SITAGLIPTIN/METFORMIN AUXILTO - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls244569/2021, sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Sitagliptin/Metformin Auxilto 50 mg/850 mg potahované tablety
Sitagliptin/Metformin Auxilto 50 mg/1000 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Sitagliptin/Metformin Auxilto 50 mg/850 mg potahované tablety
Jedna tableta obsahuje monohydrát sitagliptin-hydrochloridu odpovídající 50 mg sitagliptinu a 850 mg
metformin-hydrochloridu.

Sitagliptin/Metformin Auxilto 50 mg/1000 mg potahované tablety
Jedna tableta obsahuje monohydrát sitagliptin-hydrochloridu odpovídající 50 mg sitagliptinu a 1000 mg
metformin-hydrochloridu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta).

Sitagliptin/Metformin Auxilto 50 mg/850 mg potahované tablety
Růžová, podlouhlá oválná potahovaná tableta s půlicí rýhou na jedné straně a s vyraženým „SA“ na
druhé straně.

Průměr tablety: 19,5 ± 0,5 mm.

Sitagliptin/Metformin Auxilto 50 mg/1000 mg potahované tablety
Červená až hnědá podlouhlá oválná potahovaná tableta s půlicí rýhou mezi „S“ a „B“ na jedné straně a
s půlící rýhou na druhé straně.

Průměr tablety: 21,3 ± 0,5mm.

Půlicí rýha není určena k dělení tablety.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

U dospělých pacientů s diabetem mellitem typu 2:

Přípravek Sitagliptin/Metformin Auxilto je určen jako doplněk k dietním opatřením a cvičení s cílem
zlepšit úpravu glykemie u pacientů, jejichž diabetes není odpovídajícím způsobem kompenzován při
podávání maximální tolerované dávky samotného metforminu, nebo u pacientů, kteří jsou již kombinací
sitagliptinu a metforminu léčeni.

Přípravek Sitagliptin/Metformin Auxilto je určen ke kombinaci s deriváty sulfonylmočoviny (tj.
trojkombinační léčbě) jako doplněk k dietním opatřením a cvičení u pacientů, jejichž diabetes není
odpovídajícím způsobem kompenzován při podávání maximální tolerované dávky metforminu a
derivátů sulfonylmočoviny.
Přípravek Sitagliptin/Metformin Auxilto je určen k trojkombinační léčbě s agonistou receptoru
aktivovaného peroxizomovým proliferátorem gama (PPAR) (např. thiazolidindionem) jako doplněk k
dietním opatřením a cvičení u pacientů, jejichž diabetes není odpovídajícím způsobem kompenzován při
podávání maximální tolerované dávky metforminu a agonisty PPAR.

Přípravek Sitagliptin/Metformin Auxilto je rovněž indikován jako dodatečná terapie k léčbě inzulinem
(tj. trojkombinační léčbě) jako doplněk k dietním opatřením a cvičení ke zlepšení kontroly glykemie u
pacientů, pokud stabilní dávka inzulinu a metforminu samotných neposkytuje odpovídající kontrolu
glykemie.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Dávkování antidiabetické léčby přípravkem Sitagliptin/Metformin Auxilto je nutno individualizovat na
základě pacientova stávajícího režimu, účinnosti a snášenlivosti, přičemž se nesmí překročit maximální
doporučená denní dávka 100 mg sitagliptinu.

Dospělí s normální funkcí ledvin (GFR ≥ 90 ml/min)

Pacienti, jejichž diabetes není odpovídajícím způsobem kompenzován při podávání maximální
tolerované dávky metforminu v monoterapii
U pacientů, jejichž diabetes není odpovídajícím způsobem kompenzován při podávání samotného
metforminu, musí obvyklá zahajovací dávka obsahovat sitagliptin v množství 50 mg dvakrát denně
(celková denní dávka 100 mg) plus již užívanou dávku metforminu.

Pacienti přecházející z kombinované léčby sitagliptinem a metforminem
U pacientů přecházejících z kombinované léčby sitagliptinem a metforminem musí být léčba
přípravkem Sitagliptin/Metformin Auxilto zahájena již užívanou dávkou sitagliptinu a metforminu.

Pacienti, jejichž diabetes není odpovídajícím způsobem kompenzován při podávání dvojkombinační
léčby s maximální tolerovanou dávkou metforminu a derivátu sulfonylmočoviny
Dávka musí obsahovat sitagliptin v množství 50 mg dvakrát denně (celková denní dávka 100 mg) a
dávku metforminu podobnou dávce již užívané. Pokud se přípravek Sitagliptin/Metformin Auxilto užívá
v kombinaci s deriváty sulfonylmočoviny, může být nutné dávku derivátu sulfonylmočoviny snížit, aby
se snížilo riziko vzniku hypoglykemie (viz bod 4.4).

Pacienti, jejichž diabetes není odpovídajícím způsobem kompenzován při podávání dvojkombinační
léčby s maximální tolerovanou dávkou metforminu a agonisty PPAR
Dávka musí obsahovat sitagliptinu 50 mg dvakrát denně (celková denní dávka 100 mg) a dávku
metforminu podobnou dávce již užívané.

Pacienti, jejichž diabetes není odpovídajícím způsobem kompenzován při podávání dvojkombinační
léčby inzulinem a maximální tolerovanou dávkou metforminu
Dávka musí obsahovat sitagliptin v množství 50 mg dvakrát denně (celková denní dávka 100 mg) a
dávku metforminu podobnou dávce již užívané. Pokud se přípravek Sitagliptin/Metformin Auxilto užívá
v kombinaci s inzulinem, může být ke snížení rizika hypoglykemie potřebná nižší dávka inzulinu (viz
bod 4.4).

K dosažení různých dávek metforminu je přípravek Sitagliptin/Metformin Auxilto k dispozici v silách
s 50 mg sitagliptinu a 850 mg hydrochloridu metforminu nebo 1 000 mg hydrochloridu metforminu.

Všichni pacienti musí dále dodržovat svá doporučená dietní opatření s odpovídajícím rozložením příjmu
sacharidů během dne.

Zvláštní populace
Porucha funkce ledvin
Není potřeba upravovat dávkování u pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin (rychlost glomerulární
filtrace [GFR] ≥ 60 ml/min). GFR má být vyšetřena před zahájením léčby přípravky s obsahem
metforminu a následně minimálně každý rok. U pacientů se zvýšeným rizikem další progrese poruchy
funkce ledvin a u starších pacientů má být renální funkce vyšetřována častěji, např. každých 3–6 měsíců.

Maximální denní dávka metforminu má být rozdělena nejlépe do 2–3 denních dávek. Před zvážením
léčby metforminem u pacientů s GFR < 60 ml/min mají být znovu vyhodnoceny faktory, které mohou
zvyšovat riziko laktátové acidózy (viz bod 4.4).

Pokud není k dispozici odpovídající síla přípravku Sitagliptin/Metformin Auxilto, je třeba použít
jednotlivé složky namísto fixní kombinace dávky.

GFR ml/min Metformin Sitagliptin
60-89 Maximální denní dávka je 3 000 mg.
V souvislosti se zhoršením funkce ledvin
může být zváženo snížení dávky.
Maximální denní dávka je 100 mg.
45-59 Maximální denní dávka je 2 000 mg.
Úvodní dávkou je nejvýše polovina
maximální dávky.
Maximální denní dávka je 100 mg.
30-44 Maximální denní dávka je 1 000 mg.
Úvodní dávkou je nejvýše polovina
maximální dávky.
Maximální denní dávka je 50 mg
< 30 Metformin je kontraindikován. Maximální denní dávka je 25 mg.

Porucha funkce jater
Přípravek Sitagliptin/Metformin Auxilto nesmí užívat pacienti s poruchou funkce jater (viz bod 5.2).

Starší pacienti
Jelikož metformin a sitagliptin se vylučují ledvinami, musí se přípravek Sitagliptin/Metformin Auxilto
používat s rostoucím věkem opatrně. Monitorování renálních funkcí je nezbytné k usnadnění prevence
laktátové acidózy související s metforminem, zejména u starších pacientů (viz body 4.3 a 4.4).

Pediatrická populace

Přípravek Sitagliptin/Metformin Auxilto nemá být používán u dětí a dospívajících ve věku od 10 do let z důvodu nedostatečné účinnosti. V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.8, 5.1 a 5.2.
Přípravek Sitagliptin/Metformin Auxilto nebyl hodnocen u pediatrických pacientů ve věku do 10 let.

