TELMISARTAN/HYDROCHLOROTHIAZID XANTIS - souhrn údajů a příbalový leták

sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Telmisartan/Hydrochlorothiazid Xantis 80 mg/25 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje telmisartanum 80 mg a hydrochlorothiazidum 25 mg.
Pomocné látky se známým účinkem:
Jedna tableta obsahuje 99,67 mg monohydrátu laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta.
Průměr 12 mm přibližně.
Kulatá dvojvrstvá tableta bílé a žluté barvy.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba esenciální hypertenze.

Přípravek Telmisartan/Hydrochlorothiazid Xantis s fixní kombinací dávek (80 mg telmisartanu/25 mg
hydrochlorothiazidu (HCTZ)) je indikován u dospělých, u nichž nedochází k dostatečné úpravě
krevního tlaku při použití přípravku Telmisartan/Hydrochlorothiazid Xantis 80 mg/12,5 mg (80 mg
telmisartan/12,5 mg HCTZ) nebo u dospělých, kteří byli dříve stabilizováni telmisartanem a HCTZ
podávaným samostatně.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Fixní kombinaci by měli užívat pacienti, jejichž krevní tlak není odpovídajícím způsobem upraven
samotným telmisartanem. Ještě před přechodem na podávání fixní kombinace dávek se doporučuje
provést individuální titraci jeho dvou složek. Pokud je to klinicky vhodné, lze zvážit přímý přechod z
monoterapie na fixní kombinaci dávek.

• Přípravek Telmisartan/Hydrochlorothiazid Xantis 80 mg/25 mg lze podávat jednou denně
pacientům, jejichž krevní tlak není odpovídajícím způsobem upraven přípravkem
Telmisartan/Hydrochlorothiazid Xantis (80 mg telmisartani/12,5 mg HCTZ) nebo pacientům,
kteří byli dříve stabilizováni telmisartanem a HCTZ podávanými samostatně.

Přípravek Telmisartan/Hydrochlorothiazid Xantis je také dostupný v síle 40 mg/12,5 mg a mg/12,5 mg.

Porucha funkce ledvin
Doporučuje se pravidelná kontrola renální funkce (viz bod 4.4).


Porucha funkce jater
U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater by dávkování nemělo přesáhnout jednu
tabletu přípravku Telmisartan/Hydrochlorothiazid Xantis 40 mg/12,5 mg jednou denně. Přípravek
Telmisartan/Hydrochlorothiazid Xantis není indikován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater. U
pacientů s poruchou funkce jater je třeba thiazidy podávat opatrně (viz bod 4.4).

Starší pacienti
Úprava dávky není nutná.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Telmisartan/Hydrochlorothiazid Xantis u dětí a dospívajících ve věku
do 18 let nebyla stanovena. Nejsou k dispozici žádné informace.

Způsob podání
Tablety přípravku Telmisartan/Hydrochlorothiazid Xantis se užívají jednou denně perorálně a mají se
podávat s tekutinami, s jídlem nebo bez jídla.

Opatření při zacházení s léčivým přípravkem nebo před jeho podáním
Přípravek Telmisartan/Hydrochlorothiazid Xantis musí být uchováván v uzavřeném blistru vzhledem
k hygroskopickým vlastnostem tablet. Tablety musí být vyjmuty z blistru krátce před podáním (viz
bod 6.6).

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Hypersenzitivita na jiné látky příbuzné sulfonamidům (HCTZ je léčivo odvozené od
sulfonamidů).
• Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).
• Cholestáza a biliární obstrukční onemocnění.
• Závažná porucha funkce jater.
• Závažná porucha funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min).
• Refrakterní hypokalémie, hyperkalcémie.

Současné užívání telmisartanu s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u pacientů s
diabetem mellitem nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (viz body 4.5 a 5.1)

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Těhotenství
Léčba pomocí antagonistů receptoru angiotenzinu II nesmí být během těhotenství zahájena. Pokud není
pokračování v léčbě antagonisty receptoru angiotenzinu II považováno za nezbytné, pacientky
plánující těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu hypertenze, a to takovou, která má ověřený
bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je zjištěno těhotenství, léčba pomocí
antagonistů receptoru angiotenzinu II musí být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné zahájit
jiný způsob léčby (viz body 4.3 a 4.6).

Porucha funkce jater
Telmisartan/HCTZ nemá být podáván pacientům s cholestázou, biliárními obstrukčními poruchami
nebo při těžké jaterní insuficienci (viz bod 4.3) vzhledem k tomu, že telmisartan je převážně vylučován
žlučí. U těchto pacientů lze očekávat sníženou hepatální clearance telmisartanu.

Dále by měl být telmisartan/HCTZ podáván opatrně u pacientů s poruchou funkce jater nebo s
progresivním jaterním onemocněním, protože malé změny rovnováhy tekutin a elektrolytů u nich mohou
vyvolat jaterní koma. U pacientů s poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné klinické zkušenosti s


telmisartanem/HCTZ.

Renovaskulární hypertenze
Při podávání látek ovlivňujících systém renin-angiotenzin-aldosteron existuje zvýšené riziko vzniku
těžké hypotenze a renální insuficience u pacientů s bilaterální stenózou renálních arterií či u pacientů
se stenózou renální arterie jediné funkční ledviny.

Renální porucha a transplantace ledvin

Telmisartan/HCTZ nesmí užívat pacienti s těžkou poruchou renálních funkcí (clearance kreatininu < ml/min) (viz bod 4.3). Nejsou k dispozici žádné zkušenosti s podáváním telmisartanu/HCTZu pacientů
krátce po transplantaci ledviny. U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin existují
určité zkušenosti s telmisartanem/HCTZ, a proto se doporučuje pravidelná kontrola hladiny draslíku,
kreatininu a kyseliny močové. U pacientů s poruchou funkce ledvin může dojít k azotémii navozené
podáváním thiazidových diuretik.

Intravaskulární hypovolémie
Může nastat symptomatická hypotenze, zvláště po první dávce, a to u pacientů s deplecí objemu
a/nebo sodíku způsobenou intenzivní diuretickou léčbou, omezením příjmu soli v dietě, průjmy nebo
zvracením. Tyto stavy by měly být upraveny před zahájením podávání telmisartanu/HCTZ.

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteronového (RAAS)
Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo
aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání
ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE blokátorů receptorů
pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).
Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem
specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s
diabetickou nefropatií."

Ostatní stavy provázené aktivací systému renin-angiotenzin-aldosteron
U pacientů, jejichž cévní tonus a renální funkce závisí především na aktivitě systému renin-
angiotenzin-aldosteron (např. u pacientů se závažným městnavým srdečním selháním či u pacientů s
těžkým renálním onemocněním včetně stenózy renálních arterií), je podání přípravků ovlivňujících
systém renin-angiotenzin-aldosteron spojeno s akutní hypotenzí, hyperazotémií, oligurií nebo vzácně
s akutním selháním ledvin (viz bod 4.8).

Primární hyperaldosteronismus
Pacienti s primárním hyperaldosteronismem obvykle nereagují na antihypertenziva účinkující
mechanismem inhibice systému renin-angiotenzin-aldosteron. Proto u nich není podávání
telmisartanu/HCTZ doporučeno.

