TADOGLEN - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Tadoglen 50 mg/12,5 mg/200 mg potahované tablety
Tadoglen 100 mg/25 mg/200 mg potahované tablety
Tadoglen 150 mg/37,5 mg/200 mg potahované tablety
Tadoglen 200 mg/50 mg/200 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Tadoglen 50 mg/12,5 mg/200 mg
Jedna tableta obsahuje: levodopum 50 mg, carbidopum monohydricum 13,5 mg odpovídající
carbidopum 12,5 mg a entacaponum 200 mg.
Tadoglen 100 mg/25 mg/200 mg
Jedna tableta obsahuje: levodopum 100 mg, carbidopum monohydricum 27 mg odpovídající
carbidopum 25 mg a entacaponum 200 mg.
Tadoglen 150 mg/37,5 mg/200 mg
Jedna tableta obsahuje: levodopum 150 mg, carbidopum monohydricum 40,5 mg odpovídající
carbidopum 37,5 mg a entacaponum 200 mg.
Tadoglen 200 mg/50 mg/200 mg
Jedna tableta obsahuje: levodopum 200 mg, carbidopum monohydricum 54 mg odpovídající
carbidopum 50 mg a entacaponum 200 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna tableta přípravku Tadoglen 50 mg/12,5 mg/200 mg obsahuje 0,48 mg sójového lecithinu (E
322).
Jedna tableta přípravku Tadoglen 100 mg/25 mg/200 mg obsahuje 0,60 mg sójového lecithinu (E 322).
Jedna tableta přípravku Tadoglen 150 mg/37,5 mg/200 mg obsahuje 0,72 mg sójového lecithinu (E
322).
Jedna tableta přípravku Tadoglen 200 mg/50 mg/200 mg obsahuje 0,83 mg sójového lecithinu (E 322).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Tadoglen 50 mg/12,5 mg/200 mg: Hnědočervené oválné, bikonvexní potahované tablety o velikosti
6,9 x 14,2 mm, na jedné straně označené "50" a na druhé straně "LEC".
Tadoglen 100 mg/25 mg/200 mg: Hnědočervené, oválné, bikonvexní potahované tablety o velikosti
7,2 x 15,3 mm, na jedné straně označené "100" a na druhé straně "LEC".
Tadoglen 150 mg/37,5 mg/200 mg: Hnědočervené, oválné, bikonvexní potahované tablety o velikosti
7,7 x 16,2 mm, na jedné straně označené "150" a na druhé straně "LEC".
Tadoglen 200 mg/50 mg/200 mg: Hnědočervené, oválné, bikonvexní potahované tablety o velikosti
8,2 x 17,2 mm, na jedné straně označené "200" a na druhé straně "LEC".

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Tadoglen je určen k léčbě dospělých pacientů s Parkinsonovou nemocí a motorickými fluktuacemi na
konci dávkového intervalu (end-of-dose fluktuacemi), které nebylo možno stabilizovat léčbou
levodopa/inhibitory dopa-dekarboxylázy (DDC).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Optimální denní dávka musí být u každého pacienta určena pečlivou titrací levodopy. Denní dávka
má být přednostně přizpůsobena použití jedné tablety jedné ze čtyř možných lékových sil (50 mg/12,mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 150 mg/37,5 mg/200 mg nebo 200 mg/50 mg/200 mg kombinace
levodopa/karbidopa/entakapon).

K dispozici jsou další léčivé přípravky obsahující stejnou kombinaci léčivých látek v odlišných
dávkách.

Pacient má být poučen, aby podávanou dávku užíval vždy pouze v jedné tabletě Tadoglenu. Pacienti,
kteří užívají méně než 70-100 mg karbidopy denně s větší pravděpodobností pocítí nauzeu a zvracení.
Ačkoliv jsou zkušenosti s celkovou denní dávkou vyšší než 200 mg karbidopy omezené, maximální
doporučená denní dávka entakaponu je 2000 mg, a proto je maximální denní dávka 10 tablet denně
pro lékové síly Tadoglenu 50 mg/12,5 mg/200 mg, 100 mg/25 g/200 mg a 150 mg/37,5 mg/200 mg.
Deset tablet Tadoglenu 150 mg/37,5 mg/200 mg odpovídá 375 mg karbidopy denně. Podle této denní
dávky karbidopy je maximální doporučená dávka Tadoglenu 200 mg/50 mg/200 mg 7 tablet denně.

Tadoglen má být obvykle podáván pacientům, kteří jsou současně léčeni odpovídajícími dávkami
levodopy se standardním uvolňováním/inhibitorem DDC a entakaponem.

