RUNAPLAX - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Runaplax 15 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje 15 mg rivaroxabanu.

Pomocné látky se známým účinkem
Jedna potahovaná tableta obsahuje 42,749 mg laktosy (jako monohydrátu) a
0,114 mg hlinitého laku oranžové žluti (E110).


Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Světle oranžové, kulaté, bikonvexní potahované tablety, s označením “15” na jedné straně, o průměru mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Dospělí
Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolizace u dospělých pacientů s nevalvulární fibrilací
síní s jedním nebo více rizikovými faktory, jako je městnavé srdeční selhání, hypertenze, věk 75 let a
vyšší, diabetes mellitus, prodělaná cévní mozková příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka.
Léčba hluboké žilní trombózy (HŽT) a plicní embolie (PE) a prevence recidivující hluboké žilní
trombózy a plicní embolie (PE) u dospělých (hemodynamicky nestabilní pacienti s PE viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Léčba žilního tromboembolismu (VTE) a prevence recidivy VTE u dětí a dospívajících ve věku do 18 let
a s tělesnou hmotností od 30 kg do 50 kg po minimálně 5 dnech úvodní parenterální antikoagulační léčby.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolizace u dospělích
Doporučená dávka je 20 mg jednou denně, což je také doporučená maximální dávka.
Léčba rivaroxabanem má být dlouhodobá za předpokladu, že přínos prevence cévní mozkové příhody a
systémové embolizace převáží riziko krvácení (viz bod 4.4).
Pokud dojde k vynechání dávky, má pacient užít rivaroxaban co nejdříve a pokračovat v užívání jednou
denně následující den podle doporučení. Dávka nemá být tentýž den zdvojnásobena, aby se nahradila
vynechaná dávka.

Léčba hluboké žilní trombózy, léčba plicní embolie a prevence recidivující hluboké žilní trombózy a plicní
embolie u dospělích
Doporučená dávka pro úvodní léčbu akutní hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie je 15 mg dvakrát
denně po dobu prvních tří týdnů a dále 20 mg jednou denně jako udržovací léčba a prevence hluboké žilní
trombózy a plicní embolie.
Krátkodobou léčbu (alespoň 3 měsíce) je třeba zvážit u pacientů s hlubokou žilní trombózou nebo plicní
embolií provokovanou významnými přechodnými rizikovými faktory (např. nedávným velkým
chirurgickým zákrokem nebo úrazem). Delší léčba se má zvážit u pacientů s provokovanou hlubokou
žilní trombózou nebo plicní embolií nesouvisející s významnými přechodnými rizikovými faktory, s
neprovokovanou hlubokou žilní trombózou nebo plicní embolií nebo recidivující hlubokou žilní
trombózou nebo plicní embolií v anamnéze.
Je-li indikována prodloužená prevence recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie (po dokončení
alespoň 6 měsíců léčby hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie), doporučená dávka je 10 mg jednou
denně. U pacientů, u nichž je riziko recidivující hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie pokládáno za
vysoké, například u pacientů s komplikovanými komorbiditami nebo u těch, u nichž se rozvinula
recidivující hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie v době prodloužené prevence užíváním
rivaroxabanu jednou denně, je třeba zvážit podávání rivaroxabanu jednou denně.
Volbu délky léčby a dávky je třeba provést individuálně po pečlivém zvážení přínosu léčby a rizika
krvácení (viz bod 4.4).
Časové období Dávkování Celková denní dávka
Léčba a prevence
recidivující hluboké
žilní trombózy a
plicní embolie
Den 1- 21 15 mg dvakrát denně 30 mg
Den 22 a dále 20 mg jednou denně 20 mg
Prevence recidivující
hluboké žilní
trombózy a plicní
embolie
Po dokončení alespoň
měsíců léčby
hluboké žilní
trombózy nebo plicní
embolie
10 mg jednou denně
nebo 20 mg jednou
denně
10 mg nebo
20 mg

K usnadnění změny dávkování po 21. dnu léčby z 15 mg na 20 mg při léčbě HŽT/PE je registrované
balení pro zahájení léčby rivaroxabanem pro první 4 týdny léčby.