Způsob podání
Přípravek Sitagliptin/Metformin Auxilto je nutno podávat dvakrát denně spolu s jídlem, aby se omezily
gastrointestinální nežádoucí účinky související s metforminem.

4.3 Kontraindikace

Přípravek Sitagliptin/Metformin Auxilto je kontraindikován u pacientů:

- s hypersenzitivitou na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku
uvedenou v bodě 6.1 (viz body 4.4 a 4.8);
- s jakýmkoli typem akutní metabolické acidózy (jako je laktátová acidóza, diabetická
ketoacidóza);
- s diabetickým prekómatem;
- se závažným renálním selháním (GFR < 30 ml/min) (viz bod 4.4);
- s akutními stavy, které mohou narušit renální funkce, jako je:
- dehydratace,
- těžká infekce,
- šok,
- intravaskulární podání jodovaných kontrastních látek (viz bod 4.4);
- s akutním nebo chronickým onemocněním, které může způsobit tkáňovou hypoxii, jako je:
- srdeční nebo respirační selhání,
- čerstvý infarkt myokardu,
- šok;
- s poškozením jater;
- s akutní intoxikací alkoholem, alkoholismem;
- u kojících matek.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecně
Přípravek Sitagliptin/Metformin Auxilto se nesmí podávat pacientům s diabetem 1. typu a nesmí se
užívat k léčbě diabetické ketoacidózy.

Akutní pankreatitida
Užívání inhibitorů DPP-4 je spojováno s rizikem rozvoje akutní pankreatitidy. Pacienty je nutno poučit
o charakteristickém symptomu akutní pankreatitidy: přetrvávající, těžká bolest břicha. Po vysazení
sitagliptinu (s podpůrnou léčbou nebo bez ní) byl pozorován ústup pankreatitidy, nicméně byly hlášeny
velmi vzácné případy nekrotizující nebo hemoragické pankreatitidy a/nebo úmrtí.V případě podezření
na pankreatitidu se musí přípravek Sitagliptin/Metformin Auxilto a další potenciálně podezřelé léčivé
přípravky vysadit; pokud je akutní pankreatitida potvrzena, přípravek Sitagliptin/Metformin Auxilto
nesmí být znovu nasazen. U pacientů s pankreatitidou v anamnéze je nutno postupovat opatrně.

Laktátová acidóza
Laktátová acidóza je velmi vzácná, ale vážná metabolická komplikace, která se nejčastěji vyskytuje při
akutním zhoršení renální funkce nebo při kardiorespiračním onemocnění či sepsi. K akumulaci
metforminu dochází při akutním zhoršení renální funkce; tím se pak zvyšuje riziko laktátové acidózy.

V případě dehydratace (závažné zvracení, průjem, horečka nebo snížený příjem tekutin) má být
metformin dočasně vysazen a doporučuje se kontakt se zdravotnickým odborníkem.

Podávání léčivých přípravků, které mohou akutně narušit renální funkci (jako jsou antihypertenziva,
diuretika a NSAID), má být u pacientů léčených metforminem zahajováno s opatrností. Další rizikové
faktory laktátové acidózy jsou nadměrné požívání alkoholu, jaterní insuficience, nedostatečně
kontrolovaný diabetes, ketóza, dlouhotrvající hladovění a jakékoli stavy související s hypoxií, stejně
jako souběžné užívání léčivých přípravků, které mohou způsobit laktátovou acidózu (viz body 4.a 4.5).

Pacienti a/nebo pečovatelé mají být informováni o riziku laktátové acidózy. Laktátová acidóza je
charakterizována acidotickou dušností, bolestí břicha, svalovými křečemi, astenií a hypotermií
následovanou kómatem. V případě suspektních příznaků má pacient ukončit užívání metforminu a
vyhledat okamžitě lékařskou pomoc. Diagnostické laboratorní nálezy zahrnují snížené pH krve
(< 7,35), zvýšenou plazmatickou hladinu laktátu (> 5 mmol/l) a zvýšenou aniontovou mezeru a poměr
laktát/pyruvát.

Renální funkce
GFR má být vyšetřena před zahájením léčby a následně v pravidelných intervalech (viz bod 4.2).
Sitagliptin/Metformin Auxilto je kontraindikován u pacientů s GFR < 30 ml/min a má být dočasně
vysazen při výskytu stavů, které mění renální funkci (viz bod 4.3).

Hypoglykemie
Pacienti léčení přípravkem Sitagliptin/Metformin Auxilto v kombinaci s deriváty sulfonylmočoviny
nebo inzulinem mohou být ohroženi hypoglykemií. Snížení dávky derivátu sulfonylmočoviny nebo
inzulinu může tedy být nezbytné.

Hypersenzitivní reakce
Po uvedení přípravku na trh byly u pacientů léčených sitagliptinem hlášeny závažné hypersenzitivní
reakce. Tyto reakce zahrnují anafylaxi, angioedém a exfoliativní kožní stavy, včetně
Stevens-Johnsonova syndromu. K nástupu těchto reakcí došlo během prvních 3 měsíců po zahájení léčby
sitagliptinem, přičemž některá hlášení se objevila po první dávce. V případě podezření
na hypersenzitivní reakci je nutno přípravek Sitagliptin/Metformin Auxilto vysadit, vyhodnotit další
potenciální příčiny příhody a nasadit alternativní léčbu diabetu (viz bod 4.8).
Bulózní pemfigoid
Po uvedení na trh byl u pacientů užívajících inhibitory DPP-4 včetně sitagliptinu hlášen bulózní
pemfigoid. Jestliže je podezření na bulózní pemfigoid, přípravek Sitagliptin/Metformin Auxilto se má
vysadit.

Chirurgický zákrok
Podávání přípravku Sitagliptin/Metformin Auxilto musí být ukončeno během operace v celkové,
spinální nebo epidurální anestézii. Léčba může být znovu zahájena nejdříve 48 hodin po operaci nebo
obnovení perorální výživy a za předpokladu, že renální funkce byla znovu vyhodnocena a bylo zjištěno,
že je stabilní.

Podání jodovaných kontrastních látek
Intravaskulární podání jódových kontrastních látek může vést k nefropatii indukované kontrastní látkou
s následnou akumulací metforminu a zvýšeným rizikem laktátové acidózy. Přípravek
Sitagliptin/Metformin Auxilto má být vysazen před nebo v době provedení zobrazovacího vyšetření a
jeho podávání nesmí být znovu zahájeno nejméně 48 hodin po provedení vyšetření za předpokladu, že
byla znovu vyhodnocena renální funkce a bylo zjištěno, že je stabilní (viz body 4.3 a 4.5).

Změna klinického stavu pacientů s doposud kompenzovaným diabetem typu Pacient s diabetem typu 2, dosud dobře kompenzovaným při podávání přípravku Sitagliptin/Metformin
Auxilto, u kterého se objeví abnormální laboratorní nález nebo klinická nemoc (zvláště vágní a špatně
definovaná nemoc), musí být ihned vyšetřen na známky ketoacidózy nebo laktátové acidózy. Vyšetření
musí zahrnovat vyšetření hladin sérových elektrolytů a ketonů, krevní glukózy, a pokud je to
indikováno, pH krve, hladin laktátu, pyruvátu a metforminu. Pokud se vyvine acidóza v jakékoli formě,
musí být léčba ihned vysazena a musí být přijata další vhodná nápravná opatření.

Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v
podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Současné podávání opakovaných dávek sitagliptinu (50 mg dvakrát denně) a metforminu (1 000 mg
dvakrát denně) pacientům s diabetem typu 2 významnou měrou neovlivnilo farmakokinetiku sitagliptinu
ani metforminu.

Farmakokinetické studie lékových interakcí s přípravkem Sitagliptin/Metformin Auxilto nebyly
provedeny; takovéto studie však byly provedeny s jednotlivými léčivými látkami, sitagliptinem a
metforminem.

Souběžné použití se nedoporučuje

Alkohol
Intoxikace alkoholem je spojená se zvýšeným rizikem laktátové acidózy, zvláště v případech hladovění
nebo při malnutrici nebo poruše funkce jater.

Jódové kontrastní látky
Přípravek Sitagliptin/Metformin Auxilto musí být vysazen před nebo v době provedení zobrazovacího
vyšetření a jeho podávání nesmí být znovu zahájeno nejméně 48 hodin po provedení vyšetření za
předpokladu, že byla znovu vyhodnocena renální funkce a bylo zjištěno, že je stabilní (viz body 4.3 a
4.4).