Stenóza aortální a mitrální chlopně, obstrukční hypertrofická kardiomyopatie
Stejně jako při podávání jiných vazodilatancií je třeba zvýšené opatrnosti u pacientů s aortální a
mitrální stenózou či s obstrukční hypertrofickou kardiomyopatií.

Metabolické a endokrinní účinky
Léčba thiazidy může zhoršit glukózovou toleranci, zatímco u pacientů s diabetem léčených inzulinem
nebo antidiabetiky a telmisartanem se může objevit hypoglykémie. Proto je u těchto pacientů vhodné
zvážit sledování hladiny glukózy v krvi; a pokud je indikováno, upravit dávky inzulinu nebo
antidiabetik. Během terapie thiazidy může dojít k manifestaci latentního diabetu.
Diuretická terapie thiazidy je spojena s nárůstem hladiny cholesterolu a triacylglycerolů; při dávce


12,5 mg obsažené v přípravku Telmisartan/Hydrochlorothiazid Xantis byly ale hlášeny minimální
nebo žádné účinky. U některých pacientů může při podávání thiazidových diuretik dojít k
hyperurikémii nebo k vyvolání manifestní dny.

Poruchy elektrolytové rovnováhy
Stejně jako u všech pacientů léčených diuretiky by měly být ve vhodných intervalech prováděny
periodické kontroly sérových elektrolytů.
Thiazidy, včetně hydrochlorothiazidu, mohou vést k poruchám vodní a elektrolytové rovnováhy
(včetně hypokalémie, hyponatrémie a hypochloremické alkalózy). Varujícími příznaky poruch vodní a
elektrolytové rovnováhy jsou sucho v ústech, žízeň, astenie, letargie, ospalost, neklid, svalové bolesti
nebo křeče, svalová únavnost, hypotenze, oligurie, tachykardie a gastrointestinální poruchy jako nauzea
nebo zvracení (viz bod 4.8).

Hypokalémie
Ačkoli může při léčbě thiazidy dojít k hypokalémii, současné podávání telmisartanu může diuretiky
indukovanou hypokalémii redukovat. Riziko hypokalémie je větší u pacientů s jaterní cirhózou, u
pacientů s výraznou diurézou, u pacientů s neadekvátním perorálním příjmem elektrolytů, a u pacientů
užívajících současně kortikosteroidy nebo adrenokortikotropní hormon (ACTH) (viz bod 4.5).

Hyperkalémie
Naopak, vzhledem k antagonismu receptorů angiotenzinu II (AT1) telmisartanovou složkou
Telmisartanu/HCTZ se může objevit hyperkalémie. Ačkoliv nebyla u telmisartanu/HCTZ klinicky
významná hyperkalémie dokumentována, rizikové faktory pro vývoj hyperkalémie zahrnují renální
insuficienci a/nebo srdeční selhání a diabetes mellitus. Kalium šetřící diuretika, přípravky obsahující
draslík nebo náhražky soli obsahující draslík musí být při léčbě telmisartanem/HCTZ podávány rovněž
opatrně (viz bod 4.5).

Hyponatrémie a hypochloremická alkalóza
Nejsou k dispozici žádné důkazy, že telmisartan/HCTZ snižuje nebo zabraňuje diuretiky indukované
hyponatrémii. Deficit chloridu je většinou mírný a obvykle nevyžaduje léčbu.

Hyperkalcémie
Thiazidy mohou snižovat vylučování kalcia močí a vést k intermitentní a mírné elevaci sérové
hladiny kalcia při absenci známých poruch metabolismu kalcia. Výrazná hyperkalcémie může být
projevem skrytě probíhající hyperparatyreózy. Thiazidy je nutno před provedením testů na funkci
příštítných tělísek vysadit.

Hypomagnesémie
U thiazidů bylo prokázáno, že zvyšují močové vylučování hořčíku, což může vést k hypomagnesémii
(viz bod 4.5).

Etnické rozdíly
Podobně jako u všech ostatních antagonistů receptoru angiotenzinu II je telmisartan méně účinný při
snížení krevního tlaku u černošské rasy oproti lidem jiných ras, pravděpodobně díky vyšší prevalenci
stavů s nízkou hladinou reninu v populaci černošských hypertoniků.

Jiné
Stejně jako u jiných antihypertenziv může přílišné snížení krevního tlaku u pacientů s ischemickou
kardiopatií nebo s ischemickým kardiovaskulárním postižením vyvolat infarkt myokardu nebo cévní
mozkovou příhodu.

Obecné
U pacientů s dřívějším výskytem alergie nebo bronchiálního astmatu nebo i bez něj může dojít
k reakcím hypersenzitivity naHCTZ, přičemž pravděpodobnost je vyšší u pacientů s dřívějším výskytem.


Při podávání thiazidových diuretik, včetně HCTZ, byla popsána exacerbace nebo aktivace
systémového lupus erythematodes.
Ve spojení s thiazidovými diuretiky byly hlášeny případy fotosenzitivních reakcí (viz bod 4.8).
Jestliže se během léčby objeví fotosenzitivní reakce, je doporučeno zastavit léčbu. Pokud je další
podávání diuretik považováno za nutné, je doporučeno chránit exponovaná místa před sluncem nebo
umělým zářením UVA.

Choroidální efuze, akutní myopie a sekundární glaukom s uzavřeným úhlem
Hydrochlorothiazid, sulfonamid, může způsobit idiosynkratickou reakci vedoucí k choroidální efuzi s
defektem zorného pole, akutní přechodné myopii a akutnímu glaukomu s uzavřeným úhlem. Příznaky
zahrnují náhlý pokles zrakové ostrosti nebo bolesti očí a obvykle se objevují během hodin až týdnů po
zahájení léčby. Neléčený akutní glaukom s uzavřeným úhlem může vést k trvalé ztrátě zraku. Primární
léčba spočívá v co nejrychlejším vysazení léčiva. Pokud se nitrooční tlak nepodaří dostat pod kontrolu,
je třeba zvážit rychlou medikamentózní nebo chirurgickou léčbu. Rizikové faktory pro rozvoj akutního
glaukomu s uzvařeným úhlem mohou zahrnovat alergie na sulfonamidy nebo peniciliny v anamnéze.

Nemelanomové kožní nádory
Ve dvou epidemiologických studiích vycházejících z Dánského národního registru karcinomů bylo se
zvyšující se kumulativní dávkou hydrochlorothiazidu (HCTZ) pozorováno zvýšené riziko
nemelanomových kožních nádorů (NMSC - non-melanoma skin cancer) [bazaliomy čili
bazocelulární karcinomy (BCC - basal cell carcinoma) a spinaliomy čili skvamocelulární
dlaždicobuněčné karcinomy (SCC - squamous cell carcinoma)]. Příčinou vzniku NMSC by případně
mohla být fotoaktivita HCTZ.

Pacienti užívající HCTZ mají být poučeni o riziku NMSC a mají dostat doporučení, aby si pravidelně
kontrolovali, zda se jim na kůži neobjevily nové léze, a aby o každé podezřelé kožní lézi okamžitě
informovali lékaře. Z důvodu minimalizace rizika vzniku kožního nádoru pacientům mají být
doporučena možná preventivní opatření, jako je omezení expozice slunečnímu a ultrafialovému
záření a v případě expozice odpovídající ochrana. Podezřelé kožní léze mají být okamžitě
prozkoumány, případně včetně histologického vyšetření vzorku tkáně. Užívání HCTZ má být rovněž
opětovně posouzeno u pacientů, kteří v minulosti prodělali NMSC (viz též bod 4.8).

