SARTEN PLUS H - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Sarten Plus H 40 mg/12,5 mg potahované tablety
Sarten Plus H 40 mg/25 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Sarten Plus H 40 mg/12,5 mg potahované tablety:
Jedna potahovaná tableta obsahuje olmesartanum medoxomilum 40 mg a
hydrochlorothiazidum 12,5 mg.

Sarten Plus H 40 mg/25 mg potahované tablety:
Jedna potahovaná tableta obsahuje olmesartanum medoxomilum 40 mg a
hydrochlorothiazidum 25 mg.

Pomocné látky se známým účinkem
Sarten Plus H 40 mg/12,5 mg potahované tablety:
Jedna potahovaná tableta obsahuje 233,9 mg monohydrátu laktózy.
Sarten Plus H 40 mg/25 mg potahované tablety:
Jedna potahovaná tableta obsahuje 221,4 mg monohydrátu laktózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Sarten Plus H 40 mg/12,5 mg potahované tablety:
Červenožlutá oválná potahovaná tableta o rozměru 15x7 mm s vyraženým nápisem Cna jedné straně.

Sarten Plus H 40 mg/25 mg potahované tablety:
Narůžovělá oválná potahovaná tableta o rozměru 15x7 mm s vyraženým nápisem Cna jedné straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba esenciální hypertenze.

Fixní kombinace Sarten Plus H 40 mg/12,5 mg a 40 mg/25 mg jsou indikovány
u dospělých pacientů, jejichž krevní tlak se užíváním samotného olmesartan-medoxomilu
40 mg dostatečně neupravuje.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Dospělí

Doporučená dávka přípravku Sarten Plus H 40 mg/12,5 mg nebo 40 mg/25 mg, je
tableta jednou denně.

Sarten Plus H 40 mg/12,5 mg se může podávat pacientům, jejichž krevní tlak se
užíváním samotného olmesartan-medoxomilu 40 mg dostatečně neupravuje.

Sarten Plus H 40 mg/25 mg se může podávat pacientům, jejichž krevní tlak se užíváním
fixní kombinace Sarten Plus H 40 mg/12,5 mg dostatečně neupravuje.

Na přípravek Sarten Plus H 40 mg/12,5 mg, resp. 40 mg/25 mg je možno převést
pacienty, kteří užívají olmesartan-medoxomil a hydrochlorothiazid v týchž dávkách
v samostatných tabletách.

Sarten Plus H 40 mg/12,5 mg, resp. 40 mg/25 mg, se může užívat při jídle nebo nezávisle
na jídle.

Starší osoby (ve věku 65 let nebo starší)

U starších lidí se doporučuje stejné dávkování dané kombinace jako u dospělých,
je však třeba pečlivě kontrolovat krevní tlak.

Porucha funkce ledvin

Sarten Plus H je kontraindikován u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin
(clearance kreatininu < 30 ml/min).
U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu
30–60 ml/min) je maximální dávka olmesartan-medoxomilu 20 mg jednou denně, a to
kvůli omezeným zkušenostem s vyššími dávkami u této věkové skupiny pacientů,
přičemž se doporučuje pravidelné sledování.
Sarten Plus H 40 mg/12,5 mg i 40 mg/25 mg je proto kontraindikován u pacientů ve
všech stadiích poruchy funkce ledvin (viz bod 4.3, 4.4, 5.2).

Porucha funkce jater

U pacientů s mírnou poruchou funkce jater je třeba při podávání přípravku Sarten Plus H
40 mg/12,5 mg, resp. 40 mg/25 mg, opatrnosti (viz bod 4.4, 5.2). U pacientů s poruchou
funkce jater, kteří užívají diuretika a/nebo jiné léky proti vysokému krevnímu tlaku, je
třeba pečlivě sledovat krevní tlak a funkci ledvin. U pacientů se středně závažnou
poruchou funkce jater se doporučuje počáteční dávkování 10 mg olmesartan-
medoxomilu jednou denně; maximální dávka nemá překročit 20 mg jednou denně. U
pacientů se závažnou poruchou funkce jater nejsou s podáváním olmesartan-medoxomilu
zkušenosti. Proto se pacientům se středně závažnou až závažnou poruchou funkce jater
(viz bod 4.3, 5.2) nebo s cholestázou a obstrukcí žlučových cest (viz oddíl 4.3) nemá
Sarten Plus H 40 mg/12,5 mg, resp. 40 mg/25 mg, vůbec podávat.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravků Sarten Plus H 40 mg/12,5 mg a 40 mg/25 mg u dětí a
mladistvých do 18 let nebyly zjišťovány. Nejsou dostupná žádná data.

Způsob podávání
Tableta se zapíjí dostatečným množstvím tekutiny (např. jednou sklenicí vody). Tableta
se nesmí žvýkat a má se užívat každý den ve stejnou dobu.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou bodě
6.1) či na jiné látky odvozené od sulfonamidu (protože léčivá látka hydrochlorothiazid je
odvozená od sulfonamidu).

Porucha funkce ledvin (viz bod 4.4 a 5.2).

Refrakterní hypokalemie, hyperkalcemie, hyponatremie a symptomatická hyperurikemie.

Středně závažná a závažná porucha funkce jater, cholestáza a obstrukční poruchy
žlučových cest (viz bod 5.2).

Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz bod 4.4 a 4.6).

Současné užívání přípravku Sarten Plus H s přípravky obsahujícími aliskiren je
kontraindikováno u pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR
< 60 ml/min/1,73 m2) (viz body 4.5 a 5.1)

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Intravaskulární volumová deplece:
U pacientů, kteří v důsledku intenzivní léčby diuretiky, dietního omezení příjmu soli,
průjmů nebo zvracení trpí nedostatkem tekutin nebo sodíku, může nastat symptomatická
hypotenze, zvláště po první dávce. Tyto stavy je třeba před podáváním přípravku Sarten
Plus H upravit.

Jiné stavy se stimulací systému renin-angiotenzin-aldosteron:
U pacientů, jejichž cévní tonus a funkce ledvin závisí především na aktivitě systému
renin-angiotenzin-aldosteron (např. v případě závažného městnavého srdečního selhání
nebo onemocnění ledvin, včetně stenózy renální arterie), bývá léčba přípravky, které
tento systém ovlivňují, spojena s akutní hypotenzí, azotemií, oligurií nebo vzácně
s akutním selháním ledvin.

Renovaskulární hypertenze:
U pacientů s bilaterální stenózou renální arterie nebo stenózou arterie zásobující jednu
fungující ledvinu, kteří jsou léčeni přípravky ovlivňujícími systém renin-angiotenzin-
aldosteron, existuje zvýšené riziko závažné hypotenze a nedostatečnosti ledvin.

Porucha funkce ledvin a transplantace ledvin:
Pacientům se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) se
Sarten Plus H nesmí podávat.
U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu
30–60 ml/min) činí maximální dávka olmesartan-medoxomilu 20 mg jednou denně.
U těchto pacientů je však při podávání přípravku Sarten Plus H 20 mg/12,5 mg, resp.
20 mg/25 mg, třeba opatrnosti a doporučuje se pravidelné sledování hladin draslíku,
kreatininu a kyseliny močové v séru. U pacientů s poruchou funkce ledvin může
v souvislosti s thiazidovými diuretiky nastat azotemie. Pokud je patrná pokračující
porucha funkce ledvin, je třeba léčbu důkladně přehodnotit a zvážit vysazení diuretik.
Proto je Sarten Plus H 40 mg/12,5 mg i 40 mg/25 mg kontraindikován ve všech stadiích
poruchy funkce ledvin (viz bod 4.3).
U pacientů po nedávné transplantaci ledvin nejsou s podáváním přípravku Sarten Plus H
zkušenosti.

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro
angiotenzin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce
ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného
užívání inhibitorů ACE blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto
nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).
Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod
dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin,
elektrolytů a krevního tlaku.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně
u pacientů s diabetickou nefropatií.

Porucha funkce jater:
U pacientů se závažnou poruchou funkce jater nejsou zatím s podáváním olmesartan-
medoxomilu zkušenosti. U pacientů se středně závažnou poruchou funkce jater činí
maximální dávka olmesartan-medoxomilu 20 mg.
Dále mohou menší změny rovnováhy tekutin a elektrolytů během léčby thiazidovými
diuretiky u pacientů s poruchou funkce jater nebo progresivním onemocněním jater
rychle přivodit jaterní kóma.
Proto je u pacientů se středně závažnou a závažnou poruchou funkce jater, cholestázou a
biliární obstrukcí podávání přípravku Sarten Plus H 40 mg/12,5 mg, resp. 40 mg/25 mg,
kontraindikováno (viz bod 4.3, 5.2). U pacientů s mírnou poruchou funkce jater je třeba
opatrnosti (viz bod 4.2).

