SILDENAFIL MEDREG - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Sildenafil Medreg 100 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje sildenafili citras odpovídající sildenafilum 100 mg.

Pomocné látky se známým účinkem:
Jedna tableta obsahuje < 1 mmol sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Modrá, kulatá bikonvexní, potahovaná tableta s vyraženým „126“ na jedné a „J“ na druhé straně, s půlící
rýhou. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Sildenafil Medreg je indikován k léčbě erektilní dysfunkce u dospělých mužů, pod kterou
rozumíme neschopnost dosáhnout nebo udržet erekci dostatečnou k umožnění pohlavního styku.

Pro dosažení účinku tablet sildenafilu je nezbytné sexuální dráždění.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Použití u dospělých
Doporučená dávka je 50 mg, kterou je třeba užít podle potřeby přibližně jednu hodinu před sexuální
aktivitou. Podle účinnosti a snášenlivosti lze dávku zvýšit na 100 mg nebo snížit na 25 mg. Maximální
doporučená dávka je 100 mg. Maximální doporučená četnost užití dávky je jedenkrát denně. Pokud jsou
tablety sildenafilu užity současně s jídlem, může dojít ke zpoždění nástupu účinku ve srovnání se stavem
na lačno (viz bod 5.2).

Z přípravku Sildenafil Medreg nelze získat dávku 25 mg. Pro podání dávky 25 mg je třeba užít jiný
léčivý přípravek.

Zvláštní populace

Starší pacienti
U starších pacientů (≥ 65 let) není nutná úprava dávek.

Porucha funkce ledvin
Dávkování popsané v odstavci „Použití u dospělých“ se vztahuje na nemocné s lehkou nebo středně
těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu = 30-80 ml/min).

Protože clearance sildenafilu je u nemocných s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu <
30 ml/min) snížena, doporučuje se zahájit léčbu dávkou 25 mg. Podle účinnosti a snášenlivosti lze dle
potřeby dávku postupně zvýšit na 50 mg až 100 mg.

Porucha funkce jater
Protože clearance sildenafilu je u nemocných s poruchou funkce jater (např. cirhóza) snížena,
doporučuje se zahájit léčbu dávkou 25 mg. Podle účinnosti a snášenlivosti lze dle potřeby dávku
postupně zvýšit na 50 mg až 100 mg.

Pediatrická populace

Přípravek Sildenafil Medreg není určen pro děti a dospívající do 18 let.

Použití u nemocných užívajících jiné léčivé přípravky
S výjimkou ritonaviru, jehož současné užití se sildenafilem není doporučeno (viz bod 4.4), má být
u nemocných, kteří současně užívají přípravky inhibující CYP3A4, jako počáteční dávka užita dávka
25 mg (viz bod 4.5).

Předtím, než je zahájena léčba sildenafilem, mají být pacienti léčení alfa-blokátory stabilizováni na této
léčbě z důvodu minimalizace možného vzniku posturální hypotenze. Kromě toho je třeba zvážit zahájení
léčby sildenafilem dávkou 25 mg (viz body 4.4. a 4.5).

Způsob podání

Perorální podání.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Ve shodě se známými účinky na metabolismus oxidu dusnatého/cyklického guanosin monofosfátu
(cGMP) (viz bod 5.1) se ukázalo, že sildenafil je schopen potencovat hypotenzní účinky nitrátů. Jeho
současné užití, s látkami schopnými uvolňovat oxid dusnatý (jako je amylnitrit) nebo nitráty v jakékoli
formě, je proto kontraindikováno.

Současné podávání PDE5 inhibitorů, včetně sildenafilu, se stimulátory guanylátcyklázy, jako je
riocigvát, je kontraindikováno, protože může potenciálně vést k symptomatické hypotenzi (viz bod 4.5).

Přípravky k léčbě erektilní dysfunkce, mezi které patří sildenafil, nemají být užívány muži, pro které
není sexuální aktivita vhodná (např. nemocní se závažnými kardiovaskulárními poruchami jako je
nestabilní angina pectoris nebo závažné srdeční selhání).

Sildenafil je kontraindikován u pacientů, kteří ztratili zrak v jednom oku v důsledku nearteritické přední
ischemické neuropatie optického nervu (NAION) bez ohledu na to, zda tato příhoda souvisela s
předchozím užitím inhibitoru fosfodiesterázy 5 (PDE5) či nikoli (viz bod 4.4).

Bezpečnost sildenafilu nebyla studována u následujících podskupin nemocných, a proto jeho použití je
u nich kontraindikováno: těžká porucha funkce jater, hypotenze (TK < 90/50 mmHg), cévní mozková
příhoda nebo infarkt myokardu v nedávné anamnéze, a také známé hereditární degenerativní postižení
sítnice, jako je např. retinitis pigmentosa (malá část těchto nemocných má genetické postižení retinální
fosfodiesterázy).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Aby bylo možno určit diagnózu erektilní dysfunkce a stanovit možné příčiny, je třeba u nemocného
zjistit anamnézu a provést lékařské vyšetření dříve, než je rozhodnuto o farmakologické léčbě.