Akutní respirační toxicita
Po užití hydrochlorothiazidu byly hlášeny velmi vzácné závažné případy akutní respirační toxicity,
včetně syndromu akutní respirační tísně (ARDS). Plicní edém se obvykle projeví v průběhu několika
minut až hodin po podání hydrochlorothiazidu. Při nástupu jsou příznaky dušnost, horečka, zhoršení
funkce plic a hypotenze. V případě podezření na diagnózu ARDS je třeba přípravek
Telmisartan/Hydrochlorothiazid Xantis vysadit a podat vhodnou léčbu. Hydrochlorothiazid nemá být
podáván pacientům, u kterých se již dříve po užití hydrochlorothiazidu vyskytl ARDS.

Pomocné látky:

Laktóza
Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s
intolerancígalaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento
přípravek užívat.

Sodík
Tento přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě “bez sodíku”.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Lithium


Při současném podávání lithia s inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu bylo zjištěno
reverzibilní zvýšení sérových koncentrací lithia a zvýšení jeho toxicity. Vzácné případy byly hlášeny
též při podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II (včetně telmisartanu/HCTZ). Současné podávání
lithia a telmisartanu/HCTZ se nedoporučuje (viz bod 4.4). Pokud je tato kombinace nevyhnutelná, je
doporučeno během současného podávání hladinu lithia pečlivě monitorovat.

Léčivé přípravky související se ztrátou draslíku a s hypokalémií (např. jiná kaliuretická diuretika,
laxativa, kortikosteroidy, ACTH, amfotericin, karbenoxolon, sodná sůl penicilinu G, kyselina
salicylová a její deriváty).

Pokud mají být tyto látky předepsány spolu s kombinací HCTZ-telmisartan, je doporučeno
monitorování plazmatické hladiny draslíku. Tyto léčivé přípravky mohou potencovat účinek HCTZ na
hladinu draslíku v séru (viz bod 4.4).

Léčivé přípravky, které mohou zvyšovat hladinu draslíku nebo vyvolat hyperkalémii (např. inhibitory
ACE, draslík šetřící diuretika, přípravky obsahující draslík, náhražky soli obsahující draslík,
cyklosporin nebo jiné léčivé přípravky, jako je heparin sodný).

Pokud mají být tato léčiva předepsána spolu s kombinací HCTZ-telmisartanu, je doporučeno
monitorování plazmatické hladiny draslíku. Na základě zkušeností s podáváním jiných léčivých
přípravků, které působí proti systému renin-angiotenzin, může současné podávání výše zmíněných léků
vést ke zvýšení sérové hladiny draslíku, a proto se nedoporučuje (viz bod 4.4).

Léčivé přípravky ovlivněné poruchami sérového draslíku
Doporučuje se pravidelná kontrola sérového draslíku a EKG, je-li telmisartan/HCTZ podáván spolu s
léčivými přípravky ovlivňovanými poruchami sérové hladiny draslíku (např. digitalisové glykosidy,
antiarytmika) a s následně uvedenými léčivými přípravky vyvolávajícími torsade de pointes (které
zahrnují některá antiarytmika), přičemž hypokalémie je predispozičním faktorem vzniku torsade de
pointes.
- antiarytmika třídy I.a (např. chinidin, hydrochinidin, disopyramid)
- antiarytmika třídy III. (např. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid)
- některá antipsychotika (např. thioridazin, chlorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin,
cyamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol)
- jiná: (např. bepridil, cisaprid, difemanil, erytromycin IV, halofantrin, mizolastin, pentamidin,
sparfloxacin, terfenadin, vincamin IV.)

Digitalisové glykosidy
Thiazidy indukovaná hypokalémie nebo hypomagnesémie přispívá ke vzniku digitalisem indukované
arytmie (viz bod 4.4).

Digoxin
Při společném podávání telmisartanu s digoxinem bylo pozorováno zvýšení mediánu vrcholové
plazmatické koncentrace digoxinu (49 %) i minimální plazmatické koncentrace digoxinu v
rovnovážném stavu (20 %). Při zahájení léčby telmisartanem, při úpravách dávky a při ukončení léčby
telmisartanem je nutno monitorovat hladinu digoxinu, aby se udržela v terapeutickém rozmezí.

Jiná antihypertenziva
Telmisartan může zvýšit hypotenzní účinek jiných antihypertenziv.
Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu
je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce
ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz
body 4.3, 4.4 a 5.1).



Antidiabetické léčivé přípravky (perorální antidiabetika a inzulin)Může vzniknout
potřeba upravit jejich dávkování (viz bod 4.4 ).
Metformin
Metformin je nutno podávat opatrně: existuje riziko laktátové acidózy navozené možným funkčním
renálním selháním ve spojitosti s HCTZ.

Kolestyramin a kolestipolové pryskyřice
Absorpce HCTZ je narušena v přítomnosti těchto anionických iontoměničů na bázi pryskyřic.

Nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky
NSA (t.j. kyselina acetylsalicylová v protizánětlivých dávkách, inhibitory COX-2 a neselektivní NSA)
mohou snižovat diuretický, natriuretický a antihypertenzní účinek thiazidových diuretik a
antihypertenzní účinek antagonistů receptoru angiotenzinu II.
U určitých pacientů s narušenou funkcí ledvin (například u dehydratovaných pacientů nebo pacientů
pokročilejšího věku s poruchou funkce ledvin) může mít současné podávání antagonistů receptoru
angiotenzinu II a přípravků, které blokují cyklooxygenázu, za následek další zhoršení funkce ledvin,
včetně možného vzniku akutního selhání ledvin, které je obvykle reverzibilní. Z tohoto důvodu je
nutno takovou kombinaci podávat velmi opatrně, zejména u starších pacientů. Pacienti musí být
adekvátně hydratováni a je třeba zvážit kontroly funkce ledvin po zahájení takové kombinované
terapie a též v pravidelných intervalech během ní.

V jedné studii vedlo současné podávání telmisartanu a ramiprilu ke 2,5násobnému zvýšení AUC0-24 a
Cmax ramiprilu a ramiprilátu. Klinický význam tohoto zjištění není znám.

Vazopresory (např. noradrenalin)
Účinek vazopresorů může být snížen.

Nedepolarizující relaxancia kosterního svalstva (např. tubokurarin)
HCTZ může zesilovat účinek nedepolarizujících relaxancií kosterního svalstva.
Léčivé přípravky užívané k léčbě dny (např. probenecid, sulfinpyrazon a allopurinol)
Může nastat potřeba úpravy dávkování urikosurických léků, protože HCTZ může zvyšovat hladinu
kyseliny močové v séru. Nelze vyloučit nutnost zvýšení dávky probenecidu nebo sulfinpyrazonu.
Současné podávání thiazidu může zvýšit frekvenci výskytu reakcí hypersenzitivity na allopurinol.

Soli kalcia
Thiazidová diuretika mohou zvýšit sérovou hladinu kalcia díky jeho sníženému vylučování. Pokud je
nutné předepsat přípravky obsahující kalcium nebo kalcium šetřící léčivé přípravky (např. při léčbě
vitaminem D), měla by být hladina sérového kalcia monitorována a jeho dávkování případně příslušně
upraveno.