Stenóza aortální nebo mitrální chlopně, obstrukční hypertrofická kardiomyopatie:
Stejně jako při léčbě jinými vazodilatačními přípravky je i v tomto případě u pacientů se
stenózou aortální nebo mitrální chlopně nebo obstrukční hypertrofickou kardiomyopatií
zapotřebí zvláštní opatrnosti.

Primární hyperaldosteronismus:
Pacienti s primárním hyperaldosteronismem obecně nereagují na antihypertenziva
působící prostřednictvím inhibice systému renin-angiotenzin-aldosteron. Proto se
používání přípravku Sarten Plus H u těchto pacientů nedoporučuje.

Metabolické a endokrinní účinky:
Léčba thiazidovými diuretiky může snížit glukózovou toleranci. U pacientů s diabetem
může být zapotřebí úprava dávkování inzulinu nebo perorálních antidiabetik (viz bod
4.5). U latentního diabetu může dojít během léčby thiazidovými diuretiky k jeho
manifestaci.

Ke známým nežádoucím účinkům při léčbě thiazidovými diuretiky patří zvýšení hladiny
cholesterolu a triglyceridů.

U některých pacientů léčených thiazidovými diuretiky může nastat hyperurikemie nebo
se rozvinout klinicky zřejmá dna.

Elektrolytová nerovnováha:
Stejně jako u jiných pacientů léčených diuretiky je třeba ve vhodných intervalech
pravidelně kontrolovat hladiny elektrolytů v séru.

Thiazidy, včetně hydrochlorothiazidu, mohou způsobovat nerovnováhu tekutin nebo
elektrolytů (včetně hypokalemie, hyponatremie a hypochloremické alkalózy).
Varovnými známkami nerovnováhy tekutin nebo elektrolytů jsou sucho v ústech, žízeň,
slabost, letargie, ospalost, neklid, svalové bolesti nebo křeče, svalová únava, hypotenze,
oligurie, tachykardie a gastrointestinální poruchy, jako je nevolnost nebo zvracení (viz
bod 4.8).

Riziko hypokalemie je nejvyšší u pacientů s cirhózou jater, s rychlou diurézou nebo
s nepřiměřeným perorálním příjmem elektrolytů a u pacientů užívajících současně
kortikoidy nebo adrenokortikotropní hormon (ACTH) (viz bod 4.5).
Naopak antagonismus olmesartan-medoxomilu přítomného v přípravku Sarten Plus H na
receptorech pro angiotenzin-II (AT1) může vyvolat hyperkalemii, a to zejména u pacientů
s poruchou funkce ledvin a/nebo se srdečním selháním a s diabetem. U rizikových pacientů
se doporučuje odpovídající sledování hladin draslíku v séru. Diuretika šetřící draslík, doplňky
stravy s obsahem draslíku nebo náhrady solí s obsahem draslíku a jiné léčivé přípravky, které by
mohly zvyšovat hladinu draslíku v séru (např. heparin), by měly být souběžně s přípravkem
Sarten Plus H užívány velmi opatrně (viz bod 4.5).

Nejsou žádné důkazy o tom, že by olmesartan-medoxomil mohl snižovat nebo bránit
hyponatremii vyvolanou diuretiky. Deficit chloridů je obecně mírný a obvykle
nevyžaduje léčbu.

Thiazidy mohou snižovat vylučování vápníku močí a způsobovat intermitentní lehké
zvýšení hladiny vápníku v séru, aniž by docházelo ke známým poruchám metabolismu
vápníku. Hyperkalcemie může být průkazem dosud skryté hyperparathyreózy. Před
provedením vyšetření funkce příštítných tělísek je třeba léčbu thiazidovými diuretiky
přerušit.

Je prokázáno, že thiazidy zvyšují vylučování hořčíku močí, což může mít za následek
hypomagnezemii.

U edematických pacientů může za horkého počasí nastat diluční hyponatremie.

Lithium:
Stejně jako v případě jiných antagonistů angiotenzinu II se užívání lithia souběžně
s přípravkem Sarten Plus H nedoporučuje (viz bod 4.5).

Sprue-like enteropatie:
Několik měsíců až let po zahájení léčby byl velmi vzácně u pacientů užívajících
olmesartan hlášen silný, chronický průjem s výrazným úbytkem tělesné hmotnosti,
zřejmě způsobený lokální opožděnou hypersenzitivní reakcí. Biopsie střev často
prokázaly atrofii klků. Pokud se u pacienta v průběhu léčby olmesartanem objeví takové
příznaky a není-li známa jiná zjevná etiologie, léčba olmesartanem má být ihned
ukončena a nemá již být znovu zahajována. Pokud se průjem nezlepší v týdnu
následujícím po vysazení léku, má být zvážena další konzultace se specialistou (např.
gastroenterologem).

Choroidální efuze, akutní myopie a sekundární glaukom s uzavřeným úhlem:
Hydrochlorothiazid, patřící do skupiny sulfonamidů, může způsobovat idiosynkratickou
reakci vedoucí k choroidální efuzi s defektem zorného pole, přechodné akutní myopii a
akutnímu glaukomu s uzavřeným úhlem. Příznaky zahrnují náhlý pokles zrakové ostrosti
nebo bolesti očí a obvykle se objevují během hodin až týdnů po zahájení léčby. Neléčený
akutní glaukom s uzavřeným úhlem může vést k trvalé ztrátě zraku. Primární léčba
spočívá v co nejrychlejším vysazení léčiva. Pokud se nitrooční tlak nepodaří dostat pod
kontrolu, je třeba zvážit rychlou medikamentózní nebo chirurgickou léčbu. Rizikové
faktory pro rozvoj akutního glaukomu s uzavřeným úhlem mohou zahrnovat alergie na
sulfonamidy či peniciliny v anamnéze.

Nemelanomové kožní nádory
Ve dvou epidemiologických studiích vycházejících z Dánského národního registru
karcinomů bylo se zvyšující se kumulativní dávkou hydrochlorothiazidu (HCTZ)
pozorováno zvýšené riziko nemelanomových kožních nádorů (NMSC - non-melanoma
skin cancer) [bazaliomy čili bazocelulární karcinomy (BCC - basal cell carcinoma) a
spinaliomy čili skvamocelulární dlaždicobuněčné karcinomy (SCC - squamous cell
carcinoma)]. Příčinou vzniku NMSC by případně mohla být fotoaktivita HCTZ.
Pacienti užívající HCTZ mají být poučeni o riziku NMSC a mají dostat doporučení, aby
si pravidelně kontrolovali, zda se jim na kůži neobjevily nové léze, a aby o každé
podezřelé kožní lézi okamžitě informovali lékaře. Z důvodu minimalizace rizika vzniku
kožního nádoru pacientům mají být doporučena možná preventivní opatření, jako je
omezení expozice slunečnímu a ultrafialovému záření a v případě expozice odpovídající
ochrana. Podezřelé kožní léze mají být okamžitě prozkoumány, případně včetně
histologického vyšetření vzorku tkáně. Užívání HCTZ má být rovněž opětovně
posouzeno u pacientů, kteří v minulosti prodělali NMSC (viz též bod 4.8).

Akutní respirační toxicita
Po užití hydrochlorothiazidu byly hlášeny velmi vzácné závažné případy akutní
respirační toxicity, včetně syndromu akutní respirační tísně (ARDS). Plicní edém se
obvykle projeví v průběhu několika minut až hodin po podání hydrochlorothiazidu. Při
nástupu jsou příznaky dušnost, horečka, zhoršení funkce plic a hypotenze. V případě
podezření na diagnózu ARDS je třeba Sarten Plus H vysadit a podat vhodnou léčbu.
Hydrochlorothiazid nemá být podáván pacientům, u kterých se již dříve po užití
hydrochlorothiazidu vyskytl ARDS.

Etnické rozdíly:
Stejně jako je tomu u všech ostatních antagonistů angiotenzinu II, je antihypertenzní
účinek olmesartan-medoxomilu u černošské populace poněkud nižší než u pacientů jiné
barvy pleti, což je pravděpodobně důsledkem toho, že u černošských pacientů trpících
hypertenzí je vyšší prevalence stavů s nízkou hladinou reninu.

