivoxil).

Odpověď na léčbu tenofovir-disoproxilem byla při kombinaci studií GS-US-174-0102 a GS-US-174-
0103 u pacientů již léčených nukleosidy (n = 51) a pacientů dosud neléčených nukleosidy (n = 375) a
u pacientů s výchozí normální ALT (n = 21) a abnormální ALT (n = 405) srovnatelná. 49 z pacientů již léčených nukleosidy bylo dříve léčeno lamivudinem. 73 % pacientů již léčených
nukleosidy a 69 % pacientů nukleosidy dosud neléčených dosáhlo kompletní odpovědi na léčbu; 90 %
pacientů již léčených nukleosidy a 88 % pacientů dosud neléčených nukleosidy dosáhlo suprese HBV
DNA < 400 kopií/ml. Všichni pacienti s výchozí normální ALT a 88 % pacientů s výchozí abnormální
ALT stavu dosáhli suprese HBV DNA < 400 kopií/ml.

Zkušenosti s léčbou trvající déle než 48 týdnů ve studiích GS-US-174-0102 a GS-US-174-Ve studiích GS-US-174-0102 a GS-US-174-0103 po dvojitě zaslepené léčbě trvající 48 týdnů (buď
tenofovir-disoproxilem 245 mg nebo adefovir-dipivoxilem 10 mg) přešli pacienti bez přerušení léčby
na otevřenou léčbu tenofovir-disoproxil. Ve studiích GS-US-174-0102 a GS-US-174-pokračovalo do 240. týdne 81 %, resp. 70 % pacientů. V 96., 144., 192., 240., 288 a 384. týdnu virová
suprese, biochemické a sérologické odpovědi při pokračující léčbě tenofovir-disoproxilem (viz
Tabulky 4 a 5 dále) přetrvávaly.


Tabulka 4: parametry účinnosti u kompenzovaných HBeAg negativních pacientů v 96., 144.,
192., 240., 288 a 384. týdnu otevřené fáze studie





Studie 174-0102 (HBeAg negativní)
Parametra Tenofovir-disoproxil 245 mg

n = Adefovir-dipivoxil 10 mg přechod na
tenofovir-disoproxil 245 mg
n = Týden 96b 144e 192g 240i 288l 384o 96c 144f 192h 240j 288m 384p
HBV DNA
(%)

< 400 kopií/ml
(< 69 IU/ml)
90 87 84 83 80 74 89 88 87 84 84 ALT (%)

Normalizovaná
ALTd
72 73 67 70 68 64 68 70 77 76 74 Sérologie (%)

Ztráta/sérokonverze
HBeAg
Ztráta/sérokonverze
HBsAg


n/a




n/a




n/a




n/a




n/a




n/a


1/1n


n/a




n/a




n/a




n/a


0/0k


n/a


1/1n


n/a


1/1n
a Založeno na algoritmu dlouhodobého hodnocení (analýza LTE – Long Term Evaluation) - do jmenovatele jsou
zahrnuti pacienti, kteří studii nedokončili před 384. týdnem z důvodu kritéria hodnocení definovaného
protokolem, i pacienti, kteří 384 týdnů léčby dokončili.
b 48 týdnů dvojitě zaslepeného podávání tenofovir-disoproxilu, následováno 48 týdny otevřeného podávání.
c 48 týdnů dvojitě zaslepeného podávání adefovir-dipivoxilu, následováno 48 týdny otevřeného podávání
tenofovir-disoproxilu.
d Populace použitá k analýze normalizace ALT zahrnovala pouze pacienty s výchozími hodnotami ALT nad
ULN.
e 48 týdnů dvojitě zaslepeného podávání tenofovir-disoproxilu, následováno 96 týdny otevřeného podávání.
f 48 týdnů dvojitě zaslepeného podávání adefovir-dipivoxilu, následováno 96 týdny otevřeného podávání
tenofovir-disoproxilu.
g 48 týdnů dvojitě zaslepeného podávání tenofovir-disoproxilu, následováno 144 týdny otevřeného podávání.
h 48 týdnů dvojitě zaslepeného podávání adefovir-dipivoxilu, následováno 144 týdny otevřeného podávání
tenofovir-disoproxilu.
i 48 týdnů dvojitě zaslepeného podávání tenofovir-disoproxilu, následováno 192 týdny otevřeného podávání.
j 48 týdnů dvojitě zaslepeného podávání adefovir-dipivoxilu, následováno 192 týdny otevřeného podávání
tenofovir-disoproxilu.
k Jeden pacient v této skupině se poprvé stal HBsAg negativním při návštěvě ve 240. týdnu a v době uzavírání
dat ve studii pokračoval. Vymizení HBsAg u něj bylo s konečnou platností potvrzeno při následující návštěvě.
l 48 týdnů dvojitě zaslepeného podávání tenofovir-disoproxilu, následováno 240 týdny otevřeného podávání.
m 48 týdnů dvojitě zaslepeného podávání adefovir-dipivoxilu, následováno 240 týdny otevřeného podávání
tenofovir-disoproxilu.
n Uvedená čísla jsou kumulativními procenty založenými na Kaplan-Meierově analýze, která vylučuje údaje
získané po přidání emtricitabinu k tenofovir-disoproxilu v otevřené fázi (KM-tenofovir-disoproxil).
o 48 týdnů dvojitě zaslepeného podávání tenofovir-disoproxilu, následováno 336 týdny otevřeného podávání.
p 48 týdnů dvojitě zaslepeného podávání adefovir-dipivoxilu, následováno 336 týdny otevřeného podávání
tenofovir-disoproxilu.
n/a = neuplatňuje se.




Tabulka 5: parametry účinnosti u kompenzovaných HBeAg pozitivních pacientů v 96., 144.,
192., 240., 288 a 384. týdnu otevřené léčby

Studie 174-0103 (HBeAg pozitivní)
Parametra Tenofovir-disoproxil 245 mg
n = Adefovir-dipivoxil 10 mg přechod na
tenofovir-disoproxil 245 mg
n = Týden 96b 144e 192h 240j 288m 384o 96c 144f 192i 240k 288n 384p
HBV DNA (%)
< 400 kopií/ml
(< 69 IU/ml)
76 72 68 64 61 56 74 71 72 66 65 ALT (%)
Normalizovaná
ALTd
60 55 56 46 47 47 65 61 59 56 57 Sérologie (%)
Ztráta HBeAg /
sérokonverze