Beta-blokátory a diazoxid
Hyperglykemický účinek beta-blokátorů a diazoxidu může být thiazidy zvýrazněn.

Anticholinergní látky (např. atropin, biperiden) mohou zvyšovat biologickou dostupnost diuretik
thiazidového typu snížením gastrointestinální motility a rychlosti vyprazdňování žaludku.

Amantadin
Thiazidy mohou zvyšovat riziko nežádoucích účinků amantadinu.



Cytotoxické látky (např. cyklosfosfamid, methotrexat)
Thiazidy mohou snižovat renální vylučování cytotoxických léčivých přípravků a zvyšovat jejich
myelosupresivní účinky.

Na podkladě farmakologických vlastností následně uvedených léků lze očekávat, že tyto léčivé přípravky
mohou zvýraznit hypotenzní účinek všech antihypertenziv, včetně telmisartanu: baklofen, amifostin.
Vedle toho může být ortostatická hypotenze potencována alkoholem, barbituráty, narkotiky nebo
antidepresivy.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II se v prvním trimestru těhotenství nedoporučuje (viz
bod 4.4). Podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II během druhého a třetího trimestru těhotenství
je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).

Adekvátní údaje o podávání telmisartanu/HCTZ těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech
poukázaly na reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Epidemiologické důkazy týkající se rizika teratogenicity při podávání ACE inhibitorů během prvního
trimestru těhotenství nebyly nezvratné; malý nárůst rizika však nelze vyloučit. I když neexistují žádné
kontrolované epidemiologické údaje pokud jde o riziko při podávání antagonistů receptoru angiotenzinu
II, pro tuto třídu léčiv může existovat riziko podobné. Pokud pokračování v léčbě antagonisty receptoru
angiotenzinu II není považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na
jinou léčbu vysokého krevního tlaku, a to takovou, která má ověřený bezpečnostní profil, pokud jde o
podávání v těhotenství. Jestliže je diagnóza těhotenství stanovena, léčba pomocí antagonistů receptoru
angiotenzinu II musí být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné zahájit jiný způsob léčby.

Je známo, že expozice vůči antagonistům receptoru angiotenzinu II během druhého a třetího trimestru
vede u lidí k fetotoxicitě (pokles funkce ledvin, oligohydramnion, zpoždění osifikace lebky) a k
novorozenecké toxicitě (selhání ledvin, hypotenze, hyperkalémie) (viz bod 5.3).
Pokud by došlo k expozici vůči antagonistům receptoru angiotenzinu II od druhého trimestru
těhotenství, doporučuje se sonografická kontrola funkce ledvin a lebky.
Děti, jejichž matky užívaly antagonisty receptoru angiotenzinu II, musí být pečlivě sledovány, pokud
jde o hypotenzi (viz body 4.3 a 4.4).

K dispozici jsou jen omezené zkušenosti s HCTZ v průběhu těhotenství, zejména během prvního
trimestru. Studie na zvířatech jsou nedostatečné. Hydrochlorothiazid prochází placentou. Na základě
farmakologického mechanismu účinku HCTZ jeho použití během druhého a třetího trimestru může
ohrozit feto-placentární perfúzi a může způsobit fetální a neonatální účinky, jako je ikterus, porucha
elektrolytové rovnováhy a trombocytopenie.
Hydrochlorothiazid by neměl být používán u gestačního edému, gestační hypertenze nebo
preeklampsie vzhledem k riziku snížení objemu plazmy a placentární hypoperfúze, bez skutečného
vlivu na průběh onemocnění.

Hydrochlorothiazid by neměl být používán při esenciální hypertenzi u těhotných žen s výjimkou
vzácných situací, kdy nelze použít jinou léčbu byly hlášeny u matek užívajících thiazidy.

Kojení
Protože nejsou k dispozici žádné údaje ohledně užívání telmisartanu/HCTZ během kojení,
telmisartan/HCTZ se nedoporučuje, je vhodnější zvolit jinou léčbu s lepším bezpečnostním profilem
během kojení, obzvláště během kojení novorozence nebo předčasně narozeného dítěte.



Hydrochlorothiazid se vylučuje do mateřského mléka v malém množství. Thiazidy ve vysokých
dávkách způsobující intenzivní diurézu, mohou zabránit tvorbě mléka. Užívání telmisartanu/HCTZ
během kojení se nedoporučuje. Pokud je telmisartan/HCTZ užíván během kojení, měla by být dávka
co možná nejnižší.

Fertilita
V předklinických studiích nebyly u telmisartanu/HCTZ pozorovány žádné účinky na samčí nebo samičí
plodnost.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Telmisartan/Hydrochlorothiazid Xantis může mít vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Při
užívání telmisartan/ HCTZ se může v některých případech vyskytnout závrať nebo ospalost.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem je závrať. Vzácně (≥1/10 000 až <1/1 000) se může objevit
závažný angioedém.

Celková frekvence výskytu nežádoucích účinků hlášených u telmisartanu/HCTZ byla v
randomizovaných kontrolovaných studiích zahrnujících 1 471 randomizovaných pacientů užívajících
telmisartan v kombinaci s hydrochlorothiazidem (835) nebo telmisartan samotný (636) srovnatelná
s frekvencí výskytu nežádoucích účinků hlášených při podávání samotného telmisartanu. Vztah mezi
dávkou a výskytem nežádoucích účinků nebyl prokázán a nežádoucí účinky nevykazovaly žádnou
korelaci s pohlavím, věkem nebo rasou pacientů.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky hlášené ve všech klinických studiích a objevující se častěji (p ≤ 0,05) u
telmisartanu v kombinaci s HCTZ oproti placebu jsou níže rozděleny dle orgánových systémových
tříd. Nežádoucí účinky, které se, jak známo, mohou objevovat při samostatném podávání některé
ze složek přípravku, ale které nebyly pozorovány v klinických studiích, mohou nastat i při léčbě
telmisartanem/HCTZ.

Nežádoucí účinky jsou podle frekvence výskytu rozděleny za použití následujícího pravidla:
velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥000 až <1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (nemůže být stanoveno z dostupných
údajů).
V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Infekce a infestace
Vzácné: Bronchitida, faryngitida, sinusitida

Poruchy imunitního systému
Vzácné: Exacerbace nebo aktivace systémového lupus
erythematodes
Poruchy metabolismu a výživy
Méně časté: Hypokalémie
Vzácné: Hyperurikémie, hyponatrémie

Psychiatrické poruchy


Méně časté: Úzkost
Vzácné: Deprese

Poruchy nervového systému
Časté: Závrať
Méně časté: Synkopa, parestezie
Vzácné : Insomnie, poruchy spánku

Poruchy oka
Vzácné: Poruchy vidění, rozmazané vidění

Poruchy ucha a labyrintu
Méně časté: Vertigo

Srdeční poruchy
Méně časté: Tachykardie, arytmie

Cévní poruchy
Méně časté: Hypotenze, ortostatická hypotenze

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté: Dyspnoe
Vzácné: Dechová tíseň (včetně zánětu plic a plicního
edému)