Pokud dojde k vynechání dávky během té fáze léčby, kdy je přípravek podáván v dávce 15 mg dvakrát
denně (1. - 21. den), má pacient užít rivaroxaban co nejdříve, aby se zajistilo dávkování 30 mg
rivaroxabanu. V tomto případě mohou být užity dvě 15 mg tablety najednou. Pacient má pokračovat s
pravidelným užíváním dávky 15 mg dvakrát denně následující den podle doporučení.
Pokud dojde k vynechání dávky během té fáze léčby, kdy je přípravek podáván v jedné denní dávce (22.
den a dále), má pacient užít rivaroxaban co nejdříve a pokračovat s užíváním jednou denně následující
den podle doporučení. Dávka nemá být pro nahrazení vynechané dávky ve stejný den zdvojnásobena.

Léčba žilního tromboembolismu a prevence recidivy žilního tromboembolismu u dětí a
dospívajících
Léčba rivaroxabanem se má u dětí a dospívajících ve věku méně než 18 let zahájit až po minimálně dnech úvodní parenterální antikoagulační léčby (viz bod 5.1).

Dávka pro děti a dospívající se vypočítá na základě tělesné hmotnosti.
- Tělesná hmotnost od 30 do 50 kg:
doporučuje se dávka 15 mg rivaroxabanu jednou denně. Jedná se o maximální denní dávku.
- Tělesná hmotnost 50 kg nebo více:
doporučuje se dávka 20 mg rivaroxabanu jednou denně. Jedná se o maximální denní dávku.
- U pacientů s tělesnou hmotností nižší než 30 kg se řiďte pokyny uvedenými v souhrnu údajů
o přípravku s účinnou látkou rivaroxaban granule pro perorální suspenzi.

Tělesnou hmotnost dítěte je třeba sledovat a dávku pravidelně přehodnocovat, aby se udržela
výše terapeutické dávky. Úprava dávky by měla být provedena pouze na základě změn tělesné
hmotnosti.

Léčba má u dětí a dospívajících trvat nejméně 3 měsíce. Pokud je to klinicky nezbytné, lze ji prodloužit
až na 12 měsíců. U dětí nejsou k dispozici žádné údaje, jež by hovořily ve prospěch snížení dávky po
šesti měsících léčby. Po 3 měsících je třeba na individuální bázi vyhodnotit poměr přínos/riziko
pokračování léčby a vzít přitom v úvahu riziko recidivující trombózy/riziko potenciálního krvácení.

Pokud se dávka vynechá, je třeba vynechanou dávku užít co nejdříve po tomto zjištění, avšak
pouze v tentýž den. Není-li to možné, pacient má dávku vynechat a pokračovat následující
plánovanou dávkou. Pacient nemá užít dvě dávky, aby nahradil vynechanou dávku.

Převod z antagonistů vitaminu K (VKA) na rivaroxaban
- Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolizace:
Antagonisty vitaminu K je třeba vysadit a léčbu rivaroxabanem zahájit při hodnotě mezinárodního
normalizačního poměru (INR) ≤ 3,0.
- Léčba hluboké žilní trombózy, plicní embolie a prevence recidivy u pediatrických pacientů:
Antagonisty vitaminu K je třeba vysadit a léčbu rivaroxabanem zahájit při hodnotě INR ≤ 2,5.
Při převodu pacientů z antagonistů vitaminu K na rivaroxaban, budou po užití rivaroxabanu hladiny INR
falešně zvýšeny. Test INR není pro měření antikoagulační aktivity rivaroxabanu validní a proto nemá být
používán (viz bod 4.5).

Převod z rivaroxabanu na antagonisty vitaminu K (VKA)
Během přechodu z rivaroxabanu na antagonisty vitaminu K existuje možnost neadekvátní antikoagulace.

Během jakéhokoli převodu na alternativní antikoagulancia má být zajištěna kontinuální adekvátní
antikoagulace. Je třeba uvést, že rivaroxaban může přispět ke zvýšení INR.
U pacientů, kteří jsou převáděni z rivaroxabanu na antagonisty vitaminu K mají být tito antagonisté
podáváni současně, dokud není hladina INR ≥ 2,0. Po dobu prvních dvou dnů fáze převodu má být
použito standardní úvodní dávkování antagonistů vitaminu K s následným dávkováním těchto antagonistů
na základě testování INR. Během doby, kdy pacienti užívají jak rivaroxaban tak antagonisty vitaminu K
nemá být prováděno testování INR dříve než 24 hodin po předchozí dávce, ale před další dávkou
rivaroxabanu. Jakmile je rivaroxaban vysazen, může být testování INR spolehlivě provedeno minimálně
24 hodin po poslední dávce (viz body 4.5 a 5.2).