Ztráta HBsAg /
sérokonverze


26/

5/


29/

8/
6g


34/

11/
8g


38/

11/
8l


37/

12/
8l


30/

15/
12l


24/

6/


33/

8/
7g


36/

8/
7g


38/

10/
10l


40/

11/
10l


35/

13/
11l
a Založeno na algoritmu dlouhodobého hodnocení (analýza LTE – Long Term Evaluation) - do jmenovatele jsou
zahrnuti pacienti, kteří studii nedokončili před 384. týdnem z důvodu kritéria hodnocení definovaného
protokolem, i pacienti, kteří 384 týdnů léčby dokončili.
b 48 týdnů dvojitě zaslepeného podávání tenofovir-disoproxilu, následováno 48 týdny otevřeného podávání.
c 48 týdnů dvojitě zaslepeného podávání adefovir-dipivoxilu, následováno 48 týdny otevřeného podávání
tenofovir-disoproxilu.
d Populace použitá k analýze normalizace ALT zahrnovala pouze pacienty s výchozími hodnotami ALT nad
ULN.
e 48 týdnů dvojitě zaslepeného podávání tenofovir-disoproxilu, následováno 96 týdny otevřeného podávání.
f 48 týdnů dvojitě zaslepeného podávání adefovir-dipivoxilu, následováno 96 týdny otevřeného podávání
tenofovir-disoproxilu.
g Uvedená čísla jsou kumulativními procenty založenými na Kaplan-Meierově analýze, která zahrnuje údaje
získané po přidání emtricitabinu k tenofovir-disoproxilu v otevřené fázi (KM-ITT).
h 48 týdnů dvojitě zaslepeného podávání tenofovir-disoproxilu, následováno 144 týdny otevřeného podávání.
i 48 týdnů dvojitě zaslepeného podávání adefovir-dipivoxilu, následováno 144 týdny otevřeného podávání
tenofovir-disoproxilu.
j 48 týdnů dvojitě zaslepeného podávání tenofovir-disoproxilu, následováno 192 týdny otevřeného podávání.
k 48 týdnů dvojitě zaslepeného podávání adefovir-dipivoxilu, následováno 192 týdny otevřeného podávání
tenofovir-disoproxilu.
l Uvedená čísla jsou kumulativními procenty založenými na Kaplan-Meierově analýze, která vylučuje údaje
získané po přidání emtricitabinu k tenofovir-disoproxilu v otevřené fázi (KM-tenofovir-disoproxil).
m 48 týdnů dvojitě zaslepeného podávání tenofovir-disoproxilu, následováno 240 týdny otevřeného podávání.
n 48 týdnů dvojitě zaslepeného podávání adefovir-dipivoxilu, následováno 240 týdny otevřeného podávání
tenofovir-disoproxilu.
o 48 týdnů dvojitě zaslepeného podávání tenofovir-disoproxilu, následováno 336 týdny otevřeného podávání.
p 48 týdnů dvojitě zaslepeného podávání adefovir-dipivoxilu, následováno 336 týdny otevřeného podávání
tenofovir-disoproxilu.




U 331 z 489 pacientů, kteří pokračovali ve studiích GS-US-174-0102 a GS-US-174-0103, byly k
dispozici párované údaje z biopsie jater ve výchozím stavu a ve 240. týdnu (viz tabulka 6 dále). 95 %
(225/237) pacientů bez cirhózy ve výchozím stavu a 99 % (93/94) pacientů s cirhózou ve výchozím
stavu nezaznamenalo změnu nebo se u nich prokázalo zlepšení fibrózy (Ishakovo skóre fibrózy). Z pacientů s cirhózou ve výchozím stavu (Ishakovo skóre fibrózy 5 až 6) nezaznamenalo 26 % (24)
žádnou změnu Ishakova skóre fibrózy a 72 % (68) zaznamenalo regresi cirhózy do 240. týdne se
snížením Ishakova skóre fibrózy nejméně o 2 body.

Tabulka 6: histologická odpověď (%) u kompenzovaných HBeAg negativních a HBeAg
pozitivních pacientů ve 240. týdnu v porovnání s výchozím stavem


Studie 174-0102 (HBeAg negativní) Studie 174-0103 (HBeAg pozitivní)
Tenofovir-
disoproxil
245 mg


n = 250c
Adefovir-dipivoxil
10 mg přechod na
tenofovir-disoproxil
245 mg
n = 125d
Tenofovir-
disoproxil
245 mg)


n = 176c
Adefovir-dipivoxil
10 mg přechod na
tenofovir-disoproxil
245 mg
n = 90d
Histologická
odpověďa,b ( %)

[130/148]

[63/74]

[63/70]

[36/39]
a Populace použitá pro analýzu histologie zahrnovala pouze pacienty, u kterých byly k dispozici údaje z biopsie
jater (chybějící údaje = pacienti vyloučeni z analýzy) do 240. týdne. Odpověď po přidání emtricitabinu byla
vyloučena (celkem 17 jedinců v obou studiích).
b Zlepšení Knodellova nekrozánětového skóre nejméně 2 body bez zhoršení Knodellova skóre fibrózy.
c 48 týdnů dvojitě zaslepeného podávání tenofovir-disoproxilu, po kterém následovalo až 192 týdnů otevřeného
podávání.
d 48 týdnů dvojitě zaslepeného podávání adefovir-dipivoxilu, po kterém následovalo až 192 týdnů otevřeného
podávání tenofovir-disoproxilu.

Zkušenosti u pacientů současně infikovaných HIV, kteří dříve užívali lamivudin
V randomizované, 48týdenní, dvojitě zaslepené, kontrolované studii tenofovir-disoproxilu 245 mg u
dospělých pacientů současně infikovaných HIV-1 a s chronickou hepatitidou B, kteří již byli léčeni
lamivudinem (studie ACTG 5127), byly průměrné hladiny sérové HBV DNA ve výchozím stavu u
pacientů randomizovaných do skupiny s tenofovirem 9,45 log10 kopií/ml (n = 27). Léčba tenofovir-
disoproxilem 245 mg byla u pacientů, pro něž byly dostupné údaje za 48 týdnů, spojena se průměrnou
hodnotou změny sérové HBV DNA -5,74 log10 kopií/ml (n = 18) vůči výchozímu stavu. Navíc mělo
61 % pacientů ve 48. týdnu normální ALT.

Zkušenosti u pacientů s trvalou virovou replikací (studie GS-US-174-0106)
Účinnost a bezpečnost tenofovir-disoproxilu 245 mg nebo tenofovir-disoproxilu 245 mg s 200 mg
emtricitabinu byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené studii (studie GS-US-174-0106) u
HBeAg pozitivních a HBeAg negativních dospělých pacientů s trvalou viremií (HBV DNA ≥ 1 kopií/ml), zatímco užívali adefovir-dipivoxil 10 mg po déle než 24 týdnů. Ve výchozím stavu bylo % pacientů randomizovaných do léčebné skupiny tenofovir-disoproxilu oproti 60 % pacientů
randomizovaných do léčebné skupiny emtricitabinu s tenofovir-disoproxilem dříve léčeno
lamivudinem. Celkově vedla léčba tenofovir-disoproxilem ve 24. týdnu u 66 % (35/53) pacientů k
poklesu HBV DNA na < 400 kopií/ml (< 69 IU/ml) oproti 69 % (36/52) pacientů léčených



emtricitabinem a tenofovir-disoproxilem (p = 0,672). Navíc mělo 55 % (29/53) pacientů léčených
tenofovir-disoproxilem nedetekovatelnou HBV DNA (< 169 kopií/ml [< 29 IU/ml]; kvantifikační
limit testu na HBV COBAS TaqMan firmy Roche) oproti 60 % (31/52) pacientů léčených
emtricitabinem a tenofovir-disoproxilem (p = 0,504). Porovnání mezi léčebnými skupinami s léčbou
trvající déle než 24 týdnů je obtížné interpretovat, protože zkoušející měli možnost zintenzívnit léčbu
na otevřenou léčbu emtricitabinem a tenofovir-disoproxilem. Dlouhodobé studie hodnotící
přínos/riziko dvojité terapie emtricitabinem a tenofovir-disoproxilem u pacientů infikovaných jenom
HBV právě probíhají.