Gastrointestinální poruchy
Méně časté: Průjem, sucho v ústech, flatulence
Vzácné: Abdominální bolest, zácpa, dyspepsie,
zvracení, gastritida

Poruchy jater a žlučových cest
Vzácné: Abnormální jaterní funkce/onemocnění jater
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Vzácné: Angioedém (včetně případů vedoucích k
úmrtí), erytém, pruritus, vyrážka, nadměrné
pocení, kopřivka

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Méně časté: Bolesti zad, svalové spasmy, myalgie
Vzácné: Artralgie, svalové křeče, bolesti končetin

Poruchy reprodukčního systému a choroby prsu
Méně časté: Erektilní dysfunkce

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Méně časté: Bolest na hrudi
Vzácné: Onemocnění připomínající chřipku, bolest

Vyšetření
Méně časté: Zvýšení kyseliny močové v krvi
Vzácné: Zvýšení krevního kreatininu, krevní
kreatinfosfokinázy, zvýšení jaterních enzymů




1: na základě zkušeností po uvedení přípravku na trh
2: pro další popis, viz část „Popis vybraných nežádoucích účinků“
Dodatečné informace o jednotlivých složkáchDříve hlášené nežádoucí účinky jednotlivých složek
mohou být potenciálně nežádoucími reakcemi účinky i u telmisartanu/HCTZ, i když nebyly v
klinických studiích s tímto přípravkem zaznamenány.

Telmisartan:
Nežádoucí účinky se objevovaly s podobnou frekvencí výskytu u pacientů léčených placebem i
telmisartanem.

V placebem kontrolovaných studiích byl celkový výskyt nežádoucích účinků hlášených při
podávání telmisartanu (41,4%) obvykle srovnatelný s placebem (43,9%). Následně uvedené
nežádoucí účinky byly shromážděny ze všech klinických studií u pacientů léčených pro
hypertenzi telmisartanem nebo u pacientů ve věku 50 let a starších s vysokým rizikem
kardiovaskulárních příhod.

Infekce a infestace:
Méně časté: Infekce horních cest dýchacích, infekce
močových cest včetně zánětů močového
měchýře
Vzácné: Sepse včetně případů vedoucích k úmrtí
Poruchy krve a lymfatického systému
Méně časté: Anémie
Vzácné: Eozinofilie, trombocytopenie

Poruchy imunitního systému
Vzácné: Hypersenzitivita, anafylaktické reakce

Poruchy metabolismu a výživy
Méně časté: Hyperkalémie
Vzácné: Hypoglykémie (u diabetických pacientů)

Srdeční poruchy
Méně časté: Bradykardie

Poruchy nervového systému
Vzácné: Somnolence

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté: Kašel
Velmi vzácné: Intersticiální plicní nemoc
Gastrointestinální poruchy
Vzácné: Žaludeční potíže

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Vzácné: Ekzém, polékový exantém, toxoalergický
kožní exantém

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Vzácné: Artróza, bolesti šlach



Poruchy ledvin a močových cest
Méně časté: Porucha funkce ledvin (včetně akutního
selhání ledvin)

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Méně časté: Slabost (asthenie)

Vyšetření
Vzácné: Pokles hemoglobinu

3: pro další popis, viz část „Popis vybraných nežádoucích účinků“

Hydrochlorothiazid:
Hydrochlorothiazid může být příčinou hypovolémie nebo ji může zhoršovat, což by mohlo
vést k poruše elektrolytové rovnováhy (viz bod 4.4).

Nežádoucí účinky s neznámou četností výskytu hlášené při podávání samotného hydrochlorothiazidu
zahrnují:

Infekce a infestace
Není známo: Sialoadenitida

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (včetně cyst a polypů)
Není známo: Nemelanomové kožní nádory (bazaliomy a
spinaliomy)

Poruchy krve a lymfatického systému
Vzácné: Trombocytopenie (někdy s purpurou
Není známo: Aplastická anémie, hemolytická anémie,
selhání kostní dřeně, leukopenie, neutropenie,
agranulocytóza

Poruchy imunitního systému
Není známo: Anafylaktické reakce, hypersenzitivita

Endokrinní poruchy
Není známo: Nedostatečná kompenzace diabetes mellitus

Poruchy metabolismu a výživy
Časté: Hypomagnezémie
Vzácné: Hyperkalcémie
Méně vzácné: Hypochloremická alkalóza
Není známo: Anorexie, pokles chuti k jídlu, poruchy
rovnováhy elektrolytů, hypercholesterolémie,
hyperglykémie, hypovolémie

Psychiatrické poruchy
Není známo: Neklid

Poruchy nervového systému
Vzácné: Bolest hlavy
Není známo: Závratě

Poruchy oka
Není známo: Choroidální efuze, xanthopsie, akutní
glaukom s uzavřeným úhlem




Cévní poruchy
Není známo: Nekrotizující vaskulitida

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Velmi vzácné: Syndrom akutní respirační tísně (ARDS) (viz
bod 4.4)

Gastrointestinální poruchy
Časté: Nauzea
Není známo: Pankreatitida, žaludeční potíže

Poruchy jater a žlučových cest
Není známo: Hepatocelulární žloutenka, cholestatická
žloutenka

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Není známo: Lupus-like syndrom (syndrom napodobující
lupus), reakce fotosenzitivity, vaskulitida
kůže, toxická epidermální nekrolýza, erythema
multiforme

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Není známo: Slabost

Poruchy ledvin a močových cest
Není známo: Intersticiální nefritida, poruchy funkce ledvin,
glykosurie

Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání
Není známo: Pyrexie

Vyšetření
Není známo: Zvýšení hladiny triacylglycerolů

Popis vybraných nežádoucích účinků
Abnormální jaterní funkce/porucha jater
Většina případů abnormální jaterní funkce/poruchy jater z post-marketingových zkušeností
s telmisartanem se vyskytla u japonských pacientů. U japonských pacientů se tyto nežádoucí účinky
vyskytují s větší pravděpodobností.

Sepse
Ve studii PRoFESS byl pozorován zvýšený výskyt sepse po telmisartanu ve srovnání s placebem.
Příhoda může být náhodný nález nebo může souviset s dosud neznámým mechanismem (viz bod 5.1).

Intersticiální plicní nemoc
Na základě zkušeností po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy intersticiální plicní
nemoci v časové souvislosti s podáním telmisartanu. Příčinná souvislost ale nebyla stanovena.

Nemelanomový kožní nádor
Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích vyplývá, že byla pozorována
spojitost mezi HCTZ a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní dávce (viz též body 4.4 a 5.1).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky


Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku, je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

K dispozici jsou pouze omezené informace týkající se předávkování telmisartanu u člověka. Stupeň
odstraňování HCTZ hemodialýzou není znám.

Příznaky
Nejnápadnějšími projevy nadměrné dávky telmisartanu byly hypotenze a tachykardie; dále byl také
hlášen výskyt bradykardie, závratě, zvracení, zvýšení sérového kreatininu a akutního renálního
selhání. Nadměrná dávka HCTZ je spojena s deplecí elektrolytů (hypokalémie, hypochlorémie) a
hypovolémií, která je důsledkem nadměrné diurézy. Nejčastějšími příznaky a projevy nadměrné
dávky jsou nauzea a somnolence. Hypokalémie může vést ke svalovým křečím a/nebo může zvyšovat
arytmii spojenou se současným podáváním digitalisových glykosidů nebo určitých antiarytmických
léčivých přípravků.