Jak převést pacienty užívající přípravky s kombinací levodopa/inhibitory DDC (karbidopa nebo
benserazid) a tablety s entakaponem na Tadoglen
a. Pacienti, kteří jsou v současné době léčeni entakaponem a levodopou se standardním
uvolňováním/karbidopou v dávkách ekvivalentních silám tablet Tadoglenu, mohou být přímo
převedeni na odpovídající tablety Tadoglenu. Například: pacient užívající jednu tabletu 50 mg/12,mg levodopy/karbidopy společně s jednou tabletou entakaponu 200 mg čtyřikrát denně může užívat
jednu tabletu Tadoglenu 50 mg/12,5 mg/200 mg čtyřikrát denně namísto obvyklé dávky
levodopy/karbidopy a entakaponu.

b. Pokud se začínají léčit Tadoglenem pacienti doposud léčení entakaponem a kombinací
levodopa/karbidopa v dávkách, které neodpovídají tabletám Tadoglenu 50 mg/12,5 mg/200 mg ( nebo
100 mg/25 mg/200 mg nebo 150 mg/37,5 mg/200 mg nebo 200 mg/50 mg/200 mg), dávkování
Tadoglenu má být pečlivě titrováno podle optimální klinické odpovědi. Na počátku má být Tadoglen
nastaven tak, aby odpovídal co nejvíce doposud užívané celkové denní dávce levodopy.

c. Pokud se začíná s Tadoglenem u pacientů, kteří jsou doposud léčeni entakaponem a kombinací
levodopa/benserazidem se standardním uvolňováním, musí se dávkování kombinace
levodopa/benserazid ukončit předchozí noc a následující ráno začít s podáváním přípravku Tadoglen.
Počáteční dávka Tadoglenu musí zajistit stejnou nebo lehce vyšší (5-10%) dávku levodopy.

Jak převést na Tadoglen pacienty, kteří doposud nejsou léčeni entakaponem
Počáteční podávání Tadoglenu může být zváženo v odpovídajících dávkách k současné léčbě
některých pacientů s Parkinsonovou nemocí a end-of-dose motorickými fluktuacemi, kteří nejsou
stabilizováni na současné léčbě levodopou se standardním uvolňováním/inhibitorem DDC. Nicméně
se přímý přechod z kombinace levodopa/inhibitor DDC na Tadoglen nedoporučuje u pacientů, kteří
mají dyskineze nebo jejichž denní dávka levodopy převyšuje 800 mg. U těchto pacientů je vhodné
začít léčbu entakaponem jako oddělenou léčbu (entakapon v tabletách) a před přechodem na Tadoglen
nastavit dávku levodopy, pokud je to nutné.

Entakapon posiluje účinek levodopy. Proto může být nutné v průběhu prvních dní až týdnů po
zahájení léčby Tadoglenem snížení dávky levodopy o 10-30 %, zvláště u pacientů s dyskinezemi.
Denní dávka levodopy může být podle klinického stavu pacienta redukována prodloužením
dávkovacích intervalů a/nebo snížením množství levodopy v dávce.

Úprava dávky v průběhu léčby
Pokud je potřeba více levodopy, má být v rámci doporučeného dávkování zvážena zvýšená frekvence
dávek a/nebo použití alternativní síly Tadoglenu.

Pokud je potřeba méně levodopy, má být celková dávka Tadoglenu redukována buď sníženou
frekvencí podávání prodloužením času mezi dávkami nebo snížením síly podávaného Tadoglenu.

Pokud jsou současně užívány s tabletami Tadoglenu jiné přípravky s levodopou, má být dodržována
maximální doporučená dávka.

Ukončení léčby Tadoglenem
Pokud je ukončena léčba Tadoglenem (kombinace levodopa/karbidopa/entakapon) a pacient je
převeden na léčbu kombinací levodopa/ inhibitor DDC bez entakaponu, je nutné upravit dávkování
další antiparkinsonské léčby, zvláště levodopy, aby byla dosažena dostatečná kontrola parkinsonských
symptomů.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost Tadoglenu u dětí a dospívajících do 18 let nebyla ještě stanovena. Nejsou
dostupné žádné údaje.

Starší pacienti
U starších pacientů není vyžadována žádná úprava dávky.

Pacienti s poruchou funkce jater
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater je doporučeno podávat přípravek
Tadoglen s opatrností. Může být nutné snížení dávky (viz bod 5.2). Při těžké poruše funkce jater viz
bod 4.3.

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Porucha funkce ledvin neovlivňuje farmakokinetiku entakaponu. Nebyly hlášeny žádné konkrétní
studie o farmakokinetice levodopy a karbidopy u pacientů s renální insuficiencí, a proto se má
Tadoglen podávat s opatrností pacientům s těžkou poruchou funkce ledvin, včetně těch, kteří jsou
léčeni dialýzou (viz bod 5.2).

Způsob podání
Tablety se užívají perorálně, s jídlem nebo bez jídla (viz bod 5.2). Jedna tableta obsahuje jednu
léčebnou dávku a smí se podávat pouze vcelku.