Kombinace vyžadující opatrnost při užití
Některé léčivé přípravky mohou nepříznivě ovlivnit renální funkci, což může zvýšit riziko laktátové
acidózy; jsou to např. NSAID, včetně selektivních inhibitorů cyklooxygenázy (COX) II, ACE inhibitory,
antagonisté receptorů pro angiotenzin II a diuretika, zvláště kličková. Při zahájení nebo užívání takových
přípravků v kombinaci s metforminem je nutné pečlivé monitorování renální funkce.

Současné používání léků, které interferují se společnými renálními tubulárními transportními systémy,
které se podílí na renální eliminaci metforminu (např. transportér organických kationtů 2 [OCT2] /
inhibitory vícelékové a toxické extruze [MATE] jako ranolazin, vandetanib, dolutegravir a cimetidin),
může zvyšovat systémovou expozici metforminu a riziko laktátové acidózy. Zvažte přínosy a rizika
současného používání. Při současném podávání těchto přípravků je nutno zvážit pečlivé monitorování
glykemie, úpravu dávky v doporučeném dávkovém rozmezí a změnu léčby diabetu.

Glukokortikoidy (podávané systémově nebo lokálně), beta-2-agonisté a diuretika mají vlastní
hyperglykemickou aktivitu. Pacienta je nutno informovat, přičemž monitorování krevní glukózy musí
být prováděno častěji, zejména na začátku léčby takovými léčivými přípravky. V případě potřeby musí
být dávka antidiabetického léčivého přípravku během léčby dalším léčivým přípravkem a po jeho
vysazení upravena.

ACE inhibitory mohou snižovat hladiny glukózy v krvi. V případě potřeby musí být dávka
antidiabetického léčivého přípravku během léčby dalším léčivým přípravkem a po jeho vysazení
upravena.

Vliv jiných léčivých přípravků na sitagliptin
Dále popsané in vitro a klinické údaje naznačují, že riziko klinicky významných interakcí při současném
podávání jiných léčivých přípravků je nízké.

Studie in vitro ukázaly, že primární odpovědnost enzymů za omezený metabolismus sitagliptinu má
CYP3A4 za přispění CYP2C8. U pacientů s normální funkcí ledvin hraje metabolismus, včetně cesty
CYP3A4, v clearance sitagliptinu pouze malou roli. Metabolismus může hrát důležitější roli
v eliminaci sitagliptinu při těžké poruše funkce ledvin nebo při terminálním stádiu onemocnění ledvin
(ESRD). Z tohoto důvodu je možné, že silné inhibitory CYP3A4 (např. ketokonazol, itrakonazol,
ritonavir, klarithromycin) by mohly změnit farmakokinetiku sitagliptinu u pacientů s těžkou poruchou
funkce ledvin nebo ESRD. Účinky silných inhibitorů CYP3A4 při poruše funkce ledvin nebyly
v klinické studii hodnoceny.

Studie transportu in vitro ukázaly, že sitagliptin je substrátem p-glykoproteinu a transportéru
organických aniontů 3 (OAT3). Transport sitagliptinu zprostředkovaný OAT3 byl in vitro inhibován
probenecidem, avšak riziko klinicky významných interakcí je považováno za nízké. Souběžné podávání
inhibitorů OAT3 nebylo in vivo hodnoceno.

Cyklosporin: Byla provedena studie s cílem posoudit účinek cyklosporinu, který je silným inhibitorem
P-glykoproteinu, na farmakokinetiku sitagliptinu. Současné perorální podání jediné 100mg dávky
sitagliptinu a jediné 600mg perorální dávky cyklosporinu zvýšilo hodnotu AUC sitagliptinu přibližně o
29 % a Cmax sitagliptinu přibližně o 68 %. Tyto změny ve farmakokinetice sitagliptinu nebyly
považovány za klinicky významné. Nedošlo k významné změně renální clearance sitagliptinu. Proto se
ani u jiných inhibitorů P-glykoproteinu nepředpokládají významné interakce.

Vliv sitagliptinu na jiná léčiva
Digoxin: Sitagliptin měl na plazmatické koncentrace digoxinu malý vliv. Při podávání digoxinu
v dávce 0,25 mg současně se 100 mg sitagliptinu denně po dobu 10 dní se hodnota AUC digoxinu
v plazmě zvýšila v průměru o 11 % a hodnota Cmax v plazmě v průměru o 18 %. Žádná úprava dávky
digoxinu se nedoporučuje. Přesto pacienti s rizikem toxicity digoxinu musí být sledováni v případě, že
se sitagliptin a digoxin podávají současně.

Údaje in vitro naznačují, že sitagliptin neinhibuje ani neindukuje isoenzymy CYP450. V klinických
studiích neměnil sitagliptin významným způsobem farmakokinetiku metforminu, glibenklamidu,
simvastatinu, rosiglitazonu, warfarinu, ani perorální antikoncepce, čímž byly in vivo podány důkazy
nízké tendence k vyvolávání interakcí se substráty CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 a s organickým
kationtovým transportérem (organic cationic transporter, OCT). Sitagliptin může být mírným
inhibitorem p-glykoproteinu in vivo.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Adekvátní údaje o podávání sitagliptinu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech
prokázaly reprodukční toxicitu při vysokých dávkách sitagliptinu (viz bod 5.3).

Omezené množství údajů naznačuje, že užívání metforminu u těhotných žen není spojeno se zvýšeným
rizikem vrozených malformací. Studie na zvířatech s metforminem nenaznačují škodlivé účinky na
průběh těhotenství, embryonální/fetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj (viz také bod 5.3).

Přípravek Sitagliptin/Metformin Auxilto se během těhotenství nemá užívat. Pokud pacientka hodlá
otěhotnět nebo pokud otěhotní, léčba má být co nejdříve ukončena a pacientka převedena na léčbu
inzulinem.

Kojení
S kombinovanými léčivými látkami tohoto léčivého přípravku nebyly na kojících zvířatech provedeny
žádné studie. Ve studiích provedených s jednotlivými léčivými látkami byly jak sitagliptin, tak
metformin vylučovány do mléka kojících potkanů. Metformin je vylučován v malém množství do
lidského mléka. Není známo, zda se sitagliptin vylučuje do lidského mléka. Přípravek
Sitagliptin/Metformin Auxilto tudíž kojící ženy nesmí užívat (viz bod 4.3).

Fertilita
Údaje získané na zvířatech nenaznačují, že by léčba sitagliptinem měla vliv na mužskou či ženskou
fertilitu. Údaje získané u lidí nejsou k dispozici.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Sitagliptin/Metformin Auxilto nemá žádný nebo má jen zanedbatelný vliv na schopnost řídit
a obsluhovat stroje. Při řízení dopravních prostředků nebo používání strojů je však nutno vzít v potaz, že
u sitagliptinu byly hlášeny závrať a somnolence.

Navíc musí být pacienti upozorněni na riziko hypoglykemie při užívání přípravku Sitagliptin/Metformin
Auxilto v kombinaci s deriváty sulfonylmočoviny nebo inzulinem.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
S přípravkem Sitagliptin/Metformin Auxilto tablety nebyla provedena žádná terapeutická klinická
hodnocení, bioekvivalence přípravku Sitagliptin/Metformin Auxilto se současně podávaným
sitagliptinem a metforminem však byla prokázána (viz bod 5.2). Byly hlášeny závažné nežádoucí
účinky včetně pankreatitidy a hypersenzitivních reakcí. V kombinaci s deriváty sulfonylmočoviny (13,%) a inzulinem (10,9 %) byla hlášena hypoglykemie.