Léčba
Telmisartan nelze odstranit hemodialýzou. Pacient by měl být pečlivě monitorován, léčba by měla být
symptomatická a podpůrná. Péče závisí na časovém úseku, který uplynul od požití a na závažnosti
příznaků. Navrhovaná opatření zahrnují navození zvracení a/nebo výplach žaludku. Vhodnou léčbou
předávkování může být použití aktivního uhlí. Hladiny elektrolytů a kreatininu v séru je nutno často
monitorovat. Pokud dojde k hypotenzi, je nutno pacienta uložit do polohy vleže na zádech a urychleně
podat soli a objem tekutin.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antagonisté angiotenzinu II a diuretika, ATC kód: C09DA07
Přípravek Telmisartan/Hydrochlorothiazid Xantis je kombinací antagonisty receptoru
angiotenzinu II - telmisartanu a thiazidového diuretika - hydrochlorothiazidu. Kombinace těchto
dvou složek má aditivní antihypertenzní účinek, který snižuje krevní tlak ve větším měřítku, než
jednotlivé složky v samostatném podání. Přípravek Telmisartan/Hydrochlorothiazid Xantis vede
při dávkování jednou denně k účinnému a plynulému snížení krevního tlaku v terapeutickém
dávkovacím rozmezí.

Mechanismus účinku
Telmisartan je perorálně účinný a specifický antagonista receptoru angiotenzinu II, subtypu
receptoru 1 (AT1). S vysokou afinitou vytěsňuje angiotenzin II z jeho vazebného místa na subtypu
receptoru AT1, který odpovídá za známé působení angiotenzinu II. Telmisartan nevykazuje na
receptoru AT1 žádnou parciální agonistickou aktivitu a váže se selektivně na tento receptor. Vazba má
dlouhodobý charakter. Telmisartan nevykazuje afinitu k ostatním receptorům, včetně AT2 a ostatních
méně charakterizovaných receptorů AT. Funkční význam těchto receptorů není znám, stejně jako efekt
jejich možné zvýšené stimulace angiotenzinem II, jehož hladiny se podáváním telmisartanu zvyšují.
Plazmatické hladiny aldosteronu se podáváním telmisartanu snižují. Telmisartan neinhibuje u lidí
plazmatický renin ani neblokuje iontové kanály. Telmisartan neinhibuje enzym konvertující


angiotenzin (kininázu II), což je enzym, který rovněž rozkládá bradykinin. Proto se nepředpokládá, že
by telmisartan potencoval nežádoucí účinky zprostředkované bradykininem.
Dávka telmisartanu 80 mg u zdravých dobrovolníků téměř zcela inhibuje zvýšení krevního tlaku
vyvolané angiotenzinem II. Inhibiční účinek přetrvává déle než 24 hodin a je měřitelný po dobu až
48 hodin.

Hydrochlorothiazid je thiazidové diuretikum. Mechanismus antihypertenzního účinku thiazidových
diuretik není úplně znám. Thiazidy ovlivňují renální tubulární mechanismy zpětného vstřebávání
elektrolytů, přímo zvyšují vylučování sodíku a chloridů v přibližně ekvivalentním množství. Diuretické
působení hydrochlorothiazidu snižuje plazmatický objem, zvyšuje plazmatickou aktivitu reninu,
zvyšuje sekreci aldosteronu s následným zvýšením močových ztrát draslíku a bikarbonátu a snížením
draslíku v séru. Pravděpodobně blokádou systému renin-angiotenzin-aldosteron má v kombinaci
podávaný telmisartan tendenci bránit ztrátám draslíku spojeným s podáváním hydrochlorothiazidu. Po
podání hydrochlorothiazidu dochází k nástupu diurézy po 2 hodinách, maximálního účinku je dosaženo
přibližně za 4 hodiny a účinek přetrvává asi 6 - 12 hodin.

Farmakodynamické účinky

Léčba esenciální hypertenze
Po první dávce telmisartanu dojde v průběhu tří hodin postupně k poklesu krevního tlaku. Maximální
redukce krevního tlaku se dosáhne obvykle v průběhu 4 až 8 týdnů od zahájení léčby a přetrvává
během dlouhodobé terapie. Antihypertenzní účinek trvá celých 24 hodin po podání přípravku včetně
posledních 4 hodin před podáním následující dávky, jak bylo prokázáno ambulantní monitorací
krevního tlaku. To je potvrzeno i měřením v okamžiku maximálního účinku a bezprostředně před
následující dávkou léku (poměr v okamžiku minimálních a maximálních hladin konzistentně nad 80%
po dávkách telmisartanu 40 a 80 mg v placebem kontrolovaných klinických studiích).
U pacientů s hypertenzí snižuje telmisartan jak systolický tak i diastolický krevní tlak bez ovlivnění
tepové frekvence. Antihypertenzní účinnost telmisartanu je srovnatelná se zástupci jiných tříd
antihypertenzních léčivých přípravků (což bylo prokázáno v klinických studiích porovnávajících
telmisartan s amlodipinem, atenololem, enalaprilem, hydrochlorothiazidem a lisinoprilem).

Ve dvojitě zaslepené kontrolované klinické studii (n = 687 pacientů k hodnocení účinnosti) byl
u subjektů, kteří neodpovídali na léčbu kombinací 80 mg/12,5 mg, prokázán přírůstek účinku na
snížení krevního tlaku při podávání kombinace 80 mg/25 mg, a to ve výši 2,7/1,6 mm Hg (rozdíl
adjustovaného průměru změn od výchozích hodnot systolického a diastolického krevního tlaku,
STK/DTK). V následující studii s kombinací 80 mg/25 mg se krevní tlak dále snížil (což vedlo
k celkovému snížení o 11,5/9,9 mm Hg (STK/DTK).

V souhrnné analýze dvou obdobných dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných klinických studií
v trvání 8 týdnů proti valsartanu/hydrochlorothiazidu v dávce 160 mg/25 mg (n = 2121 pacientů
k hodnocení účinnosti), byl prokázán významně větší účinek na snížení krevního tlaku 2,2/1,2 mm Hg
(STK/DTK, rozdíl ve změně adjustovaného průměru od výchozích hodnot) ve prospěch kombinace
telmisartan/hydrochlorothiazid 80 mg/25 mg.

Po náhlém přerušení léčby telmisartanem se během několika dnů krevní tlak postupně vrací
k hodnotám před léčbou bez vzniku „rebound“ fenoménu.
V klinických studiích přímo srovnávajících dvě antihypertenziva byl výskyt suchého kašle významně
nižší u pacientů léčených telmisartanem než u pacientů léčených inhibitory enzymu konvertujícího
angiotenzin.

Klinická účinnost a bezpečnost

Kardiovaskulární prevence
Studie ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint
Trial) srovnávala účinky telmisartanu, ramiprilu a kombinace telmisartanu a ramiprilu na
kardiovaskulárních výsledcích u 25 620 pacientů ve věku 55 let nebo starších, s anamnézou


onemocnění koronárních tepen, cévní mozkové příhody, tranzitorní ischemické ataky, onemocnění
periferních tepen nebo diabetes mellitus 2. typu s prokázaným poškozením cílových orgánů (například
retinopatií, hypertrofií levé komory srdeční, makroalbuminurií nebo mikroalbuminurií), což představuje
populaci s rizikem kardiovaskulárních příhod.