Zkušenosti u pacientů s jaterní dekompenzací po 48 týdnech (studie GS-US-174-0108)
Studie GS-US-174-0108 je randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivním komparátorem kontrolovaná
studie hodnotící bezpečnost a účinnost tenofovir-disoproxilu (n = 45), emtricitabinu s tenofovir-
disoproxilem (n = 45) a entekaviru (n = 22) u pacientů s dekompenzovanou chorobou jater. Ve
skupině pacientů léčených tenofovir-disoproxilem měli pacienti ve výchozím stavu průměrnou
hodnotu skóre CPT 7,2, průměrnou hodnotu počtu HBV DNA 5,8 log10 kopií/ml a průměrnou hodnotu
sérových hladin ALT 61 U/l. 42 % (19/45) pacientů bylo již dříve léčeno lamivudinem po dobu
nejméně 6 měsíců, 20 % (9/45) pacientů bylo již dříve léčeno adefovir-dipivoxilem a 9 ze 45 pacientů
(20 %) mělo ve výchozím stavu mutace spojené s rezistencí vůči lamivudinu a/nebo adefovir-
dipivoxilu. Koprimárním kritériem hodnocení bezpečnosti bylo přerušení léčby z důvodu nežádoucího
účinku a potvrzené zvýšení sérového kreatininu ≥ 0,5 mg/dl nebo potvrzená hladina sérového fosfátu
< 2 mg/dl.

U pacientů se skóre CPT ≤ 9 dosáhlo po 48 týdnech léčby 74 % (29/39) pacientů z léčené skupiny
s tenofovir-disoproxilem a 94 % (33/35) s emtricitabinem podávaným spolu s tenofovir-disoproxilem
hodnotu HBV DNA < 400 kopií/ml.

Obecně však jsou údaje odvozené z této studie velmi omezené k tomu, aby bylo možné vyvodit
definitivní závěry ohledně srovnání emtricitabinu podávaného spolu s tenofovir-disoproxilem se
samotným tenofovir-disoproxilem (viz Tabulka 7 dále).




Tabulka 7: parametry bezpečnosti a účinnosti u pacientů s jaterní dekompenzací ve 48. týdnu

Study 174-Parametr Tenofovir-disoproxil
245 mg
(n = 45)
Emtricitabin 200 mg/
tenofovir-disoproxil
245 mg
(n = 45)
Entekavir
(0,5 mg nebo 1 mg)
(n = 22)
Selhání snášenlivosti
(trvalé vysazení
hodnoceného léčiva v
důsledku nežádoucího
účinku, který se objevil
během léčby)

n ( %)a
(7 %) 2 (4 %) 2 (9 %)
Potvrzené zvýšení
výchozích hodnot
sérového kreatininu o
≥ 0,5 mg/dl nebo
potvrzené hladiny
sérového fosfátu
< 2 mg/dl

n ( %)b
(9 %) 3 (7 %) 1 (5 %)
HBV DNA n ( %)
< 400 kopií/ml

n ( %)
31/44 (70 %) 36/41 (88 %) 16/22 (73 %)
ALT n ( %)

Normální ALT
25/44 (57 %) 31/41 (76 %) 12/22 (55 %)
Pokles výchozích
hodnot CPT o ≥ 2 body


n ( %)
7/27 (26 %) 12/25 (48 %) 5/12 (42 %)
Průměrná hodnota
změny výchozích
hodnot skóre CPT
-0,8 -0,9 -1,Průměrná hodnota
změny výchozích
hodnot skóre MELD
-1,8 -2,3 -2,a p-hodnota porovnávající skupiny kombinované léčby zahrnující tenofovir se skupinou s entekavirem = 0,622,
b a p-hodnota porovnávající skupiny kombinované léčby zahrnující tenofovir se skupinou s entekavirem = 1,000.





Zkušenosti s léčbou trvající déle než 48 týdnů ve studii GS-US-174-0108
Na základě analýzy, při které nedokončení/změna léčby = selhání, dosáhlo ve 168. týdnu 50 % (21/42)
pacientů léčených tenofovir-disoproxilem, 76 % (28/37) pacientů léčených emtricitabinem podávaným
spolu s tenofovir-disoproxilem a 52 % (11/21) pacientů léčených entekavirem hladiny HBV DNA <
400 kopií/ml.

Zkušenosti u pacientů s HBV rezistentní na lamivudin v 240. týdnu (studie GS-US-174-0121) Účinnost
a bezpečnost 245 mg tenofovir-disoproxilu byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené studii
(GS-US-174-0121) u HBeAg pozitivních a HBeAg negativních pacientů (n = 280) s kompenzovaným
onemocněním jater, viremií (HBV DNA ≥ 1 000 IU/ml) a genotypovými důkazy rezistence na
lamivudin (rtM204I/V +/- rtL180M). Pouze pět pacientů mělo ve výchozím stavu mutace spojené s
rezistencí vůči adefoviru. 141 dospělých pacientů bylo randomizováno do léčebné skupiny s
tenofovir-disoproxilem a 139 pacientů do léčebné skupiny s emtricitabinem a tenofovir-disoproxilem.
Výchozí demografické parametry byly u obou léčených skupin podobné: ve výchozím stavu bylo 52,% pacientů HBeAg negativních, 47,5 % bylo HBeAg pozitivních, průměrná hodnota HBV DNA byla
6,5 log10 kopií/ml a průměrná hodnota ALT byla 79 U/l.

Po 240 týdnech léčby mělo 117 ze 141 pacientů (83 %) randomizovaných do skupiny s tenofovir-
disoproxilem hladiny HBV DNA < 400 kopií/ml a 51 ze 79 pacientů (65 %) mělo normalizované
hodnoty ALT. Po 240 týdnech léčby emtricitabinem s tenofovir-disoproxilem mělo 115 ze pacientů (83 %) hladiny HBV DNA < 400 kopií/ml a 59 z 83 pacientů (71 %) mělo normalizované
hodnoty ALT. Mezi HBeAg pozitivními pacienty randomizovanými do skupiny léčené tenofovir-
disoproxilem došlo do 240. týdne u 16 ze 65 pacientů (25 %) k vymizení HBeAg a u 8 ze 65 pacientů
(11 %) došlo k sérokonverzi anti-HBe. Z HBeAg pozitivních pacientů randomizovaných do skupiny
léčené emtricitabinem a tenofovir-disoproxil-fumarátem došlo do 240. týdne u 13 ze 68 pacientů (%) k vymizení HbeAg a u 7 ze 68 pacientů (10 %) došlo k sérokonverzi anti-HBe. U dvou subjektů
randomizovaných do skupiny léčené tenofovir-disoproxilem došlo do 240. týdne k vymizení HBsAg,
ale nedošlo k žádné sérokonverzi anti-HBs. U pěti subjektů randomizovaných do skupiny léčené
emtricitabinem a tenofovir-disoproxilem došlo k vymizení HBsAg, přičemž u 2 z těchto 5 subjektů
došlo k sérokonverzi naanti-HBs.