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivé látky, sóju, arašídy nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v
bodě 6.1.
- Těžká porucha funkce jater.
- Glaukom úzkého úhlu.
- Feochromocytom.
- Současné podávání Tadoglenu s neselektivními inhibitory monoaminooxidázy (MAO-A a
MAOB), (např. fenelzin, tranylcypromin).
- Současné podávání selektivních inhibitorů MAO-A a MAO-B (viz bod 4.5).
- Neuroleptický maligní syndrom (NMS) a/nebo netraumatická rhabdomyolýza v anamnéze.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

- Tadoglen se nedoporučuje k léčbě lékově indukovaných extrapyramidových reakcí.
- Léčba Tadoglenem má být podávána s opatrností pacientům s ischemickou chorobou srdeční,
těžkým kardiovaskulárním nebo plicním onemocněním, bronchiálním astmatem, renálním
nebo endokrinním onemocněním, vředovou chorobou nebo křečemi v anamnéze.
- U pacientů s anamnézou infarktu myokardu, kteří mají reziduální atriální, nodální nebo
ventrikulární arytmie, mají být sledovány kardiální funkce a věnována zvláštní péče v
průběhu počátečního nastavování dávky.
- Všichni pacienti léčení Tadoglenem mají být pečlivě sledováni s ohledem na rozvoj duševních
změn, depresí se suicidálními tendencemi a jiných závažných antisociálních poruch chování.
Psychotičtí pacienti nebo pacienti s psychózou v anamnéze mají být léčeni s opatrností.
- Současné podávání antipsychotik schopných blokovat dopaminový receptor, zvláště
antagonistů receptoru D2, má být prováděno s opatrností a pacient má být pečlivě sledován s
ohledem na možnou ztrátu antiparkinsonského účinku nebo zhoršení parkinsonských
symptomů.
- Pacienti s chronickým glaukomem širokého úhlu mohou být léčeni Tadoglenem s opatrností
za předpokladu, že je dobře regulován nitrooční tlak a pacient je pečlivě sledován s ohledem
na možné změny nitroočního tlaku.
- Tadoglen může vyvolat ortostatickou hypotenzi. Proto má být Tadoglen podáván s opatrností
pacientům, kteří užívají jiné léčivé přípravky, které mohou způsobit ortostatickou hypotenzi.
- Entakapon ve spojení s levodopou byl u pacientů s Parkinsonovou nemocí spojován se
somnolencí a epizodami náhlého nástupu spánku, a proto je třeba dbát zvláštní opatrnosti při
řízení nebo obsluze strojů (viz bod 4.7).
- U pacientů užívajících entakapon a dopaminové agonisty (jako např. bromokriptin), selegilin
nebo amantadin byly v klinických studiích častější dopaminergní nežádoucí účinky jako
dyskineze ve srovnání s těmi, kteří s touto kombinací užívali placebo. Může být třeba upravit
dávky dalších antiparkinsonik, pokud jde o substituci Tadoglenem u pacientů, kteří dosud
nejsou léčeni entakaponem.
- U pacientů s Parkinsonovou nemocí byla vzácně pozorována sekundární rhabdomyolýza při
těžkých dyskinezích nebo neuroleptický maligní syndrom (NMS). Proto se má každé náhlé
snížení nebo ukončení dávky levodopy pečlivě sledovat, zvláště u pacientů, kteří současně
užívají neuroleptika. NMS, včetně rhabdomyolýzy a hypertermie, je charakterizován
motorickými symptomy (rigidita, myoklonus, tremor), změnami duševního stavu (např.
agitovanost, zmatenost, kóma), hypertermií, autonomními poruchami (tachykardie, nestabilní
krevní tlak) a zvýšenou hladinou sérové kreatinin-fosfokinázy. Ve zvláštních případech mohou
být patrné pouze některé z těchto symptomů a/nebo nálezů. Pro patřičné zvládnutí NMS je
důležitá včasná diagnóza. Po náhlém vysazení antiparkinsonik byl hlášen syndrom
připomínající neuroleptický maligní syndrom, zahrnující svalovou rigiditu, zvýšení tělesné
teploty, duševní změny a zvýšení sérové kreatinin-fosfokinázy. Ani NMS ani rhabdomyolýza
nebyla hlášena ve spojení s léčbou entakaponem v kontrolovaných klinických studiích, ve
kterých bylo podávání entakaponu náhle ukončeno. Od uvedení entakaponu na trh byly
hlášeny izolované případy NMS, zvláště po náhlém snížení dávky nebo vysazení entakaponu a
dalších současně podávaných dopaminergních léčivých přípravků. Pokud to bude nezbytné,
má být náhrada Tadoglenu levodopou a inhibitorem DDC bez entakaponu či jiná
dopaminergní léčba provedena pomalu, přičemž může být nezbytné zvýšení dávky levodopy.
- Pokud je nutná celková anestezie, léčba Tadoglenem může pokračovat, dokud je pacientovi
umožněno přijímat tekutiny a léčivé přípravky perorálně. Pokud musí být terapie přechodně
ukončena, léčba Tadoglenem může být obnovena ve stejných dávkách jako dříve, jakmile
bude možné přijímat perorální léčivé přípravky.
- Při dlouhodobé léčbě Tadoglenem se doporučuje pravidelné hodnocení jaterních,
hematopoetických, kardiovaskulárních a renálních funkcí.
- Pokud pacienti trpí průjmem, doporučuje se sledovat jejich tělesnou hmotnost, aby se
zabránilo případnému nadměrnému snížení tělesné hmotnosti. Protrahovaný nebo přetrvávající
průjem, objevující se během užívání entakaponu, může být příznakem kolitidy. V případě
protrahovaného nebo přetrvávajícího průjmu je třeba lék vysadit a zvážit příslušnou léčbu a
vyšetření.
- Pacienti mají být pravidelně monitorováni z důvodu možnosti rozvoje impulzivních poruch.
Pacienti a jejich ošetřovatelé mají být upozorněni, že u pacientů léčených agonisty dopaminu
a/nebo dopaminergními přípravky obsahujícími levodopu včetně přípravku Tadoglen se
mohou rozvinout symptomy impulzivních poruch včetně patologického hráčství, zvýšeného
libida, hypersexuality, nutkavého utrácení nebo nakupování, záchvatovitého a nutkavého
přejídání. Pokud se tyto příznaky objeví, doporučuje se léčbu přehodnotit.
- Dopaminový dysregulační syndrom (DDS) je návykovou poruchou, která vede k nadměrnému
používání přípravku. DDS byl pozorovaný u některých pacientů léčených kombinací
karbidopa/levodopa. Před zahájením léčby by měli být pacienti a jejich ošetřovatelé
upozorněni na možné riziko rozvoje DDS (viz také bod 4.8).
- U pacientů s progresivní anorexií, astenií a úbytkem tělesné hmotnosti v relativně krátké době
je nutno zvážit všeobecné lékařské vyšetření včetně vyšetření jaterních funkcí.
- Kombinace levodopy/karbidopy může způsobit falešně pozitivní výsledky testu s
diagnostickými proužky na přítomnost ketonů v moči a tato reakce se nezmění převařením
vzorku moči. Použití metody založené na glukózové oxidáze může vést k falešně negativním
výsledkům u glykosurie.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Další antiparkinsonika