Antidopingové testy:
Hydrochlorothiazid v přípravku může způsobit, že analytický výsledek antidopingového
testu bude pozitivní.

Těhotenství:
Během těhotenství se léčba antagonisty angiotenzinu II nesmí zahajovat. Pokud již léčba
antagonisty angiotenzinu II probíhá, pak jestliže není tato léčba nezbytně nutná, je třeba
pacientky plánující těhotenství převést na jinou antihypertenzní léčbu, u níž je prokázáno,
že užívání během těhotenství je bezpečné. Pokud dojde v průběhu léčby k otěhotnění, je
třeba antagonisty angiotenzinu II okamžitě vysadit a v případě potřeby zahájit náhradní
léčbu (viz bod 4.3 a 4.6).

Ostatní:
Stejně jako u všech přípravků na léčbu vysokého krevního tlaku může výrazný pokles
krevního tlaku u pacientů s ischemickou srdeční chorobou nebo ischemickou
cerebrovaskulární chorobou vyvolat infarkt myokardu nebo cévní mozkovou příhodu.

U pacientů s anamnézou alergie nebo bronchiálního astmatu (nebo i bez této anamnézy,
ale s ní je pravděpodobnost vyšší) mohou nastat reakce z přecitlivělosti na
hydrochlorothiazid.

Při užívání thiazidových diuretik byly hlášeny případy exacerbace nebo aktivace
systémového lupus erythematosus.

Přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktózy, Lappovým nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by
tento přípravek neměli užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Možné interakce související s kombinací Sarten Plus H:

Nedoporučené současné užívání

Lithium:
Při podávání lithia souběžně s inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu a vzácně i
s antagonisty angiotenzinu II bylo pozorováno reverzibilní zvýšení koncentrace lithia
v séru a jeho toxicity. Mimo to thiazidy snižují renální clearance lithia, takže se může
následně zvýšit riziko jeho toxicity. Proto se užívání lithia souběžně s přípravkem Sarten
Plus H nedoporučuje (viz bod 4.4). Pokud je současné užívání nezbytné, doporučuje se
pečlivě sledovat hladinu lithia v séru.

Současné užívání vyžadující opatrnost

Baklofen:
Může dojít k zesílení antihypertenzního účinku.

Nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky:
Nesteroidní protizánětlivá léčiva – NSAID (tj. kyselina acetylsalicylová [> 3 g/den],
COX-2 inhibitory a neselektivní NSAID) mohou snižovat antihypertenzní účinek
thiazidových diuretik a antagonistů angiotenzinu II.
U některých pacientů s narušenou funkcí ledvin (např. dehydratovaných pacientů nebo
starších osob s oslabenou funkcí ledvin) může současné podávání antagonistů
angiotenzinu II a léčiv inhibujících cyklooxygenázu vyústit v další zhoršení funkce
ledvin, včetně možného akutního selhání ledvin, které je obvykle reverzibilní. Proto je
třeba takovou kombinaci podávat s opatrností, zvláště u starších osob. Pacienti musejí být
dostatečně zavodnění a je třeba zvážit sledování renální funkce po zahájení souběžné
terapie i následné periodické sledování.

Současné užívání, které je třeba brát v úvahu

Amifostin:
Může dojít k zesílení antihypertenzního účinku.

Jiná antihypertenziva:
Souběžným užíváním jiných antihypertenziv se může antihypertenzní účinek přípravku
Sarten Plus H zvýšit.

Alkohol, barbituráty, narkotika a antidepresiva:
Může dojít k zesílení ortostatické hypotenze.


Možné interakce související s olmesartan-medoxomilem:

Nedoporučené současné užívání

ACE inhibitory, blokátory receptoru pro angiotenzin II nebo aliskiren
Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron
(RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro
angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je
hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve
srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Léčivé přípravky ovlivňující hladinu draslíku:
Podle zkušeností s používáním jiných léků ovlivňujících systém renin-angiotenzin může
souběžné užívání draslík šetřících diuretik, doplňků stravy s draslíkem, náhrad solí
s obsahem draslíku nebo jiných léků, které mohou zvyšovat hladinu draslíku v séru
(např. heparin, ACE inhibitory), vyvolat vzestup hladiny draslíku v séru (viz bod 4.4).
Jestliže je třeba předepsat společně s přípravkem Sarten Plus H i léky, které ovlivňují
hladinu draslíku, doporučuje se sledovat hladinu draslíku v séru.

Kolesevelam, sekvestrant žlučových kyselin
Současné užívání sekvestrantu žlučových kyselin kolesevelam hydrochloridu snižuje
systémovou dostupnost a maximální koncentraci olmesartanu v plasmě a snižuje t1/2.
Podávání olmesartan medoxomilu alespoň 4 hodiny před užitím kolesevelam
hydrochloridu snižuje interakci léčiv. Mělo by být zváženo podávání olmesartan
medoxomilu alespoň 4 hodiny před užitím kolesevelam hydrochloridu. (viz bod 5.2).

Další informace

Po léčbě antacidy (hydroxid hlinito-hořečnatý) bylo pozorováno mírné snížení biologické
dostupnosti olmesartanu.

Na farmakokinetiku nebo farmakodynamiku warfarinu ani na farmakokinetiku digoxinu
nemá olmesartan-medoxomil významný vliv.

Souběžné podávání olmesartan-medoxomilu a pravastatinu nemá u zdravých osob
klinicky významný vliv na farmakokinetiku ani jedné z těchto látek.

In vitro nevykazoval olmesartan klinicky významné inhibiční účinky na lidské enzymy
cytochromu P450, tj. enzymy 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4, a u potkanů
neměl na aktivitu cytochromu P450 žádný nebo jen minimální indukční vliv. Mezi
olmesartanem a léky metabolizovanými enzymy cytochromu P450 se proto
nepředpokládají žádné klinicky významné interakce.

Možné interakce související s hydrochlorothiazidem:

Nedoporučené současné užívání

Léčivé přípravky ovlivňující hladinu draslíku:
Účinek hydrochlorothiazidu vedoucí ke kaliové depleci (viz bod 4.4) může být zesílen
souběžným podáváním dalších léčivých přípravků způsobujících ztráty draslíku a
hypokalemii (např. další kaliuretická diuretika, laxativa, kortikoidy, ACTH, amfotericin,
karbenoxolon, sodná sůl penicilinu G nebo deriváty kyseliny salicylové). Proto se toto
souběžné užívání nedoporučuje.

Současné užívání vyžadující opatrnost

Vápenaté soli:
Thiazidová diuretika mohou v důsledku sníženého vylučování vápníku zvyšovat jeho
hladinu v séru. Pokud je třeba předepsat doplňky vápníku, je zapotřebí sledovat hladinu
vápníku v séru a adekvátně upravit dávkování vápníku.

Cholestyraminové a kolestipolové pryskyřice:
Přítomností aniontoměničových pryskyřic se absorpce hydrochlorothiazidu zhoršuje.

Digitálisové glykosidy:
Thiazidy navozená hypokalemie nebo hypomagnesemie může napomoci rozvoji
digitálisových srdečních arytmií.

Léčivé přípravky ovlivněné změnami hladiny draslíku v séru:
V případech, kdy se Sarten Plus H podává souběžně s léky, které jsou ovlivněny změnou
hladiny draslíku v séru (např. digitálisové glykosidy a antiarytmika), nebo s
následujícími léky vyvolávajícími torsades de pointes (komorovou tachykardii), včetně
některých antiarytmik, se doporučuje pravidelné sledování hladiny draslíku v séru a
EKG, protože hypokalemie je predisponujícím faktorem torsades de pointes (komorové
tachykardie):
- antiarytmika třídy Ia (např. chinidin, hydrochinidin, disopyramid),
- antiarytmika třídy III (např. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid),
- některá antipsychotika (např. thioridazin, chlorpromazin, levopromazin,
trifluoperazin, cyamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid,
haloperidol, droperidol),
- jiné léky (např. bepridil, cisaprid, difemanil, erytromycin i.v., halofantrin,
mizolastin, pentamidin, sparfloxacin, terfenadin, vinkamin i.v.).

Nedepolarizující myorelaxancia (např. tubokurarin):
Účinek nedepolarizujících myorelaxancií může být hydrochlorothiazidem zesílen.