Klinická rezistence
426 HBeAg negativních (GS-US-174-0102, n = 250) a HBeAg pozitivních (GS-US-174-0103, n =
176) pacientů původně randomizovaných ke dvojitě zaslepené léčbě tenofovir-disoproxilem, kteří
následně přešli na léčbu tenofovir-disoproxilem v otevřeném uspořádání bylo hodnoceno na
genotypové změny v polymeráze HBV vůči výchozímu stavu. Genotypové testování provedené u
všech pacientů s HBV DNA > 400 kopií/ml ve 48. týdnu (n = 39), v 96. týdnu (n = 24), ve 144. týdnu
(n = 6), ve 192. týdnu (n = 5), ve 240. týdnu (n = 4), ve 288. týdnu (n = 6) a ve 384. týdnu (n=2)
monoterapie tenofovir-disoproxilem prokázalo, že nedošlo k vývoji žádných mutací spojených s
rezistencí na tenofovir-disoproxil.

215 HBeAg negativních (GS-US-174-0102, n = 125) a HBeAg pozitivních (GS-US-174-0103, n = 90)
pacientů původně randomizovaných ke dvojitě zaslepené léčbě adefovir-dipivoxilem, kteří následně
přešli na léčbu tenofovir-disoproxilem v otevřeném uspořádání bylo hodnoceno na genotypové změny
v polymeráze HBV vůči výchozímu stavu. Genotypové testování provedené u všech pacientů s HBV
DNA > 400 kopií/ml ve 48. týdnu (n = 16), v 96. týdnu (n = 5), ve 144. týdnu (n = 1), ve 192. týdnu (n
= 2), ve 240. týdnu (n = 1), ve 288. týdnu (n = 1) a ve 384. týdnu (n=2) monoterapie tenofovir-
disoproxilem prokázalo, že nedošlo k vývoji žádných mutací spojených s rezistencí na tenofovir-
disoproxil.




Ve studii GS-US-174-0108 dostávalo 45 pacientů (zahrnujících 9 pacientů s mutacemi spojenými s
rezistencí vůči lamivudinu a/nebo adefovir-dipivoxilu ve výchozím stavu) tenofovir-disoproxil po
dobu až 168 týdnů. Genotypové údaje izolátů HBV ve výchozím stavu a během léčby byly ve 48.
týdnu k dispozici u 6 z 8 pacientů s hodnotou HBV DNA > 400 kopií/ml .U těchto izolátů nebyla
zjištěna žádná substituce aminokyselin související s rezistencí vůči tenofovir-disoproxilu. Po 48. týdnu
byla u 5 subjektů ve skupině léčené tenofovir-disoproxilem provedena genotypová analýza. U žádného
subjektu nebyla zjištěna žádná substituce aminokyselin spojená s rezistencí vůči tenofovir-disoproxilu.

Ve studii GS-US-174-0121 dostávalo 141 pacientů se substitucemi spojenými s rezistencí vůči
lamivudinu ve výchozím stavu tenofovir-disoproxil po dobu až 240 týdnů. Dohromady zde byli pacienti, u kterých v posledním časovém bodě léčby tenofovir-disoproxilem došlo k viremické
epizodě (HBV DNA > 400 kopií/ml). V této skupině byly 2 pacientů k dispozici údaje o sekvenci
izolátů HBV jak ve výchozím stavu, tak během léčby. U těchto izolátů nebyla zjištěna žádná
substituce aminokyselin související s rezistencí vůči tenofovir-disoproxilu.

V pediatrické studii (GS-US-174-0115) nejprve dostávalo 52 pacientů (zahrnujících 6 pacientů s
mutacemi spojenými s rezistencí na lamivudin na začátku studie) zaslepenou léčbu tenofovir-
disoproxilem po dobu až 72 týdnů, a poté přešlo 51/52 pacientů na otevřenou léčbu tenofovir-
disoproxilem (skupina tenofovir-disoproxil – tenofovir-disoproxil). Genotypové hodnocení bylo
provedeno u všech pacientů v této skupině s HBV DNA > 400 kopií/ml ve 48. týdnu (n = 6), v 72.
týdnu (n = 5), v 96. týdnu (n = 4), ve 144. týdnu (n = 2) a ve 192. týdnu (n = 3). Padesát čtyři pacientů
(včetně 2 pacientů s mutacemi spojenými s rezistencí na lamivudin na začátku studie) dostávalo
nejprve léčbu zaslepeným placebem po 72 týdnů a 52/54 pacientů poté pokračovalo léčbou tenofovir-
disoproxilem (skupina PLB-tenofovir-disoproxil). Genotypové hodnocení bylo provedeno u všech
pacientů v této skupině s HBV DNA > 400 kopií/ml v 96. týdnu (n = 17), ve 144. týdnu (n = 7) a ve
192. týdnu (n = 8). U těchto izolátů nebyla zjištěna žádná substituce aminokyselin související s
rezistencí vůči tenofovir-disoproxilu.

V pediatrické studii (GS-US-174-0144) byly k dispozici genotypové údaje ze spárovaných izolátů
HBV u pacientů, kteří dostávali tenofovir-disoproxil, u 9 z 10 pacientů, kteří měli v plazmě HBV
DNA >400 kopií/ml. U těchto izolátů nebyla zjištěna do 48. týdne žádná substituce aminokyselin
související s rezistencí k tenofovir-disoproxilu.

Pediatrická populace

HIV-1: V rámci studie GS-US-104-0321 dostávalo 87 již léčených pacientů infikovaných HIV-1 ve
věku 12 až < 18 let tenofovir-disoproxil (n = 45) nebo placebo (n = 42) v kombinaci s
optimalizovaným základním režimem (optimised background regimen, OBR) po dobu 48 týdnů. V
důsledku omezení studie nebyl na základě plasmatických hladin HIV-1 RNA ve 24. týdnu prokázán
přínos tenofovir-disoproxil oproti placebu. Přínos se však očekává u dospívající populace na základě
extrapolace údajů u dospělých a srovnávacích farmakokinetických údajů (viz bod 5.2).