Dosud nebyly zaznamenány žádné známky interakce, které by vylučovaly současné užívání běžných
antiparkinsonik spolu s léčbou Tadoglenem. Entakapon ve vysokých dávkách může ovlivnit absorpci
karbidopy. Nicméně u doporučených léčebných schémat (200 mg entakaponu až 10x denně) nebyly
pozorovány žádné interakce s karbidopou. Interakce mezi entakaponem a selegilinem byly zkoumány
ve studiích s opakovanými dávkami u pacientů s Parkinsonovou nemocí léčených kombinací
levodopy/inhibitorem DDC a nebyly pozorovány žádné interakce. Denní dávka selegilinu užívaného
spolu s Tadoglenem nemá přesáhnout 10 mg.

Je nutná opatrnost, pokud je některá z následujících léčivých látek podávána spolu s levodopou.

Antihypertenziva
Pokud je k léčbě přidána levodopa, může se u pacientů, kteří již užívají antihypertenziva, objevit
ortostatická hypotenze. To může vyžadovat úpravu dávky antihypertenziva.

Antidepresiva
Vzácně byly při současném užívání tricyklických antidepresiv a kombinace levodopy/karbidopy
hlášeny reakce zahrnující hypertenzi a dyskineze. Interakce mezi entakaponem a imipraminem a mezi
entakaponem a moklobemidem byly studovány na zdravých dobrovolnících ve studiích s jednotlivými
dávkami. Nebyly pozorovány žádné farmakodynamické interakce. Signifikantní počet pacientů s
Parkinsonovou nemocí byl léčen kombinací levodopy, karbidopy a entakaponu spolu s několika
různými léčivými látkami, jako inhibitory MAO-A, tricyklická antidepresiva, inhibitory zpětného
vychytávání noradrenalinu jako desipramin, maprotilin a venlafaxin a léčivými přípravky, které jsou
metabolizovány prostřednictvím COMT (např. sloučeniny se strukturou katecholu, paroxetin). Nebyly
pozorovány žádné farmakodynamické interakce. Nicméně opatrnosti je zapotřebí, pokud jsou tyto
léčivé přípravky užívány současně s Tadoglenem (viz body 4.3 a 4.4).

Další léčivé látky
Antagonisté dopaminového receptoru (např. některá antipsychotika a antiemetika), fenytoin a
papaverin mohou redukovat léčebný účinek levodopy. Pacienti užívající tyto léčivé látky spolu s
Tadoglenem mají být pečlivě sledováni s ohledem na možnou ztrátu terapeutické odpovědi. S ohledem
na afinitu entakaponu k cytochromu P450 2C9 in vitro (viz bod 5.2), může Tadoglen potenciálně
interferovat s léčivými látkami, jako je například S-warfarin, jejichž metabolismus je závislý na tomto
izoenzymu. Entakapon nicméně neovlivňoval ve studiích na zdravých dobrovolnících
plazmatické hladiny S-warfarinu, zatímco AUC R-warfarinu se zvýšila v průměru o 18 % [CI90 11- %]. Hodnoty INR se zvýšily v průměru o 13 % [CI90 6-19 %]. Proto se při počátku léčby Tadoglenem
u pacientů užívajících warfarin doporučuje kontrola INR.

Další formy interakce
Protože si levodopa konkuruje s určitými aminokyselinami, může být absorpce Tadoglenu porušena u
některých pacientů s dietou s vysokým obsahem proteinů. Levodopa a entakapon mohou v trávicím
traktu tvořit cheláty s železem. Proto Tadoglen a přípravky obsahující železo mají být užívány v
odstupu alespoň 2-3 hodin (viz bod 4.8).