Kardiovaskulární rizikové faktory
Před zahájením jakékoli léčby erektilní dysfunkce má lékař posoudit kardiovaskulární funkce pacienta,
protože sexuální aktivita s sebou nese jisté riziko srdečních příhod. Sildenafil má vazodilatační
vlastnosti, jejichž výsledkem je malé a přechodné snížení tlaku krve (viz bod 5.1). Před předepsáním
sildenafilu mají lékaři pečlivě zvážit, zda některé základní onemocnění u jejich pacientů nemůže být
negativně ovlivněno těmito vasodilatačními účinky, a to zejména v kombinaci se sexuální aktivitou.
Mezi pacienty se zvýšenou citlivostí na vasodilatancia patří nemocní s obstrukcí odtoku krve z levé
komory (např. aortální stenóza, hypertrofická obstrukční kardiomyopatie) nebo pacienti se vzácným
syndromem mnohočetné systémové atrofie manifestující se jako závažné zhoršení autonomní regulace
krevního tlaku.

Sildenafil zvyšuje hypotenzivní účinek nitrátů (viz bod 4.3).

V období po uvedení sildenafilu na trh byly hlášeny případy závažných kardiovaskulárních příhod
včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, náhlé srdeční smrti, komorové arytmie, mozkové
hemorhagie, přechodných ischemických atak, hypertenze a hypotenze v časové souvislosti s užitím
sildenafilu. Většina z těchto pacientů, ale ne všichni, měla již dříve existující kardiovaskulární rizikové
faktory. Řada hlášených příhod vznikla během nebo krátce po pohlavním styku a několik hlášených
příhod vzniklo krátce po užití sildenafilu bez souvislosti se sexuální aktivitou. Není možné určit, zda
tyto příhody lze přímo vztáhnout k těmto faktorům nebo jiným faktorům.

Priapismus
Přípravky k léčbě erektilní dysfunkce včetně sildenafilu je třeba používat opatrně u pacientů
s anatomickou deformací penisu (jako je angulace, kavernózní fibróza nebo Peyroneova choroba) nebo
u pacientů s onemocněními, která je predisponují k priapismu (jako je srpkovitá anémie, vícečetný
myelom nebo leukémie).

Po uvedení sildenafilu na trh byla hlášena protrahovaná erekce a priapismus. V případě erekce, která
přetrvává déle než 4 hodiny, má pacient vyhledat okamžitou lékařskou pomoc. Pokud není priapismus
okamžitě léčen, mohl by vést k poškození tkáně penisu a trvalé ztrátě potence.

Současné použití s jinými inhibitory PDE5 či jinými typy léčby erektilní dysfunkce
Bezpečnost a účinnost kombinace sildenafilu s jinými inhibitory PDE5 nebo s jinými léčivými přípravky
na plicní arteriální hypertenzi (PAH) obsahujícími sildenafil (přípravek REVATIO) či s jinými léčbami
erektilní dysfunkce nebyla zjišťována. Proto se případné použití těchto kombinací nedoporučuje.

Účinky na zrak
V souvislosti s užitím sildenafilu i jiných inhibitorů PDE5 byly spontánně hlášeny případy poruchy
zraku (viz bod 4.8). V souvislosti s užitím sildenafilu i jiných inhibitorů PDE5 byly spontánně i
z observační studie hlášeny případy vzácného onemocnění nearteritické přední ischemické neuropatie
optického nervu (NAION) (viz bod 4.8). Je nutné pacienty poučit, aby v případě náhlé poruchy zraku
přestali tablety sildenafilu užívat a okamžitě vyhledali svého lékaře (viz bod 4.3).

Současné užívání s ritonavirem
Současné užívání sildenafilu s ritonavirem není doporučeno (viz bod 4.5).

Současné užívání s alfa-blokátory
Při podání sildenafilu pacientům užívajícím alfa-blokátory je třeba opatrnosti, protože souběžné podání
může vést u citlivých jedinců k symptomatické hypotenzi (viz bod 4.5). Ta se může nejpravděpodobněji
objevit v průběhu 4 hodin po podání sildenafilu. Předtím, než je zahájena léčba sildenafilem, mají být
pacienti hemodynamicky stabilizováni na léčbě alfa-blokátory, z důvodu minimalizace možného vzniku
posturální hypotenze. Je třeba zvážit zahájení léčby sildenafilem dávkou 25 mg (viz bod 4.2). Pacienty
je třeba poučit o tom, jak jednat, objeví-li se příznaky posturální hypotenze.

