SANGONA - souhrn údajů a příbalový leták

sp. zn. sukls SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. Název léčivého přípravku
Sangona 12,5 mg potahované tablety
Sangona 50 mg potahované tablety
Sangona 100 mg potahované tablety

2. Kvalitativní a kvantitativní složení

Jedna tableta obsahuje losartanum kalicum 12,5 mg.
Pomocné látky se známým účinkem:
Jedna potahovaná tableta obsahuje 1,18 mg laktosy.
Jedna tableta obsahuje losartanum kalicum 50 mg.
Pomocné látky se známým účinkem:
Jedna potahovaná tableta obsahuje 2,05 mg laktosy.

Jedna tableta obsahuje losartanum kalicum 100 mg.
Pomocné látky se známým účinkem:
Jedna potahovaná tableta obsahuje 3,42 mg laktosy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. Léková forma

Potahovaná tableta
12,5 mg potahovaná tableta
Modré, oválné potahované tablety s označením „1“ na jedné straně.
50 mg potahovaná tableta
Bílé, oválné potahované tablety s rýhou na obou stranách a s označením „3“ na jedné straně.
Tabletu lze dělit na stejné dávky.
100 mg potahovaná tableta
Bílé, podlouhlé potahované tablety s třemi rýhami na obou stranách a s označením „5“
na jedné straně.
Tabletu lze dělit na stejné čtvrtiny.

4. Klinické údaje

4.1 Terapeutické indikace

• Léčba esenciální hypertenze u dospělých a dětí a dospívajících ve věku 6 až 18 let.
• Léčba renálního onemocnění u dospělých pacientů s hypertenzí a diabetes mellitus typu s proteinurií  0,5 g/den jako součást antihypertenzní léčby (viz body 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1).
• Léčba chronického srdečního selhání u dospělých pacientů, pokud léčba inhibitory
angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE inhibitory) není považována za vhodnou v důsledku
inkompatibility, zvláště kašle, nebo kontraindikací. Pacienti se srdečním selháním, kteří byli
stabilizováni pomocí ACE inhibitoru, nesmějí být na přípravek Sangona převáděni.
Pacienti musí mít ejekční frakci levé komory ≤ 40 % a musí být klinicky stabilní a musí mít
stanovený léčebný režim pro chronické srdeční selhání.
• Snížení rizika cévní mozkové příhody u dospělých hypertenzních pacientů s hypertrofií levé
komory doloženou EKG (viz bod 5.1 studie LIFE, Rasa).

4.2. Dávkování a způsob podání

Dávkování
Hypertenze
Obvyklá zahajovací a udržovací dávka je 50 mg jednou denně. Maximálního antihypertenzního účinku
se dosáhne za 3 až 6 týdnů po zahájení léčby. Některým pacientům může dále prospět zvýšení dávky
na 100 mg přípravku Sangona jednou denně (ráno). Losartan lze podávat s dalšími antihypertenzními
léčivy, zvláště s diuretiky (např. hydrochlorothiazidem) (viz body 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1).
Hypertenzní pacienti s diabetem typu 2 s proteinurií ≥ 0,5 g/den
Obvyklá zahajovací dávka je 50 mg jednou denně. Dávku lze na základě reakce krevního tlaku jeden
měsíc po zahájení léčby zvýšit na 100 mg jednou denně. Losartan lze podávat s jinými
antihypertenzivy (např. diuretiky, blokátory vápníkového kanálu, alfa- nebo beta-blokátory a centrálně
působícími látkami - viz body 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1), stejně jako s inzulinem a jinými obvykle
používanými antidiabetiky (např. deriváty sulfonylurey, glitazony a inhibitory glukosidázy).
Srdeční selhání
Obvyklá zahajovací dávka losartanu u pacientů se srdečním selháním je 12,5 mg jednou denně. Dávku
je obecně nutno zvyšovat v týdenních intervalech (tj. 12,5 mg denně, 25 mg denně, 50 mg denně,
100 mg denně, až do maximální dávky 150 mg jednou denně) podle toho, jak je pacientem snášena.
Snížení rizika cévní mozkové příhody u hypertenzních pacientů s hypertrofií levé komory doloženou
EKG
Obvyklá zahajovací dávka je 50 mg losartanu jednou denně. Na základě reakce krevního tlaku je
nutno přidat nízkou dávku hydrochlorothiazidu a/nebo je nutno dávku losartanu zvýšit na 100 mg
jednou denně.

Zvláštní skupiny pacientů
Použití u pacientů s deplecí intravaskulárního objemu
U pacientů s deplecí intravaskulárního objemu (např. u pacientů léčených vysokými dávkami diuretik)
se doporučuje zahajovací dávka 25 mg jednou denně (viz bod 4.4).
Použití u pacientů s poruchou funkce ledvin a u pacientů na hemodialýze
U pacientů s poruchou funkce ledvin a u pacientů na hemodialýze není žádná úprava zahajovací dávky
potřebná.
Použití u pacientů s poruchou funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater v anamnéze je nutno zvážit nižší dávku. S pacienty s těžkou
poruchou funkce jater nejsou žádné terapeutické zkušenosti. Proto se u pacientů s těžkou poruchou
funkce jater Sangona nedoporučuje (viz body 4.3 a 4.4).

Pediatrická populace

měsíců – méně než 6 let
Bezpečnost a účinnost dětí ve věku od 6 měsíců do 6 let nebyla stanovena. V současné době dostupné
údaje jsou popsány v bodech 5.1 a 5.2, ale nejsou doporučení ohledně dávkování.

-18 let
O účinnosti a bezpečnosti losartanu u dětí a dospívajících ve věku 6 až 18 let při léčbě hypertenze jsou
k dispozici pouze omezené údaje (viz bod 5.1). Omezené farmakokinetické údaje jsou k dispozici
u dětí s hypertenzí starších než 1 měsíc (viz bod 5.2).
U pacientů, kteří jsou schopni polykat tablety a jejichž hmotnost je vyšší než 20 kg a nižší než 50 kg,
je doporučená dávka 25 mg jednou denně. (Ve výjimečných případech lze dávku zvýšit na maximálně
50 mg jednou denně.) Dávkování je nutno upravit podle reakce krevního tlaku.
U pacientů s tělesnou hmotností více než 50 kg je obvyklá dávka 50 mg jednou denně. Ve
výjimečných případech lze dávku upravit na maximálně 100 mg jednou denně. Dávky nad 1,4 mg/kg
(nebo nad 100 mg) denně nebyly u pediatrických pacientů studovány.
Losartan se nedoporučuje u dětí mladších 6 let, protože u této skupiny pacientů jsou k dispozici jen
omezené údaje.
Losartan se nedoporučuje u dětí s glomerulární filtrací < 30 ml/min/1,73 m2, protože nejsou
k dispozici žádné údaje (viz také bod 4.4).
Losartan se rovněž nedoporučuje u dětí s poruchou funkce jater (viz také bod 4.4).
Použití u starších pacientů
I když u pacientů starších 75 let je nutno zvážit zahájení léčby dávkou 25 mg, není obvykle u starších
pacientů úprava dávky potřebná.