Pacienti byli randomizováni do jedné ze tří následujících skupin léčby: telmisartan 80 mg (n = 8542),
ramipril 10 mg (n = 8576) nebo kombinace telmisartan 80 mg plus ramipril 10 mg (n = 8502) a byli
sledováni po průměrnou dobu sledování 4,5 roku.

Telmisartan vykázal podobný účinek jako ramipril při snížení primárního kombinovaného cílového
parametru kardiovaskulárního úmrtí, nefatálního infarktu myokardu, nefatální cévní mozkové příhody
nebo hospitalizace pro městnavé srdeční selhání. Výskyt primárního cílového parametru byl podobný u
skupiny telmisartanu (16,7 %) a skupiny ramiprilu (16,5 %). Poměr rizik pro telmisartan oproti
ramiprilu byl 1,01 (97,5% CI 0,93 - 1,10, p (non-inferiorita) = 0,0019 při rozpětí 1,13). Frekvence
mortality ze všech příčin byla 11,6 % u pacientů léčených telmisartanem a 11,8 % u pacientů léčených
ramiprilem.

Bylo zjištěno, že telmisartan je podobně účinný jako ramipril v předem specifikovaném sekundárním
cílovém parametru kardiovaskulárního úmrtí, nefatálního infarktu myokardu, a nefatální cévní
mozkové příhody [0,99 (97,5% CI 0,90 - 1,08), p (non-inferiorita) = 0,0004], primárním cílovém
parametru referenční studie HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), která zkoumala
účinek ramiprilu proti placebu.

Studie TRANSCEND randomizovala pacienty, kteří netolerují ACE s jinak podobnými kritérii pro
zařazení jako studie ONTARGET k telmisartanu 80 mg (n = 2954) nebo placebu (n = 2972) a oboje
bylo podáváno ke standardní léčbě. Průměrná doba sledování byla 4 roky a 8 měsíců. Žádný statisticky
významný rozdíl ve výskytu primárního kombinovaného cílového parametru (kardiovaskulárního
úmrtí, nefatálního infarktu myokardu, nefatální cévní mozkové příhody nebo hospitalizace pro
městnavé srdeční selhání) nebyl nalezen [15,7 % ve skupině telmisartanu a 17,0% ve skupině placeba s
poměrem rizik 0,92 (95% CI 0,81 - 1,05, p = 0,22)]. Přínos telmisartanu ve srovnání s placebem byl
potvrzen v předem specifikovaném sekundárním kombinovaném cílovém parametru
kardiovaskulárního úmrtí, nefatálního infarktu myokardu a nefatální cévní mozkové příhody [0,(95% CI 0,76 - 1,00, p = 0,048)]. Přínos na kardiovaskulární mortalitu potvrzen nebyl (poměr rizik
1,03, 95% CI 0,85 – 1,24).

Kašel a angioedém byly hlášeny méně často u pacientů léčených telmisartanem, než u pacientů
léčených ramiprilem, zatímco hypotenze byla hlášena častěji u telmisartanu.

Kombinace telmisartanu s ramiprilem nepřinesla další prospěch oproti ramiprilu nebo telmisartanu
samotnému. Při kombinaci byla numericky vyšší kardiovaskulární mortalita a mortalita ze všech
příčin.V rameni s kombinací byl navíc významně vyšší výskyt hyperkalemie, selhání funkce ledvin,
hypotenze a synkopy. Proto se použití kombinace telmisartanu s ramiprilem u této populace
nedoporučuje.

Ve studii „Účinná sekundární prevence cévních mozkových příhod“ (PRoFESS) u pacientů ve věku let a starších, kteří prodělali cévní mozkovou příhodu, byl zaznamenán zvýšený výskyt sepse po
telmisartanu ve srovnání s placebem, 0,70% vs. 0,49% [RR 1,43 (95% interval spolehlivosti 1,00 -
2,06)]; výskyt fatálních případů sepse byl zvýšen u pacientů léčených telmisartanem (0,33%) vs.
pacienti léčení placebem (0,16%) [RR 2,07 (95% interval spolehlivosti 1,14 - 3,76)]. Pozorovaná
zvýšená míra výskytu sepse spojené s podáváním telmisartanu může být náhodný nález nebo může
souviset s dosud neznámým mechanismem.

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního


onemocnění nebo u pacientů s diabetem mellitem 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Více
informací viz výše v části „Kardiovaskulární prevence“.

Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a na mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastnost,
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II. proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat současně.

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem
ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a
chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla
předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní
mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a
zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální
dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Epidemiologické studie ukázaly, že dlouhodobá léčba HCTZ snižuje riziko kardiovaskulární morbidity
a mortality.

Účinky fixní kombinace dávek telmisartanu/HCTZ na mortalitu a kardiovaskulární morbiditu nejsou
v současné době známé.

Nemelanomový kožní nádor: Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích vyplývá,
že byla pozorována spojitost mezi HCTZ a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní dávce. V
jedné studii byla zahrnuta populace složená ze 71 533 případů BCC a z 8 629 případů SCC,
odpovídajících 1 430 833, resp. 172 462 kontrolám v populaci. Užívání vysokých dávek HCTZ (≥000 mg kumulativních) bylo spojeno s korigovanou mírou pravděpodobnosti (OR) 1,29 (95%
interval spolehlivosti (CI): 1,23–1,35) u BCC a 3,98 (95% CI: 3,68–4,31) u SCC. Jednoznačný
vztah mezi kumulativní dávkou a odezvou byl pozorován jak v případě BCC, tak SCC. Jiná studie
naznačuje možné spojení mezi karcinomem rtu (SCC) a expozicí HCTZ: 633 případů karcinomu rtu
odpovídalo 63 067 kontrolám v populaci, přičemž byla použita strategie výběru z rizikových skupin.
Vztah mezi kumulativní dávkou a odezvou byl předveden s OR 2,1 (95% CI: 1,7–2,6), která
vzrostla na 3,9 (3,0- 4,9) při vysokých dávkách (~25 000 mg) a na 7,7 (5,7–10,5) v případě nejvyšší
kumulované dávky (~100 000 mg) (viz též bod 4.4).

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
přípravkem Telmisartan/Hydrochlorothiazid Xantis u všech podskupin pediatrické populace s hypertenzí
(informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Při současném podávání HCTZ a telmisartanu nedochází u zdravých dobrovolníků k vzájemnému
ovlivnění farmakokinetiky jednotlivých látek.

Absorpce
Telmisartan: Po perorálním podání je vrcholové koncentrace telmisartanu dosaženo za
0,5 - 1,5 hodiny po podání dávky. Absolutní biologická dostupnost telmisartanu v dávce 40 mg činila
42%, v dávce 160 mg 58%. Jídlo nepatrně redukuje biologickou dostupnost telmisartanu s redukcí
plochy pod křivkou závislosti plazmatických koncentrací na čase (AUC) přibližně od 6% (dávka
40 mg) do 19% (dávka 160 mg). Po 3 hodinách po podání telmisartanu nalačno nebo současně s
jídlem se jeho plazmatické koncentrace neliší. Nepředpokládá se, že by menší redukce AUC mohla


vést ke snížení terapeutické účinnosti. Telmisartan se při opakovaném podávání v plazmě významně
nekumuluje.