U pacientů, kteří dostávali léčbu tenofovir-disoproxilem nebo placebo, bylo průměrné výchozí BMD
Z-skóre bederní páteře -1,004 a -0,809 a průměrné výchozí BMD Z-skóre celého těla -0,866 a -0,584.
Průměrné změny ve 48. týdnu (konec dvojitě zaslepené fáze) byly -0,215 a -0,165 pro BMD Z-skóre
bederní páteře a -0,254 a -0,179 pro BMD Z-skóre celého těla ve skupině užívající tenofovir-
disoproxil a ve skupině užívající placebo. Průměrná rychlost nárůstu BMD byla nižší ve skupině
užívající tenofovir-disoproxil v porovnání se skupinou užívající placebo. Ve 48. týdnu vykazovalo šest
dospívajících ve skupině užívající tenofovir-disoproxil a jeden dospívající pacient ve skupině užívající



placebo významný úbytek BMD bederní páteře (definovaný jako > 4% úbytek). Z 28 pacientů, kteří
dostávali po dobu 96 týdnů léčbu tenofovir-disoproxil pokleslo BMD Z-skóre bederní páteře o -0,a BMD Z-skóre celého těla o -0,458.

Ve studii GS-US-104-0352 bylo 97 již léčených pacientů ve věku 2 až < 12 let se stabilní virologickou
supresí při léčbě režimem obsahujícím stavudin nebo zidovudin randomizováno buď na náhradu
stavudinu nebo zidovudinu tenofovir-disoproxilem (n = 48) nebo na pokračování původního režimu (n
= 49) po dobu 48 týdnů. Ve 48. týdnu byla u 83 % pacientů ve skupině užívající tenofovir-disoproxil a
u 92% pacientů ve skupině užívající stavudin nebo zidovudin koncentrace HIV-1 RNA < kopií/ml. Rozdíl mezi podílem pacientů, kteří si udrželi koncentraci < 400 kopií/ml ve 48. týdnu, byl
ovlivněn hlavně vyšším počtem ukončení léčby ve skupině užívající tenofovir-disoproxil. Po
vyloučení chybějících údajů byla ve 48. týdnu u 91 % pacientů ve skupině užívající tenofovir-
disoproxil a u 94 % pacientů ve skupině užívající stavudin nebo zidovudin koncentrace HIV-1 RNA <
400 kopií/ml.

U pediatrických pacientů bylo hlášeno snížení BMD. U pacientů, kteří dostávali léčbu tenofovir-
disoproxilem nebo stavudinem nebo zidovudinem, bylo průměrné výchozí BMD Z-skóre bederní
páteře -1,034 a -0,498 a průměrné výchozí BMD Z-skóre celého těla -0,471 a -0,386. Průměrné změny
ve 48. týdnu (na konci randomizované fáze) byli 0,032 a 0,087 pro BMD Z-skóre bederní páteře a -
0,184 a -0,027 pro BMD Z-skóre celého těla ve skupině užívající tenofovir-disoproxil a ve skupině
užívající stavudin nebo zidovudin. Průměrná rychlost nárůstu kostní hmoty bederní páteře ve 48.
týdnu byla podobná ve skupině užívající tenofovir-disoproxil i ve skupině užívající stavudin nebo
zidovudin. Nárůst kostní hmoty celého těla byl ve skupině užívající tenofovir-disoproxil oproti
skupině užívající stavudin nebo zidovudin nižší. Významný úbytek (> 4 %) BMD bederní páteře byl
ve 48. týdnu pozorován u jednoho pacienta léčeného tenofovir- disoproxil-fumarátem a nebyl
pozorován u žádného z pacientů léčených stavudinem nebo zidovudinem. BMD Z-skóre pokleslo o
-0,012 pro bederní páteř a o -0,338 pro celé tělo u 64 pacientů léčených tenofovir-disoproxilem po
dobu 96 týdnů. Hodnoty BMD Z-skóre nebyly upraveny podle výšky a tělesné hmotnosti.

Z 89 pediatrických pacientů léčených tenofovir-disoproxilem ve studii GS-US-104-0352 ukončilo
pacientů (9,0 %) léčbu hodnoceným přípravkem kvůli renálním nežádoucím účinkům. Pět pacientů
(5,6 %) mělo laboratorní výsledky klinicky odpovídající proximální renální tubulopatii; 4 z nich léčbu
tenofovir-disoproxilem ukončili (medián expozice tenofovir-disoproxilu 331 týdnů).

Chronická hepatitida B: ve studii GS-US-174-0115 dostávalo po dobu 72 týdnů 106 HBeAg
negativních a HBeAg pozitivních pacientů ve věku 12 až < 18 let s chronickou infekcí HBV [HBV
DNA ≥105 kopií/ml, zvýšenými sérovými hladinami ALT (≥ 2 x ULN) nebo anamnézou zvýšených
sérových hladin ALT v období uplynulých 24 měsíců] léčbu tenofovir-disoproxilem 245 mg (n = 52)
nebo placebo (n = 54). Pacienti nesměli být dosud léčeni tenofovir-disoproxilem, ale mohli být již
léčeni režimy založenými na interferonu (> 6 měsíců před screeningem) nebo jakoukoli jinou
perorální anti-HBV nukleosidovou/nukleotidovou léčbou neobsahující tenofovir-disoproxil (> týdnů před screeningem). V 72. týdnu mělo v léčebné skupině pacientů léčených tenofovir-
disoproxilem celkem 88 % (46/52) pacientů a 0 % (0/54) pacientů ve skupině užívající placebo HBV
DNA < 400 kopií/ml. 74 % pacientů (26/35) ve skupině léčené tenofovir-disoproxilem mělo v 72.
týdnu normalizovanou hladinu ALT v porovnání s 31 % (13/42) ve skupině užívající placebo.
Odpověď na léčbu tenofovir-disoproxilem byla srovnatelná u pacientů dosud neléčených nukleos(t)idy
(n = 20) a u pacientů již léčených nukleos(t)idy (n = 32), včetně pacientů rezistentních na lamivudin (n
= 6). 95 % pacientů dosud neléčených nukleos(t)idy, 84 % pacientů již léčených nukleos(t)idy a 83 %
pacientů rezistentních na lamivudin dosáhlo v 72. týdnu HBV DNA < 400 kopií/ml. 31 z 32 pacientů



již léčených nukleos(t)idy bylo již dříve léčeno lamivudinem. V 72. týdnu mělo 96 % (27/28)
imunologicky aktivních pacientů (HBV DNA ≥105 kopií/ml, sérová hladina ALT > 1,5 x ULN) ve
skupině léčené tenofovir-disoproxilem a 0 % (0/32) pacientů ve skupině užívající placebo HBV DNA
< 400 kopií/ml. 75 % (21/28) z imunologicky aktivních pacientů ve skupině léčené tenofovir-
disoproxilem mělo v 72. týdnu normální hladinu ALT v porovnání s 34 % (11/32) pacientů ve skupině
užívající placebo.