Pediatričtí pacienti
Je nutné, aby děti převáděné z rivaroxabanu na VKA pokračovaly v užívání rivaroxabanu ještě 48 hodin
po první dávce VKA. Po 2 dnech současného podávání je třeba stanovit hodnotu INR před další
plánovanou dávkou rivaroxabanu. Doporučuje se, aby současné podávání rivaroxabanu a VKA
pokračovalo do doby, než INR dosáhne hodnoty ≥ 2,0. Jakmile bude rivaroxaban vysazen, lze INR
spolehlivě vyhodnotit 24 hodin po poslední dávce (viz výše a bod 4.5).


Převod z parenterálních antikoagulancií na rivaroxaban
U dospělých a pediatrických pacientů, kteří dostávají parenterální antikoagulancia, přerušte podávání
parenterálního antikoagulancia a začněte léčbu rivaroxabanem v rozmezí 0 až 2 hodiny před tím, než má
dojít k dalšímu plánovanému podání parenterálního přípravku (např. nízkomolekulární hepariny) nebo v
době vysazení kontinuálně podávaného parenterálního přípravku (např. intravenózní nefrakciovaný
heparin).

Převod z rivaroxabanu na parenterální antikoagulancia
Vysaďte rivaroxaban a podejte první dávku parenterálního antikoagulancia v době, kdy má být užita další
dávka rivaroxabanu.

Zvláštní populace
Porucha funkce ledvin u dospělých
Omezené klinické údaje u nemocných s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 15-ml/min) signalizují, že u této populace pacientů jsou plazmatické koncentrace rivaroxabanu významně
zvýšeny. Rivaroxaban je proto u těchto pacientů nutno užívat s opatrností. Použití se nedoporučuje u
pacientů s clearance kreatininu < 15 ml/min (viz body 4.4 a 5.2).
U pacientů se středně těžkou (clearance kreatininu 30-49 ml/min) nebo těžkou (clearance kreatininu 29 ml/min) poruchou funkce ledvin platí následující doporučení pro dávkování:
• pro prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolizace u pacientů s nevalvulární fibrilací
síní je doporučené dávkování 15 mg jednou denně (viz bod 5.2),
• pro léčbu hluboké žilní trombózy, léčbu plicní embolie a prevenci recidivující hluboké žilní
trombózy a plicní embolie: pacienti mají být léčeni dávkou 15 mg dvakrát denně po dobu prvních
tří týdnů.
• Poté, když je doporučená dávka 20 mg jednou denně, je třeba zvážit snížení dávky z 20 mg jednou
denně na 15 mg jednou denně, pokud u pacienta riziko krvácení převáží riziko vzniku recidivující
HŽT a PE. Doporučení pro použití dávky 15 mg je založeno na farmakokinetickém modelu a

nebylo v těchto klinických podmínkách studováno (viz body 4.4, 5.1 a 5.2). Je-li doporučená dávka
10 mg jednou denně, není třeba žádná úprava doporučené dávky.
Úprava dávky není nutná u pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 50-ml/min) (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

- Děti a dospívající s mírnou poruchou funkce ledvin (stupeň glomerulární filtrace
50- 80 ml/min/1,73 m2): úprava dávky není nutná na základě údajů u dospělých a omezených
údajů u pediatrické populace (viz bod 5.2).
- Děti a dospívající se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin (stupeň glomerulární
filtrace
˂ 50 ml/min/1,73 m2): podávání rivaroxabanu se nedoporučuje, protože k dispozici nejsou
žádné klinické údaje (viz bod 4.4).


Porucha funkce jater
Rivaroxaban je kontraindikován u pacientů s jaterním onemocněním, které je spojeno s koagulopatií a
klinicky relevantním rizikem krvácení, včetně cirhotických pacientů s klasifikací Child Pugh B a C (viz
body 4.3 a 5.2). U dětí s poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné klinické údaje.