Účinek na krvácivost
Studie s lidskými trombocyty ukázaly, že sildenafil potencuje antiagregační účinek nitroprussidu
sodného in vitro. K dispozici nejsou žádné informace o bezpečnosti podání sildenafilu pacientům s
poruchami srážlivosti krve nebo aktivní vředovou chorobou. Proto je podávání sildenafilu těmto
pacientům nutné pečlivě uvážit.

Ženy
Přípravek Sildenafil Medreg není indikován k použití u žen.

Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinky jiných léků na sildenafil

In vitro studie
Metabolizmus sildenafilu je zprostředkován hlavně izoformou 3A4 (hlavní cesta) a izoformou 2C(vedlejší cesta) cytochromu P-450 (CYP). Proto mohou inhibitory těchto izoenzymů snížit clearance
sildenafilu a induktory těchto izoenzymů mohou zvýšit clearance sildenafilu.

In vivo studie
Populační farmakokinetická analýza klinických studií zjistila snížení clearance sildenafilu při
současném podání s inhibitory CYP3A4 (jako jsou ketokonazol, erythromycin, cimetidin). Ačkoli
nebylo pozorováno zvýšení incidence nežádoucích účinků u těchto pacientů, při souběžném užití
sildenafilu s inhibitory CYP3A4 má se zvážit úvodní dávka 25 mg.

Při současném podávání inhibitoru HIV proteázy ritonaviru (500 mg 2x denně), což je vysoce účinný
inhibitor P450, se sildenafilem (jednorázová dávka 100 mg), došlo v ustáleném stavu k 300%
(4násobnému) zvýšení Cmax sildenafilu a 1000% (11násobnému) zvýšení AUC sildenafilu v plazmě. Po
24 hodinách byly plazmatické hladiny sildenafilu ještě přibližně 200 ng/ml na rozdíl od hladiny 5 ng/ml,
která je obvyklá, pokud je sildenafil podáván samostatně. Tento nález je ve shodě s význačným účinkem
ritonaviru na řadu P450 substrátů. Sildenafil nemá žádný vliv na farmakokinetiku ritonaviru. Na základě
těchto farmakokinetických nálezů současné podávání sildenafilu s ritonavirem není doporučeno (viz bod
4.4) a za žádných okolností nesmí nejvyšší dávka sildenafilu v průběhu 48 hodin přesáhnout 25 mg.

Při současném podávání inhibitoru HIV proteázy sachinaviru (1200 mg 3x denně), který je inhibitorem
CYP3A4, se sildenafilem (jednorázová dávka 100 mg), došlo ke 140% zvýšení Cmax sildenafilu a 210%
zvýšení AUC sildenafilu v plazmě. Sildenafil nemá žádný vliv na farmakokinetiku sachinaviru (viz bod
4.2). Lze očekávat, že účinnější inhibitory CYP3A4, jako je ketokonazol nebo itrakonazol, budou mít
výraznější účinky.

Při současném podání jednotlivé dávky 100 mg sildenafilu se středně silným inhibitorem CYP3Aerythromycinem došlo v ustáleném stavu (500 mg erythromycinu 2x denně po dobu 5 dní) ke zvýšení
systémové expozice sildenafilu o 182 % (AUC). U normálních zdravých dobrovolníků mužů nebyl
prokázán účinek azithromycinu (v dávce 500 mg denně po dobu 3 dnů) na AUC, Cmax, tmax, konstantu
rychlosti vylučování nebo následný poločas sildenafilu či jeho hlavního cirkulujícího metabolitu.
Současné podávání cimetidinu (800 mg), což je inhibitor cytochromu P-450 a nespecifický inhibitor
CYP3A4, a sildenafilu (50 mg) zdravým dobrovolníkům vedlo k 56% zvýšení plazmatických hladin
sildenafilu.

Grepfruitový džus, který je slabým inhibitorem metabolizmu CYP3A4 ve střevní stěně, může způsobit
mírné zvýšení plazmatických hladin sildenafilu.

Jednorázové dávky antacida (hydroxid hořečnatý / hydroxid hlinitý) neměly na biologickou dostupnost
sildenafilu vliv.

Ačkoli nebyly provedeny specifické interakční studie pro všechny léčivé přípravky, populační
farmakokinetická analýza neprokázala žádný účinek souběžné léčby na farmakokinetiku sildenafilu,
pokud se uvažovaly skupiny léků jako inhibitory CYP2C9 (např. tolbutamid, warfarin, fenytoin),
inhibitory CYP2D6 (např. selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu, tricyklická
antidepresiva), thiazid a příbuzná diuretika, kličková a draslík šetřící diuretika, ACE inhibitory,
blokátory kalciových kanálů, antagonisté beta-adrenoreceptorů nebo induktory metabolismu CYP-(jako např. rifampicin, barbituráty). Ve studii se zdravými mužskými dobrovolníky vedlo souběžné
podání endotelinového antagonisty bosentanu (induktor CYP3A4 [středně silný], CYP2C9 a zřejmě i
CYP2C19) v ustáleném stavu (125 mg 2x denně) se sildenafilem v ustáleném stavu (80 mg 3x denně)
k 62,6% snížení AUC a 55,4% snížení Cmax sildenafilu. Proto lze při souběžném podání se silnými
induktory CYP3A4 jako je rifampicin očekávat větší snížení plazmatických koncentrací sildenafilu.