Anticholinergika (např. atropin, biperiden):
Vzestup biologické dostupnosti thiazidových diuretik daný snížením gastrointestinální
motility a rychlosti vyprazdňování žaludku.

Antidiabetika (perorální antidiabetika a inzulin):
Léčba thiazidem může mít vliv na glukózovou toleranci; proto může být vyžadována
úprava dávkování antidiabetika (viz bod 4.4).

Metformin:
Metformin je třeba užívat s opatrností vzhledem k riziku laktátové acidózy vyvolané
možným selháním funkce ledvin po hydrochlorothiazidu.

Beta-blokátory a diazoxid:
Hyperglykemický účinek beta-blokátorů a diazoxidu může být thiazidy zesílen.

Presorické aminy (např. noradrenalin):
Účinek presorických aminů může být snížen.

Léčivé přípravky používané při léčbě dny (např. probenecid, sulfinpyrazon a alopurinol):
Protože hydrochlorothiazid může zvyšovat hladinu kyseliny močové v séru, může být
zapotřebí upravit dávkování urikosurik. U probenecidu nebo sulfinpyrazonu může být
třeba zvýšit dávky. Souběžným podáváním thiazidu se může zvýšit výskyt reakcí
z přecitlivělosti na alopurinol.

Amantadin:
Thiazidy mohou zvyšovat riziko nežádoucích účinků amantadinu.

Cytotoxické léky (např. cyklofosfamid, methotrexát):
Thiazidy mohou snižovat vylučování cytotoxických léků ledvinami a zesilovat jejich
myelosupresivní účinky.

Salicyláty:
Při podávání vysokých dávek salicylátů může hydrochlorothiazid zvyšovat toxický
účinek salicylátů na centrální nervovou soustavu.

Methyldopa:
Při současném užívání hydrochlorothiazidu a methyldopy byla v ojedinělých případech
zaznamenána hemolytická anemie.

Cyklosporin:
Současným užíváním cyklosporinu se může zvyšovat riziko hyperurikemie a komplikací
typu dny.

Tetracykliny:
Současným podáváním tetracyklinů a thiazidů se zvyšuje riziko nárůstu močoviny
vyvolaného tetracykliny. Tato interakce se pravděpodobně netýká doxycyklinu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
S ohledem na účinky jednotlivých složek tohoto kombinovaného přípravku na
těhotenství se užívání přípravku Sarten Plus H během prvního trimestru těhotenství
nedoporučuje (viz bod 4.4). Ve druhém a třetím trimetru těhotenství je Sarten Plus H
kontraindikován (viz bod 4.3 a 4.4).

Olmesartan-medoxomil:
Užívání antagonistů angiotenzinu II během prvního trimestru těhotenství se
nedoporučuje (viz bod 4.4) a ve druhém a třetím trimetru těhotenství jsou antagonisté
angiotenzinu II kontraindikováni (viz bod 4.3 a 4.4).
Pokud jde o riziko teratogenity po expozici ACE inhibitorům během prvního trimestru
těhotenství, nejsou získané epidemiologické doklady průkazné, ovšem určitý malý nárůst
tohoto rizika nelze vyloučit. K riziku s antagonisty angiotenzinu II sice neexistují
kontrolované epidemiologické údaje, podobná rizika však u této skupiny léčiv mohou
existovat. Pokud není další léčba antagonisty angiotenzinu II nezbytně nutná, je třeba
pacientky plánující těhotenství převést na jinou antihypertenzní léčbu, u níž je prokázáno,
že užívání během těhotenství je bezpečné. Pokud dojde v průběhu léčby k otěhotnění, je
třeba antagonisty angiotenzinu II okamžitě vysadit a v případě potřeby zahájit náhradní
léčbu.

Je známo, že užívání antagonistů angiotenzinu II během druhého a třetího trimestru
vyvolává u člověka fetotoxicitu (sníženou funkci ledvin, oligohydramnion, retardaci
osifikace lebky) a neonatální toxicitu (selhání ledvin, hypotenzi, hyperkalemii). (Viz též

5.3 'Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti'.)

Pokud od druhého trimestru těhotenství došlo k expozici antagonistům angiotenzinu II,
doporučuje se ultrazvuková kontrola funkce ledvin a lebky.
Děti, jejichž matky užívaly antagonisty angiotenzinu II, musejí být pečlivě sledovány
s ohledem na případnou hypotenzi (viz též bod 4.3 a 4.4).

Hydrochlorothiazid:
S užíváním hydrochlorothiazidu během těhotenství, a zejména během prvního trimestru,
jsou jen omezené zkušenosti. Studie na zvířatech jsou nedostačující.
Hydrochlorothiazid prostupuje placentou. Vzhledem k farmakologickému mechanismu
účinku může užívání hydrochlorothiazidu během druhého a třetího trimestru narušovat
feto-placentální perfuzi a mít fetální a neonatální účinky, jako je ikterus, narušení
elektrolytové rovnováhy a trombocytopenie.
Hydrochlorothiazid se nesmí užívat na gestační edém, gestační hypertenzi ani
preeklampsii kvůli riziku poklesu objemu plazmy a placentální hypoperfuze, aniž by měl
příznivý vliv na průběh vlastního onemocnění.
Hydrochlorothiazid se u těhotných žen nesmí užívat na esenciální hypertenzi, s výjimkou
mimořádných situací, kdy nelze nasadit jinou léčbu.

Kojení
Olmesartan-medoxomil:
Protože k užívání přípravku Sarten Plus H během kojení neexistují žádné údaje, Sarten
Plus H se nedoporučuje a mělo by se přejít na jinou léčbu za použití přípravků se
známějším bezpečnostním profilem, zejména je-li kojen novorozenec nebo nedonošenec.

Hydrochlorothiazid:
Hydrochlorothiazid přechází v malém množství do mateřského mléka. Thiazidy, které ve
velkých dávkách způsobují intenzivní diurézu, mohou potlačovat tvorbu mléka. Proto se
užívání přípravku Sarten Plus H během kojení nedoporučuje. Pokud již je Sarten Plus H
během kojení užíván, je třeba užívat pokud možno co nejnižší dávky.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Sarten Plus H 40 mg/12,5 mg a 40 mg/25 mg má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit
a obsluhovat stroje. U pacientů užívajících antihypertenziva se mohou občas objevit
závratě nebo únava, které mohou oslabit reakční schopnosti.

4.8 Nežádoucí účinky

Nejčastěji hlášenými nežádoucími reakcemi během léčby přípravky Sarten Plus H mg/12,5 mg a 40 mg/25 mg jsou bolest hlavy (2,9 %), závrať (1,9 %) a únava (1,0 %).

Hydrochlorothiazid může zapříčinit nebo zhoršit snížení objemu, což může vést k
nerovnováze elektrolytů (viz bod 4.4).

Bezpečnost přípravku Sarten Plus H 40 mg/12,5 mg a 40 mg/25 mg byla hodnocena
v rámci klinických studií zahrnujících 3 709 pacientů, kterým byl podáván olmesartan-
medoxomil v kombinaci s hydrochlorothiazidem.

Potenciálními nežádoucími reakcemi u přípravku Sarten Plus H 40 mg/12,5 mg a
40 mg/25 mg, mohou být nežádoucí účinky zjištěné u fixní kombinace olmesartan-
medoxomilu a hydrochlorothiazidu v nižších dávkách 20 mg/12,5 mg a 20 mg/25 mg.

Nežádoucí reakce přípravků Sarten Plus H zjištěné v klinických studiích, poregistračních
bezpečnostních studiích a spontánního hlášení, stejně jako nežádoucí reakce zjištěné na
základě známého bezpečnostního profilu jednotlivých složek přípravku, kterými jsou
olmesartan medoxomil a hydrochlorothiazid, jsou shrnuty v tabulce uvedené níže.

Ke klasifikaci výskytu nežádoucích reakcí byla použita následující terminologie: velmi
časté (≥ 1/10), časté ( 1/100 až < 1/10), méně časté ( 1/1000 až < 1/100), vzácné
( 1/10000 až < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10000), není známo (z dostupných údajů
nelze určit).