Způsob podání
Přípravek Sangona se musí zapít sklenicí vody.
Přípravek Sangona lze podávat s jídlem nebo bez jídla.

4.3. Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku (viz body 4.4 a 6.1).
• Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6), kojení (viz bod 4.6).
• Těžká porucha funkce jater.
• Současné užívání přípravku Sangona s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u
pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (viz
body 4.5 a 5.1).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypersenzitivita
Angioedém: Pacienti s angioedémem v anamnéze (otok tváře, rtů, hrdla a/nebo jazyka) musí být
pečlivě sledováni (viz bod 4.8).
Hypotenze a porucha rovnováhy elektrolytů/tekutin
Symptomatická hypotenze, zvláště po první dávce a po zvýšení dávky, se může vyskytnout u pacientů
s deplecí objemu a/nebo sodíku v důsledku silné diuretické léčby, omezení příjmu solí v potravě,
průjmu nebo zvracení. Tyto stavy je nutno napravit před podáním losartanu nebo je nutno použít nižší
zahajovací dávku (viz bod 4.2). To platí také u dětí ve věku 6 až 18 let.
Poruchy rovnováhy elektrolytů:
Poruchy rovnováhy elektrolytů jsou u pacientů s poruchou funkce ledvin, ať již s diabetem nebo bez
něj, časté, přičemž je nutno se jimi zabývat. V klinické studii provedené u pacientů s diabetem 2. typu
s nefropatií byla incidence hyperkalemie ve skupině léčené losartanem v porovnání se skupinou
léčenou placebem vyšší (viz bod 4.8). Plasmatické koncentrace draslíku stejně jako hodnoty clearance
kreatininu tedy musí být přísně sledovány, zejména je nutno pečlivě sledovat pacienty se srdečním
selháním a clearance kreatininu mezi 30 – 50 ml/min.
Současné podávání kalium šetřících diuretik, suplementace draslíku a podávání náhražky solí
s obsahem draslíku s losartanem se nedoporučuje (viz bod 4.5).
Porucha funkce jater
Na základě farmakokinetických údajů, které prokazují významně zvýšené plasmatické koncentrace
losartanu u cirhotických pacientů, musí být u pacientů s poruchou funkce jater v anamnéze zvážena
nižší dávka. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater nejsou s losartanem žádné terapeutické
zkušenosti. Losartan tudíž nesmí být pacientům s těžkou poruchou funkce jater podáván (viz body 4.2,
4.3 a 5.2).
Losartan se nedoporučuje u dětí s poruchou funkce jater (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin
V důsledku inhibice renin-angiotenzin-aldosteronového systému byly hlášeny změny renálních funkcí,
včetně selhání ledvin (zejména u pacientů, u kterých je funkce ledvin závislá na systému renin-
angiotenzin- aldosteron, jako jsou pacienti s těžkou srdeční nedostatečností nebo se stávající dysfunkcí
ledvin). Stejně jako u jiných léků, které ovlivňují systém renin-angiotenzin-aldosteron, bylo rovněž u
pacientů s bilaterální stenózou renální arterie nebo se stenózou arterie zásobující solitární ledvinu
hlášeno zvýšení močoviny v krvi a sérového kreatininu; tyto změny renálních funkcí mohou být při
vysazení léčby reverzibilní. Přípravek Sangona musí být u pacientů s bilaterální stenózou renální
arterie nebo se stenózou arterie u solitární ledviny používán opatrně.

Použití u pediatrických pacientů s poruchou ledvin
Losartan se nedoporučuje u dětí s glomerulární filtrací < 30 ml/min/1,73 m2, protože k dispozici
nejsou žádné údaje (viz bod 4.2).

Renální funkce je nutno během léčby losartanem pravidelně sledovat, protože může dojít k jejich
zhoršení. To platí zejména, pokud se losartan podává za přítomnosti jiného chorobného stavu
(horečka, dehydratace), u kterého je pravděpodobné, že renální funkce naruší.

Bylo prokázáno, že současné podávání losartanu a ACE inhibitorů zhoršuje renální funkce. Současné
používání se tedy nedoporučuje (viz bod 4.5).

Transplantace ledvin
U pacientů s nedávnou transplantací ledvin nejsou žádné zkušenosti.

Primární hyperaldosteronismus
Pacienti s primárním hyperaldosteronismem nebudou obecně na antihypertenziva působící
prostřednictvím inhibice systému renin-angiotenzin reagovat. Používání losartanu se tedy
nedoporučuje.

Ischemická choroba srdeční a cerebrovaskulární choroba
Stejně jako u všech antihypertenziv může nadměrný pokles krevního tlaku u pacientů s ischemickou
kardiovaskulární a cerebrovaskulární chorobou vést k infarktu myokardu nebo cévní mozkové
příhodě.

Srdeční selhání
U pacientů se srdečním selháním, s poruchou funkce ledvin nebo bez ní, existuje – jako u jiných léčiv
ovlivňujících systém renin-angiotenzin – riziko těžké arteriální hypotenze a (často akutní) poruchy
funkce ledvin.
U pacientů se srdečním selháním a souběžnou těžkou poruchou funkce ledvin, s těžkým srdečním
selháním (třída NYHA IV), stejně jako u pacientů se srdečním selháním a symptomatickými život
ohrožujícími srdečními arytmiemi nejsou k dispozici dostačující terapeutické zkušenosti. Losartan
tudíž musí být u těchto skupin pacientů používán opatrně. Kombinace losartanu a beta-blokátorů by
měla být používána s opatrností (viz bod 5.1.)

Stenóza aortální a mitrální chlopně, obstrukční hypertrofická kardiomyopatie
Stejně jako je tomu u jiných vazodilatátorů, je třeba zvláštní opatrnosti u pacientů se stenózou aortální
nebo mitrální chlopně nebo u pacientů s obstrukční hypertrofickou kardiomyopatií.

Zvláštní upozornění týkající se pomocných látek
Přípravek Sangona obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktosy, s vrozeným deficitem laktázy nebo s malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento
přípravek užívat.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

Těhotenství
Léčba losartanem nesmí být během těhotenství zahajována. Pokud se pokračování v léčbě losartanem
nepovažuje za nezbytné, musí být pacientky plánující otěhotnění převedeny na alternativní
antihypertenziva, která mají pro použití v těhotenství zavedený bezpečnostní profil. Pokud se zjistí
těhotenství, musí být léčba losartanem ihned ukončena a, pokud je to vhodné, musí být zahájena
alternativní léčba (viz body 4.3 a 4.6).