Údaje in vitro
Entakapon se váže na vazebné místo II lidského albuminu, které také váže některé další léčivé látky,
včetně diazepamu a ibuprofenu. Na základě in vitro studií se neočekává signifikantní posun
terapeutických koncentrací těchto léčivých látek. Proto dosud nebyly žádné zmínky o podobných
interakcích popsány.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Adekvátní údaje o podávání kombinace levodopy/karbidopy/entakaponu těhotným ženám nejsou k
dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu jednotlivých složek (viz bod 5.3).
Potenciální riziko pro člověka není známé. Tadoglen nemá být během těhotenství podáván, pokud
výhody z této léčby plynoucí pro matku nepřevažují nad možnými riziky pro plod.

Kojení
Levodopa je vylučována do lidského mateřského mléka. Je prokázáno, že v průběhu léčby levodopou
je potlačeno kojení. Karbidopa a entakapon byly u zvířat vylučovány do mateřského mléka, ale není
známo, zda jsou vylučovány do lidského mateřského mléka. Bezpečnost levodopy, karbidopy nebo
entakaponu u kojenců není známa. Ženy v průběhu léčby Tadoglenem nemají kojit.

Fertilita
V předklinických studiích se samotným entakaponem, karbidopou nebo levodopou nebyly pozorovány
žádné negativní účinky na fertilitu. Studie fertility na zvířatech nebyly provedeny s kombinací
entakaponu, karbidopy a levodopy.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Tadoglen může mít velký vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Kombinace levodopa, karbidopa
a entakapon může společně způsobit závratě a symptomatickou ortostatickou hypotenzi. Proto se při
řízení nebo obsluze strojů má dbát zvláštní opatrnosti.

Pacienti, u kterých se při léčbě Tadoglenem vyskytuje somnolence a/nebo epizody náhlého nástupu
spánku, musí být poučeni, aby se do vymizení těchto opakovaných epizod vyhnuli řízení a vykonávání
aktivit, při kterých by jim nebo ostatním jejich snížená pozornost mohla přivodit těžký úraz nebo smrt
(např. při obsluze strojů), (viz bod 4.4).

4.8. Nežádoucí účinky

a. Shrnutí bezpečnostního profilu
Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky kombinace levodopy/karbidopy/entakaponu jsou dyskineze, které
se objevují přibližně u 19 % pacientů, gastrointestinální symptomy včetně nauzey a průjmu, které se
objevují přibližně u 15 % a 12 % pacientů, bolesti svalů, muskuloskeletální bolesti a bolesti pojivové
tkáně, které se objevují přibližně u 12 % pacientů a neškodné červenohnědé zbarvení moče
(chromaturie), které se objevuje přibližně u 10 % léčených. V klinických studiích s kombinací
levodopy/karbidopy/entakaponu nebo entakaponem v kombinaci s levodopou/DDC inhibitory byly
zaznamenány závažné příhody krvácení do gastrointestinálního traktu (méně časté) a angioedém
(vzácné). V souvislosti s kombinací levodopy/karbidopy/entakaponu se může vyskytnout hepatitida se
závažným průběhem a převážně cholestatickými znaky, rhabdomyolýza a neuroleptický maligní
syndrom; v údajích z klinických studií však nebyl žádný takový případ identifikován.

b. Přehled nežádoucích účinků v tabulkové formě
Následující nežádoucí účinky uvedené v tabulce 1 byly shromážděny jak z dat jedenácti dvojitě
zaslepených klinických studií s 3230 pacienty (1810 nemocných bylo léčeno kombinací
levodopy/karbidopy/entakaponu nebo entakaponem v kombinaci s levodopou/DDC inhibitorem a
1420 pacientů bylo léčeno placebem v kombinaci s levodopou/DDC inhibitorem nebo kabergolinem v
kombinaci s levodopou/DDC inhibitorem), tak z údajů získaných během postmarketingového
sledování od uvedení entakaponu na trh pro kombinované použití s levodopou/DDC inhibitory.

Nežádoucí účinky jsou klasifikovány na základě četnosti výskytu podle následující konvence (jako
první v pořadí jsou uvedeny nežádoucí účinky s nejčastější frekvencí): velmi časté (≥1/10); časté
(≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1000), velmi vzácné
(<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze odhadnout – z klinických studií ani z
epidemiologických studií nelze odvodit žádné spolehlivé odhady).

Tabulka 1. Nežádoucí účinky

Poruchy krve a lymfatického systému
Časté: Anemie
Méně časté: Trombocytopenie

Poruchy metabolismu a výživy
Časté: Pokles tělesné hmotnosti*, snížení chuti k jídlu*

Psychiatrické poruchy
Časté: Deprese, halucinace, stav zmatenosti*, abnormální sny*, úzkosti, nespavost
Méně časté: Psychóza, agitovanost*
Není známo: Sebevražedné chování, dopaminový dysregulační syndrom

Poruchy nervového systému
Velmi časté: Dyskineze*
Časté: Zhoršení parkinsonismu (např. bradykineze)*, tremor, fenomén „on-off", dystonie,
duševní poruchy (např. poruchy paměti, demence), somnolence, závratě*, bolesti
hlavy
Není známo: Neuroleptický maligní syndrom*

Poruchy oka
Časté: Rozmazané vidění

Srdeční poruchy
Časté: Projevy ischemické choroby srdeční jiné než infarkt myokardu (např. angina
pectoris)**, nepravidelný srdeční rytmus
Méně časté: Infarkt myokardu**