Nikorandil je sloučeninou složenou z aktivátoru draslíkového kanálu a nitrátu. Z důvodu přítomnosti
nitrátové složky existuje potenciál k závažným interakcím mezi sildenafilem a nikorandilem.

Účinky sildenafilu na jiné léčivé přípravky

In vitro studie
Sildenafil je slabý inhibitor isoforem 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4 cytochromu P-(IC50 > 150 μm). Za předpokladu maximálních plazmatických koncentrací cca 1 μm po doporučených
dávkách není pravděpodobné, že by sildenafil změnil clearance substrátů těchto isoenzymů.

Nejsou žádné údaje o interakci mezi sildenafilem a nespecifickými inhibitory fosfodiesterázy, jako je
např. teofylin nebo dipyridamol.

In vivo studie
Ve shodě se známými účinky na metabolismus oxidu dusnatého/cGMP (viz bod 5.1), se ukázalo, že
sildenafil je schopen potencovat hypotenzní účinky nitrátů. Jeho současné užití s látkami schopnými
uvolňovat oxid dusnatý nebo s nitráty v jakékoli formě je proto kontraindikováno (viz bod 4.3).

Riocigvát: Preklinické studie ukázaly aditivní systémový účinek při snižování krevního tlaku, když
byly inhibitory PDE5 kombinovány s riocigvátem. V klinických studiích bylo prokázáno, že riocigvát
zesiluje hypotenzní účinek inhibitorů PDE5. U sledované populace nebyl prokázán příznivý klinický
účinek kombinace. Současné užívání riocigvátu s PDE5 inhibitory, včetně sildenafilu, je
kontraindikováno (viz bod 4.3).

Při souběžném podání sildenafilu pacientům užívajícím alfa-blokátory je třeba opatrnosti, protože
souběžné podání může vést u citlivých jedinců k symptomatické hypotenzi. Ta se může
nejpravděpodobněji objevit v průběhu 4 hodin po podání sildenafilu (viz body 4.2 a 4.4). Ve třech
specifických studiích lékových interakcí byl pacientům s benigní hyperplazií prostaty (BPH), kteří byli
stabilizováni na léčbě doxazosinem, současně podáván alfa-blokátor doxazosin (4 mg a 8 mg) a
sildenafil (25 mg, 50 mg a 100 mg). Během studie bylo u této populace pozorováno průměrné dodatečné
snížení krevního tlaku vleže o 7/7 mmHg, 9/5 mmHg resp. o 8/4 mmHg a průměrné dodatečné snížení
krevního tlaku ve stoje o 6/6 mmHg, 11/4 mmHg resp. o 4/5 mmHg. Při současném podání sildenafilu
a doxazosinu pacientům, stabilizovaným na léčbě doxazosinem, se vzácně objevila hlášení o pacientech,
kteří prodělali symptomatickou posturální hypotenzi. Tato hlášení zahrnovala závratě a mdloby, nikoliv
však synkopu.

Nebyly prokázány žádné podstatné interakce při současném podání sildenafilu (50 mg) s tolbutamidem
(250 mg) nebo s warfarinem (40 mg), které jsou metabolizovány CYP2C9.

Sildenafil (50 mg) nepotencoval prodloužení času krvácivosti, způsobené kyselinou acetylsalicylovou
(150 mg).

U zdravých dobrovolníků nepotencoval sildenafil (50 mg) hypotenzní účinky alkoholu, pokud průměrné
maximální hladiny alkoholu v krvi dosáhly hodnot 80 mg/dl.

Při rozboru následujících skupin antihypertenziv: diuretika, beta-blokátory a ACE inhibitory, blokátory
receptorů pro angiotensin II, antihypertenzní přípravky (vazodilatačně a centrálně působící), blokátory
adrenergních neuronů, blokátory kalciových kanálů a alfa-blokátory, se neprokázal žádný rozdíl
v profilu nežádoucích účinků u nemocných užívajících sildenafil ve srovnání s nemocnými užívajícími
placebo. Ve specifické interakční studii, ve které byl sildenafil (100 mg) současně podáván
s amlodipinem nemocným s hypertenzí, došlo k přídatnému snížení systolického krevního tlaku vleže o
mmHg. Odpovídající přídatné snížení diastolického krevního tlaku vleže bylo 7 mmHg. Tyto hodnoty
přídatného snížení krevního tlaku měly stejný rozsah jako hodnoty, které byly pozorovány, pokud byl
sildenafil podáván zdravým dobrovolníkům samostatně (viz bod 5.1).