Sitagliptin a metformin
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky jsou dále uvedeny za použití terminologie MedDRA podle třídy orgánových systémů
a absolutní četnosti (Tabulka 1). Četnosti jsou definovány následovně: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥
1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (<
1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 1: Četnost nežádoucích účinků zjištěná v placebem kontrolovaných klinických studiích
se sitagliptinem a metforminem samotnými a po uvedení přípravku na trh

Nežádoucí účinek Četnost nežádoucího účinku

Poruchy krve a lymfatického systému
Trombocytopenie Vzácné
Nežádoucí účinek Četnost nežádoucího účinku
Poruchy imunitního systému
Hypersenzitivní reakce včetně anafylaktických
reakcí*,†
Není známo

Poruchy metabolismu a výživy
Hypoglykemie† Časté

Poruchy nervového systému
Somnolence Méně časté

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Intersticiální plicní nemoc* Není známo

Gastrointestinální poruchy
Průjem Méně časté
Nauzea Časté
Flatulence Časté
Zácpa Méně časté
Bolest v horní části břicha Méně časté
Zvracení Časté
Akutní pankreatitida*,†,‡ Není známo
Fatální a nefatální hemoragická a nekrotizující
pankreatitida*,†
Není známo

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Pruritus* Méně časté
Angioedém*,† Není známo
Vyrážka*,† Není známo
Urtikarie*,† Není známo
Kožní vaskulitida*,† Není známo
Exfoliativní kožní stavy včetně Stevens-Johnsonova
syndromu*,† Není známo
Bulózní pemfigoid* Není známo

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové
tkáně

Artralgie* Není známo
Myalgie* Není známo
Bolest končetin* Není známo
Bolest zad* Není známo
Artropatie* Není známo

Poruchy ledvin a močových cest
Porucha funkce ledvin* Není známo
Akutní selhání ledvin* Není známo
* Nežádoucí účinky byly zaznamenány po uvedení na trh.
† Viz bod 4.4. ‡
Viz níže Kardiovaskulární bezpečnostní studie TECOS

Popis vybraných nežádoucích účinků
Některé nežádoucí účinky byly pozorovány častěji ve studiích kombinovaného použití sitagliptinu a
metforminu s jinými antidiabetickými léčivými přípravky, než ve studiích se sitagliptinem
10
a metforminem samotným. Tyto nežádoucí účinky zahrnovaly hypoglykemii (četnost velmi častá v
kombinaci s deriváty sulfonylmočoviny nebo inzulinem), zácpu (časté v kombinaci s deriváty
sulfonylmočoviny), periferní edém (časté v kombinaci s pioglitazonem) a bolest hlavy a sucho v ústech
(méně časté v kombinaci s inzulinem).

Sitagliptin
Ve studiích sitagliptinu v dávce 100 mg jednou denně v monoterapii v porovnání s placebem byly
hlášenými nežádoucími účinky bolest hlavy, hypoglykemie, zácpa a závrať.

Z těchto pacientů zahrnovaly nežádoucí příhody bez ohledu na příčinnou souvislost s léčivým
přípravkem vyskytující se alespoň u 5 % infekce horních cest dýchacích a nazofaryngitidu. Kromě toho
byla s četností méně časté hlášena osteoartritida a bolest končetin (o > 0,5 % vyšší pacientů užívajících
sitagliptin, než v kontrolní skupině).

Metformin
V klinických studiích a po uvedení přípravku na trh byly velmi často hlášeny gastrointestinální
symptomy. Gastrointestinální symptomy jako nauzea, zvracení, průjem, bolest břicha a ztráta chuti k
jídlu se objevují častěji v průběhu zahájení terapie a ve většině případů spontánně vymizí. Další
nežádoucí účinky spojené s metforminem zahrnují kovovou chuť (časté), laktátovou acidózu, poruchy
funkce jater, hepatitidu, urtikarii, erytém a pruritus (velmi vzácné). Dlouhodobá léčba metforminem
byla spojována se snížením absorpce vitamínu B12, což může vést velmi vzácně v klinicky signifikantní
nedostatek vitamínu B12 (např. megaloblastickou anemii). Kategorie četnosti jsou založeny na
informacích dostupných v EU v Souhrnech údajů o přípravku pro metformin.

Pediatrická populace

V klinických studiích se se sitagliptinem/metforminem u pediatrických pacientů s diabetem mellitem 2.
typu ve věku od 10 do 17 let byl profil nežádoucích účinků obecně srovnatelný s profilem pozorovaným
u dospělých. U pediatrických pacientů s nebo bez základní léčby inzulinem byl sitagliptin spojován se
zvýšeným rizikem hypoglykémie.

Kardiovaskulární bezpečnostní studie TECOS
Studie hodnotící výskyt kardiovaskulárních příhod při léčbě sitagliptinem (TECOS) zahrnovala
v populaci všech zařazených subjektů 7 332 pacientů léčených sitagliptinem v dávce 100 mg denně
(nebo 50 mg denně, pokud počáteční hodnota eGFR byla ≥ 30 a < 50 ml/min/1,73 m2)
a 7 339 pacientů léčených placebem. V obou skupinách byla léčba přidána k běžné léčbě se zaměřením
na standardní hladiny HbA1c a na kardiovaskulární rizikové faktory. Celková incidence závažných
nežádoucích účinků byla u pacientů se sitagliptinem podobná jako u pacientů s placebem.

V populaci všech zařazených pacientů byla mezi pacienty, kteří při zahájení studie používali insulin
a/nebo derivát sulfonylmočoviny, incidence závažné hypoglykemie 2,7 % u pacientů se sitagliptinem a
2,5 % u pacientů s placebem. Mezi pacienty, kteří při zahájení studie nepoužívali insulin a/nebo derivát
sulfonylmočoviny, byla incidence závažné hypoglykemie 1,0 % u pacientů se sitagliptinem
a 0,7 % u pacientů s placebem. Incidence případů pankreatitidy potvrzených posouzením byla 0,3 % u
pacientů se sitagliptinem a 0,2 % u pacientů s placebem.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

11
V kontrolovaných klinických studiích se zdravými dobrovolníky byly podávány jednorázové dávky až
800 mg sitagliptinu. V jedné studii se sitagliptinem v dávce 800 mg bylo pozorováno minimální zvýšení
QTc, které nebylo považováno za klinicky významné. S dávkami nad 800 mg nejsou z klinických studií
žádné zkušenosti. Ve studiích fáze I s opakovanými dávkami nebyly u sitagliptinu v dávkách do 600 mg
za den podávaných po dobu až 10 dní a v dávkách 400 mg za den podávaných po dobu až 28 dní
pozorovány žádné na dávce závislé nežádoucí účinky.

Velké předávkování metforminem (nebo koexistující rizika laktátové acidózy) může vést k laktátové
acidóze, což je akutní stav, který musí být léčen v nemocnici. Nejúčinnější metodou je odstranění laktátu
a metforminu hemodialýzou.

V klinických studiích se během 3 až 4hodinové dialýzy z organismu odstranilo přibližně 13,5 % dávky.
Pokud je to z klinického hlediska vhodné, lze uvažovat o delší dialýze. Není známo, zda lze sitagliptin
dialyzovat peritoneální dialýzou.

V případě předávkování je vhodné použít obvyklých podpůrných opatření, např. odstranit nevstřebanou
látku z trávicího ústrojí, zahájit klinické monitorování (včetně natočení elektrokardiogramu) a v případě
potřeby zavést podpůrnou léčbu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léky používané při diabetu, kombinace perorálních antidiabetik, ATC
kód: A10BD
Přípravek Sitagliptin/Metformin Auxilto kombinuje dvě antidiabetické léčivé přípravky s
komplementárními mechanismy účinku s cílem zlepšit kontrolu glykemie u pacientů s diabetem typu 2:
monohydrát sitagliptin-hydrochloridu, což je inhibitor dipeptidylpeptidázy 4 (DPP-4), a metformin-
hydrochloridu, který patří do třídy biguanidů.

Sitagliptin
Mechanismus účinku
Monohydrát sitagliptin-hydrochloridu je perorálně aktivní, účinný a vysoce selektivní inhibitor enzymu
dipeptidylpeptidázy 4 (DPP-4), určený k léčbě diabetu typu 2. Inhibitory DPP-4 jsou třídou léčiv, která
působí prostřednictvím zvýšení koncentrace inkretinu. Inhibicí enzymu DPP-4 sitagliptin zvyšuje
hladiny dvou známých aktivních inkretinových hormonů, glukagonu podobného peptidu-1 (GLP-1) a
na glukóze závislého inzulinotropního polypeptidu (glukose-dependent insulinotropic polypeptide,
GIP). Inkretiny jsou součástí endogenního systému podílejícího se na fyziologické regulaci glukózové
homeostázy. Při normálních nebo zvýšených koncentracích glukózy v krvi zvyšují GLP-1 a GIP syntézu
inzulinu a jeho uvolňování z beta buněk pankreatu. GLP-1 rovněž snižuje sekreci glukagonu z alfa buněk
pankreatu, což vede ke snížené tvorbě glukózy v játrech. Pokud jsou hladiny glukózy v krvi nízké, není
uvolňování inzulinu stimulováno a tvorba glukagonu není potlačena. Sitagliptin je účinným a vysoce
selektivním inhibitorem enzymu DPP-4, přičemž v terapeutických koncentracích neinhibuje blízce
příbuzné enzymy DPP-8 nebo DPP-9. Sitagliptin se chemickou strukturou a farmakologickým účinkem
liší od analogů GLP-1, inzulinu, derivátů sulfonylmočoviny nebo meglitinidů, biguanidů, agonistů gama
receptorů aktivovaných proliferátory peroxizomů (PPAR), inhibitorů alfa-glukosidázy a analogů
amylinu.