Cévní poruchy:
Časté: Ortostatická hypotenze, hypertenze
Méně časté: Krvácení do gastrointestinálního traktu

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté: Dyspnoe

Gastrointestinální poruchy
Velmi časté: Průjem*, nauzea*
Časté: Zácpa*, zvracení*, dyspepsie, bolesti břicha a břišní diskomfort*, sucho v ústech*
Méně časté: Kolitida*, dysfagie

Poruchy jater a žlučových cest
Méně časté: Abnormální jaterní testy*
Není známo: Hepatitida převážně se znaky cholestázy (viz bod 4.4)*

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté: Vyrážka*, hyperhidrosa
Méně časté: Zbarvení jiných tkání či tekutin než moči (např. kůže, nehtů, vlasů, potu)*
Vzácné: Angioedém
Není známo: Kopřivka*

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté: Bolesti svalů, muskuloskeletálního aparátu a pojivové tkáně*
Časté: Svalové spasmy, arthralgie
Není známo: Rhabdomyolýza*

Poruchy ledvin a močových cest
Velmi časté: Chromaturie*
Časté: Infekce močových cest
Méně časté: Retence moči

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté: Bolesti na hrudi, periferní edém, pády, poruchy chůze, astenie, únava
Méně časté: Malátnost

*Nežádoucí účinky, které lze přisoudit především entakaponu nebo které jsou četnější (podle rozdílu
frekvence nejméně o 1% v údajích z klinických studií) u entakaponu než u samotné levodopy/DDC
inhibitoru. Viz část c.

**Četnosti incidence infarktu myokardu (0,43 %) a jiných projevů ischemické choroby srdeční (1,%) jsou získány z analýzy 13 dvojitě zaslepených studií s 2082 pacienty na entakaponu trpícími
motorickými fluktuacemi na konci dávkovacího intervalu (end of dose).

c. Popis vybraných nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky, které lze přisoudit především entakaponu nebo které jsou častější u entakaponu než
u samotné levodopy/DDC inhibitoru jsou v tabulce 1, oddílu 4.8b, označeny hvězdičkou. Některé z
těchto nežádoucích účinků souvisí se zvýšenou dopaminergní aktivitou (např. dyskineze, nauzea a
zvracení) a objevují se především na začátku léčby. Snížení dávky levodopy vede ke snížení intenzity
a frekvence těchto dopaminergních reakcí. Je známo, že několik nežádoucích reakcí přímo souvisí s
léčivou látkou entakapon, včetně průjmu a červenohnědého zbarvení moče. V některých případech
může entakapon také způsobit zbarvení kůže, nehtů, vlasů a potu. Ostatní nežádoucí účinky s
hvězdičkou v tabulce 1, oddílu 4.8b, jsou takto označené buďto na základě jejich četnějšího výskytu u
entakaponu než u samotné kombinace levodopy/DDCI v klinických studiích (s rozdílem frekvence o
nejméně 1 %) nebo na základě individuálních bezpečnostních hlášení obdržených po uvedení
entakaponu na trh.

Ve spojení s léčbou kombinací levodopa/karbidopa se vzácně objevily konvulze, nicméně kauzální
vztah k léčbě levodopou/karbidopou nebyl prokázán.

Impulzivní poruchy
U pacientů léčených agonisty dopaminu a/nebo dopaminergními přípravky obsahujícími levodopu
včetně přípravku Tadoglen se mohou rozvinout symptomy jako patologické hráčství, zvýšené libido,
hypersexualita, nutkavé utrácení nebo nakupování a záchvatovité a nutkavé přejídání (viz bod 4.4).

Dopaminový dysregulační syndrom (DDS) je návyková porucha pozorovaná u některých pacientů
léčených kombinací karbidopa/levodopa. Postižení pacienti vykazují kompulzivní vzorec zneužívání
dopaminergních léčiv užíváním vyšší dávky než dávky přiměřené ke kontrole motorických příznaků,
což může v některých případech vést k závažným dyskinezím (viz také bod 4.4).

Entakapone v kombinaci s levodopou byl spojován s izolovanými případy excesívní somnolence
během dne a epizodami náhlého nástupu spánku.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9. Předávkování

Postmarketingové údaje zahrnují izolované případy předávkování, při kterých byly hlášené nejvyšší
denní dávky levodopy min. 10 000 mg a entakaponu 40 000 mg. Mezi akutní příznaky a známky v
těchto případech patří agitovanost, stav zmatenosti, kóma, bradykardie, ventrikulární tachykardie,
Cheyne-Stokesovo dýchání, změna barvy pokožky, jazyka a spojivek, a chromaturie.