Starší populace
Dávky bez úprav (viz bod 5.2).

Tělesná hmotnost
U dospělých dávky bez úprav (viz bod 5.2).
U pediatrických pacientů je dávka určena na základě tělesné hmotnosti.

Pohlaví
Dávky bez úprav (viz bod 5.2).



Pacienti podstupující kardioverzi
Léčba rivaroxabanem může být zahájena nebo v ní lze pokračovat u pacientů, jejichž stav vyžaduje
provedení kardioverze.
U pacientů podstupujících transezofageální echokardiografií (TEE) řízenou kardioverzi, kteří nebyli
předem léčeni antikoagulancii, má být léčba rivaroxabanem zahájena nejméně 4 hodiny před kardioverzí,
aby byla zajištěna odpovídající antikoagulace (viz body 5.1 a 5.2). Před provedením kardioverze je třeba
u všech pacientů usilovat o potvrzení, že pacient užíval rivaroxaban, jak bylo předepsáno. Při
rozhodování o zahájení léčby a o jejím trvání se musí vzít v úvahu pokyny dané doporučením pro
antikoagulační léčbu pacientů podstupujících kardioverzi.


Pacienti s nevalvulární fibrilací síní, kteří podstupují PCI (perkutánní koronární intervenci) s implantací
stentu
U pacientů s nevalvulární fibrilací síní, kteří potřebují perorální antikoagulaci a podstupují PCI s
implantací stentu, existují omezené zkušenosti s podáváním snížené dávky 15 mg rivaroxabanu jednou
denně (nebo 10 mg rivaroxabanu jednou denně u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin
[clearance kreatininu 30 - 49 ml/min]) současně s inhibitorem P2Y12 po dobu nejvýše 12 měsíců (viz
body 4.4 a 5.1).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost rivaroxabanu u dětí ve věku od 0 do 18 let nebyla v indikaci prevence cévní
mozkové příhody a systémové embolizace u pacientů s nevalvulární fibrilací síní stanovena. Žádné jiné
údaje nejsou k dispozici. Z toho důvodu se přípravek nedoporučuje k použití u dětí ve věku méně než let v jiné indikaci, než je léčba VTE a prevence recidivy VTE.

Způsob podání
Dospělí
Perorální podání.
Tablety se mají užívat s jídlem (viz bod 5.2).

Rozdrcení tablet
Pacientům, kteří nejsou schopni polykat celé tablety, může být tableta rivaroxabanu před užitím rozdrcena
a smíchána s vodou nebo s jablečným pyré, a poté podána perorálně. Po podání rozdrcené potahované
tablety rivaroxabanu 15 mg nebo 20 mg musí být dávka okamžitě následována jídlem.
Rozdrcená tableta může být také podána gastrickou sondou (viz body 5.2 a 6.6).

Děti a dospívající s tělesnou hmotností 30 kg až 50 kg
K perorálnímu podání.

Pacienty je třeba poučit, aby tabletu spolkli vcelku a zapili ji tekutinou; je také třeba užívat tablety s
jídlem (viz bod 5.2). Tablety se mají užívat v intervalu přibližně 24 hodin.

Pokud pacient dávku okamžitě vyplivne nebo do 30 minut po jejím podání zvrací, je třeba podat
novou dávku. Jestliže však pacient zvrací více než 30 minut po užití dávky, nová dávka se podávat
nemá a další dávku má pacient užít, jak bylo předepsáno.

Tablety se nesmí dělit s cílem podat pacientovi jen část dávky obsažené v tabletě.