Ve dvoudenní studii u zdravých dobrovolníků sitagliptin samotný zvyšoval koncentrace aktivního GLP-
1, zatímco metformin samotný zvyšoval koncentrace aktivního a celkového GLP-1 podobnou měrou.
Současné podání sitagliptinu a metforminu mělo aditivní účinek na koncentrace aktivního GLP-1.
Sitagliptin, nikoli však metformin, zvyšoval koncentrace aktivního GIP.

Klinická účinnost a bezpečnost
Celkově sitagliptin kompenzoval glykemii při užívání v monoterapii nebo při kombinované léčbě u
12
dospělých pacientů s diabetem 2. typu.

V klinických hodnoceních sitagliptin v monoterapii lépe upravoval glykemii a významně snižoval
hladinu hemoglobinu A1c (HbA1c) a glukózy na lačno a po jídle. Snížení hladiny glukózy v plazmě na
lačno (fasting plasma glucose, FPG) bylo pozorováno po 3 týdnech, což byl první čas, kdy bylo FPG
měřeno. Pozorovaná incidence hypoglykemie u pacientů léčených sitagliptinem byla podobná jako u
placeba. Tělesná hmotnost se při léčbě sitagliptinem oproti výchozím hodnotám nezvýšila. Byla
pozorována zlepšení zástupných kritérií hodnocení funkce beta buněk, včetně HOMA-β (Homeostasis
Model Assessment-β), poměru proinzulinu k inzulinu a měření citlivosti beta buněk pomocí testu
tolerance jídla s častým odebíráním vzorků (frequently-sampled meal tolerance test).

Studie sitagliptinu v kombinaci s metforminem
Ve 24týdenní, placebem kontrolované klinické studii s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost přidávání
sitagliptinu v dávce 100 mg jednou denně ke stávající léčbě metforminem poskytl sitagliptin v porovnání
s placebem významná zlepšení glykemických parametrů. Změna tělesné hmotnosti ve srovnání s
výchozími hodnotami byla u pacientů léčených sitagliptinem i placebem podobná. V této studii byla
podobná incidence hypoglykemií hlášených u pacientů léčených sitagliptinem nebo placebem.

Ve 24týdenní, placebem kontrolované faktoriální klinické studii zahajovací léčby vedlo podávání
sitagliptinu v dávce 50 mg dvakrát denně v kombinaci s metforminem (500 mg nebo 1 000 mg dvakrát
denně) v porovnání s kteroukoli z monoterapií k významnému zlepšení glykemických parametrů.
Pokles tělesné hmotnosti u kombinace sitagliptinu a metforminu byl podobný jako pokles
u metforminu samotného nebo u placeba; u pacientů léčených sitagliptinem samotným nedošlo
ve srovnání s výchozími hodnotami k žádné změně. Incidence hypoglykemie byla ve všech léčených
skupinách podobná.

Studie sitagliptinu v kombinaci s metforminem a derivátem sulfonylmočoviny
Byla navržena 24týdenní placebem kontrolovaná studie s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost
sitagliptinu (100 mg jednou denně) přidaného ke glimepiridu (samotnému nebo v kombinaci
s metforminem). Přidání sitagliptinu ke glimepiridu a metforminu vedlo k významnému zlepšení
glykemických parametrů. U pacientů léčených sitagliptinem došlo v porovnání s pacienty léčenými
placebem k mírnému přírůstku tělesné hmotnosti (+1,1 kg).

Studie sitagliptinu v kombinaci s metforminem a agonistou PPAR
Byla navržena 26týdenní placebem kontrolovaná studie s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost
sitagliptinu (100 mg jednou denně) přidaného ke kombinaci pioglitazonu a metforminu. Přidání
sitagliptinu k pioglitazonu a metforminu poskytlo významná zlepšení glykemických parametrů.
Změny výchozích hodnot tělesné hmotnosti byly u pacientů léčených sitagliptinem v porovnání s
pacienty léčenými placebem podobné. Incidence hypoglykemie byla u pacientů léčených sitagliptinem
nebo placebem rovněž podobná.

Studie sitagliptinu v kombinaci s metforminem a inzulinem
Byla navržena 24týdenní, placebem kontrolovaná studie s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost
sitagliptinu (100 mg jednou denně) přidaného k inzulinu (v ustálené dávce po dobu nejméně 10 týdnů)
s metforminem nebo bez něj (nejméně 1 500 mg). U pacientů užívajících premixovaný inzulin byla
průměrná denní dávka 70,9 U/den. U pacientů užívajících nepremixovaný inzulin
(střednědobě/dlouhodobě působící) byla průměrná dávka 44,3 U/den. Data od 73 % pacientů, kteří
rovněž užívali metformin, jsou uvedena v Tabulce 2. Přidání sitagliptinu k inzulinu poskytlo významná
zlepšení glykemických parametrů. V žádné ze skupin nedošlo k významné změně výchozích hodnot
tělesné hmotnosti.

Tabulka 2: Výsledky HbA1c v placebem kontrolovaných studiích kombinované léčby sitagliptinem
a metforminem*

13


Studie
Střední
hodnota
výchozí
hodnoty HbA1c
(%)

Střední změna
HbA1c (%) ve
srovnání s výchozí
hodnotou
Střední změna hodnoty
HbA1c (%), upravená podle
placeba (95% interval
spolehlivosti)
Sitagliptin 100 mg jednou
denně přidaný ke stávající
léčbě metforminem
(N = 453)

8,
-0,7†

-0,7†,‡
(-0,8, -0,5)
Sitagliptin 100 mg jednou
denně přidaný ke stávající
léčbě glimepiridem +
metforminem
(N = 115)


8,
-0,6†

-0,9†,‡
(-1,1, -0,7)
Sitagliptin 100 mg jednou
denně přidán ke stávající
léčbě pioglitazonem +
metforminem¶
(N = 152)


8,
-1,2†

-0,7†,‡
(-1,0, -0,5)
Sitagliptin 100 mg jednou
denně přidán ke stávající
léčbě inzulinem +
metforminem
(N = 223)

8,
-0,7§

-0,5§,‡
(-0,7, -0,4)
Zahajovací léčba (dvakrát
denně): sitagliptin mg + metformin 500 mg
(N = 183)

8,
-1,4†

-1,6†,‡
(-1,8, -1,3)
Zahajovací léčba (dvakrát
denně): sitagliptin mg + metformin 1 000 mg
(N = 178)

8,
-1,9†

-2,1†,‡
(-2,3, -1,8)
* Celá populace léčených pacientů (analýza podle původního léčebného záměru (intentiont-to-treat analysis)).
† Střední hodnoty získané metodou nejmenších čtverců upravené podle stavu předchozí antidiabetické léčby a výchozí hodnoty.
‡ p < 0,001 v porovnání s placebem nebo placebem + kombinovanou léčbou.
HbA1c (%) ve 24. týdnu.
¶ HbA1c (%) ve 26. týdnu.
§ Střední hodnota získaná metodou nejmenších čtverců upravená podle používání inzulinu při Návštěvě 1 (premixovaný
vs. nepremixovaný [střednědobě nebo dlouhodobě působící]), a výchozí hodnota.

V 52týdenní studii porovnávající účinnost a bezpečnost přidání sitagliptinu v dávce 100 mg jednou denně
nebo glipizidu (derivát sulfonylmočoviny) u pacientů s nedostatečnou úpravou glykemie při podávání
metforminu v monoterapii snižoval sitagliptin HbA1c (v 52. týdnu byla střední hodnota změny výchozích
hodnot -0,7 %, přičemž výchozí hodnota HbA1c byla v obou skupinách přibližně 7,5 % (DCCT))
podobně jako glipizid. Střední hodnota dávky glipizidu používané v porovnávací skupině byla 10 mg za
den, přičemž přibližně 40 % pacientů vyžadovalo během studie dávku glipizidu  5 mg/den. Ve skupině
léčené sitagliptinem však léčbu v důsledku nedostatečného účinku ukončilo více pacientů než ve skupině
léčené glipizidem. Pacienti léčení sitagliptinem vykazovali významnou střední hodnotu poklesu tělesné
hmotnosti v porovnání s výchozí hodnotou (-1,5 kg) v porovnání s významným přírůstkem tělesné
hmotnosti u pacientů, kterým byl podáván glipizid (+1,1 kg). V této studii se u sitagliptinu zlepšil poměr
proinzulinu k inzulinu, což je marker účinnosti syntézy a uvolňování inzulinu, a při léčbě glipizidem se
zhoršil. Incidence hypoglykemie byla ve skupině léčené sitagliptinem (4,9 %) významně nižší, než ve
skupině léčené glipizidem (32,0 %).