Sildenafil (100 mg) neovlivňoval farmakokinetiku v ustáleném stavu inhibitorů HIV proteázy
sachinaviru a ritonaviru, což jsou oba substráty CYP3A4.

U zdravých mužských dobrovolníků mělo souběžné podání sildenafilu v ustáleném stavu (80 mg 3x
denně) a bosentanu (125 mg 2x denně) za následek 49,8% nárůst AUC bosentanu a 42% nárůst Cmax
bosentanu.

Přidání jedné dávky sildenafilu ke kombinaci sakubitril/valsartan v rovnovážném stavu u pacientů s
hypertenzí bylo spojeno s významně větším poklesem krevního tlaku v porovnání s podáváním samotné
kombinace sakubitril/valsartan. Proto je potřeba postupovat opatrně při zahájení podávání sildenafilu u
pacientů léčených kombinací sakubitril/valsartan.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Tablety sildenafilu nejsou indikovány k použití u žen.

Neexistují žádné adekvátní a dobře kontrolované studie u těhotných nebo kojících žen.

V reprodukčních studiích u potkanů a králíků nebyly po perorálním podání sildenafilu zjištěny žádné
významné nežádoucí účinky.

Neprojevil se žádný účinek na motilitu nebo morfologii spermií po jednorázových perorálních dávkách
100 mg sildenafilu u zdravých dobrovolníků (viz bod 5.1).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Sildenafil může mít malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

Závratě a poruchy vidění byly hlášeny jako nežádoucí účinky v klinických studiích se sildenafilem.
Nemocní by proto měli znát svoji reakci na sildenafil dříve, než budou řídit motorová vozidla nebo
obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Bezpečnostní profil sildenafilu byl vytvořen na základě zkušeností 9570 pacientů v 74 dvojitě
zaslepených klinických studiích kontrolovaných placebem. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky u
pacientů užívajících sildenafil v klinických studiích byly bolest hlavy, návaly, dyspepsie, zduření nosní
sliznice, závratě, nevolnost, nával horka, poruchy vidění, cyanopsie a rozmazané vidění.

Nežádoucí účinky zjištěné po uvedení přípravku na trh byly získány v období delším než 10 let.
Vzhledem k tomu, že držiteli rozhodnutí o registraci nejsou všechny nežádoucí účinky nahlášeny a
nejsou tedy zahrnuty v databázi nežádoucích účinků, nelze u nich spolehlivě stanovit četnost.

Souhrn nežádoucích účinků v tabulce

V tabulce jsou podle orgánových systémů a četnosti seřazeny všechny klinicky významné nežádoucí
účinky, které se vyskytly v klinických studiích s četností vyšší než u placeba (velmi časté (≥ 1/10), časté
(≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí dle klesající závažnosti.

Tabulka 1: Klinicky významné nežádoucí účinky hlášené s četností vyšší než u placeba
z kontrolovaných klinických studií a klinicky významné nežádoucí účinky hlášené po uvedení
přípravku na trh

Třída orgánových systémů Nežádoucí účinky
Infekce a infestace
Méně časté Rinitida
Poruchy imunitního systému
Méně časté Hypersenzitivita
Poruchy nervového systému
Velmi časté Bolest hlavy
Časté Závrať
Méně časté Somnolence, hypestezie
Vzácné Cévní mozková příhoda, tranzitorní ischemická ataka,
záchvat*, opakovaný záchvat*, synkopa
Poruchy oka
Časté Poruchy barevného vidění**, poruchy vidění, rozmazané
vidění
Méně časté Poruchy slzení***, bolest oka, fotofobie, fotopsie, oční
hyperemie, zraková percepce jasu, konjunktivitida
Vzácné Nearteritická přední ischemická neuropatie optického
nervu (NAION)*, retinální cévní okluze*, retinální
krvácení, arteriosklerotická retinopatie, porucha sítnice,
glaukom, defekt zorného pole, diplopie, snížená zraková
ostrost, myopie, astenopie, sklivcové zákalky, porucha
duhovky, mydriáza, halo efekt, edém oka, otok oka,
porucha oka, hyperemie spojivky, podráždění oka,
abnormální pocit v oku, edém očního víčka, změny
zabarvení skléry
Poruchy ucha a labyrintu
Méně časté Vertigo, tinnitus
Vzácné Hluchota
Cévní poruchy
Časté Návaly, nával horka
Méně časté Hypertenze, hypotenze
Srdeční poruchy
Méně časté Palpitace, tachykardie
Vzácné Infarkt myokardu, atriální fibrilace, komorová arytmie*,
nestabilní angina pectoris, náhlá srdeční smrt*
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté Zduření nosní sliznice
Méně časté Epistaxe, zduření vedlejší nosní dutiny
Vzácné Pocit stažení hrdla, otok nosní sliznice, suchost v nose
Gastrointestiná lní poruchy
Časté Nevolnost, dyspepsie
Méně časté Refluxní choroba jícnu, zvracení, bolest horní poloviny
břicha, sucho v ústech
Vzácné Orální hypestezie
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Méně časté Vyrážka
Vzácné Stevens Johnsonův syndrom (SJS)*, toxická epidermální
nekrolýza (TEN)*
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Méně časté Myalgie, bolest v končetině
Poruchy ledvin a močových cest
Méně časté Hematurie
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Vzácné Hematospermie, krvácení z penisu, priapismus*, zvýšená
erekce
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Méně časté Bolest na hrudi, únava, pocit horka
Vzácné Podrážděnost
Vyšetření
Méně časté Zvýšená srdeční frekvence
*Hlášeno pouze po uvedení přípravku na trh
**Distorze barevného vidění: chloropsie, chromatopsie, cyanopsie, erytropsie a xantopsie
***Poruchy slzení: suché oko, porucha slzení a zvýšené slzení