Třídy
orgánových
systémů podle
MedDRA
Nežádoucí reakce Frekvence
Sarten Plus
H
Olmesartan HCTZ
Infekce a
infestace
Sialoadenitida Vzácné
Novotvary
benigní, maligní
a blíže neurčené
(včetně cyst a
polypů)
Nemelanomové kožní
nádory (bazaliomy a
spinaliomy)
Není známo
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Aplastická anémie Vzácné
Útlum kostní dřeně Vzácné
Hemolytická anémie Vzácné
Leukopenie Vzácné
Neutropenie/
Agranulocytóza
Vzácné
Trombocytopenie Méně časté Vzácné
Poruchy
imunitního
systému
Anafylaktické reakce Méně časté Méně časté
Poruchy
metabolismu a
výživy
Anorexie Méně časté
Glykosurie Časté
Hyperkalcémie Časté
Hypercholesterolémie Méně časté Velmi časté
Hyperglykémie Časté
Hyperkalémie Vzácné
Hypertriglyceridémie Méně časté Časté Velmi časté
Hyperurikémie Méně časté Časté Velmi časté
Hypochlorémie Časté
Hypochloremická
alkalóza
Velmi
vzácné
Hypokalémie Časté
Hypomagnesémie Časté
Hyponatrémie Časté
Hyperamylasémie Časté
Psychiatrické
poruchy
Apatie Vzácné
Deprese Vzácné
Neklid Vzácné
Poruchy spánku Vzácné
Poruchy
nervového
systému
Stavy zmatenosti Časté
Křeče Vzácné
Poruchy vědomí
(např. ztráta vědomí)
Vzácné
Závrať/pocit na
omdlení
Časté Časté Časté
Bolest hlavy Časté Časté Vzácné
Ztráta chuti k jídlu Méně časté
Parestézie Vzácné
Posturální závrať Méně časté
Ospalost Méně časté
Synkopa Méně časté
Poruchy oka Snížená tvorba slz Vzácné
Přechodně rozmazané
vidění

Vzácné
Zhoršení již existující
myopie
Méně časté
Akutní myopatie,
akutní glaukom s
uzavřeným úhlem
Není známo
Choroidální efuze Není známo
Xantopsie Vzácné
Poruchy ucha a
labyrintu
Vertigo Méně časté Méně časté Vzácné
Srdeční poruchy Angina pectoris Méně časté
Srdeční arytmie Vzácné
Palpitace Méně časté
Cévní poruchy Embolie Vzácné
Hypotenze Méně časté Vzácné
Nekrotizující
angiitida (vaskulitida,
kožní vaskulitida)
Vzácné
Ortostatická
hypotenze
Méně časté Méně časté
Trombóza Vzácné
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Bronchitida Časté
Kašel Méně časté Časté
Dyspnoe Vzácné
Intersticiální
pneumonie
Vzácné
Faryngitida Časté
Plicní edém Vzácné
Dechová tíseň Méně časté
Rinitida Časté
Syndrom akutní
respirační tísně
(ARDS) (viz bod 4.4)
Velmi
vzácné
Gastrointestinální
poruchy
Bolest břicha Méně časté Časté Časté
Zácpa Časté
Průjem Méně časté Časté Časté
Dyspepsie Méně časté Časté
Podráždění žaludku Časté
Gastroenteritida Časté
Plynatost Časté
Nausea Méně časté Časté Časté
Pankreatitida Vzácné
Paralytický ileus Velmi
vzácné
Zvracení Méně časté Méně časté Časté
Sprue-like enteropatie
(viz bod 4.4)
Velmi vzácné
Poruchy jater a
žlučových cest
Akutní cholecystitida Vzácné
Žloutenka
(intrahepatální
cholestatický ikterus)
Vzácné
Autoimunitní
hepatitida*
Není známo
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Alergická dermatitida Méně časté
Anafylaktické kožní
reakce
Vzácné
Angioneurotický
edém
Vzácné Vzácné
Kožní reakce
podobné lupus
erythematosus
Vzácné
Ekzém Méně časté
Erytém Méně časté
Exantém Méně časté
Fotosensitivní reakce Méně časté
Pruritus Méně časté Méně časté
Purpura Méně časté
Vyrážka Méně časté Méně časté Méně časté
Reaktivace kožního
lupus erythematosus
Vzácné
Toxická epidermální
nekrolýza
Vzácné
Urtikaria Vzácné Méně časté Méně časté
Poruchy svalové
a kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
Arthralgie Méně časté
Artritida Časté
Bolest zad Méně časté Časté
Svalové křeče Méně časté Vzácné
Svalová slabost Vzácné
Myalgie Méně časté Méně časté
Bolest končetin Méně časté
Paréza Vzácné
Bolest kostí Časté
Poruchy ledvin a
močových cest
Akutní ledvinové
selhání
Vzácné Vzácné
Hematurie Méně časté Časté
Intersticiální nefritida Vzácné
Ledvinová
nedostatečnost
Vzácné
Ledvinová dysfunkce Vzácné
Infekce močových
cest
Časté
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Erektilní dysfunkce Méně časté Méně časté
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Asténie Časté Méně časté
Bolest na hrudi Časté Časté
Otok obličeje Méně časté
Únava Časté Časté
Horečka Vzácné
Příznaky podobné
chřipce
Časté
Letargie Vzácné
Malátnost Vzácné Méně časté
Bolest Časté
Periferní edém Časté Časté
Slabost Méně časté
Vyšetření Zvýšená
alaninamino-
transferáza
Méně časté
Zvýšená aspartát-
aminotransferáza
Méně časté
Zvýšený vápník v
krvi
Méně časté
Zvýšený kreatinin v
krvi
Méně časté Vzácné Časté
Zvýšená kreatinin-
fosfokináza v krvi
Časté
Zvýšená glukóza v
krvi
Méně časté
Snížení hematokritu v
krvi
Vzácné
Snížení hemoglobinu
v krvi
Vzácné
Zvýšená hodnota
tuků v krvi
Méně časté
Snížený draslík v krvi Méně časté
Zvýšený draslík v
krvi
Méně časté
Zvýšená močovina v
krvi
Méně časté Časté Časté
Zvýšený močovinový
dusík v krvi
Vzácné
Zvýšení kyseliny
močové v krvi
Vzácné
Zvýšená gama-
glutamyltransferáza
Méně časté
Zvýšení jaterních
enzymů
Časté


*Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy autoimunitní hepatitidy s latencí v délce několika
měsíců až let, které byly po vysazení olmesartanu reverzibilní.


Jsou hlášeny jednotlivé případy rhabdomyolýzy v dočasném spojení s příjmem
antagonistů angiotenzinu II.

Nemelanomový kožní nádor: Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických
studiích vyplývá, že byla pozorována spojitost mezi HCTZ a výskytem NMSC v
závislosti na kumulativní dávce (viz též body 4.4 a 5.1).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité.
Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku.
Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, webové stránky:
http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Specifické údaje o účincích nebo léčbě při předávkování přípravkem Sarten Plus H
nejsou k dispozici. Pacienta je třeba pečlivě sledovat, léčba by měla být symptomatická a
podpůrná. Léčba závisí na době, která uplynula od požití léku, a na závažnosti
symptomů. K navrhovaným opatřením patří vyvolání zvracení a/nebo výplach žaludku.
Při léčbě předávkování může být užitečné také živočišné uhlí. Je třeba často sledovat
hladiny elektrolytů a kreatininu v séru. Jestliže dojde k hypotenzi, je třeba položit
pacienta na záda a rychle mu podat soli a doplnit objem tekutin v oběhu.

Jako nejpravděpodobnější projev předávkování olmesartan-medoxomilem lze očekávat
hypotenzi a tachykardii; může také dojít k bradykardii. Předávkování
hydrochlorothiazidem se projevuje elektrolytovou deplecí (hypokalemie, hypochloremie)
a dehydratací v důsledku nadměrné diurézy. Nejčastějšími příznaky a projevy
předávkování jsou nevolnost a ospalost. Hypokalemie může vést ke svalovým křečím,
případně může akcentovat srdeční arytmii při současném podávání digitálisových
glykosidů nebo některých antiarytmik.

Pokud jde o možnost odstranění olmesartanu nebo hydrochlorothiazidu dialýzou, nejsou
žádné informace k dispozici.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antagonisté angiotenzinu II a diuretika, ATC kód:
C09D A08.

Mechanismus účinku/Farmakodynamický účinek

Sarten Plus H obsahuje kombinaci olmesartan-medoxomilu, což je antagonista
angiotenzinu II, a hydrochlorothiazidu, což je thiazidové diuretikum. Kombinace těchto
dvou složek má aditivní antihypertenzní účinek, což vede k výraznějšímu snížení
krevního tlaku než při použití jednotlivých složek samostatně.
Dávkování přípravku Sarten Plus H jednou denně vede k účinnému a hladkému snížení
krevního tlaku, které trvá celých 24 hodin.