Byla navržena 24týdenní, placebem kontrolovaná studie zahrnující 660 pacientů s cílem vyhodnotit
inzulin šetřící účinnost a bezpečnost sitagliptinu (100 mg jedenkrát denně) přidaného k inzulinu glargin
s metforminem (nejméně 1 500 mg) nebo bez něj v průběhu intenzifikace inzulinové terapie. U pacientů
užívajících metformin byla výchozí hodnota HbA1c 8,70 % a základní dávka inzulinu byla 37 IU/den.
Pacienti byli instruováni, aby titrovali svou dávku inzulinu glargin podle hodnot glukózy nalačno
14
získaných z vyšetření krve odebrané z prstu. U pacientů užívajících metformin bylo ve 24. týdnu zvýšení
denní dávky inzulinu o 19 IU/den u pacientů léčených sitagliptinem a o 24 IU/den u pacientů léčených
placebem. Snížení HbA1c u pacientů léčených sitagliptinem, metforminem a inzulinem bylo -1,35 % v
porovnání s -0,90 % u pacientů léčených placebem, metforminem a inzulinem, což je rozdíl o -0,45 %
[95% interval spolehlivosti: -0,62, -0,29]. Incidence hypoglykemie byla 24,9 % u pacientů léčených
sitagliptinem, metforminem a inzulinem a 37,8 % u pacientů léčených placebem, metforminem a
inzulinem. Rozdíl byl způsoben především vyšším procentem pacientů ve skupině užívající placebo,
kteří zaznamenali 3 a více případů hypoglykemie (9,1 versus 19,8 %). Nebyl zjištěn žádný rozdíl ve
výskytu závažné hypoglykemie.

Metformin
Mechanismus účinku
Metformin je biguanid s antidiabetickými účinky, který snižuje jak bazální, tak postprandiální hladinu
glukózy v plazmě. Nestimuluje sekreci inzulinu, a tudíž nenavozuje hypoglykemii.

Metformin může působit prostřednictvím třech mechanismů:
- snížením tvorby glukózy v játrech inhibicí glukoneogeneze a glykogenolýzy,
- ve svalech mírným zvýšením citlivosti vůči inzulinu, čímž zlepšuje vychytávání a utilizaci
glukózy na periferii,
- zpožděním absorpce glukózy ve střevě.

Metformin působením na glykogensyntetázu stimuluje intracelulární syntézu glykogenu. Metformin
zvyšuje transportní kapacitu specifických typů membránových přenašečů glukózy (GLUT-a GLUT-4).

Klinická účinnost a bezpečnost
U lidí má metformin nezávisle na svém působení na glykemii výhodné účinky na lipidový
metabolismus. Tato skutečnost byla prokázána v terapeutických dávkách v kontrolovaných,
střednědobých nebo dlouhodobých klinických studiích: metformin snižuje hladinu celkového
cholesterolu, LDL-cholesterolu a triglyceridů.

Prospektivní randomizovaná studie (UKPDS) vedla ke stanovení dlouhodobých přínosů intenzivní
úpravy glykemie u diabetu typu 2. Analýza výsledků u pacientů s nadváhou léčených metforminem
poté, co selhala dietní opatření samotná, ukázala:
- významné snížení absolutního rizika diabetických komplikací u skupiny léčené metforminem
(29,8 příhod/1 000 paciento-roků) proti skupině léčené dietou
(43,3 příhod/1 000 paciento-roků), p = 0,0023 a proti skupinám léčeným derivátem
sulfonylmočoviny nebo inzulinem v monoterapii (40,1 příhod/1 000 paciento-roků), p =
0,- významné snížení absolutního rizika veškeré mortality související s diabetem: metformin 7,příhod/1 000 paciento-roků, dieta samotná 12,7 příhod/1 000 paciento-roků, p = 0,roků proti skupině léčené dietou samotnou 20,6 příhod/1 000 paciento-roků, (p = 0,011) a proti
skupinám léčeným derivátem sulfonylmočoviny nebo inzulinem
v monoterapii 18,9 příhod/1 000 paciento-roků, (p = 0,021)
- významné snížení absolutního rizika infarktu myokardu: metformin
11 příhod/1 000 paciento-roků; dieta samotná 18 příhod/1 000 paciento-roků, (p = 0,01).

Studie TECOS byla randomizovaná studie, do níž bylo celkem zařazeno 14 671 pacientů s HbA1c mezi
6,5 % a 8,0 % a s potvrzeným kardiovaskulárním onemocněním. Pacientům byl podáván sitagliptin (332 pacientů) v dávce 100 mg denně (nebo 50 mg denně, pokud počáteční hodnota eGFR byla ≥ 30 a <
50 ml/min/1,73 m2) nebo placebo (7 339 pacientů) navíc k běžné léčbě se zaměřením na standardní
hladiny HbA1c a na kardiovaskulární rizikové faktory. Pacienti s eGFR < 30 ml/min/1.73 m2 do studie
nemohli být zařazeni. Populace zařazená do studie zahrnovala 2 004 pacientů ve věku ≥ 75 let a 3 pacientů s poruchou funkce ledvin (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2).

V průběhu studie byl celkový odhadovaný průměrný rozdíl v HbA1c mezi skupinami se sitagliptinem a
15
placebem 0,29 % (0,01), 95% CI (-0,32; -0,27), p < 0,001.

Primární složený kardiovaskulární cíl byl první výskyt kardiovaskulárního úmrtí, nefatální infarkt
myokardu, nefatální cévní mozková příhoda nebo hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris.
Sekundární kardiovaskulární cíle zahrnovaly první výskyt kardiovaskulárního úmrtí, nefatální infarkt
myokardu, nefatální cévní mozkovou příhodu; první výskyt jednotlivých složek primárního složeného
cíle; jakékoli úmrtí; hospitalizaci pro městnavé srdeční selhání.

Po mediánu následného sledování 3 roky sitagliptin přidaný k běžné léčbě nezvýšil ve srovnání s běžnou
léčbou bez sitagliptinu u pacientů s diabetes mellitus 2. typu riziko závažných kardiovaskulárních
nežádoucích účinků nebo riziko hospitalizace kvůli srdečnímu selhání (Tabulka 3).

Tabulka 3: Výskyt příhod složeného kardiovaskulárního cíle a klíčových sekundárních cílů

Sitagliptin 100 mg Placebo

Hazard
ratio (95%
CI)



p-hodnota†


N (%)
Incidence na
100 paciento-
roků*


N (%)
Incidence na
100 paciento-
roků*
Analýza v populaci všech zařazených pacientů
Počet pacientů 7 332 7 339






0,(0,89 – 1,08)








< 0,Primární složený cíl
(Kardiovaskulární
úmrtí, nefatální infarkt
myokardu, nefatální
cévní mozková příhoda
nebo hospitalizace pro
nestabilní anginu
pectoris)






(11,4)







4,





(11,6)







4,Sekundární složený cíl
(Kardiovaskulární
úmrtí, nefatální infarkt
myokardu nebo
nefatální cévní
mozková příhoda)



(10,2)




3,


(10,2)




3,


0,(0,89 – 1,10)




< 0,Sekundární příhody

Kardiovaskulární úmrtí

(5,2)

1,
(5,0)

1,7 1,03 (0,89 – 1,19)

0,Každý infarkt myokardu
(fatální i nefatální)

(4,1)

1,
(4,3)

1,5 0,95 (0,81 – 1,11)

0,Každá cévní mozková
příhoda (fatální i nefatální)

(2,4)

0,
(2,5)

0,9 0,97 (0,79 – 1,19)

0,Hospitalizace pro
nestabilní anginu pectoris

(1,6)

0,
(1,8)

0,6 0,90 (0,70 – 1,16)

0,
Úmrtí z jakékoli příčiny

(7,5)

2,
(7,3)

2,5 1,01 (0,90 – 1,14)

0,Hospitalizace pro srdeční
selhání‡

(3,1)

1,
(3,1)

1,1 1,00 (0,83 – 1,20)

0,* Incidence na 100 paciento-roků je počítána: 100 × (celkový počet pacientů s ≥ 1 příhodou během určitého období expozice
na celkový počet paciento-roků následného sledování).
16
† Na základě Coxova modelu stratifikovaného po regionech. Pro složené cíle odpovídají p-hodnoty testu non-inferiority,
který měl ukázat, že hazard ratio je nižší než 1,3. Pro všechny ostatní cíle odpovídá p-hodnota testu rozdílů v hazard ratio.
‡ Analýza hospitalizace pro srdeční selhání byla upravena pro anamnézu srdečního selhání při zahájení studie.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předkládat výsledky studií
provedených s přípravkem Sitagliptin/Metformin Auxilto u všech podsouborů pediatrické populace s
diabetem mellitus 2. typu (ohledně informací o pediatrickém použití viz bod 4.2).