Další upozornění a opatření
Jak bylo pozorováno u inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu, jsou losartan a další antagonisté
angiotenzinu při snižování krevního tlaku zjevně méně účinné u černošských pacientů než u pacientů s
jinou barvou pleti, pravděpodobně kvůli vyšší prevalenci stavů s nízkou hladinou reninu u černošské
hypertenzní populace.

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo
aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání
ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů
pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).
Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem
specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s
diabetickou nefropatií.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Jiná antihypertenziva mohou hypotenzní účinky losartanu zesílit. Jiné látky navozující hypotenzi jako
nežádoucí účinek (jako např. tricyklická antidepresiva, antipsychotika, baklofen a amifostin) mohou
riziko hypotenze zvýšit.

Přípravek Sangona je metabolizován převážně cytochromem P450 (CYP) 2C9 na aktivní metabolit s
karboxykyselinou. V klinickém hodnocení bylo zjištěno, že flukonazol (inhibitor CYP2C9) snižuje
expozici aktivnímu metabolitu přibližně o 50 %. Bylo zjištěno, že současná léčba přípravkem Sangona
s rifampicinem (což je induktor metabolických enzymů) vedla ke 40% snížení plasmatických
koncentrací aktivního metabolitu. Klinický význam tohoto účinku není znám. Při současné léčbě
fluvastatinem (což je slabý inhibitor CYP2C9) nebyl v expozici zjištěn žádný rozdíl.

Jako je tomu u jiných léčiv, která blokují angiotenzin II nebo jeho účinky, současné používání jiných
léčiv, která zadržují draslík (např. kalium šetřící diuretika: amilorid, triamteren, spironolakton) nebo
která mohou zvýšit hladiny draslíku (např. heparin), suplementace draslíku nebo podávání náhražek
solí obsahujících draslík, může vést ke zvýšení sérových hladin draslíku. Souběžné podávání těchto
přípravků se nedoporučuje.

Při současném podávání lithia s ACE inhibitory bylo hlášeno reverzibilní zvýšení koncentrace lithia
v séru a jeho toxicity. Byly rovněž hlášeny velmi vzácné případy s antagonisty receptoru
angiotenzinu II. Současné podávání lithia a losartanu je nutno provádět opatrně. Pokud se prokáže, že
je tato kombinace nezbytně nutná, doporučuje se během současného podávání těchto léčiv
monitorování hladin lithia v séru.

Pokud se antagonisté angiotenzinu II podávají současně s nesteroidními antirevmatiky (tj. selektivními
inhibitory COX-2, kyselinou acetylsalicylovou v protizánětlivých dávkách a neselektivními
nesteroidními antirevmatiky) může dojít k oslabení antihypertenzního účinku. Současné používání
antagonistů angiotenzinu II nebo diuretik a nesteroidních antirevmatik může vést ke zvýšení rizika
zhoršení renálních funkcí, včetně možného akutního selhání ledvin, a ke zvýšení sérového draslíku,
zvláště u pacientů se stávající nedostatečnou funkcí ledvin. Tuto kombinaci je nutno podávat opatrně,
zvláště u starších pacientů. Pacienti musí být odpovídajícím způsobem zavodňováni, přičemž po
zahájení souběžné léčby a pak pravidelně poté je nutno zvážit monitorování renálních funkcí.

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo
aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená
funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující
RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

4.6. Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Použití inhibitorů receptoru angiotenzinu II v prvním trimestru těhotenství se nedoporučuje (viz bod
4.4). Použití inhibitorů receptoru angiotenzinu II ve 2. a 3. trimestru těhotenství je kontraindikováno
(viz body 4.3 a 4.4).
Epidemiologické důkazy týkající se rizika teratogenity po expozici inhibitorům ACE v prvním
trimestru těhotenství nejsou jednoznačné; nicméně malé zvýšení rizika nelze vyloučit. I když o riziku
inhibitorů receptoru angiotenzinu II nejsou k dispozici žádné kontrolované epidemiologické údaje,
mohou pro tuto třídu léčivých přípravků podobná rizika existovat. Kromě případů, kdy je pokračující
léčba blokátory angiotenzinového receptoru považována za nezbytnou, musí být pacientky plánující
otěhotnění převedeny na alternativní antihypertenziva, která mají pro použití v těhotenství zavedený
bezpečnostní profil. Pokud se zjistí těhotenství, musí být léčba inhibitory receptoru angiotenzinu II
ihned ukončena a, pokud je to vhodné, musí být zahájena alternativní léčba.

Je známo, že expozice léčbě inhibitory receptory angiotenzinu II ve druhém a třetím trimestru
těhotenství navozuje u lidí fetotoxicitu (snížení renálních funkcí, oligohydramnion, zpomalení
osifikace lebky) a neonatální toxicitu (selhání ledvin, hypotenzi, hyperkalemii) (viz také bod 5.3).
Pokud v období od druhého trimestru těhotenství došlo k expozici inhibitorům receptoru angiotenzinu
II, doporučuje se provést ultrazvukové vyšetření renálních funkcí a lebky.

Děti matek, které užívaly inhibitory receptoru angiotenzinu II, musí být pečlivě sledovány s ohledem
na hypotenzi (viz také body 4.3 a 4.4).
Kojení
Jelikož o použití losartanu během kojení nejsou k dispozici žádné informace, losartan se nedoporučuje
a přednost se dává alternativním způsobům léčby se zavedenějšími bezpečnostními profily v období
kojení, zvláště při kojení novorozence nebo předčasně narozeného dítěte.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Při řízení
dopravních prostředků nebo obsluze strojů je však nutno mít na mysli, že během antihypertenzní
léčby, zejména při zahájení léčby a zvyšování dávky, se může příležitostně vyskytnout závrať nebo
ospalost.

4.8 Nežádoucí účinky

Losartan byl hodnocen v následujících klinických studiích:
• v kontrolovaném klinickém hodnocení u ˃ 3 000 dospělých pacientů ve věku 18 let a starších
s esenciální hypertenzí
• v kontrolovaném klinickém hodnocení u 177 hypertenzních pediatrických pacientů ve věku až 16 let
• v kontrolovaném klinickém hodnocení u > 9 000 hypertenzních pacientů ve věku 55 až 80 let
s hypertrofií levé komory (viz Studie LIFE, bod 5.1)
• v kontrolovaných klinických hodnocení u > 7 700 pacientů s chronickým srdečním selháním
(viz studie ELITE I, ELITE II a HEAAL, bod 5.1)
• v kontrolovaném klinickém hodnocení u > 1 500 diabetických pacientů ve věku 31 let
a starších s proteinurií (viz studie RENAAL, bod 5.1).