Zvládnutí akutního předávkování při léčbě Tadoglenem je podobné, jako při akutním předávkování
levodopou. Pyridoxin však není účinný pro zrušení působení kombinace
levodopy/karbidopy/entakaponu. Doporučuje se hospitalizace a celková podpůrná opatření mají být
použita spolu s neprodlenou laváží žaludku a opakovaným podáním živočišného uhlí po celou dobu.
To může uspíšit vyloučení entakaponu zvláště snížením jeho absorpce/reabsorpce z GIT. Měly by být
pečlivě sledovány respirační, oběhové a renální funkce. Má být započata monitorace EKG a pacient
má být pečlivě sledován pro možný rozvoj arytmií. Pokud je potřeba, má být podána vhodná
antiarytmická terapie. V úvahu má také být vzata možnost, že pacient užil spolu s kombinací
levodopy/karbidopy/entakaponu ještě další léčivé látky. Význam dialýzy při léčbě předávkování není
znám.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiparkinsonika, dopa a její deriváty
Kód ATC: N04BA
Podle současných znalostí jsou symptomy Parkinsonovy nemoci spojeny s deplecí dopaminu v corpus
striatum. Dopamin nepřestupuje hematoencefalickou bariéru. Levodopa, prekurzor dopaminu,
hematoencefalickou bariéru přestupuje a zmírňuje příznaky nemoci. Pouze malá část podané dávky
levodopy, pokud je podána bez inhibitorů metabolických enzymů, dosahuje centrálního nervového
systému, protože je extenzivně metabolizována na periferii. Karbidopa a benserazid jsou periferní
inhibitory DDC, které redukují periferní metabolismus levodopy, a proto je více levodopy dostupno
mozku. Pokud je redukována dekarboxylace levodopy současným podáním inhibitoru DDC, může být
použita nižší dávka levodopy a je redukován výskyt nežádoucích účinků jako nauzea.

Při inhibici dekarboxylázy inhibitorem DDC se katechol-O-methyltransferáza (COMT) stává hlavní
metabolickou cestou katalyzující konverzi levodopy na 3-O-methyldopu (3-OMD), potenciálně
škodlivý metabolit levodopy. Entakapon je reverzibilní, specifický a zejména periferně účinný
inhibitor COMT určený k souběžnému podání s levodopou. Entakapon zpomaluje clearance levodopy
z krevního oběhu, což vede ke zvýšení plochy pod křivkou (AUC) ve farmakokinetickém profilu
levodopy. Klinická odpověď na každou dávku levodopy je pak následně zvýšena a prodloužena.

Důkaz terapeutického efektu kombinace levodopy/karbidopy/entakaponu je založen na dvou dvojitě
zaslepených studiích fáze III, ve kterých 376 pacientů s Parkinsonovou nemocí s end-of-dose
motorickými fluktuacemi užívalo entakapon nebo placebo s jednotlivou dávkou levodopy/inhibitoru
DDC. Pacienti do deníku zaznamenávali denní ON-periody s nebo bez entakaponu. V první studii
entakapon zvýšil průměrnou ON-periodu proti počátku o 1 h 20 min (CI 95% 45 min, 1 h 56 min). To
korespondovalo s 8,3% proporčním zvýšením denní ON-periody. Tomu odpovídal pokles denní OFF-
periody o 24 % ve skupině s entakaponem a 0 % v placebové skupině. Ve druhé studii byl průměrný
podíl ON-periody zvýšen o 4,5 % (CI 95% 0,93 %, 7,97 %) proti počátku. To se projevilo v
průměrném zvýšení denní ON-periody o 35 min. Tomu odpovídal pokles denní OFF-periody o 18% u
entakaponu a o 5% u placeba. Protože je efekt kombinace levodopy/karbidopy/entakaponu
rovnocenný účinku tablet entakaponu 200 mg podávaných současně s komerčně dostupnými přípravky
s kombinací karbidopy/levodopy se standardním uvolňováním v odpovídajících dávkách, jsou tyto
výsledky aplikovatelné také k popisu účinku kombinace levodopy/karbidopy/entakaponu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Všeobecná charakteristika léčivých látek

Absorpce/distribuce
Existují značné inter- a intraindividuální rozdíly v absorpci kombinace levodopy, karbidopy a
entakaponu. Jak levodopa tak entakapon jsou rychle vstřebávány a eliminovány. Karbidopa je ve
srovnání s levodopou absorbována a eliminována o něco pomaleji. Biologická dostupnost levodopy,
pokud je podána odděleně od obou zbývajících látek, je 15 – 33 %, u karbidopy 40 –70 % a u
entakaponu 35 % po 200 mg perorální dávce. Potrava bohatá na velké neutrální aminokyseliny může
zpozdit a redukovat absorpci levodopy. Jídlo významně neovlivňuje absorpci entakaponu. Distribuční
objem jak levodopy (Vd 0,36 – 1,6 l/kg), tak entakaponu (Vdss 0,27 l/kg) je mírně menší, data pro
karbidopu nejsou dostupná.

Levodopa je vázána na plazmatické proteiny pouze v menším rozsahu okolo 10-30 % a karbidopa je
vázána přibližně v 36 %, zatímco entakapon je značně vázán na plazmatické proteiny (okolo 98 %),
zvláště na sérový albumin. V terapeutických koncentracích entakapon nevytěsňuje jiné, výrazně se
vážící léčivé látky (např. warfarin, kyselina salicylová, fenylbutazon nebo diazepam), a není ani
významnou měrou vytěsňován kteroukoliv z těchto látek v terapeutických nebo vyšších koncentracích.