Bezpečnost a účinnost přidání sitagliptinu u pediatrických pacientů ve věku od 10 do 17 let s diabetem
2. typu a nedostatečnou kontrolou glykémie při podávání metforminu s inzulinem nebo bez něj byla
hodnocena ve dvou studiích během 54 týdnů. Přidání sitagliptinu (podávaného jako sitagliptin +
metformin nebo sitagliptin+ metformin v lékové formě s prodlouženým uvolňováním (XR)) bylo
srovnáváno s přidáním placeba k metforminu nebo metforminu XR.

Zatímco při společné analýze těchto 2 studií byla prokázána superiorita při snížení HbA1c po 20 týdnech
pro podávání sitagliptinu + metforminu / sitagliptinu + metforminu XR v porovnání s metforminem,
výsledky z jednotlivých studií nebyly konzistentní. Kromě toho nebyla po 54 týdnech pozorována vyšší
účinnost podávání sitagliptinu + metforminu / sitagliptinu + metforminu XR v porovnání s
metforminem. Proto přípravek Sitagliptin/Metformin Auxilto nemá být používán u pediatrických
pacientů ve věku od 10 do 17 let z důvodu nedostatečné účinnosti (ohledně informací o pediatrickém
použití viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Přípravek Sitagliptin/Metformin Auxilto
Bioekvivalenční studie na zdravých dobrovolnících ukázala, že kombinované tablety obsahující
sitagliptin/metformin-hydrochlorid jsou bioekvivalentní současnému podávání sitagliptin-fosfátu a
metformin-hydrochloridu v podobě jednotlivých tablet.
Následující údaje odrážejí farmakokinetické vlastnosti jednotlivých účinných látek přípravku
Sitagliptin/Metformin Auxilto.

Sitagliptin
Absorpce
Po perorálním podání 100mg dávky zdravým dobrovolníkům byl sitagliptin rychle vstřebán,
maximálních hodnot dosahují plazmatické koncentrace (medián Tmax) 1 až 4 hodiny po podání, střední
hodnota AUC sitagliptinu v plazmě byla 8,52 μM•hod, Cmax bylo 950 nM. Absolutní biologická
dostupnost sitagliptinu je přibližně 87 %. Protože současná konzumace vysoce tučného jídla
a sitagliptinu nemá na farmakokinetiku vliv, lze sitagliptin podávat spolu s jídlem nebo bez něj.

Hodnota AUC sitagliptinu v plazmě rostla v závislosti s dávkou. Závislost na dávce nebyla prokázána
pro Cmax a C24hod (Cmax rostla rychleji než hodnota dávky a C24hod rostla pomaleji než hodnota dávky).

Distribuce
Střední hodnota distribučního objemu v ustáleném stavu po jediné 100mg intravenózní dávce
sitagliptinu podané zdravým dobrovolníkům je přibližně 198 litrů. Podíl sitagliptinu reverzibilně
vázaného na bílkoviny v plazmě je nízký (38 %).

Biotransformace
Sitagliptin se vylučuje v nezměněné podobě převážně močí, přičemž metabolizace představuje méně
důležitou cestu. Močí se v nezměněné podobě vylučuje přibližně 79 % sitagliptinu.

Po perorální dávce sitagliptinu radioaktivně označeného [14C] se přibližně 16 % radioaktivity vyloučilo
ve formě metabolitů sitagliptinu. Ve stopových koncentracích bylo zjištěno šest metabolitů, přičemž se
nepředpokládá, že by přispívaly k inhibičnímu účinku sitagliptinu na DPP-4 v plazmě.
17
Studie in vitro prokázaly, že hlavním enzymem odpovídajícím za omezený metabolismus sitagliptinu je
CYP3A4 s přispěním CYP2C8.

Údaje in vitro ukázaly, že sitagliptin z izoenzymů CYP neinhibuje CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2Cnebo 2B6 a neindukuje CYP3A4 a CYP1A2.

Eliminace
Po podání perorální dávky sitagliptinu radioaktivně označeného [14C] zdravým dobrovolníkům se
přibližně 100 % podané radioaktivity během jednoho týdne vyloučilo stolicí (13 %) nebo močí (87 %).
Zdánlivý terminální poločas t1/2 po 100mg perorální dávce sitagliptinu byl přibližně 12,4 hodiny.
Sitagliptin se při opakovaném dávkování hromadí pouze minimálně. Renální clearance byla přibližně
350 ml/min.

Sitagliptin se vylučuje převážně ledvinami, a to aktivní tubulární sekrecí. Sitagliptin je substrátem
lidského organického aniontového transportéru 3 (human organic aniont transporter-3, hOAT-3), který
se může podílet na vylučování sitagliptinu ledvinami. Klinický význam hOAT-3 v transportu
sitagliptinu zatím nebyl stanoven. Sitagliptin je rovněž substrátem p-glykoproteinu, který se může
podílet na zprostředkovávání vylučování sitagliptinu ledvinami. Cyklosporin, který je inhibitorem
p-glykoproteinu, však renální clearance sitagliptinu nesnížil. Sitagliptin není substrátem transportérů
OCT2 a OAT1 nebo PEPT1/2. In vitro sitagliptin v terapeuticky relevantních plazmatických
koncentracích neinhiboval transport zprostředkovaný OAT3 (IC50 = 160 μM) nebo P-glykoproteinem
(až do 250 μM). V klinické studii měl sitagliptin na plazmatické koncentrace digoxinu malý vliv, což
ukazuje, že sitagliptin může být mírným inhibitorem P-glykoproteinu.

Zvláštní skupiny pacientů
Farmakokinetika sitagliptinu byla u zdravých dobrovolníků a pacientů s diabetem 2. typu všeobecně
podobná.

Porucha funkce ledvin
Byla provedena otevřená studie s jednorázovou dávkou s cílem stanovit farmakokinetiku snížené dávky
sitagliptinu (50 mg) u pacientů s různým stupněm chronické poruchy funkce ledvin ve srovnání s
normálními zdravými kontrolními jedinci. Do studie byli zařazeni pacienti s mírnou, středně těžkou a
těžkou poruchou funkce ledvin, včetně pacientů s ESRD na hemodialýze. Navíc byl prostřednictvím
populačních farmakokinetických analýz hodnocen vliv poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku
sitagliptinu u pacientů s diabetem 2. typu a mírnou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin
(včetně ESRD).

Ve srovnání s normálními zdravými kontrolními subjekty byla plazmatická AUC sitagliptinu přibližně
1,2krát vyšší u pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin (GFR ≥ 60 až < 90 ml/min) a přibližně 1,6krát
vyšší u pacientů se středně těžkou poruchou ledvin (GFR ≥ 45 až < 60 ml/min). Protože zvýšení tohoto
rozsahu nejsou klinicky relevantní, úprava dávkování u těchto pacientů není nutná.

Plazmatická AUC sitagliptinu byla přibližně 2krát vyšší u pacientů se středně těžkou poruchou funkce
ledvin (GFR ≥ 30 až < 45 ml/min) a přibližně 4krát vyšší u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin
(GFR < 30 ml/min), včetně pacientů s ESRD na hemodialýze. Sitagliptin se v menší míře odstraňoval z
organismu hemodialýzou (13,5 % během 3 - 4hodinové hemodialýzy zahájené 4 hodiny po podání
dávky).

Porucha funkce jater
U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh ≤ 9) není nutno dávku
sitagliptinu upravovat. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh > 9) nejsou k dispozici
žádné klinické zkušenosti. Protože se však sitagliptin vylučuje převážně ledvinami, nepředpokládá se,
že by těžká porucha funkce jater farmakokinetiku sitagliptinu ovlivňovala.