Po 72 týdnech zaslepené randomizované léčby mohl každý pacient přejít na otevřenou léčbu
tenofovir-disoproxilem trvající až do 192. týdne. Po 72. týdnu zůstávala virologická suprese u
pacientů, kteří dostávali dvojitě zaslepenou léčbu tenofovir-disoproxilem a následně otevřenou léčbu
tenofovir-disoproxilem (skupina tenofovir-disoproxil – tenofovir-disoproxil): 86,5 % (45/52) pacientů
ve skupině tenofovir-disoproxil – tenofovir-disoproxil mělo ve 192. týdnu HBV DNA < 400 kopií/ml.
Mezi pacienty, kteří dostávali po dobu dvojitě zaslepené léčby placebo, poměr pacientů s HBV DNA
< 400 kopií/ml prudce vzrostl poté, co zahájili otevřenou léčbu tenofovir-disoproxilem (skupina PLB-
tenofovir-disoproxil): 74,1 % (40/54) pacientů ve skupině PLB-tenofovir-disoproxil mělo ve 192.
týdnu HBV DNA < 400 kopií/ml. Poměr pacientů s normalizací ALT ve 192. týdnu ve skupině
tenofovir-disoproxil – tenofovir-disoproxil byl 75,8 % (25/33) mezi těmi, kteří byli HBeAg pozitivní
na začátku studie, a 100,0 % (2 ze 2 pacientů) mezi těmi, kteří byli na začátku studie HBeAg
negativní. Podobné zastoupení pacientů ve skupinách tenofovir-disoproxil – tenofovir-disoproxil a
PLB-tenofovir-disoproxil (37,5 %, resp. 41,7 %) zaznamenalo do 192. týdne sérokonverzi k anti-HBs.

Tabulka 8: Údaje o kostní hustotě (BMD) ze studie GS-US-174-0115 v týdnu 72 a 192:

Začátek studie 72.týden 192.týden
Tenofovir-
disoproxil
–
tenofovir-
disoproxil
PLB-
tenofovir-
disoproxil
Tenofovir-
disoproxil
–
tenofovir-
disoproxil
PLB-
tenofovir-
disoproxil
Tenofovir-
disoproxil
–
tenofovir-
disoproxil
PLB-
tenofovir-
disoproxil
Průměrné Z-skóre
BMD bederní
páteře (SD)a
−0.42
(0,762)
-0.26
(0,806)
-0.49
(0,852)
-0.23
(0,893)
-0.37
(0,946)
-0.44
(0,920)
Průměrná změna
oproti Z-skóre
BMD bederní
páteře (SD) na
začátku studiea
n/a n/a -0.06 (0,320) 0.10 (0,378) 0.02 (0,548) -0.10 (0,543)
Průměrné Z-skóre
BMD celého těla
(SD)
−0.19
(1,110)
−0.23
(0,859)
−0.36
(1,077)
−0.12
(0,916)
−0.38
(0,934)
−0.42
(0,942)
Průměrná změna
oproti Z-skóre
BMD celého těla
(SD) na začátku
studiea


n/a


n/a −0.16 (0,355) 0.09 (0,349) -0.16 (0,521) -0.19 (0,504)
Alespoň 6%
pokles BMD
bederní páteřeb

n/a

n/a
1,9%
(1 pacient) 0%
3,8%
(2 pacienti)
3,7%
(2 pacienti)



Alespoň 6%
pokles BMD
celého tělab

n/a

n/a 0% 0% 0%
1,9%
(1 pacient)
Průměrný nárůst
BMD bederní
páteře v %

n/a

n/a 5,14% 8,08% 10,05% 11,21%
Průměrný nárůst
BMD celého těla v
%

n/a

n/a 3,07% 5,39% 6,09% 7,22%
n/a = neuplatňuje se.
a Z-skóre BMD neupravené podle výšky a tělesné hmotnosti
b Primární cílové parametry bezpečnosti do 72. týdne

Ve studii GS-US-174-0144 bylo 89 HBeAg negativních a pozitivních pacientů ve věku 2 až < 12 let s
chronickou hepatitidou B léčeno tenofovir-disoproxilem 6,5 mg/kg až do maximální dávky 245 mg
(n = 60) nebo dostávali placebo (n = 29) jednou denně po dobu 48 týdnů. Pacienti nesměli být dosud
léčeni tenofovir-disoproxilem a museli mít ve screeningu HBV DNA > 105 kopií/ml (~ 4,2 logIU/ml) a ALT > 1,5násobek horní hranice normy (ULN, Upper Limit of Normal). V 48. týdnu mělo v
léčebné skupině pacientů léčených tenofovir-disoproxilem 77 % (46 ze 60) pacientů a 7 % (2 z 29)
pacientů ve skupině užívající placebo HBV DNA <400 kopií/ml (69 IU/ml). 66 % pacientů (38 z 58)
ve skupině léčené tenofovir-disoproxilem mělo v 48. týdnu normalizovanou hladinu ALT v porovnání
s 15 % (4 z 27) ve skupině užívající placebo. 25 % (14 z 56) pacientů ve skupině léčené
tenofovirdisoproxilem a 24 % (7 z 29) pacientů ve skupině užívající placebo dosáhlo ve 48. týdnu
sérokonverze HBeAg.

Odpověď na léčbu tenofovir-disoproxilem byla srovnatelná u pacientů dosud neléčených a již
léčených, a to u 76 % (38/50) dosud neléčených pacientů a 80 % (8/10) již léčených pacientů, kteří
dosáhli v týdnu 48 hodnoty HBV DNA <400 kopií/ml (69 IU/ml). Odpověď na léčbu tenofovir-
disoproxilem byla rovněž podobná u pacientů, kteří byli ve výchozím stavu HBeAg negativní, v
porovnání s pacienty, kteří byli HBeAg pozitivní, a to u 77 % (43/56) HBeAg pozitivních a u 75,0 %
(3/4) HBeAg negativních pacientů, kteří dosáhli ve 48. týdnu hladiny HBV DNA <400 kopií/ml (IU/ml). Distribuce genotypů HBV byla ve výchozím stavu ve skupině s tenofovir-disoproxil a ve
skupině s placebem podobná. Většina pacientů měla genotyp C (43,8 %) nebo genotyp D (41,6 %) s
nižším a podobným výskytem genotypu A a B (obojí 6,7 %). Pouze 1 pacient randomizovaný do
skupiny s tenofovir-disoproxil měl ve výchozím stavu genotyp E. Obecně byla odpověď na léčbu
tenofovir-disoproxilem u genotypů A, B, C a E podobná [75–100 % pacientů dosáhlo ve 48. týdnu
HBV DNA <400 kopií/ml (69 IU/ml)] s nižší četností odpovědi u pacientů s infekcí genotypem D (%).

Údaje o kostní hustotě (BMD) ze studie GS-US-174-0144 uvádí tabulka 9:

Tabulka 9: Hodnocení kostní hustoty na začátku studie a ve 48. týdnu

Začátek studie 48. týden TDF PLB TDF PLB
Průměrné Z-skóre
BMD
bederní páteře (SD)a
0,02
(0,977)
-0,29
(1,229)
-0,11
(0,983)
-0,11
(1,234)



Změna oproti
průměrnému Z-skóre
BMD bederní páteře
(SD) na začátku
studiea
NA NA -0,12 (0,411) 0,14 (0,330)
Průměrné Z-skóre
BMD
celého těla (SD)a
0,11
(0,743)
−0,05
(1,497)
-0,34
(0,939)
0,20
(1,299)
Změna oproti
průměrnému Z-skóre
BMD celého těla (SD)
na začátku studiea
NA NA −0,18
(0,334)
0,22
(0,446)
Alespoň 4% pokles
BMD bederní páteřeb NA NA
18,3% (pacientů)
6,9% (pacienti)
Alespoň 4% pokles
BMD celého těla NA NA
6,7% (pacienti) 0%
Průměrný nárůst BMD
bederní páteře v %b NA NA 3,8% 7,6%
Průměrný nárůst BMD
celého těla v % NA NA 4,5% 8,9%
NA = neuplatňuje se
a Z-skóre BMD dostupná pouze u omezeného souboru pacientů s odpovídajícími referenčními údaji
b Sekundární cílový parametr do 48. týdne

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s tenofovir-disoproxilem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s HIV a chronickou
hepatitidou B (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Tenofovir-disoproxil je ve vodě rozpustný ester proléčiva, který se in vivo rychle konvertuje na
tenofovir a formaldehyd.