V těchto klinických studiích byla nejčastějším nežádoucím účinkem závrať.

Frekvence nežádoucích účinků uvedených níže jsou definovány podle následujících kritérií:
velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 1: Frekvence nežádoucích účinků zjištěné z placebem kontrolovaných klinických studií a
zkušeností po uvedení na trh

Nežádoucí účinek Četnost nežádoucího účinku podle indikace Ostatní
Hypertenze Hypertenzní
pacienti
s hypertrofií
levé komory
Chronické
srdeční
selhání
Hypertenze a
diabetes typu
s renální
chorobou
Zkušenosti
po uvedení
na trh
Poruchy krve a lymfatického systému
anemie časté není známo
trombocytopenie není známo
Poruchy imunitního systému
hypersenzitivní reakce,
anafylaktické reakce,
angioedém1,
vaskulitida vzácné
Psychiatrické poruchy
deprese není známo
Poruchy nervového systému
závratě Časté časté časté časté
somnolence méně časté
bolesti hlavy méně časté méně časté
poruchy spánku méně časté
parestézie vzácné
migréna není známo
dysgeuzie není známo
Poruchy ucha a labyrintu
vertigo Časté časté
tinnitus není známo
Srdeční poruchy
palpitace méně časté
angina pectoris méně časté
synkopa vzácné
fibrilace síní vzácné
cerebrovaskulání
příhoda
vzácné
Cévní poruchy
(ortostatická)
hypotenze (včetně na
dávce závislé
ortostatické účinky)méně časté časté časté
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
dušnost méně časté
kašel méně časté není známo
Gastrointestinální poruchy
bolest břicha méně časté
zácpa méně časté
průjem méně časté není známo
nauzea méně časté
zvracení méně časté
Poruchy jater a žlučových cest
pankreatitida není známo
hepatitida vzácné
abnormality jaterních
funkcí
není známo
Poruchy kůže a podkožní tkáně
kopřivka méně časté není známo
svědění méně časté není známo
vyrážka méně časté méně časté není známo
fotosenzitivita není známo
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
myalgie není známo
artralgie není známo
rhabdomyolýza není známo
Poruchy ledvin a močových cest
poruchy ledvin časté
selhání ledvin časté
Poruchy reprodukčního systému a prsu
erektilní dysfunkce/
impotence
není známo
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
astennie méně časté časté méně časté časté
únava méně časté časté méně časté časté
edém méně časté
nevolnost není známo
Vyšetření
hyperkalemie Časté méně časté4 časté5
zvýšení
alaninaminotransferázy
(ALT)
Vzácné
zvýšení hladiny
močoviny v krvi a
kreatininu a draslíku v
séru
časté
hyponatremie není známo
hypoglykemie časté
1Včetně otoku laryngu, glottis, tváře, rtů, faryngu a/nebo jazyka (způsobujících obstrukci dýchacích
cest) u některých z těchto pacientů byl angioedém hlášen v minulosti v souvislosti s podáváním jiných
léčiv, včetně ACE inhibitorů.
2Včetně Henoch-Schönleinovy purpury.
3Zvláště u pacientů s deplecí intravaskulárního objemu, např. u pacientů s těžkým srdečním selháním
nebo u pacientů léčených vysokými dávkami diuretik.
4Časté u pacientů, kteří užívali 150 mg losartanu místo 50 mg losartanu.
5V klinické studii u pacientů s diabetem typu 2 s nefropatií se rozvinula hyperkalemie > 5,5 mmol/l u
9,9 % pacientů léčených tabletami losartanu a u 3,4 % pacientů léčených placebem.
6Obvykle po vysazení léčby vymizí.

Následující nežádoucí účinky se vyskytly častěji u pacientů léčených losartanem než u pacientů
léčených placebem (frekvence není známa): bolesti v zádech, infekce močových cest a příznaky
podobné chřipce.

Poruchy ledvin a močových cest:
V důsledku inhibice systému renin-angiotenzin-aldosteron byly u ohrožených pacientů hlášeny změny
renálních funkcí, včetně selhání ledvin; tyto změny renálních funkcí mohou být po vysazení léčby
reverzibilní (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Profil nežádoucích účinků je u pediatrických pacientů podobný jako u dospělých pacientů. Údaje
získané u pediatrické populace jsou omezené.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, webové stránky:
www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9. Předávkování

Symptomy intoxikace
K dispozici jsou omezené údaje týkající se předávkování u člověka. Nejpravděpodobnějšími projevy
předávkování jsou hypotenze a tachykardie. Bradykardie by se mohla projevit po stimulaci
parasympatiku (vagu).
Léčba intoxikace
Jestliže se objeví symptomatická hypotenze, je třeba zahájit podpůrnou léčbu.
Opatření závisí na čase požití léku a druhu a závažnosti symptomů. Především je nutno se zaměřit na
stabilizaci oběhového systému. Po perorálním příjmu je indikováno podání dostačující dávky
aktivního uhlí. Poté je nutno pečlivě sledovat vitální parametry. Vitální parametry je nutno v případě
potřeby napravit.
Ani losartan, ani jeho aktivní metabolit nelze odstranit hemodialýzou.

5. Farmakologické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Léčiva ovlivňující renin-angiotenzinový systém, blokátory receptorů
pro angiotenzin II, samotní, ATC kód: C09CA

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Losartan je syntetickým perorálním antagonistou receptoru angiotenzinu-II (typy AT
1). Angiotenzin II, což je mocný vasokonstriktor, je primárním aktivním hormonem renin/angiotenzinového systému a
důležitou determinantou patofyziologie hypertenze. Angiotenzin II se váže na receptor AT1, který se
nachází v mnohých tkáních (např. hladké svalovině cév, nadledvinkách, ledvinách a v srdci) a který
vykazuje několik důležitých biologických reakcí, včetně vasokonstrikce a uvolnění aldosteronu.
Angiotenzin II rovněž stimuluje proliferaci buněk hladké svaloviny.
Losartan selektivně blokuje receptor AT
1. In vitro a in vivo losartan a jeho farmakologicky aktivní metabolit karboxylové kyseliny E-3174 blokují všechny fyziologicky významné účinky angiotenzinu
II, bez ohledu na zdroj nebo cestu jeho syntézy.
Losartan nemá agonistický účinek ani neblokuje receptory jiných hormonů ani iontové kanály důležité
pro kardiovaskulární regulaci. Losartan navíc neinhibuje ACE (kinináza II), což je enzym, který
degraduje bradykinin. V důsledku toho nepotencuje nežádoucí účinky zprostředkované bradykininem.
Během podávání losartanu vede vyloučení negativní zpětné vazby na vylučování reninu
zprostředkované angiotenzinem II ke zvýšení aktivity reninu v plasmě (plasma renin activity - PRA).
Zvýšení PRA vede ke zvýšení angiotenzinu II v plasmě. Navzdory těmto zvýšením jsou
antihypertenzní aktivita a pokles plasmatických koncentrací aldosteronu zachovány, což ukazuje na
účinnou blokádu receptoru angiotenzinu II. Po vysazení losartanu poklesly hladiny PRA a
angiotenzinu II během tří dnů na výchozí hodnoty.
Jak losartan, tak jeho hlavní aktivní metabolit mají mnohem vyšší afinitu k receptoru AT
1, než k receptoru AT
2. Aktivní metabolit je v hmotnostním vyjádření 10- až 40-krát účinnější než losartan.
Hypertenzní studie