Starší pacienti
Úprava dávky podle věku není nutná. Podle údajů z populační farmakokinetické analýzy studií fáze I a
18
II neměl věk na farmakokinetiku sitagliptinu klinicky významný vliv. Ve srovnání s mladšími jedinci
byly u starších jedinců (65 až 80 let) zjištěny vyšší plazmatické koncentrace sitagliptinu, přibližně o %.

Pediatrická populace

Farmakokinetika sitagliptinu (jednotlivá dávka 50 mg, 100 mg nebo 200 mg) byla studována u
pediatrických pacientů (ve věku od 10 do 17 let) s diabetem 2. typu. Plazmatická AUC sitagliptinu
upravená na dávku byla u této populace o přibližně 18 % nižší v porovnání s dospělými pacienty s
diabetem 2. typu užívajícími 100mg dávku.U pediatrických pacientů ve věku < 10 let nebyly provedeny
žádné studie se sitagliptinem.

Další zvláštní skupiny pacientů
Úprava dávky podle pohlaví, věku, rasy ani indexu tělesné hmotnosti (body mass index, BMI) není
nutná. Podle souhrnné analýzy farmakokinetických údajů ze studií fáze I a analýzy farmakokinetických
údajů z populačních studií fáze I a II neměly tyto charakteristiky na farmakokinetiku sitagliptinu žádný
významný vliv.

Metformin
Absorpce
Po perorálním podání dávky metforminu je Tmax 2,5 hodiny. Absolutní biologická dostupnost tablety o
obsahu 500 mg metforminu je u zdravých dobrovolníků přibližně 50 až 60 %. Po perorální dávce
dosahuje neabsorbovaná frakce obsažená ve stolici 20 až 30 %.

Po perorálním podání je absorpce metforminu saturabilní a neúplná. Předpokládá se, že farmakokinetika
absorpce metforminu je nelineární. Při podávání obvyklých dávek v běžných intervalech je
plazmatických koncentrací v rovnovážném stavu dosaženo do 24 až 48 hodin a tyto koncentrace jsou
většinou nižší než 1 μg/ml. V kontrolovaných klinických studiích nepřesáhly maximální plazmatické
hladiny (Cmax) 5 μg/ml ani při podávání maximálních dávek.

Jídlo snižuje rozsah a mírně zpomaluje absorpci metforminu. Po podání dávky 850 mg bylo pozorováno
40% snížení maximální plazmatické koncentrace, 25% pokles AUC a prodloužení času do dosažení
maximální plazmatické koncentrace o 35 minut. Klinický význam tohoto snížení není znám.

Distribuce
Vazba na plazmatické bílkoviny je zanedbatelně nízká. Metformin prostupuje do erytrocytů. Maximální
hladina v krvi je nižší než maximální hladina v plazmě, přičemž obou maxim se dosahuje přibližně ve
stejném čase. Erytrocyty pravděpodobně představují druhý kompartment distribuce.
Střední hodnota distribučního objemu (Vd) se pohybuje mezi 63 a 276 l.

Biotransformace
Metformin je nezměněný vylučován v moči. U člověka nebyly nalezeny žádné metabolity.

Eliminace
Renální clearance metforminu je> 400 ml/min, což naznačuje, že metformin je eliminován glomerulární
filtrací a tubulární sekrecí. Po perorální dávce je zdánlivý terminální eliminační poločas přibližně 6,hodiny. Při poruše renálních funkcí je renální clearance snížena poměrně ke clearanci kreatininu, a tak
je eliminační poločas metforminu prodloužen, což vede ke zvýšeným koncentracím metforminu v
plazmě.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

S přípravkem Sitagliptin/Metformin Auxilto nebyly provedeny žádné studie na zvířatech.

V 16týdenních studiích, ve kterých byli psi léčeni buď samotným metforminem nebo kombinací
metforminu a sitagliptinu, nebyla pozorování žádná další toxicita. Dávka, při které nebyl pozorován
žádný účinek (no observable effects limit – NOEL) byla v těchto studiích pozorována při expozicích
odpovídajících přibližně 6násobku expozice sitagliptinu u člověka a přibližně 2,5násobku expozice
19
metforminu u člověka.

Následující údaje pocházejí ze studií provedených individuálně se sitagliptinem nebo metforminem.

Sitagliptin
Renální a hepatická toxicita byla pozorována u hlodavců při systémové expozici 58násobně vyšší než je
expozice u člověka, přičemž žádný účinek nebyl zjištěn při expozici odpovídající 19násobku expozice
u člověka. Ve 14týdenní studii u potkanů byl pozorován abnormální vývoj řezáků u potkanů při expozici
67krát vyšší než je hodnota v klinické praxi; žádný účinek v tomto smyslu nebyl zjištěn při 58násobně
vyšší expozici. Význam těchto zjištění pro člověka není znám. Přechodné fyzické známky v souvislosti
s léčbou, z nichž některé naznačují neurální toxicitu, jako dýchání otevřenými ústy, slinění, zvracení
bílé pěny, ataxie, třes, snížená aktivita a/nebo shrbený postoj byly pozorovány u psů při expozici
přibližně 23násobně vyšší než v klinické praxi. Při dávkách vedoucích k systémové expozici přibližně
23krát vyšší než je expozice u člověka prokázalo navíc histologické vyšetření
i velmi mírnou až mírnou degeneraci kosterního svalu. Žádný účinek v tomto smyslu nebyl zjištěn při
expozici 6krát vyšší než je hodnota expozice v klinické praxi.

V preklinických studiích se genotoxicita sitagliptinu neprokázala. U myší neměl sitagliptin
kancerogenní účinky. U potkanů byla pozorována zvýšená incidence jaterních adenomů a karcinomů
při systémové expozici 58krát vyšší než je expozice u člověka. Protože se prokázalo, že u potkanů
hepatotoxicita koreluje s indukcí jaterní neoplazie, byla zvýšená incidence jaterních nádorů u potkanů
nejspíše důsledkem chronické jaterní toxicity při uvedené vysoké dávce. Vzhledem k velké míře
bezpečnosti/bezpečnostní rezervě (margin of safety) (19násobek hodnoty bez zjištěného účinku) nejsou
tyto neoplastické změny považovány za významné pro člověka.

U samců ani samic potkanů, jimž se podával sitagliptin před pářením a v době páření, nebyly v
souvislosti s léčbou zjištěny žádné účinky na plodnost.

Ve studii pre-/postnatálního vývoje provedené na potkanech se neprokázaly žádné nežádoucí účinky
sitagliptinu.

Studie reprodukční toxicity prokázaly mírně zvýšenou incidenci malformací žeber plodů (bez žeber,
hypoplastická nebo zvlněná žebra) v souvislosti s léčbou u potomků potkanů při systémové expozici
29krát vyšší než je expozice u člověka. U králíků byla toxicita u matek pozorována při více než 29krát
vyšší expozici, než s jakou se počítá u člověka. Vzhledem k velké míře bezpečnosti/bezpečnostní rezervě
nesvědčí uvedená zjištění o významném riziku pro lidskou reprodukci. Sitagliptin se vylučuje ve
značném množství do mléka kojících potkanů (poměr mléko/plazma 4:1).

Metformin
Předklinické údaje založené na konvenčních studiích farmakologické bezpečnosti, chronické toxicity,
genotoxicity, kancerogenity a reprodukční toxicity nevykazují žádné nebezpečí pro člověka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
povidon K 29/32
mikrokrystalická celulóza
krospovidon
natrium-stearyl-fumarát

Potahová vrstva tablety:

Sitagliptin/Metformin Auxilto 50 mg/850 mg potahované tablety
polyvinylalkohol (E1203)
20
oxid titaničitý (E171)
makrogol (3350)/PEG (E1521)
mastek (E553b)
žlutý oxid železitý (E172)
červený oxid železitý (E172)
černý oxid železitý (E172)

Sitagliptin/Metformin Auxilto 50 mg/1000 mg potahované tablety
polyvinylalkohol (E1203)
oxid titaničitý (E171)
makrogol 3350 /PEG (E1521)
mastek (E553b)
červený oxid železitý (E172)
černý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Blistry PVC-PVDC/Al
Balení po 56 nebo 196 potahovaných tabletách.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Auxilto Healthcare s.r.o.
Bucharova 2657/12, Stodůlky
158 00 Praha Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Sitagliptin/Metformin Auxilto 50 mg/850 mg potahované tablety: 18/381/21-C
Sitagliptin/Metformin Auxilto 50 mg/1000 mg potahované tablety: 18/382/21-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 16. 5.
21

10. DATUM REVIZE TEXTU

16. 5.