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Ve studiích u zdravých dobrovolníků s jednotlivou dávkou až 800 mg byly nežádoucí účinky podobné
nežádoucím účinkům pozorovaným při nižších dávkách, jejich incidence a závažnost však byla zvýšena.
Užitím dávky 200 mg nedocházelo ke zvýšené účinnosti, ale zvyšovalo se množství nežádoucích účinků
(bolest hlavy, návaly, závratě, dyspepsie, zduření nosní sliznice, porušené vidění).

V případech předávkování je nutno podle potřeby zavést standardní podpůrná opatření. Nelze
předpokládat, že by dialýza zrychlila clearance, protože sildenafil se váže ve vysoké míře na plazmatické
proteiny a nevylučuje se močí.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Urologika, léky používané při poruchách erekce. ATC kód G04B E03.

Mechanismus účinku
Sildenafil představuje formu perorální léčby erektilní dysfunkce. V přirozených podmínkách, tj. při
sexuální stimulaci, obnovuje porušenou erektilní funkci zvýšením přítoku krve do penisu.

Fyziologickým mechanismem při erekci penisu je uvolňování oxidu dusnatého (NO) v corpus
cavernosum během sexuální stimulace. Oxid dusnatý aktivuje enzym guanylátcyklázu, výsledkem jsou
zvýšené hladiny cyklického guanosinmonofosfátu (cGMP), vedoucí k uvolnění hladkého svalstva
v corpus cavernosum, což umožní přítok krve.

Sildenafil je účinný a selektivní inhibitor cGMP specifické fosfodiesterázy typu 5 (PDE5) v corpus
cavernosum, kde je PDE5 zodpovědná za degradaci cGMP. Sildenafil má periferní místo účinku na erekci.
Sildenafil nemá žádný přímý relaxační účinek na izolované lidské corpus cavernosum, avšak významně
zesiluje relaxační účinek NO na tuto tkáň. Při aktivaci dráhy NO/cGMP, k níž při sexuální stimulaci
dochází, má inhibice PDE5 sildenafilem za následek zvýšení hladin cGMP v corpus cavernosum. Proto
je k zajištění zamýšleného příznivého farmakologického účinku sildenafilu nutná sexuální stimulace.

Farmakodynamické účinky
Studie in vitro prokázaly, že sildenafil je selektivní k PDE5, která se účastní procesu erekce. Jeho
účinek je mnohem silnější na PDE5 než na jiné známé izoformy fosfodiesterázy. Má také 10x vyšší
selektivitu k PDE5 než k PDE6, která se účastní na kaskádě převodu světla v sítnici. Při maximálních
doporučených dávkách má 80x vyšší selektivitu k PDE5 než k PDE1 a více než 700x vyšší selektivitu
k PDE5 než PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 a 11. Sildenafil má především (více než 4000x) vyšší selektivitu
k PDE5 oproti PDE3, což je cAMP-specifická izoforma fosfodiesterázy účastnící se kontroly srdeční
kontraktility.

Klinická účinnost a bezpečnost
Pro zhodnocení doby nutné k dosažení erekce při adekvátní sexuální stimulaci byly provedeny dvě
klinické studie. Ve studii s penilní plethysmografií (RigiScan) u pacientů na lačno byla po užití
sildenafilu střední doba pro dosažení erekce o 60% rigiditě (dostatečné pro pohlavní styk) 25 min.
(rozmezí 12-37 min.). V další RigiScan studii byl sildenafil schopen umožnit erekci v odpověď na
sexuální stimulaci ještě 4-5 hodin po užití dávky.

Sildenafil působí mírné a přechodné snížení krevního tlaku, které ve většině případů nemá žádný
klinický efekt. Po dávce 100 mg per os sildenafilu bylo průměrné maximální snížení krevního tlaku
vleže 8,4 mmHg. Odpovídající změna diastolického krevního tlaku vleže byla 5,5 mmHg. Toto snížení
krevního tlaku je ve shodě s vazodilatačním účinkem sildenafilu, pravděpodobně následkem zvýšených
hladin cGMP v cévní hladké svalovině. Jednotlivé dávky sildenafilu až do 100 mg per os neměly žádný
klinicky významný účinek na EKG u zdravých dobrovolníků.