Olmesartan-medoxomil je perorálně aktivní selektivní antagonista receptorů pro
angiotenzin II (typ AT1). Angiotenzin II je primární vazoaktivní hormon systému renin-
angiotenzin-aldosteron a hraje významnou roli v patofyziologii hypertenze. Účinky
angiotenzinu II zahrnují vazokonstrikci, stimulaci syntézy a uvolňování aldosteronu,
stimulaci srdce a reabsorpci sodíku v ledvinách. Olmesartan blokuje vazokonstrikční
působení angiotenzinu II a účinky angiotenzinu II na sekreci aldosteronu, a to blokádou
jeho vazby na AT1 receptor ve tkáních, jako jsou hladká svalovina cév a nadledviny.
Účinek olmesartanu je nezávislý na zdroji anebo cestě syntézy angiotenzinu II.
Výsledkem selektivního antagonismu receptorů pro angiotenzin II (AT1) je zvýšení
hladiny reninu v plazmě a koncentrací angiotenzinu I a II a mírné snížení koncentrace
aldosteronu v plazmě.

Při hypertenzi vyvolává olmesartan-medoxomil v závislosti na dávce dlouhodobý pokles
arteriálního krevního tlaku. Nejsou žádné důkazy o hypotenzi po první dávce, tachyfylaxi
v průběhu dlouhodobé léčby ani rebound hypertenzi po náhlém ukončení léčby.

Dávkování olmesartan-medoxomilu jednou denně vede k účinnému a hladkému snížení
krevního tlaku po celý 24–hodinový dávkovací interval. Dávkování jednou denně
vyvolává podobné snížení krevního tlaku jako dávkování dvakrát denně při stejné
celkové denní dávce.

Při kontinuální léčbě se maximálního snížení krevního tlaku dosahuje přibližně za týdnů od zahájení léčby, ovšem podstatná míra antihypertenzního účinku je pozorována
již po 2 týdnech léčby.

Vliv olmesartan-medoxomilu na mortalitu a morbiditu není znám.

Randomizovaná studie Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention
(ROADMAP) na 4447 pacientech s diabetes mellitus typu 2, normoalbuminurií a alespoň jedním
dalším kardiovaskulárním rizikovým faktorem zkoumala, zda léčba olmesartanem by mohla
oddálit nástup mikroalbuminurie. Medián sledování byl 3,2 let a pacienti v této době užívali navíc
k jiným antihypertenzivům, s výjimkou ACE inhibitorů nebo inhibitorů uvolňování angiotenzinu,
buď olmesartan nebo placebo.

U primárního cílového parametru studie prokázala významné snížení rizika v době do nástupu
mikroalbuminurie ve prospěch olmesartanu. Po úpravě kvůli rozdílům v krevním tlaku toto
snížení rizika již nebylo statisticky významné. Mikroalbuminurie se rozvinula u 8,2% (z 2160) pacientů ve skupině s olmesartanem a 9,8% (210 z 2139) ve skupině s placebem.
Co se týče sekundárních cílových parametrů, kardiovaskulární příhody se objevily u 96 pacientů
(4,3%) užívajících olmesartan a 94 pacientů (4,2%) užívajících placebo. Incidence mortality
z kardiovaskulárních příčin byla vyšší u olmesartanu než u placeba (15 pacientů (0,7%) versus pacienti (0,1%)) navzdory podobným poměrům u nefatální cévní mozkové příhody (14 pacientů
(0,6%) versus 8 pacientů (0,4%)), nefatálního infarktu myokardu (17 pacientů (0,8%) versus pacientů (1,2%)) a mortalitě z nekardiovaskulárních příčin (11 pacientů (0,5%) versus pacientů (0,5%)). Celková mortalita byla u olmesartanu číselně vyšší (26 pacientů (1,2%) versus
15 pacientů (0,7%)), což bylo dáno zejména vyšším počtem fatálních kardiovaskulárních příhod.

Studie Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy
Trial (ORIENT) zkoumala účinky olmesartanu na renální a kardiovaskulární ukazatele u randomizovaných japonských a čínských pacientů s diabetes mellitus 2. typu a zjevnou
nefropatií. Medián sledování byl 3,1 let, pacienti v tomto období užívali navíc k jiným
antihypertenzivům včetně ACE inhibitorů buď olmesartan nebo placebo.

Primární kombinovaný cílový parametr (doba do prvního zdvojnásobení kreatininu v séru,
konečné stádium onemocnění ledvin, úmrtí z jakékoli příčiny) byl pozorován u 116 pacientů ze
skupiny užívajících olmesartan (41,1%) a 129 pacientů ze skupiny užívající placebo (45,4%) (HP
0,97 (95% CI 0,75 až 1,24); p=0,791). Kombinovaný sekundární kardiovaskulární cílový
parametr byl pozorován u 40 pacientů léčených olmesartanem (14,2%) a 53 pacientů užívajících
placebo (18,7%). Tento kombinovaný kardiovaskulární cílový parametr zahrnoval úmrtí
z kardiovaskulárních příčin u 10 (3,5%) pacientů užívajících olmesartan versus 3 (1,1%)
užívajících placebo, celkovou mortalitu 19 (6,7%) versus 20 (7,0%), nefatální cévní mozkovou
příhodu 8 (2,8%) versus 11 (3,9%) a nefatální infarkt myokardu 3 (1,1%) versus 7 (2,5%).

Hydrochlorothiazid je thiazidové diuretikum. Mechanismus antihypertenzního účinku
thiazidových diuretik není zcela znám. Thiazidy ovlivňují renální tubulární mechanismy
reabsorpce elektrolytů, a tím přímo zvyšují vylučování sodíku a chloridů přibližně
v ekvivalentním množství. Diuretickým působením hydrochlorothiazidu se snižuje
objem plazmy, zvyšuje se plazmatická aktivita reninu a zvyšuje se sekrece aldosteronu,
což následně vede ke zvýšení ztrát draslíku a hydrogenuhličitanů močí a snížení draslíku
v séru. Spojení renin-aldosteron je zprostředkováno angiotenzinem II, a proto současné
podání antagonisty receptorů pro angiotenzin II má tendenci zvrátit ztráty draslíku
vyvolané thiazidovými diuretiky. K nástupu diurézy po hydrochlorothiazidu dochází asi
za 2 hodiny, maximálního účinku je dosaženo asi za 4 hodiny po podání dávky, přičemž
účinek přetrvává přibližně 6–12 hodin.

Epidemiologické studie prokázaly, že dlouhodobá monoterapie hydrochlorothiazidem
snižuje riziko kardiovaskulární mortality a morbidity.

Klinická účinnost a bezpečnost
Kombinace olmesartan-medoxomilu a hydrochlorothiazidu vede k aditivnímu snížení
krevního tlaku, které obecně vzrůstá s dávkou každé složky.

Ve sdružených placebem kontrolovaných studiích vedlo podávání kombinace
olmesartan-medoxomilu/hydrochlorothiazidu 20 mg/12,5 mg a 20 mg/25 mg k poklesu
systolického/diastolického krevního tlaku v době nejmenšího účinku (trough) v průměru
o 12/7 mm Hg, resp. 16/9 mm Hg oproti účinku placeba.

Podání 12,5 a 25 mg hydrochlorothiazidu pacientům s nedostatečnou úpravou krevního
tlaku při monoterapii olmesartan-medoxomilem (20 mg) vedlo k dalšímu snížení hodinového systolického/diastolického krevního tlaku měřeného ambulantně
o 7/5 mm, resp. o 12/7 mm Hg v porovnání s monoterapií olmesartan-medoxomilem.
Další pokles průměrného systolického/diastolického krevního tlaku v době nejmenšího
účinku (trough) v porovnání s výchozí hodnotou činilo 11/10 mm Hg, resp. 16/11 mm
Hg.

Účinnost kombinované léčby olmesartan-medoxomilem/hydrochlorothiazidem
přetrvávala i při dlouhodobé léčbě (jeden rok). Vysazení léčby olmesartan-
medoxomilem, ať již společně s hydrochlorothiazidem nebo bez něj, nevyvolalo rebound
fenomén hypertenze.