V kontrolovaných klinických studiích navodilo podávání losartanu jednou denně pacientům s mírnou
až středně těžkou esenciální hypertenzí statisticky významné snížení systolického a diastolického
krevního tlaku. Měření krevního tlaku 24 hodin po dávce v porovnání s měřením 5 až 6 hodin po
dávce prokázalo snížení krevního tlaku po dobu 24 hodin; přirozený diurnální rytmus byl zachován.
Snížení krevního tlaku na konci dávkovacího intervalu dosahovalo 70 až 80 % účinku pozorovaného až 6 hodin po dávce.
Vysazení losartanu u hypertenzních pacientů nevedlo k náhlému zvýšení krevního tlaku (rebound).
Navzdory výraznému poklesu krevního tlaku losartan neměl žádné klinicky významné účinky na
srdeční frekvenci.
Losartan je u žen i mužů stejně účinný, stejně tak u mladších (do 65 let) a starších hypertenzních
pacientů.
Studie LIFE
Studie „Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension“ [LIFE] byla randomizovanou,
trojitě zaslepenou, aktivním komparátorem kontrolovanou studií provedenou na 9193 hypertenzních
pacientech ve věku od 55 do 80 let s hypertrofií levé komory dokumentovanou EKG.
Pacienti byli randomizováni do skupiny léčené jednou denně losartanem v dávce 50 mg nebo do
skupiny léčené jednou denně atenololem v dávce 50 mg. Pokud se nedosáhlo cílového krevního tlaku
(< 140/90 mmHg), byl napřed přidán hydrochlorothiazid (12,5 mg) a v případě potřeby byla poté
dávka losartanu nebo atenololu zvýšena na 100 mg jednou denně. Pokud to bylo nezbytné k dosažení
cílového krevního tlaku, byla přidána jiná antihypertenziva, s výjimkou ACE inhibitorů, antagonistů
angiotenzinu II nebo betablokátorů.

Střední hodnota doby následného pozorování byla 4,8 roku.

Primárním kritériem účinnosti byl komplex kardiovaskulární morbidity a mortality měřený snížením
kombinované incidence kardiovaskulární smrti, cévní mozkové příhody a infarktu myokardu. V obou
skupinách byl krevní tlak významně snížen na podobné úrovně. U pacientů, kteří dosáhli primárního
složeného kritéria účinnosti, vedla v porovnání s atenololem léčba losartanem ke 13,0% snížení rizika
(p=0,021, 95% interval spolehlivosti 0,77 - 0,98). Tento jev bylo zejména možno přisoudit snížení
incidence cévní mozkové příhody. Léčba losartanem snižovala v porovnání s atenololem riziko cévní
mozkové příhody o 25 % (p=0,001, 95% interval spolehlivosti 0,63 – 0,89). Počty kardiovaskulárních
úmrtí a infarktů myokardu nebyly mezi léčenými skupinami významně odlišné.

Rasa
Ve studii LIFE černošští pacienti léčení losartanem měli vyšší riziko, že budou stiženi primárním
složeným kritériem účinnosti, tj. kardiovaskulární příhodou (např. infarktem myokardu,
kardiovaskulární smrtí) a zejména cévní mozkovou příhodou, než černošští pacienti léčení atenololem.
Výsledky pozorované u losartanu v porovnání s atenololem ve studii LIFE týkající se kardiovaskulární
morbidity/mortality se proto nevztahují na černošské pacienty s hypertenzí a hypertrofií levé komory.
Studie RENAAL
Studie „Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotenzin II Receptor Antagonist Losartan “
(RENAAL) byla kontrolovanou klinickou studií provedenou v celém světě na 1513 pacientech
s diabetem typu 2 s proteinurií, s hypertenzí nebo bez ní. 751 pacientů bylo léčeno losartanem.

Cílem studie bylo prokázat nefroprotektivní účinky draselné soli losartanu přesahující přínosy snížení
krevního tlaku.

Pacienti s proteinurií a sérovým kreatininem 1,3 – 3,0 mg/dl byli randomizováni do skupiny léčené
losartanem v dávce 50 mg jednou denně, v případě potřeby titrované, k dosažení odpovědi krevního
tlaku, nebo do skupiny léčené placebem, na pozadí konvenční antihypertenzní terapie s vyloučením
ACE inhibitorů a antagonistů angiotenzinu II.

Zkoušející byli instruováni tak, aby titrovali hodnocenou medikaci na 100 mg denně podle potřeby; % pacientů užívalo dávku 100 mg denně po většinu doby. V obou skupinách byla jako doplňková
léčba v závislosti na požadavcích povolena další antihypertenziva (diuretika, blokátory kalciového
kanálu, blokátory alfa a beta receptorů a rovněž centrálně působící antihypertenziva). Pacienti byli
sledováni po dobu až 4,6 roku (v průměru 3,4 roku).
Primárním kritériem účinnosti použitým ve studii bylo složené kritérium účinnosti skládající se z
dvojnásobného zvýšení sérového kreatininu, terminálního selhání ledvin (potřeba dialýzy nebo
transplantace) nebo smrti.

Výsledky ukázaly, že léčba losartanem (327 příhod) ve srovnání s placebem (359 příhod) vedla
k 16,1% snížení rizika (p = 0,022) u pacientů, kteří dosáhli primárního složeného hodnoceného
parametru. Pokud se týče následujících jednotlivých a kombinovaných složek primárního
hodnoceného parametru, výsledky také ukázaly významné snížení rizika ve skupině léčené
losartanem: 25,3% snížení rizika dvojnásobného zvýšení sérového kreatininu (p = 0,006) 28,6%
snížení rizika terminálního selhání ledvin (p = 0,002) 19,9% snížení rizika terminálního selhání ledvin
nebo smrti (p = 0,009) 21,0% snížení rizika zdvojnásobení sérového kreatininu nebo terminálního
selhání ledvin (p = 0,01).

Incidence smrti ze všech příčin se mezi oběma léčenými skupinami statisticky významně nelišila.
V této studii byl losartan celkově dobře snášen, jak dokazuje podobná incidence ukončení léčby
v důsledku nežádoucích účinků ve srovnání s placebem.