Rozdrcení tablet
U pacientů, kteří nemohou spolknout celou tabletu, je třeba použít přípravek s účinnou látkou
rivaroxaban, granule pro perorální suspenzi.
Jsou-li předepsány dávky 15 mg nebo 20 mg rivaroxabanu a perorální suspenze není okamžitě k
dispozici, je možné podat uvedené dávky rozdrcením 15mg nebo 20mg tablety a jejím smísením s vodou
nebo jablečným pyré, a to bezprostředně před použitím a perorálním podáním.
Rozdrcená tableta může být také podána nazogastrickou sondou nebo gastrickou vyživovací sondou (viz

body 5.2 a 6.6).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Aktivní klinicky významné krvácení.
Léze nebo stavy, které jsou považovány za významné riziko závažného krvácení. Mohou mezi ně patřit
současné nebo nedávno prodělané ulcerace gastrointestinálního traktu, přítomnost maligních nádorů s
vysokým rizikem krvácení, nedávno prodělané poranění mozku nebo míchy, operace mozku, míchy nebo
oka v nedávné době, intrakraniální krvácení v nedávné době, jícnové varixy nebo podezření na ně,
arteriovenózní malformace, cévní aneurysma nebo významné cévní abnormality v míše nebo mozku.
Souběžná léčba jinými antikoagulačními přípravky, např. nefrakcionovaným heparinem (UFH),
nízkomolekulárními hepariny (enoxaparin, dalteparin atd), heparinovými deriváty (fondaparinux atd),
perorálními antikoagulancii (warfarin, dabigatran etexilát, apixaban, atd.), s výjimkou specifických
situací, kdy je pacient převáděn z antikoagulační léčby (viz bod 4.2), nebo když je podáván UFH v
dávkách nezbytných pro udržení průchodnosti centrálního žilního nebo arteriálního katetru (viz bod 4.5).
Jaterní onemocnění, které je spojeno s koagulopatií a klinicky relevantním rizikem krvácení, včetně
pacientů s cirhózou s klasifikací Child Pugh B a C (viz bod 5.2).

Těhotenství a kojení (viz bod 4.6).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

V průběhu léčby se doporučuje pacienta klinicky sledovat v souladu s praxí běžnou při podávání
antikoagulační léčby.

Riziko krvácení
Jako v případě jiných antikoagulancií, u pacientů užívajících rivaroxaban mají být pečlivě sledovány
známky krvácení. Doporučuje se opatrnost při použití přípravku v případě zvýšeného rizika krvácení.
Pokud se objeví závažné krvácení, podávání rivaroxabanu je třeba přerušit (viz bod 4.9).
V klinických studiích bylo během dlouhodobé léčby rivaroxabanem ve srovnání s léčbou VKA častěji
pozorováno slizniční krvácení (tj. epistaxe, gingivální, gastrointestinální a genitourinární krvácení včetně
abnormálního vaginálního nebo silnějšího menstruačního krvácení) a anémie. Proto, kromě adekvátního
klinického sledování, pokud je shledáno vhodným, může být přínosem pro detekci okultního krvácení a
kvantifikaci klinického významu zjevného krvácení laboratorní vyšetření hemoglobinu / hematokritu.
U několika podskupin pacientů (podrobně uvedených dále) hrozí zvýšené riziko krvácení. Tyto pacienty
je třeba pečlivě sledovat, zda se po zahájení léčby neobjeví známky a příznaky krvácivých komplikací a
anémie (viz bod 4.8).
Při jakémkoli nevysvětlitelném poklesu hladin hemoglobinu nebo krevního tlaku je třeba hledat místo
krvácení.
Přestože léčba rivaroxabanem nevyžaduje rutinní monitorování expozice, hladiny rivaroxabanu měřené
kalibrovanou kvantitativní analýzou anti-faktoru Xa mohou být užitečné ve výjimečných situacích, kdy
znalost expozice rivaroxabanu může pomoci při klinických rozhodováních, např. při předávkování nebo
při urgentních chirurgických zákrocích (viz body 5.1 a 5.2).

Pediatrická populace

Existují jen omezené údaje o dětech s trombózou mozkových žil a splavů, které mají infekci CNS (viz
bod 5.1). Před léčbou a během léčby je třeba pečlivě vyhodnocovat riziko krvácení.

Porucha funkce ledvin
U dospělých pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) mohou být
plazmatické
hladiny rivaroxabanu významně zvýšeny (1,6 násobek průměru), což může vést ke zvýšenému riziku
krvácení. Rivaroxaban je u pacientů s clearance kreatininu 15-29 ml/min nutno používat s opatrností.
Použití se nedoporučuje u pacientů s clearance kreatininu < 15 ml/min (viz body 4.2 a 5.2). Rivaroxaban
musí být používán s opatrností u pacientů s poruchou funkce ledvin, kteří současně užívají jiné léčivé
přípravky, které zvyšují koncentraci rivaroxabanu v plazmě (viz bod 4.5).
Rivaroxaban se nedoporučuje u dětí a dospívajících se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce
ledvin (stupeň glomerulární filtrace ˂ 50 ml/min/1,73 m2), protože nejsou k dispozici žádné klinické
údaje.