Fixní kombinace olmesartan-medoxomilu a hydrochlorothiazidu 40 mg/
12,5 mg a 40 mg/25 mg byly předmětem tří klinických studií zahrnujících 1 482 pacientů
s vysokým krevním tlakem.

V dvojitě zaslepené studii s esenciální hypertenzí byla hodnocena účinnost kombinační
léčby přípravkem Sarten Plus H 40 mg/12,5 mg v porovnání s monoterapií olmesartan-
medoxomilem (Sarten) 40 mg, přičemž primárním ukazatelem účinnosti byl pokles
diastolického krevního tlaku vsedě. Po osmitýdenní léčbě činil pokles
systolického/diastolického krevního tlaku v kombinační skupině 31,9/18,9 mm Hg oproti
hodnotám 26,5/15,8 mm Hg ve skupině s monoterapií (p < 0,0001).

Ve dvojitě zaslepené, ale nekontrolované druhé fázi této studie byli pacienti, kteří na
léčbu nereagovali, převedeni z monoterapie olmesartan-medoxomilem (Sarten) 40 mg na
Sarten Plus H 40 mg/12,5 mg a podobně z léčby přípravkem Sarten Plus H 40 mg/12,mg na Sarten Plus H 40 mg/25 mg, což vedlo k dalšímu významnému poklesu
systolického/diastolického krevního tlaku; tím se potvrdilo, že zvýšení dávky je klinicky
významná cesta, jak zlepšit úpravu krevního tlaku.

V rámci druhé dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studie byla
hodnocena účinnost doplnění léčby o hydrochlorothiazid u pacientů, u nichž se
dostatečně neupravil krevní tlak po osmitýdenní léčbě přípravkem Sarten 40 mg. Tito
pacienti buď dále užívali Sarten 40 mg, nebo jim byla léčba po dobu dalších 8 týdnů
doplněna o hydrochlorothiazid 12,5 mg, resp. 25 mg. Čtvrtá skupina byla randomizována
k léčbě přípravkem Sarten Plus H 20 mg/12,5 mg.

Přidání hydrochlorothiazidu 12,5 mg, resp. 25 mg, vedlo k dalšímu poklesu
systolického/diastolického krevního tlaku o 5,2/3,4 mm Hg (p < 0,0001), resp. 7,4/5,mm Hg (p < 0,0001) v porovnání s léčbou samotným přípravkem Sarten 40 mg.

Při porovnání pacientů, kteří užívali Sarten Plus H 20 mg/12,5 mg, s pacienty, kteří
užívali 40 mg/12,5 mg, byl zjištěn statisticky významný rozdíl v poklesu systolického
krevního tlaku o 2,6 mm Hg ve prospěch vyšší dávkové kombinace (p = 0,0255);
zatímco u diastolického krevního tlaku činil rozdíl v poklesu 0,9 mm Hg. Při
ambulantním monitorování krevního tlaku (ABPM) potvrdily údaje průměrných změn u
24-hodinového, denního a nočního diastolického a systolického krevního tlaku výsledky
běžných měření krevního tlaku.

V rámci další dvojitě zaslepené randomizované studie byla porovnávána účinnost
kombinované léčby přípravky Sarten Plus H 20 mg/25 mg a Sarten Plus H 40 mg/25 mg
u pacientů, u nichž osmitýdenní léčba přípravkem Sarten 40 mg nevedla k dostatečné
úpravě krevního tlaku.

Po 8 týdnech kombinované léčby byl systolický/diastolický krevní tlak v porovnání
s výchozím stavem významně nižší, a to o 17,1/10,5 mm Hg ve skupině s přípravkem
Sarten Plus H 20 mg/25 mg a o 17,4/11,2 mm Hg ve skupině s přípravkem Sarten Plus H
40 mg/25 mg. Rozdíl mezi oběma skupinami nebyl při konvenčním měření krevního
tlaku statisticky významný, což je možné vysvětlit známým plochým vztahem dávka-
účinek u antagonistů angiotenzinu II, jako je olmesartan-medoxomil.

Ovšem průměrné hodnoty 24-hodinového, denního a nočního systolického i
diastolického krevního tlaku získané postupem ABPM poskytly klinicky významné a
statisticky významné rozdíly ve prospěch přípravku Sarten Plus H 40 mg/25 mg
v porovnání s přípravkem Sarten Plus H 20 mg/25 mg.

Antihypertenzní účinek přípravku Sarten Plus H byl podobný bez ohledu na věk, pohlaví
a stav diabetu.

Další informace

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing
Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D
(The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru
ACE s blokátorem receptorů pro angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami
poškození cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus
2. typu a diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo
kardiovaskulární ukazatele a na mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno
zvýšené riziko hyperkalemie, akutní poruchy funkce ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k
podobnosti farmakodynamických vlastností, jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další
inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II proto nesmí pacienti s diabetickou
nefropatií užívat současně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii
inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2.
typu a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie
byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární
úmrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s
placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie,
hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové
skupině.

Nemelanomový kožní nádor: Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích
vyplývá, že byla pozorována spojitost mezi HCTZ a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní
dávce. V jedné studii byla zahrnuta populace složená ze 71 533 případů BCC a z 8 629 případů
SCC, odpovídajících 1 430 833, resp. 172 462 kontrolám v populaci. Užívání vysokých dávek
HCTZ (≥50 000 mg kumulativních) bylo spojeno s korigovanou mírou pravděpodobnosti (OR)
1,29 (95% interval spolehlivosti (CI): 1,23–1,35) u BCC a 3,98 (95% CI: 3,68–4,31) u SCC.
Jednoznačný vztah mezi kumulativní dávkou a odezvou byl pozorován jak v případě BCC, tak
SCC. Jiná studie naznačuje možné spojení mezi karcinomem rtu (SCC) a expozicí HCTZ: případů karcinomu rtu odpovídalo 63 067 kontrolám v populaci, přičemž byla použita strategie
výběru z rizikových skupin. Vztah mezi kumulativní dávkou a odezvou byl předveden s OR 2,(95% CI: 1,7–2,6), která vzrostla na 3,9 (3,0-4,9) při vysokých dávkách (~25 000 mg) a na 7,(5,7–10,5) v případě nejvyšší kumulované dávky (~100 000 mg) (viz též bod 4.4).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce a distribuce

Olmesartan-medoxomil:
Olmesartan-medoxomil je proléčivo. Esterázami ve střevní sliznici a v portální krvi je
během absorpce z gastrointestinálního traktu rychle přeměňován na farmakologicky
účinný metabolit olmesartan. Žádný intaktní olmesartan-medoxomil ani intaktní
medoxomilová část v postranním řetězci nebyly v plazmě ani v exkretech detekovány.
Průměrná absolutní biologická dostupnost olmesartanu z tablet byla 25,6 %.

Průměrná maximální plazmatická koncentrace (Cmax) olmesartanu je dosahována během
hodin od perorálního podání olmesartan-medoxomilu; koncentrace olmesartanu
v plazmě vzrůstá přibližně lineárně se zvyšováním jednotlivé perorální dávky až do
80 mg.

Strava má na biologickou dostupnost olmesartanu minimální vliv, a proto se olmesartan-
medoxomil může užívat jak s jídlem, tak bez jídla.

Mezi pohlavími osob nebyly ve farmakokinetice olmesartanu zjištěny žádné klinicky
významné rozdíly.

Olmesartan se ve značné míře váže na plazmatické bílkoviny (99,7 %), ale potenciál ke
klinicky významným interakcím z hlediska vytěsňování z vazby na bílkoviny mezi
olmesartanem a jinými současně podávanými léčivými látkami, které se také vysoce
vážou na plazmatické bílkoviny, je nízký (jak potvrdil nedostatek klinicky významných
interakcí mezi olmesartan-medoxomilem a warfarinem). Na krevní buňky se olmesartan
váže jen zanedbatelně. Průměrný distribuční objem po intravenózním podání je nízký
(16–29 litrů).

Hydrochlorothiazid:
Po perorálním podání olmesartan-medoxomilu a hydrochlorothiazidu v kombinaci činil
medián doby k dosažení maximální koncentrace hydrochlorothiazidu 1,5–2 hodiny po
podání. Hydrochlorothiazid se z 68 % váže na plazmatické bílkoviny a jeho zdánlivý
distribuční objem je 0,83–1,14 l/kg.