Biotransformace a eliminace
Levodopa je významně metabolizována na různé metabolity, přičemž dekarboxylace dopa
dekarboxylázou (DDC) a O-methylace katechol-Omethyltransferázou (COMT) jsou nejdůležitějšími
cestami.
Karbidopa je metabolizována na dva hlavní metabolity, které jsou vylučovány močí jako glukuronidy
a nekonjugované složky. Nezměněná karbidopa představuje 30 % z celkové urinární exkrece.

Entakapon je před vyloučením močí (10 – 20 %) a žlučí/stolicí (80 – 90 %) téměř úplně
metabolizován.
Hlavní metabolickou cestou je glukuronidace entakaponu a jeho aktivní metabolit, cis-izomer,
představuje přibližně 5 % celkového plazmatického množství.

Celková clearance levodopy je v rozmezí 0,55 – 1,38 l/kg/h a entakaponu v rozmezí 0,70 l/kg/h.
Eliminační poločas (t1/2) levodopy je 0,6 – 1,3 hodiny, karbidopy 2 - 3 hodiny a entakaponu 0,4 – 0,hodiny, pokud jsou podány odděleně.

V důsledku krátkých eliminačních poločasů se neobjevuje při opakovaném podání skutečná
akumulace.
Údaje z in vitro studií využívající lidské jaterní mikrozomální preparáty naznačují, že entakapon
inhibuje cytochrom P450 2C9 (IC50 ~ 4 μM). Entakapon vykazuje malou nebo žádnou inhibici
dalších typů izoenzymů P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A a CYP2C19), viz bod
4.5.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti
Při podání bez karbidopy a entakaponu je absorpce levodopy u starších pacientů větší a eliminace
pomalejší než u mladých osob. Při kombinaci karbidopy s levodopou je však absorpce levodopy
srovnatelná mezi staršími a mladými osobami, ale AUC je přesto 1,5 krát vyšší u starších pacientů v
důsledku snížené aktivity DDC a nižší clearance v souvislosti s věkem. Neexistují významné rozdíly
AUC karbidopy nebo entakaponu mezi mladšími (45 – 64 let) a staršími osobami (65 – 70 let).

Pohlaví
Biologická dostupnost levodopy je významně vyšší u žen než u mužů. Ve farmakokinetických studiích
s kombinací levodopy/karbidopy/entakaponu je biologická dostupnost levodopy vyšší u žen než u
mužů, zejména v důsledku rozdílu tělesné hmotnosti, naproti tomu nejsou mezi pohlavími rozdíly u
karbidopy a entakaponu.

Pacienti s poruchou funkce jater
Metabolismus entakaponu je pomalejší u pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce jater
(Child-Pugh třídy A a B), což vede ke zvýšení plazmatických koncentrací entakaponu v absorpční i
eliminační fázi (viz body 4.2 a 4.3). Nejsou hlášeny detailní farmakokinetické studie s karbidopou a
levodopou u pacientů s jaterním poškozením, nicméně u pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou
funkce jater má být přípravek Tadoglen podáván s obezřetností.

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Porucha funkce ledvin neovlivňuje farmakokinetiku entakaponu. Nejsou hlášeny žádné podrobné
studie o farmakokinetice levodopy a karbidopy u pacientů s poškozením ledvin. Nicméně má být
zváženo prodloužení dávkovacích intervalů u pacientů, kteří podstupují dialýzu (viz bod 4.2).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické údaje založené na konvenčních farmakologických studiích bezpečnosti, toxicitě po
opakovaném podání, genotoxicitě a hodnocení kancerogenního potenciálu levodopy, karbidopy a
entakaponu, pokud byly testovány samostatně nebo v kombinacích, neodhalily žádné zvláštní riziko
pro člověka. Ve studiích toxicity po opakovaném podání entakaponu byla pozorována anemie,
nejpravděpodobněji v důsledku schopnosti entakaponu tvořit cheláty s železem. Ve vztahu k
reprodukční toxicitě entakaponu byla pozorována snížená fetální hmotnost a lehce zpožděný vývoj
kostí u králíků při systémovém podávání dávek v terapeutickém rozmezí. Jak levodopa, tak kombinace
karbidopy a levodopy způsobily u králíků viscerální a skeletální malformace.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
Sodná sůl kroskarmelosy
Hyprolosa
Dihydrát trehalosy
Celulosový prášek
Síran sodný
Mikrokrystalická celulóza
Magnesium-stearát

Potahová vrstva:
Polyvinylalkohol
Mastek
Oxid titaničitý (E171)
Makrogol Červený oxid železitý (E172)
Sojový lecithin (E322)
Žlutý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

HDPE lahvička, utěsněná PET fólií a uzavřená PP uzávěrem s dětskou pojistkou.

Velikost balení: 10, 30, 100, 130, 175 a 250 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Glenmark Pharmaceuticals s.r.o.
Hvězdova 1716/2b
140 78 Praha Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
Tadoglen 50 mg/12,5 mg/200 mg: 27/126/15-C
Tadoglen 100 mg/25 mg/200 mg: 27/127/15-C
Tadoglen 150 mg/37,5 mg/200 mg: 27/128/15-C
Tadoglen 200 mg/50 mg/200 mg: 27/129/15-C




9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

4. 3.
10. DATUM REVIZE TEXTU

28. 11.