Interakce s jinými léčivými přípravky
Použití rivaroxabanu se nedoporučuje u pacientů současně léčených systémovými azolovými
antimykotiky (jako jsou ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol a posakonazol) nebo inhibitory proteázy
HIV (například ritonavir). Tyto léčivé látky jsou silnými inhibitory systémů CYP3A4 a P-gp, a proto
mohou zvyšovat plazmatické koncentrace rivaroxabanu v klinicky významném rozsahu (v průměru 2,násobek), což může vést ke zvýšenému riziku krvácení. U dětí podstupujících souběžnou systémovou
léčbu silnými inhibitory jak CYP3A4, tak P-gp nejsou k dispozici žádné klinické údaje (viz bod 4.5).

Je třeba postupovat opatrně, pokud jsou pacienti současně léčeni léčivými přípravky ovlivňujícími krevní
srážlivost, jako jsou například nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID), kyselina acetylsalicylová a
inhibitory agregace trombocytů nebo selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) či
inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI). U pacientů s rizikem vředové
gastrointestinální choroby lze zvážit vhodnou profylaktickou léčbu (viz bod 4.5).

Jiné rizikové faktory krvácení
Podobně jako v případě jiných antitrombotik, se použití rivaroxabanu nedoporučuje u pacientů se
zvýšeným rizikem krvácení, například:
• vrozené nebo získané krvácivé poruchy
• léčbou neupravená těžká arteriální hypertenze
• jiné gastrointestinální onemocnění bez aktivní ulcerace, které může potenciálně vést ke krvácivým
komplikacím (např. zánětlivé střevní onemocnění, esofagitida, gastritida a gastroesofageální
refluxní choroba)
• cévní retinopatie
• bronchiektázie nebo plicní krvácení v anamnéze.

Pacienti s nádorovým onemocněním
Pacienti s maligním onemocněním mohu mít současně vyšší riziko krvácení a trombózy. Individuální
prospěch z antitrombotické léčby musí být zvážen oproti riziku krvácení u pacientů s aktivním

nádorovým onemocněním v závislosti na umístění nádoru, protinádorové léčbě, a stádiu nemoci. Nádory
lokalizované v gastrointestinálním nebo genitourinálním traktu jsou spojovány se zvýšeným rizikem
krvácení během léčby rivaroxabanem. U pacientů s maligními nádory s vysokým rizikem krvácení je
použití rivaroxabanu kontraindikováno (viz bod 4.3).

Pacienti s chlopenními náhradami
Rivaroxaban by se neměl používat k tromboprofylaxi u pacientů, kteří nedávno podstoupili
transkatétrovou náhradu aortální chlopně (TAVR). Bezpečnost a účinnost rivaroxabanu nebyly
hodnoceny u pacientů s implantovanými srdečními chlopněmi; proto neexistují žádné údaje podporující
tvrzení, že rivaroxaban poskytuje odpovídající antikoagulaci u této skupiny pacientů. Léčba
rivaroxabanem se u těchto pacientů nedoporučuje.

Pacienti s antifosfolipidovým syndromem
Přímo působící perorální antikoagulancia (DOAC) zahrnující rivaroxaban nejsou doporučena u pacientů s
trombózou v anamnéze, u nichž byl diagnostikován antifosfolipidový syndrom. Zvláště u pacientů s trojí
pozitivitou (na lupus antikoagulans, antikardiolipinové protilátky a protilátky proti beta 2-glykoproteinu
I) by mohla být léčba DOAC spojena se zvýšeným výskytem recidivujících trombotických příhod v
porovnání s léčbou antagonisty vitaminu K.