Studie HEAAL
Studie „Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotenzin II Antagonist Losartan“ (HEAAL) byla
kontrolovanou celosvětovou klinickou studií prováděnou u 3834 pacientů ve věku 18 až 98 let se
srdečním selháním (NYHA třídy II-IV), kteří nesnášeli léčbu ACE inhibitory. Pacienti byli
randomizováni do skupiny léčené losartanem 50 mg jednou denně nebo losartanem 150 mg, a to na
pozadí konvenční léčby nezahrnující ACE inhibitory.

Pacienti byli sledováni po více než 4 roky (medián 4,7 roku). Primárním kritériem studie bylo složené
kritérium hodnocení zahrnující úmrtí ze všech příčin nebo hospitalizaci kvůli srdečnímu selhání.

Výsledky ukázaly, že léčba 150 mg losartanu (828 příhod) v porovnání s léčbou 50 mg losartanu (příhod) vedla ke snížení rizika o 10,1 % (p=0,027 95% interval spolehlivosti 0,82-0,99) v počtu
pacientů, kteří dosáhli primárního složeného kritéria hodnocení. To bylo přisouzeno zejména snížení
incidence hospitalizací v důsledku srdečního selhání. Léčba 150 mg losartanu snižovala riziko
hospitalizace v důsledku srdečního selhání o 13,5 % v porovnání s 50 mg losartanu (p=0,025 95%
interval spolehlivosti 0,76-0,98). Míra úmrtí ze všech příčin se mezi léčenými skupinami významně
nelišila. Poškození ledvin, hypotenze a hyperkalemie byli častější ve skupině léčené 150 mg, než ve
skupině léčené 50 mg, nicméně tyto nežádoucí příhody nevedly ve skupině léčené 150 mg k významně
četnějšímu přerušení léčby.

Studie ELITE I a ELITE II
Ve studii ELITE trvající více než 48 týdnů a provedené na 722 pacientech se srdečním selháním (třída
NYHA II-IV) nebyl pozorován žádný rozdíl mezi pacienty léčenými losartanem a pacienty léčenými
kaptoprilem, pokud jde o primární kritérium účinnosti spočívající v dlouhodobé změně renálních
funkcí. Zjištění vyplývající ze studie ELITE, že v porovnání s kaptoprilem losartan snižoval riziko
mortality, nebylo následnou studií ELITE II, která je popsána dále, potvrzeno.
Ve studii ELITE II byl losartan v dávce 50 mg jednou denně (zahajovací dávka 12,5 mg, zvýšena na
25 mg, poté na 50 mg jednou denně) porovnáván s kaptoprilem v dávce 50 mg třikrát denně
(zahajovací dávka 12,5 mg, zvýšena na 25 mg a poté na 50 mg třikrát denně). Primárním kritériem
účinnosti u této prospektivní studie byla mortalita ze všech příčin.

V této studii bylo sledováno 3152 pacientů se srdečním selháním (třída NYHA II-IV) po dobu téměř
dvou let (medián: 1,5 roku) s cílem stanovit, zda je losartan lepší než kaptopril při snižování mortality
ze všech příčin. Primární kritérium účinnosti nevykázalo ve snižování mortality ze všech příčin žádný
statisticky významný rozdíl mezi losartanem a kaptoprilem.

V obou komparátorem kontrolovaných (nikoli placebem kontrolovaných) klinických studiích
provedených na pacientech se srdečním selháním byla snášenlivost losartanu lepší než snášenlivost
kaptoprilu, měřeno na základě významně nižší míry ukončení léčby kvůli nežádoucím příhodám a
významně nižší frekvenci kašle.

U malé podskupiny (22 % všech pacientů se srdečním selháním) užívající betablokátory při zahájení
bylo ve studii ELITE II pozorováno zvýšení mortality.

Duální blokáda renin-angiotenzin-aldosteron systému (RAAS)
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození
cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a
diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a na mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností,
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat současně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem
ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým
onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena
z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda
byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí
účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly
častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Pediatrická populace

Pediatrická hypertenze
Antihypertenzní účinek losartanu byl stanoven v klinickém hodnocení zahrnujícím 177 hypertenzních
pediatrických pacientů ve věku od 6 do 16 let, s tělesnou hmotností > 20 kg a glomerulární filtrací
> 30 ml/min/1,73 m2. Pacienti s hmotností > 20 kg až < 50 kg dostávali buď 2,5, 25 nebo 50 mg
losartanu denně a pacienti s hmotností > 50 kg dostávali buď 5, 50 nebo 100 mg losartanu denně. Na
konci třítýdenního období podávání losartanu jednou denně snížilo minimální krevní tlak způsobem
závislým na dávce.

Celkově zde byla pozorována odpověď závislá na dávce. Vztah závislosti odpovědi na dávce byl velmi
zřetelný ve skupině léčené nízkou dávkou v porovnání se skupinou léčenou střední dávkou (období I:
-6,2 mmHg vs. -11,65 mmHg), nicméně byl oslaben při porovnání skupiny léčené střední dávkou se
skupinou léčenou vysokou dávkou (období I: -11,65 mmHg vs. -12,21 mmHg). Nezdá se, že by
nejnižší studované dávky, 2,5 mg a 5 mg, což odpovídá průměrné denní dávce 0,07 mg/ kg,
poskytovaly konzistentní antihypertenzní účinek.

Tyto výsledky byly potvrzeny během období II studie, kdy pacienti byli po třech týdnech léčby
randomizováni do skupin pokračujících v léčbě losartanem nebo placebem. Rozdíl ve zvýšení
krevního tlaku v porovnání s placebem byl největší u skupiny léčené střední dávkou (6,70 mm Hg
u střední dávky vs. 5,38 mmHg u vysoké dávky). Vzestup minimálního diastolického krevního tlaku
byl však v každé skupině u pacientů léčených placebem a u pacientů pokračujících v léčbě losartanem
v nejnižší dávce stejný, což znovu naznačuje, že nejnižší dávka v žádné skupině nemá významný
antihypertenzní účinek.

Dlouhodobé účinky losartanu na růst, pubertu a celkový vývoj nebyly studovány. Dlouhodobá
účinnost antihypertenzní léčby losartanem v dětství na snižování kardiovaskulární morbidity
a mortality rovněž nebyla stanovena.

U hypertenzních (N=60) a normotenzních (N=246) dětí s proteinurií byl ve 12týdenní, placebem a
aktivním komparátorem (amlodipin) kontrolované studii hodnocen účinek losartanu na proteinurii.
Proteinurie byla definována jako poměr protein v moči/kreatinin ≥0,3. Hypertenzní pacienti (ve věku až 18 let) byli randomizováni do skupin léčených buď losartanem (n=30) nebo amlodipinem (n=30).
Normotenzní pacienti (ve věku 1 až 18 let) byli randomizováni do skupin léčených buď losartanem
(n=122) nebo placebem (n=124). Losartan byl podáván v dávkách 0,7 mg/kg až 1,4 mg/kg (do
maximální dávky 100 mg za den). Amlodipin byl podáván v dávkách 0,05 mg/kg až 0,2 mg/kg (do
maximální dávky 5 mg za den).