Hydrochlorothiazid: Po perorálním podání přípravku Telmisartan/Hydrochlorothiazid Xantis je
vrcholových hladin HCTZ dosaženo přibližně za 1,0 - 3,0 hodiny po podání dávky. Na základě
kumulativního renálního vylučování HCTZ byla absolutní biologická dostupnost okolo 60%.

Distribuce
Telmisartan je významně vázán na plazmatické proteiny (> 99,5%), především na albumin a kyselý
alfa-1-glykoprotein. Zjevný distribuční objem telmisartanu je přibližně 500 litrů, což navíc svědčí o
jeho tkáňové vazbě.
Hydrochlorothiazid je z 68% vázán na bílkoviny v plazmě a jeho distribuční objem je 0,83 - 1,14 l/kg.

Biotransfomace
Telmisartan je metabolizován konjugací na farmakologicky neaktivní acylglukuronid. Glukuronid
mateřské sloučeniny je jediným metabolitem identifikovaným u člověka. Po podání jednotlivé dávky
telmisartanu značeného 14C představuje glukuronid přibližně 11% měřené radioaktivity v plazmě.
Izoenzymy cytochromu P450 nejsou do metabolismu telmisartanu zapojeny.
Hydrochlorothiazid není u člověka metabolizován.

Eliminace
Telmisartan: Po intravenózním i po perorálním podání byla většina 14C značeného telmisartanu
v podané dávce (> 97%) vyloučena stolicí cestou biliární exkrece. Jen nepatrné množství bylo
nalezeno v moči. Celková plazmatická clearance telmisartanu po perorálním podání je > 1 500 ml/min.
Terminální eliminační poločas byl větší než 20 hodin.

Hydrochlorothiazid je téměř kompletně v nezměněné podobě vylučován močí. Okolo 60% perorální
dávky je eliminováno během 48 hodin. Renální clearance činí přibližně 250 - 300 ml/min. Terminální
eliminační poločas hydrochlorothiazidu je 10 - 15 hodin.

Linearita/nelinearita
Telmisartan: Farmakokinetika perorálně podaného telmisartanu v dávkách 20 - 160 mg není lineární
díky většímu než proporcionálnímu nárůstu plazmatických koncentrací (Cmax

a AUC) při narůstajících
dávkách.
Hydrochlorothiazid vykazuje lineární farmakokinetiku.

Farmakokinetika u specifických skupin pacientů

Starší pacienti
Farmakokinetika telmisartanu pacientů starších a pacientů mladších 65ti let se neliší.

Pohlaví
Plazmatické koncentrace telmisartanu jsou obecně 2 - 3x vyšší u žen než u mužů. Nicméně
v klinických studiích nebyla u žen shledána významně vyšší odezva krevního tlaku nebo významně vyšší
incidence ortostatické hypotenze. Úprava dávkování není nutná. Existovala zde tendence k vyšším
plazmatickým koncentracím HCTZ u žen oproti mužům. Není to považováno za klinicky významné.

Porucha funkce ledvin
Renální vylučování nepřispívá ke clearance telmisartanu. Na základě zkušeností s pacienty s mírnou
až středně závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30 - 60 ml/min, průměr okolo
50 ml/min) není nutná žádná úprava dávkování u pacientů se sníženou renální funkcí. Telmisartan
není z krve odstraňován hemodialýzou. U pacientů s poruchou renální funkce je rychlost eliminace
HCTZ snížena. V typické studii na pacientech s průměrnou clearance kreatininu
90 ml/min byl eliminační poločas HCTZ prodloužen. U pacientů s nefunkční ledvinou je eliminační
poločas okolo 34 hodin.



Porucha funkce jater
Farmakokinetické studie u pacientů s poruchou funkce jater prokázaly zvýšení hodnot absolutní
biologické dostupnosti telmisartanu téměř na 100%. Poločas eliminace se u pacientů s poruchou
funkce jater nemění.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

S fixní kombinací dávek 80 mg/25 mg nebyly provedeny žádné dodatečné předklinické studie.
V dřívějších předklinických studiích bezpečnosti provedených u normotenzních potkanů a psů za
kombinovaného podávání telmisartanu s HCTZ nebyla, po dávkách, které vedou ke stejné expozici
jaká vzniká po dávkách v terapeutickém rozmezí, zaznamenána žádná dodatečná zjištění oproti
nálezům pozorovaným při podání jednotlivých látek samostatně. Nezdá se, že by shledané
toxikologické nálezy měly nějaký význam pro terapeutické využití u lidí.

Toxikologické nálezy též velmi dobře známé z předklinických studií inhibitorů angiotenzin-
konvertujícího enzymu a antagonistů receptoru angiotenzinu II byly: snížení hodnot červeného
krevního obrazu (erytrocyty, hemoglobin, hematokrit), změny renální hemodynamiky (nárůst dusíku
močoviny a kreatininu), zvýšení plazmatické reninové aktivity, hypertrofie/hyperplázie renálních
juxtaglomerulárních buněk a postižení žaludeční sliznice. Lézím žaludeční sliznice bylo možno
zabránit nebo je zmírnit perorálním dodáním fyziologického roztoku a skupinovým chovem zvířat.
U psů byla pozorována dilatace renálních tubulů a jejich atrofie. Tato zjištění jsou považována za
důsledek farmakologické aktivity telmisartanu.

Nebyl zjištěn žádný jasný důkaz o teratogenním účinku, avšak podávání telmisartanu v toxických
dávkách má vliv na postnatální vývoj jedinců jako je nižší tělesná hmotnost a opožděné otevírání očí.
U telmisartanu nebyla prokázána mutagenicita a odpovídající klastogenní aktivita ve studiích in vitro a
žádná kancerogenita u potkanů a myší. Studie s HCTZ ukázaly v některých experimentálních
modelech nejednoznačné důkazy pro genotoxický a kancerogenní účinek. Avšak rozsáhlá zkušenost s
podáváním HCTZ u lidí neprokázala spojitost mezi jeho podáváním a nárůstem výskytu nádorů.
Toxický potenciál kombinace telmisartan/hydrochlorothiazid pro plod viz bod 4.6.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Mannitol (E421)
Povidon K 25 (E1201)
Krospovidon (E1202)
Magnesium-stearát (E572)
Meglumin
Hydroxid sodný (E460)
Monohydrát laktosy
Mikrokrystalická celulosa (E460)
Hypromelosa (E464)
Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A)
Žlutý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky



6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte
v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí a světlem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Telmisartan Hydrochlorothiazide tablety jsou baleny v Al/Al blistrech

Velikost balení:
- Blistr s 7, 10, 14, 28, 28x1, 30, 30x1, 50, 56, 84, 90, 90x1, 98, 100, 112, 126, 140, 154, 168,
182, 196 tablety
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

XANTIS PHARMA LIMITED
Lemesou EUROSURE TOWER
1st floor, Flat/Office 2112 Nicosia
Kypr


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

58/455/13-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 18. 12. Datum posledního prodloužení registrace: 3. 5.

10. DATUM REVIZE TEXTU

29. 8.