Ve studii sledující hemodynamické účinky jednorázové perorální dávky sildenafilu 100 mg u pacientů s těžkou formou ischemické choroby srdeční (ICHS) (stenóza větší než 70 % minimálně na
jedné koronární tepně) došlo k průměrnému poklesu systolického krevního tlaku v klidu o 7 % a
diastolického krevního tlaku o 6 % oproti výchozím hodnotám. Průměrný plicní systolický tlak poklesl
o 9 %. Sildenafil neměl žádný účinek na minutový objem a nezhoršoval průtok krve stenotickými
koronárními tepnami.

Dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie hodnotila odpověď na tělesnou zátěž u 144 pacientů
s erektilní dysfunkcí a chronickou stabilní anginou pectoris, kteří pravidelně užívali antianginózní léčbu
(kromě nitrátů). Výsledky při srovnání sildenafilu a placeba neprokázaly žádné klinicky významné
rozdíly v době do vzniku stenokardií znemožňujících další zátěž.

U některých jedinců byly 1 hodinu po podání dávky 100 mg pomocí Farnsworthova-Munsellova testu
se 100 odstíny barev zjištěny mírné a přechodné změny v rozlišování barev (modrá/zelená), přičemž
hodiny po podání již nebyly žádné účinky pozorovatelné. Předpokládaný mechanismus této změny
v rozlišování barev souvisí s inhibicí PDE6, která se podílí na kaskádě převodu světla na sítnici.
Sildenafil nemá žádný vliv na ostrost zraku ani na citlivost na kontrast. V malé placebem kontrolované
studii u pacientů s prokázanou věkem podmíněnou makulární degenerací (n=9) nebyly po sildenafilu
(jednorázová dávka, 100 mg) prokázány žádné signifikantní změny při provedených očních vyšetřeních
(zraková ostrost, Amslerova mřížka, test rozlišení barev simulující světla na semaforu, Humphreyův
perimetr a fotostres).

U zdravých dobrovolníků neměla dávka 100 mg per os žádný účinek na motilitu nebo morfologii
spermatu (viz bod 4.6).

Další informace o klinických studiích
V klinických studiích byl sildenafil podán více než 8 000 nemocným ve věku 19-87 let. Byly zastoupeny
následující skupiny nemocných: starší nemocní (19,9 %), nemocní s hypertenzí (30,9 %), diabetici
(20,3 %), s ischemickou chorobou srdeční (5,8 %), s hyperlipidemií (19,8 %), poraněním míchy
(0,6 %), depresí (5,2 %), nemocní po transuretrální resekci prostaty (3,7 %), radikální prostatektomií
(3,3 %). Následující skupiny byly buď vyloučeny z klinických studií nebo nebyly dostatečně
zastoupeny: nemocní po operaci v malé pánvi, po radioterapii, nemocní se závažnou poruchou funkce
ledvin nebo jater a nemocní s některými kardivaskulárními potížemi (viz bod 4.3).

Ve studiích s fixní dávkou uvádělo zlepšení erekce díky léčbě 62 % pacientů s dávkou 25 mg, 74 % s
dávkou 50 mg a 82 % s dávkou 100 mg, a to ve srovnání s 25 % při použití placeba. V kontrolovaných
klinických studiích byl počet nemocných užívajících sildenafil, kteří odstoupili ze studie, nízký a
srovnatelný s placebem. Ve všech studiích byl podíl nemocných uvádějících zlepšení při léčbě
sildenafilem následující: erektilní dysfunkce (ED) psychogenního původu (84 %), smíšené ED (77 %),
organické ED (68 %), starší nemocní (67 %), diabetici (59 %), ICHS (69 %), hypertenze (68 %), TURP
(61 %), radikální prostatektomie (43 %), poranění míchy (83 %), deprese (75 %). V dlouhodobých
studiích přetrvávala bezpečnost a účinnost sildenafilu.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií se
sildenafilem u všech podskupin pediatrické populace v léčbě erektilní dysfunkce (informace o použití u
dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Sildenafil se rychle vstřebává. Maximálních pozorovaných plazmatických koncentrací se dosahuje za
30 - 120 minut (průměr 60 minut) po podání perorální dávky ve stavu na lačno. Průměrná absolutní
biologická dostupnost po perorální dávce je 41 % (rozmezí 25-63 %). Po perorálním podání dávky
sildenafilu se hodnoty AUC a Cmax zvyšují úměrně s dávkou v celém rozsahu doporučených dávek (100 mg).

Při podání sildenafilu spolu s jídlem se rychlost absorpce snižuje s průměrným zpožděním tmax o minut a průměrným snížením Cmax o 29 %.