Celkově došlo po 12 týdnech léčby u pacientů léčených losartanem ke statisticky významnému snížení
výchozích hodnot proteinurie o 36 % v porovnání s 1 % nárůstem u skupiny léčené
placebem/amlodipinem (p≤0,001). Hypertenzní pacienti léčení losartanem vykázali statisticky
významné snížení výchozích hodnot proteinurie představující -41,5 % (95% interval spolehlivosti -
29,9;-51,1) v porovnání s +2,4 % (95% interval spolehlivosti -22,2;14,1) ve skupině léčené
amlodipinem. Pokles jak systolického, tak diastolického krevního tlaku byl vyšší ve skupině léčené
losartanem (-5,5/-3,8 mm Hg) v porovnání se skupinou léčenou amlodipinem (-0,1/+0,8 mm Hg). U
normotenzních dětí došlo k malému poklesu krevního tlaku ve skupině léčené losartanem (-3,7/-
3,4 mm Hg) v porovnání s placebem. Mezi poklesem proteinurie a krevního tlaku nebyla zaznamenána
žádná korelace, je však možné, že ve skupině léčené losartanem jde zčásti o důsledek poklesu
krevního tlaku.

Dlouhodobé účinky losartanu u dětí s proteinurií byly studovány po dobu 3 let v otevřené rozšířené
bezpečnostní fázi stejné studie, do které byli přizváni všichni pacienti absolvující 12-ti týdenní
základní studii. Celkem se zúčastnilo otevřené rozšířené fáze 268 pacientů, kteří byli randomizováni
do skupiny užívající losartan (N=134) nebo enalapril (N=134) a 109 pacientů bylo ≥ 3 roky sledováno
(předem specifikovaný koncový bod u > 100 pacientů, kteří dokončili 3 roky sledování v
prodlouženém období). Dávkovací rozmezí, podle uvážení lékaře, bylo u losartanu 0,30 až 4,mg/kg/den a u enalaprilu 0,02 až 1,13 mg/kg/den. Maximální denní dávka 50 mg pro <50 kg tělesné
hmotnosti a 100 mg pro >50 kg nebyla překročena u většiny pacientů během prodloužené fáze studie.

V souhrnu, výsledky bezpečnostního rozšíření ukázaly, že losartan byl dobře tolerován a vedl za roky k trvalému poklesu proteinurie bez znatelné změny v rychlosti glomerulární filtrace (GFR). U
normotenzních pacientů (n=205) měl enalapril číselně vyšší efekt v porovnání s losartanem u
proteinurie (-33,0% (95% CI -47,2; -15,0) vs. -16,6% (95% CI -34,9; -6,8)) a u GFR (9,4 (95% CI 0,4;
18,4) vs. -4,0 (95% CI -13,1; 5,0) ml/min/1,73 m2). U hypertenzních pacientů (n=49) měl losartan
číselně vyšší efekt u proteinurie (-44,5% (95% CI -64,8; -12,4) vs. -39,5% (95% CI -62,5; -2,2)) a
GFR (18,9 (95% CI 5,2; 32,5) vs. -13,4 (95% CI -27,3; 0,6) ml/min/1,73 m2.

Byla provedena otevřená, klinická studie hledající optimální dávku (dose-ranging) s cílem prostudovat
bezpečnost a účinnost losartanu u pediatrických pacientů s hypertenzí ve věku 6 měsíců až 6 let.
Celkově 101 pacientů bylo randomizováno do jedné ze tří různých skupin užívajících nezaslepenou
počáteční dávku losartanu: nízká dávka 0,1 mg/kg/den (n=33), střední dávka 0,3 mg/kg/den (n=34)
nebo vysoká dávka 0,7 mg/kg/den (n=34). Mezi těmito pacienty bylo identifikováno 27 dětí ve věku až 23 měsíců. Léčba užívaná ve studii byla titrována na vyšší dávku ve 3., 6. a 9. týdnu u pacientů,
kteří nedosáhli cílového tlaku krve a kteří ještě neužívali maximální dávku losartanu (1,4 mg/kg/den,
nesmí být překročeno 100 mg/den).

Z 99 pacientů léčených studovanou medikací, 90 pacientů pokračovalo v prodloužení studie s
následnými návštěvami každé 3 měsíce. Průměrná délka léčby činila 264 dní.

Celkově, průměrné snížení tlaku krve z výchozí hodnoty bylo podobné ve všech léčených skupinách
(změna oproti výchozí hodnotě u systolického krevního tlaku byla ve 3. týdnu -7,3 mmHg, u skupiny
užívající nízkou dávku, respektive -7,6 a -6,7 mmHg, u skupiny užívající střední dávku a vysokou
dávku, v uvedeném pořadí; snížení z výchozí hodnoty u diastolického tlaku ve 3. týdnu bylo -8,mmHg u skupiny užívající nízkou dávku, respektive -5,1 a -6,7 mmHg u skupiny užívající střední
dávku a vysokou dávku, v uvedeném pořadí), nicméně nedošlo ke statisticky významné na dávce
závislé odpovědi systolického a diastolického tlaku.

Losartan ve vysokých dávkách jako je 1,4 mg/kg, byl obecně u hypertenzních dětí ve věku 6 měsíců
až 6 let po 12 týdnech léčby dobře snášen. Celkový bezpečnostní profil byl mezi léčenými skupinami
srovnatelný.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po perorálním podání se losartan dobře vstřebává a podstupuje metabolismus prvního průchodu,
přičemž se vytváří aktivní metabolit karboxylové kyseliny a další neaktivní metabolity. Systémová
biologická dostupnost draselné soli losartanu je asi 33 %. Střední hodnoty maximálních koncentrací
losartanu se dosáhne během jedné hodiny a jeho aktivního metabolitu během 3 - 4 hodin.
Distribuce
Jak losartan, tak jeho aktivní metabolit jsou z 99 % vázány na bílkoviny plasmy, především na
albumin. Distribuční objem losartanu je 34 litrů.

Biotransformace
Asi 14 % intravenózně či perorálně podané dávky losartanu se přeměňuje na aktivní metabolit.
Po perorálním a intravenózním podání draselné soli losartanu značeného 14C je plasmatická
radioaktivita v krevním oběhu přisuzována především losartanu a jeho aktivnímu metabolitu. Asi
u 1 % sledovaných jedinců byla zjištěna minimální přeměna losartanu na aktivní metabolit.