Tenofovir se nitrobuněčně konvertuje na tenofovir-monofosfát a na aktivní látku tenofovir-difosfát.

Absorpce
Po perorálním podání tenofovir-disoproxilu pacientům infikovaným HIV se tenofovir-disoproxil
rychle absorbuje a konvertuje na tenofovir. Po podání opakovaných dávek tenofovir-disoproxilu s
jídlem pacientům infikovaným HIV byly průměrné hodnoty (koeficient variance v %) výsledné
hodnoty Cmax, AUC0-∞ a Cmin tenofoviru 326 (36,6 %) ng/ml, 3 324 (41,2 %) ng·h/ml a 64,4 (39,4 %)
ng/ml, v uvedeném pořadí. Maximální koncentrace tenofoviru jsou pozorovány v séru během jedné
hodiny po podání nalačno a během dvou hodin, pokud se užije spolu s jídlem. Perorální biologická
dostupnost tenofoviru z tenofovir-disoproxilu u pacientů nalačno byla přibližně 25 %. Podávání
tenofovir-disoproxilu spolu s velmi tučným jídlem zvýšilo perorální biologickou dostupnost, kdy AUC
tenofoviru vzrostlo o přibližně 40 % a Cmax přibližně o 14 %. Po první dávce tenofovir-disoproxilu
pacientům po jídle se medián Cmax v séru pohyboval v rozmezí od 213 do 375 ng/ml. Nicméně



podávání tenofovir-disoproxilu spolu s lehkým jídlem nemělo na farmakokinetiku tenofoviru
významný vliv.

Distribuce
Distribuční objem tenofoviru v ustáleném stavu po intravenózním podání se odhaduje na přibližně ml/kg. Po perorálním podání tenofovir-disoproxilu je tenofovir distribuován do většiny tkání; nejvyšší
koncentrace se vyskytují v ledvinách, játrech a obsahu střev (preklinické studie). Vazba tenofoviru na
plazmatické nebo sérové proteiny byla in vitro nižší než 0,7, resp. 7,2 % v celém rozmezí koncentrace
tenofoviru od 0,01 do 25 μg/ml.

Biotransformace
Studie in vitro prokázaly, že ani tenofovir-disoproxil, ani tenofovir nejsou substráty pro enzymy
CYP450. Navíc při znatelně vyšších koncentracích (přibližně 300násobných), než byly koncentrace
pozorované in vivo, tenofovir in vitro neinhiboval metabolismus léku zprostředkovaný některou z
hlavních lidských izoforem CYP450, které se účastní biotransformací léčiv (CYP3A4, CYP2D6,
CYP2C9, CYP2E1 nebo CYP1A1/2). Tenofovir-disoproxil v koncentraci 100 μmol/l neměl žádný
účinek na žádnou z izoforem CYP450, s výjimkou CYP1A1/2, kde byla pozorovaná malá (6%), ale
statisticky významná redukce metabolismu substrátu CYP1A1/2. Na základě těchto údajů není
pravděpodobné, že by se objevily klinicky významné interakce tenofovir-disoproxilu a léčivých
přípravků metabolizovaných CYP450.

Eliminace
Tenofovir je primárně eliminován ledvinami jak filtrací, tak také aktivním tubulárním transportním
systémem, přičemž po intravenózním podání se močí eliminuje přibližně 70 až 80 % dávky v
nezměněném stavu. Celková clearance byla odhadnuta přibližně na 230 ml/h/kg (přibližně
300 ml/min). Renální clearance byla odhadnuta přibližně na 160 ml/h/kg (přibližně 210 ml/min), což
překračuje rychlost glomerulární filtrace. To naznačuje, že důležitou součástí eliminace tenofoviru je
aktivní tubulární sekrece. Po perorálním podání je terminální poločas tenofoviru přibližně 12 až hodin.

Studie odhalily, že aktivní tubulární sekrece tenofoviru probíhá tak, že přítok do buňky proximálního
tubulu zajišťují lidské organické aniontové transportéry (hOAT) 1 a 3 a odtok do moči zajišťuje
multirezistentní protein 4 (Multidrug Resistant Protein 4, MRP 4).

Linearita/nelinearita
V rozmezí dávky od 75 do 600 mg byla farmakokinetika tenofoviru nezávislá na dávce tenofovir-
disoproxilu a nebyla ovlivněna ani opakovaným podáním při jakékoliv velikosti dávky.

Věk
Farmakokinetické studie u starších lidí (ve věku nad 65 let) nebyly prováděny.

Pohlaví
Omezené údaje o farmakokinetice tenofoviru u žen neindikují žádný větší vliv pohlaví.

Etnický původ
Farmakokinetika nebyla u různých etnických skupin specificky studována.

Pediatrická populace

HIV-1: farmakokinetika tenofoviru v ustáleném stavu byla vyhodnocena u 8 dospívajících pacientů
(ve věku 12 až < 18 let) infikovaných HIV-1 s tělesnou hmotností ≥ 35 kg. Průměrné hodnoty (± SD)
Cmax a AUCtau jsou 0,38 ± 0,13 μg/ml a 3,39 ± 1,22 μg·h/ml. Expozice tenofoviru u dospívajících
pacientů užívajících denně perorální dávku tenofovir-disoproxilu 245 mg byla podobná expozicím u
dospělých užívajících dávky tenofovir-disoproxilu 245 mg jednou denně.

Chronická hepatitida B: expozice tenofoviru v ustáleném stavu u dospívajících pacientů (ve věku až < 18 let) infikovaných HBV užívajících denně perorální dávku tenofovir-disoproxilu 245 mg byla
podobná expozicím u dospělých užívajících dávky tenofovir-disoproxilu 245 mg jednou denně.

Expozice tenofoviru u pediatrických pacientů ve věku 2 roky až < 12 let infikovaných HBV a
léčených perorálně tenofovir-disoproxilem v denní dávce 6,5 mg/kg tělesné hmotnosti (v tabletách
nebo granulích) až do maximální dávky 245 mg byla podobná expozicím dosaženým u pediatrických
pacientů ve věku 2 roky až < 12 let infikovaných HIV-1 léčených tenofovir-disoproxilem v dávce
6,5 mg/kg jednou denně až do maximální dávky tenofovir-disoproxilu 245 mg.