Distribuce
Průměrný distribuční objem při ustáleném stavu (Vss) sildenafilu je 105 l, což naznačuje distribuci do
tkání. Po jednorázově podané perorální dávce 100 mg činí průměrná hodnota maximální celkové
plazmatické koncentrace sildenafilu přibližně 440 ng/ml (CV 40 %). Protože sildenafil a jeho hlavní
cirkulující metabolit N-desmetyl se váží na plazmatické proteiny z 96 %, má to za následek průměrnou
hodnotu maximální plazmatické koncentrace volného sildenafilu 18 ng/ml (38 nM). Vazba na proteiny
nezávisí na celkové koncentraci léku.

U zdravých dobrovolníků, jimž byl podán sildenafil (jednorázová dávka 100 mg) bylo v ejakulátu minut po podání dávky přítomno méně než 0,0002 % (průměr 188 ng) podané dávky.

Biotransformace
Sildenafil se vylučuje převážně pomocí jaterních mikrosomálních isoenzymů CYP3A4 (hlavní cesta)
a CYP2C9 (vedlejší cesta). Hlavní cirkulující metabolit je výsledkem N-demetylace sildenafilu. Tento
metabolit vykazuje profil selektivity vůči fosfodiesteráze podobný profilu sildenafilu a in vitro potenci
vůči PDE5 ve výši přibližně 50 % mateřské látky. Plazmatické koncentrace tohoto metabolitu dosahují
přibližně 40 % hodnot zjištěných u sildenafilu. Metabolit N-desmetyl se dále biotransformuje
s terminálním poločasem přibližně 4 hodin.

Eliminace
Celková clearance sildenafilu z organismu je 41 l/hod s výsledným terminálním poločasem 3-5 hod. Po
perorálním nebo intravenózním podání se sildenafil vylučuje ve formě metabolitů převážně stolicí
(přibližně 80 % perorálně podané dávky) a v menší míře močí (přibližně 13 % perorálně podané dávky).

Farmakokinetické vlastnosti u speciálních skupin pacientů

Starší pacienti
Zdraví starší pacienti (65 let a více) vykazovali sníženou clearance sildenafilu, výsledkem byla přibližně
o 90 % vyšší plazmatická koncentrace sildenafilu a účinného N-desmetyl metabolitu ve srovnání se
zdravými mladými dobrovolníky (18-45 let). Vzhledem k rozdílu vazby na bílkoviny plazmy závislému
na věku byl odpovídající vzestup volné plazmatické koncentrace sildenafilu přibližně 40 %.

Porucha funkce ledvin
U dobrovolníků s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance creatininu = 30-ml/min) nebyla farmakokinetika sildenafilu po podání jednorázové dávky 50 mg změněna. Střední AUC
a Cmax N-desmetyl metabolitu vzrostla až o 126 %, resp. 73 % ve srovnání s hodnotami věkově
srovnatelných dobrovolníků bez poruchy funkce ledvin. Tyto odlišnosti ale nebyly vzhledem k vysoké
mezisubjektové variabilitě statisticky signifikantní. U dobrovolníků se závažnou poruchou ledvin
(clearance creatininu <30 ml/min) byla snížena clearance sildenafilu. To mělo za následek vzestup AUC
a Cmax o 100 %, resp. 88 % ve srovnání se stejně starými dobrovolníky bez poruchy funkce ledvin. Navíc
došlo k podstatnému zvýšení hodnot AUC a Cmax o 200 %, resp. 79 % pro N-desmetyl metabolit.

Porucha funkce jater
U dobrovolníků s lehkou až středně těžkou cirhózou jater (Child-Pugh klasifikace A a B) byla clearance
sildenafilu snížena, což vedlo ke zvýšení hodnot AUC (o 84 %) a Cmax (o 47 %) ve srovnání s hodnotami
věkově srovnatelných dobrovolníků bez poruchy funkce jater. Farmakokinetika sildenafilu u
nemocných s těžkou poruchou funkce jater nebyla studována.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje neprokázaly na základě konvenčních studií farmakologické bezpečnosti, toxicity
opakované dávky, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu, reprodukční a vývojové toxicity
žádná zvláštní rizika pro člověka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
mikrokrystalická celulosa
hydrogenfosforečnan vápenatý
sodná sůl kroskarmelosy
magnesium-stearát

Potah tablety:
Potahová soustava Opadry II 85F505164 modrá:
polyvinylalkohol
oxid titaničitý (E171)
makrogol
mastek

hlinitý lak indigokarmínu (E132)
Potahová soustava Opadry 02K19253 bezbarvá:
hypromelosa triacetin

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/Al nebo PVC/PVDC/Al blistr
Velikost balení: 1, 2, 4, 8 10, 12, 20, 24, 28 nebo 90 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Medreg s.r.o.
Na Florenci Nové Město
110 00 Praha Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

83/184/15-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 8. 4. Datum posledního prodloužení registrace: 6. 11.

10. DATUM REVIZE TEXTU

31. 5.