Biotransformace a eliminace

Olmesartan-medoxomil:
Celková plazmatická clearance olmesartanu byla obvykle 1,3 l/h (CV, 19 %) a ve
srovnání s průtokem krve játry (cca 90 l/h) byla relativně pomalá. Po jednorázovém
perorálním podání 14C značeného olmesartan-medoxomilu bylo 10–16 % podané
radioaktivity vyloučeno močí (velká většina v průběhu 24 hodin po podání dávky) a
zbývající podíl radioaktivity byl vyloučen stolicí. Na základě systémové dostupnosti
25,6 % lze vypočítat, že absorbovaný olmesartan je odstraňován jak renální exkrecí (cca
40 %), tak hepatobiliární exkrecí (cca 60 %). Veškerá zaznamenaná radioaktivita byla
identifikována jako olmesartan, žádné jiné významné metabolity detekovány nebyly.
Enterohepatální oběh olmesartanu je minimální. Protože se značný podíl olmesartanu
vylučuje žlučí, je tento lék u pacientů s obstrukcí žlučových cest kontraindikován (viz
bod 4.3).

Terminální eliminační poločas olmesartanu se po opakovaném perorálním podání
pohyboval v rozmezí 10 až 15 hodin. Ustálený stav byl dosažen po několika prvních
dávkách a po 14 dnech opakovaného podávání už nebyla žádná další kumulace patrná.
Renální clearance byla přibližně 0,5–0,7 l/h, a to nezávisle na dávce.

Hydrochlorothiazid:
Hydrochlorothiazid se u člověka nemetabolizuje, takřka úplně se nezměněn vylučuje
močí. Zhruba 60 % perorálně podané dávky se vyloučí v nezměněné podobě do
48 hodin. Renální clearance je přibližně 250–300 ml/min. Terminální eliminační poločas
hydrochlorothiazidu je 10–15 hodin.

Sarten Plus H

Systémová biologická dostupnost hydrochlorothiazidu je při současném podání
s olmesartan-medoxomilem snížena o cca 20 %, ale toto mírné snížení není klinicky
významné. Kinetika olmesartanu není současným podáním hydrochlorothiazidu
ovlivněna.

Farmakokinetika u vybraných populací

Starší osoby (65 let a starší):
U hypertenzních pacientů byla AUC olmesartanu v ustáleném stavu zvýšena o cca 35% u
starších osob (65–75 let) a o cca 44 % u velmi starých osob ( 75 let) ve srovnání
s mladšími věkovými skupinami (viz bod 4.2).
Omezené údaje naznačují, že systémová clearance hydrochlorothiazidu je u zdravých i
hypertenzních starších jedinců snížena v porovnání s mladými zdravými dobrovolníky.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s mírnou, středně závažnou a závažnou poruchou funkce ledvin byla AUC
olmesartanu v ustáleném stavu ve srovnání se zdravými dobrovolníky zvýšena o 62, 82 a
179 % (viz bod 4.2, 4.3, 4.4).
U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu
30–60 ml/min) činí maximální dávka olmesartan-medoxomilu 20 mg jednou denně.
U pacientů se závažnou poruchou ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) se používání
olmesartan-medoxomilu nedoporučuje.
Biologický poločas hydrochlorothiazidu je u pacientů s poškozenými funkcemi ledvin
prodloužen.

Porucha funkce jater:
Po jednorázovém perorálním podání byly hodnoty AUC olmesartanu při mírné a středně
závažné poruše funkce jater o 6 % a o 65 % vyšší než u odpovídajících zdravých jedinců.
Nevázaná frakce olmesartanu 2 hodiny po podání byla u zdravých jedinců, u pacientů
s mírnou poruchou funkce jater a u pacientů se středně závažnou poruchou funkce jater
0,26, 0,34 a 0,41 %. Po opakovaném podávání byla u pacientů se středně závažnou
poruchou funkce jater průměrná AUC olmesartanu opět zhruba o 65 % vyšší než
u odpovídající skupiny zdravých dobrovolníků. Průměrné hodnoty Cmax olmesartanu
byly u pacientů s poruchou funkce jater a u zdravých osob podobné.
U pacientů se středně závažnou poruchou funkce jater se doporučuje počáteční
dávkování 10 mg olmesartan-medoxomilu jednou denně; maximální dávka nesmí
překročit 20 mg jednou denně. U pacientů se závažnou poporuchou funkce jater nebyl
olmesartan-medoxomil hodnocen (viz bod 4.2, 4.3, 4.4).
Farmakokinetiku hydrochlorothiazidu porucha funkce jater nijak významně neovlivňuje.

Lékové interakce
Kolesevelam, sekvestrant žlučových kyselin
Současné užívání 40 mg olmesartan medoxomilu a 3750 mg kolesevelam hydrochloridu
zdravými dobrovolníky mělo za následek 28% snížení Cmax a 39% snížení AUC olmesartanu.
Menší účinek, 4% a 15% snížení Cmax a AUC bylo pozorováno, pokud byl olmesartan medoxomil
podán 4 hodiny před užitím kolesevelam hydrochloridu. Eliminační poločas olmesartanu byl
snížen o 50–52 % bez ohledu na to, zda byl podán současně s kolesevelam hydrochloridem nebo
hodiny před kolesevelam hydrochloridem (viz bod 4.5).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Toxický potenciál kombinace olmesartan-medoxomil/hydrochlorothiazid byl hodnocen
u potkanů a psů v rámci studií toxicity s opakovaným perorálním podáváním léku po
dobu až šesti měsíců.
Stejně jako u obou jednotlivých látek a u jiných léků této skupiny byly hlavním cílovým
orgánem toxikologického působení této kombinace ledviny. Kombinace olmesartan-
medoxomil/hydrochlorothiazid vyvolala funkční změny ledvin (vzestup dusíku urey a
kreatininu v séru). Vysoké dávky způsobily u potkanů a psů degeneraci a regeneraci
tubulů v ledvinách, pravděpodobně změnou v hemodynamice ledvin (snížená perfuze
ledvin jako důsledek hypotenze s tubulární hypoxií a degenerací tubulárních buněk).
Kromě toho kombinace olmesartan-medoxomil/hydrochlorothiazid způsobila u potkanů
pokles parametrů červených krvinek (počet erytrocytů, hemoglobin a hematokrit) a
snížení hmotnosti srdce.
Tyto účinky byly pozorovány také u jiných antagonistů AT1 receptorů a rovněž u ACE
inhibitorů; nejspíše jsou vyvolány farmakologickým působením vysokých dávek
olmesartan-medoxomilu a zdá se, že u člověka nejsou při podávání doporučených
terapeutických dávek relevantní.

Ve studiích genotoxicity se neprokázaly žádné známky klinicky významné genotoxické
aktivity jak u kombinace olmesartan-medoxomilu s hydrochlorothiazidem, tak u
jednotlivých složek.

Karcinogenní potenciál kombinace olmesartan-medoxomilu s hydrochlorothiazidem
nebyl studován.

Pokud jde o teratogenitu kombinace olmesartan-medoxomilu/hydrochlorothiazidu, ve
studiích provedených na myších a potkanech se neprojevovala. Jak se u této skupiny
léčivých přípravků dalo předpokládat, byla u potkanů pozorována fetální toxicita, což
bylo prokázáno významným poklesem tělesné váhy plodů, které byly během gestace
vystaveny působení kombinace olmesartan-medoxomilu s hydrochlorothiazidem (viz
bod 4.3,4.6).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Mikrokrystalická celulóza
Monohydrát laktózy
Částečně substituovaná hyprolóza
Hyprolóza
Magnesium-stearát

Potahová vrstva
Mastek
Hypromelóza
Oxid titaničitý (E 171)
Žlutý oxid železitý (E 172)
Červený oxid železitý (E 172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

let

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Blistr z laminovaného PA / Al / PVC / Al.

Balení po 14, 28, 30, 56, 84, 90, 98, 10 x 28 a 10 x 30 potahovaných tabletách.
Perforované jednodávkové blistry – balení po 10, 50 a 500 potahovaných tabletách.

Na trhu nemusejí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Menarini International Operations Luxembourg S.A., Avenue de la Gare 1, Luxembourg, Lucembursko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Sarten Plus H 40 mg/12,5 mg potahované tablety: 58/883/10-C
Sarten Plus H 40 mg/25 mg potahované tablety: 58/884/10-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 10. 11. Datum posledního prodloužení registrace: 14. 12.
10. DATUM REVIZE TEXTU

24. 5.