Farmakokinetické studie s tabletami tenofovir-disoproxilu 245 mg u dětí mladších 12 let nebo u dětí s
poruchami funkce ledvin nebyly provedeny.

Poruchy funkce ledvin
Farmakokinetické parametry tenofoviru byly stanoveny po podání jednorázové dávky tenofovir-
disoproxilu 245 mg 40 dospělým pacientům neinfikovaným HIV ani HBV s různým stupněm poruch
funkce ledvin definovaných podle výchozí clearance kreatininu (CrCl), (normální funkce ledvin je při
CrCl > 80 ml/min; lehká porucha funkce je při CrCl = 50 až 79 ml/min; středně těžká při CrCl = 30 až
49 ml/min a těžká při CrCl = 10 až 29 ml/min). V porovnání s pacienty s normální funkcí ledvin je
průměrná hodnota (koeficient variace v %) expozice tenofoviru zvýšená z 2 185 (12 %) ng·h/ml u
jedinců s CrCl > 80 ml/min na 3 064 (30 %) ng·h/ml, 6 009 (42 %) ng·h/ml, resp. 15 985 (45 %)
ng·h/ml u pacientů s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin. Doporučená dávkování
u pacientů s poruchou funkce ledvin, s prodlouženým intervalem mezi dávkami, by u pacientů s
poruchou funkce ledvin ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin měla vést k vyšším
maximálním plazmatickým koncentracím a nižším hodnotám Cmin. Klinické důsledky tohoto jevu
nejsou známy.

U hemodialyzovaných pacientů v terminálním stádiu onemocnění ledvin (end-stage renal disease,
ESRD), (CrCl < 10 ml/min) podstatně stoupla koncentrace tenofoviru mezi dialýzami, kdy po hodinách dosáhla průměrné hodnoty Cmax 1 032 ng/ml a průměrné hodnoty AUC0-48h 42 857 ng·h/ml.

Doporučuje se, aby se interval mezi dávkami tenofovir-disoproxilu 245 mg u dospělých pacientů s
clearance kreatininu < 50 ml/min nebo u dialyzovaných pacientů s ESRD upravil (viz bod 4.2).

Farmakokinetika tenofoviru u nehemodialyzovaných pacientů s clearance kreatininu < 10 ml/min a u
pacientů s ESRD s peritoneální dialýzou nebo s jinými formami dialýzy nebyla hodnocena.

Farmakokinetika tenofoviru u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin nebyla hodnocena.
Nejsou dostupné žádné údaje, na jejichž základě by bylo možné doporučit dávkování (viz body 4.2 a
4.4).

Poruchy funkce jater



Dospělým pacientům neinfikovaným HIV ani HBV s různým stupněm poruchy funkce jater
hodnocené podle Child-Pugh-Turcottovy (CPT) klasifikace byla podána jednorázová dávka 245 mg
tenofovir-disoproxilu. Farmakokinetika tenofoviru nebyla u jedinců s poruchou funkce jater
podstatněji změněna, což nasvědčuje tomu, že u těchto jedinců není úprava dávkování nutná.
Průměrné hodnoty (koeficient variance v %) Cmax a AUC0-∞ tenofoviru u zdravých jedinců byly (34,8 %) ng/ml, resp. 2 050 (50,8 %) ng·h/ml v porovnání s 289 (46,0 %) ng/ml a 2 310 (43,5 %)
ng·h/ml u jedinců se středně těžkou poruchou funkce jater a 305 (24,8 %) ng/ml a 2 740 (44,0 %)
ng·h/ml u jedinců s těžkou poruchou funkce jater.

Intracelulární farmakokinetika
Bylo zjištěno, že poločas tenofovir-difosfátu v lidských neproliferujících periferních krevních
mononukleárech (PBMC) je přibližně 50 hodin, zatímco poločas v buňkách PBMC stimulovaných
fytohemaglutininem je přibližně 10 hodin.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické farmakologické studie bezpečnosti žádné zvláštní riziko pro člověka neodhalily. Poznatky
ze studií toxicity po opakovaném podávání u potkanů, psů a opic po expozici vyšší nebo rovné
klinické expozici a pravděpodobně důležité pro klinické použití zahrnují renální a kostní toxicitu a
pokles koncentrace fosfátů v séru. Kostní toxicita byla diagnostikována jako osteomalacie (opice) a
snížená hustota kostních minerálů (BMD), (potkani a psi). Kostní toxicita u mladých dospělých
potkanů a psů se vyskytovala při ≥ 5násobných expozicích u pediatrických nebo dospělých pacientů.
Kostní toxicita se vyskytovala u mladých infikovaných opic při velmi vysokých expozicích po
subkutánním podání (≥ 40násobná expozice u pacientů). Poznatky ze studií s potkany a opicemi
naznačily, že v závislosti na podávané látce dochází k poklesu intestinální absorpce fosfátu s možnou
sekundární redukcí BMD.

Studie genotoxicity vykázaly pozitivní výsledky v in vitro testu u myšího lymfomu, neprůkazné
výsledky v jednom z kmenů použitých v Amesově testu a slabě pozitivní výsledky v testu
neplánované syntézy DNA (unscheduled DNA synthesis, UDS) s primárními potkaními hepatocyty.
Výsledky však byly negativní v in vivo mikronukleárním testu v kostní dřeni myši.

Studie kancerogenity po perorálním podání u potkanů a myší ukázaly pouze nízkou incidenci
duodenálních tumorů v případě extrémně vysokých dávek u myší. Není pravděpodobné, že by tyto
tumory byly významné pro člověka.

Studie reprodukční toxicity s potkany a králíky neprokázaly vliv na páření, fertilitu, graviditu nebo na
parametry plodu. Ve studiích perinatální a postnatální toxicity však tenofovir-disoproxil-fumarát
snižoval index životaschopnosti a tělesnou hmotnost mláďat při dávkách toxických pro matku.

Léčivá látka tenofovir-disoproxil-fumarát a hlavní produkty její přeměny přetrvávají dlouhodobě v
životním prostředí.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Jádro tablety
Mikrokrystalická celulosa
Monohydrát laktosy



Předbobtnalý kukuřičný škrob
Krospovidon (typ B)
Magnesium-stearát

Potahová vrstva tablety
Hypromelosa
Oxid titaničitý (E171)
Makrogol Polysorbát
6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

Po prvním otevření lahvičky: 30 dní.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a velikost balení

1) Protlačovací jednodávkový OPA-Al-PVC/Al blistr.
Velikosti balení: 30x1, 60x1 a 90x1 potahovaných tablet.

2) Lahvička z bílého, neprůhledného HDPE obsahující nádobku se silikagelovým vysoušedlem a
svitky čištěného umělého hedvábí, s bílým, neprůhledným polypropylenovým dětským
bezpečnostním uzávěrem.
Velikosti balení: 30, 60 (2x30) a 90 (3x30) potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sandoz s.r.o., Na Pankráci 1724/129, 140 00 Praha 4 – Nusle, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)




42/754/15-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 5. 4.

10. DATUM REVIZE TEXTU

19. 4.