Kromě aktivního metabolitu se tvoří neaktivní metabolity.

Eliminace
Plasmatická clearance losartanu je asi 600 ml/min a jeho aktivního metabolitu 50 ml/min. Renální
clearance losartanu je asi 74 ml/min a jeho aktivního metabolitu 26 ml/min. Při perorálním podávání
losartanu se přibližně 4 % dávky vyloučí v nezměněné podobě močí a asi 6 % dávky se vyloučí močí
v podobě aktivního metabolitu. Farmakokinetika losartanu a jeho aktivního metabolitu je v rozmezí
dávek až do 200 mg draselné soli losartanu, podané perorálně, lineární.

Po perorálním podání klesá plasmatická koncentrace losartanu a jeho aktivního metabolitu
polyexponenciálně s konečným poločasem asi 2 hodiny (losartan), respektive 6 - 9 hodin (aktivní
metabolit). Při podávání dávky 100 mg 1x denně se losartan ani jeho aktivní metabolit významně
nehromadí v plazmě.

K eliminaci draselné soli losartanu a jeho metabolitů přispívá jak vylučování do žluči, tak vylučování
močí. Po perorální dávce draselné soli losartanu značené 14C člověku se přibližně 35 % radioaktivity
zachytí v moči a 58 % ve stolici. Po intravenózním podání draselné soli losartanu značené 14C se
přibližně 43 % radioaktivity zachytí v moči a 50 % ve stolici.
Individuální rozdíly u pacientů
U starších hypertenzních pacientů nejsou plasmatické koncentrace losartanu a jeho aktivního
metabolitu zásadně odlišné od plasmatických koncentrací losartanu a jeho metabolitů pozorovaných u
mladých hypertonických pacientů.
U žen hypertoniček byly plasmatické hladiny losartanu až dvakrát vyšší než u mužů hypertoniků,
zatímco plasmatické hladiny aktivního metabolitu se mezi ženami a muži nelišily.

U pacientů s mírnou až středně těžkou alkoholickou jaterní cirhózou byly plasmatické hladiny
losartanu a jeho aktivního metabolitu po perorálním podání 5krát, respektive 1,7krát vyšší, než u
mladých mužských dobrovolníků (viz body 4.2 a 4.4).
Plasmatické koncentrace losartanu nejsou u pacientů s clearance kreatininu nad 10 ml/minutu
změněny. Plocha pod křivkou plasmatických koncentrací (AUC) losartanu je u dialýzovaných
pacientů 2krát větší než u pacientů s normální funkcí ledvin.

Plasmatické koncentrace aktivního metabolitu nejsou u pacientů s poruchou funkce ledvin ani u
pacientů na hemodialýze změněny.

Ani losartan, ani aktivní metabolit nelze hemodialýzou odstranit.

Farmakokinetika u pediatrických pacientů
Farmakokinetika losartanu byla studována na 50 hypertenzních pediatrických pacientech starších než
měsíc a mladších než 16 let po perorálním podávání přibližně 0,54 až 0,77 mg/kg losartanu
(průměrná hodnota dávek) jednou denně.

Výsledky ukázaly, že aktivní metabolit se z losartanu vytváří u všech věkových skupin. Výsledky
ukázaly zhruba podobné farmakokinetické parametry losartanu po perorálním podání u dětí do 1 roku
věku a batolat, předškolních dětí, dětí školního věku a dospívajících. Farmakokinetické parametry
metabolitu se mezi věkovými skupinami lišily větší měrou. Při porovnávání předškolních dětí
s dospívajícími byly tyto rozdíly statisticky významné. Expozice u kojenců/batolat byla srovnatelně
vysoká.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické údaje neodhalují žádná specifická rizika pro lidi na základě konvenčních studií obecné
farmakologie, genotoxicity a kancerogenního potenciálu. Ve studiích toxicity při opakovaných
dávkách navodilo podávání losartanu snížení počtu parametrů červených krvinek (erytrocyty,
hemoglobin, hematokrit), vzestup močovinového dusíku v séru a příležitostná zvýšení sérového
kreatininu, snížení hmotnosti srdce (bez histologického korelátu) a gastrointestinální změny (slizniční
léze, vředy, eroze, hemoragie). Stejně jako jiné látky, které přímo ovlivňují renin-angiotenzinový
systém, bylo u losartanu ukázáno, že indukuje nepříznivé účinky na pozdní vývoj plodu, což vede ke
smrti plodu a malformacím.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek
12, 5 mg potahované tablety
Jádro tablety:
mikrokrystalická celulosa
magnesium-stearát
povidon K koloidní bezvodý oxid křemičitý
sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A)

Potah tablety:
monohydrát laktosy
hypromelosa
oxid titaničitý (E 171)
makrogol indigokarmín (E 132)
50 mg a 100 mg potahované tablety
Jádro tablety:
mikrokrystalická celulosa
magnesium-stearát
povidon K koloidní bezvodý oxid křemičitý
sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A)

Potah tablety:
monohydrát laktosy
hypromelosa
oxid titaničitý (E 171)
makrogol

6.2. Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3. Doba použitelnosti

roky

50 mg a 100 mg potahované tablety:
Doba použitelnosti po prvním otevření:
Lahvička z HDPE:6 měsíců
Podmínky uchovávání po prvním otevření lahvičky:
Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání
12,5 mg potahované tablety
Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před
světlem.
50 mg/100 mg potahované tablety
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Podmínky uchovávání po prvním otevření lahvičky viz bod 6.3.

6.5. Druh obalu a velikost balení
12,5 mg :
Potahované tablety jsou baleny v PVC/PVDC/Al blistrech vložených do papírové krabičky.
50 mg/100 mg :
Potahované tablety jsou baleny v PVC/PVdC/Al blistrech nebo v HDPE lahvičce se šroubovacím
uzávěrem z PP vložených do papírové krabičky.

Velikost balení:
12,5 mg
Blistry:
7, 10, 14, 20, 21, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100 potahovaných tablet
Blistry s jednotlivými dávkami: 10x5, 14x4 potahovaných tablet
50 mg/100 mg
Blistry:
7, 10, 14, 20, 21, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100 potahovaných tablet
Blistry s jednotlivými dávkami: 10x5, 14x4 potahovaných tablet
Lahvičky: 250 potahovaných tablet
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. Držitel rozhodnutí o registraci

Sandoz s.r.o., Na Pankráci 1724/129, 140 00 Praha 4 - Nusle, Česká republika
8. Registrační číslo(a)
Sangona 12,5 mg: 58/480/08-C
Sangona 50 mg: 58/482/08-C
Sangona 100 mg: 58/484/08-C

9. Datum první registrace/prodloužení registrace

Datum první registrace: 20. 8. Datum posledního prodloužení registrace: 5. 4. 10. Datum revize textu

7. 2.