Hemodynamicky nestabilní pacienti s plicní embolií nebo pacienti, kteří vyžadují trombolýzu nebo plicní
embolektomii
Rivaroxaban se nedoporučuje používat jako alternativní léčbu k nefrakcionovanému heparinu u pacientů s
plicní embolií, kteří jsou hemodynamicky nestabilní nebo kteří mohou podstoupit trombolýzu nebo plicní
embolektomii, protože bezpečnost a účinnost rivaroxabanu nebyla pro tyto klinické situace stanovena.

Pacienti s nevalvulární fibrilací síní, kteří podstupují PCI s implantací stentu
Klinická data jsou k dispozici z intervenční studie s primárním cílem posoudit bezpečnost u pacientů s
nevalvulární fibrilací síní, kteří podstupují PCI s implantací stentu. Údaje o účinnosti u této skupiny
pacientů jsou omezené (viz body 4.2 a 5.1). U pacientů s cévní mozkovou příhodou/tranzitorní
ischemickou atakou (TIA) v anamnéze nejsou k dispozici žádné údaje.

Spinální / epidurální anestezie nebo punkce
Pokud je u pacienta provedena neuroaxiální anestezie (spinální či epidurální anestezie) nebo spinální resp.
epidurální punkce, u pacientů preventivně léčených antitrombotiky pro prevenci tromboembolických
komplikací hrozí riziko vývinu epidurálního či spinálního hematomu, který může vyústit v dlouhodobou
nebo trvalou paralýzu. Riziko těchto příhod může dále zvýšit epidurální katetr dlouhodobě zavedený po
operaci, nebo současné použití léčivých přípravků ovlivňujících krevní srážlivost. Riziko může také
zvýšit provedení traumatické nebo opakované epidurální či spinální punkce. Pacienty je třeba často
monitorovat, zda nejeví známky a příznaky neurologického poškození (například necitlivost nebo slabost
dolních končetin, dysfunkce střev nebo močového měchýře). Pokud se zjistí neurologické potíže, je nutno
urgentně stanovit diagnózu a zajistit léčbu. Před neuroaxiální intervencí lékař zváží potenciální přínos a
riziko u pacientů na antikoagulační terapii i u pacientů, kde hodlá antikoagulační léčbu podat v rámci
tromboprofylaxe. S použitím 15 mg rivaroxabanu v těchto situacích nejsou klinické zkušenosti. Ke
snížení možného rizika krvácení během současného užívání rivaroxabanu při neuroaxiální (spinální nebo
epidurální) anestezii nebo spinální punkci se bere v úvahu farmakokinetický profil rivaroxabanu.

Zavedení nebo odstranění epidurálního katetru nebo lumbální punkci je nejlépe provést, když je
odhadovaný antikoagulační účinek rivaroxabanu nízký. Přesný čas, kdy je u každého pacienta
antikoagulační účinek dostatečně nízký, však není znám, a tuto skutečnost je třeba mít na paměti při
zvažování naléhavosti diagnostických postupů.
Odstranění epidurálního katetru má být na základě farmakokinetických vlastností nejméně za dobu
představující 2x poločas, to je nejméně 18 hodin u mladých pacientů a 26 hodin u starších pacientů po
posledním podání rivaroxabanu (viz bod 5.2).
Další dávka rivaroxabanu se nepodává dříve než 6 hodin po vyjmutí katetru.
Pokud dojde k traumatické punkci, podávání rivaroxabanu se odloží o 24 hodin.
Ve vztahu k době zavedení či vyjmutí neuroaxiálního katétru u dětí užívajících rivaroxaban nejsou k
dispozici žádné údaje. V takových případech je třeba rivaroxaban vysadit a zvážit krátkodobě působící
parenterální antikoagulancium.

Doporučení pro dávkování před a po invazivních procedurách a chirurgickém výkonu
Pokud je nutná invazivní procedura nebo chirurgický zákrok, má být rivaroxaban 15 mg vysazen
minimálně 24 hodin před zákrokem, pokud je to podle posouzení lékaře možné.
Pokud není možné výkon odložit, je třeba posoudit zvýšené riziko krvácení s ohledem na neodkladnost
zákroku.
Léčba rivaroxabanem má být znovu zahájena po invazivní proceduře nebo chirurgickém zákroku co
nejdříve, pokud to situace umožní a pokud je podle úsudku ošetřujícího lékaře dosaženo odpovídající
hemostázy (viz bod 5.2).

Starší populace
Se zvyšujícím se věkem se může zvyšovat riziko krvácení (viz bod 5.2).

Kožní reakce
V souvislosti s užíváním rivaroxabanu byly hlášeny po uvedení přípravku na trh závažné kožní reakce,
včetně Stevens-Johnsonova syndromu / toxické epidermální nekrolýzy a DRESS syndromu (viz bod 4.8).
Zdá se, že pacienti jsou nejvíce ohroženi výskytem těchto reakcí v rané fázi léčby: nástup reakce se
objevil ve většině případů během prvních týdnů léčby. Rivaroxaban musí být vysazen při prvním výskytu
závažné kožní vyrážky (např. při jejím šíření, intenzifikaci a/nebo tvorbě puchýřů), nebo při jakékoliv jiné
známce hypersenzitivity spolu se slizničními lézemi.

Informace o pomocných látkách
Přípravek Runaplax obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy,
úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento přípravek užívat.
Přípravek Runaplax obsahuje hlinitý lak oranžové žluti (E 110). Tato pomocná látka může způsobit
alergické reakce.
Přípravek Runaplax obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné potahované tabletě, to znamená,
že je v podstatě “bez sodíku”.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Rozsah interakcí u pediatrické populace není znám. Údaje o níže uvedených interakcích byly zjištěny u
dospělých; u pediatrické populace je třeba vzít v úvahu upozornění v bodě 4.4.

Inhibitory CYP3A4 a P-gp
Současné podávání rivaroxabanu s ketokonazolem (400 mg jednou denně) nebo ritonavirem (600 mg
dvakrát denně) vedlo k 2,6 resp. 2,5 násobnému nárůstu průměrné hodnoty AUC rivaroxabanu a 1,7 resp.
1,6 násobnému nárůstu jeho průměrné hodnoty Cmax, s významným zesílením farmakodynamických
účinků, což může vést ke zvýšenému riziku krvácení. Proto se použití rivaroxabanu nedoporučuje u
pacientů užívajících současně systémová azolová antimykotika, jako je ketokonazol, itrakonazol,
vorikonazol a posakonazol, nebo inhibitory proteázy HIV. Tyto léčivé látky jsou silnými inhibitory
systémů CYP3A4 a současně P-gp (viz bod 4.4).

Léčivé látky silně inhibující pouze jednu z metabolických cest eliminace rivaroxabanu (buď CYP3A4,
nebo P-gp) podle všeho zvyšují plazmatické koncentrace rivaroxabanu méně. Například klaritromycin
(500 mg dvakrát denně), který zřejmě silně inhibuje CYP3A4 a středně P-gp, způsobuje 1,5 násobný
nárůst průměrných hodnot AUC rivaroxabanu a 1,4 násobný nárůst Cmax.
Interakce s klaritromycinem pravděpodobně není u většiny pacientů klinicky významná, ale může být
potenciálně významná u vysoce rizikových pacientů (Pacienti s poruchou funkce ledvin: viz bod 4.4).

Erythromycin (500 mg třikrát denně), který mírně inhibuje 3A4 a P-gp, způsobuje 1,3 násobný nárůst
průměrných hodnot AUC a Cmax rivaroxabanu. Interakce s erythromycinem pravděpodobně není u většiny
pacientů klinicky významná, ale může být potenciálně významná u vysoce rizikových pacientů.
U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin vedl erythromycin (500 mg třikrát denně) k 1,8 násobnému
nárůstu průměrné hodnoty AUC rivaroxabanu a 1,6 násobnému nárůstu Cmax ve srovnání s pacienty s
normální renální funkcí. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin vedl erythromycin k 2,násobnému nárůstu průměrné hodnoty AUC rivaroxabanu a 1,6 násobnému nárůstu v Cmax ve srovnání s
pacienty s normální renální funkcí. Účinek erythromycinu je aditivní k poruše funkce ledvin (viz bod 4.4).

Flukonazol (400 mg jednou denně), který je považován za středně silný inhibitor CYP3A4, vedl k 1,násobnému zvýšení průměrných hodnot AUC rivaroxabanu a k 1,3 násobnému zvýšení průměrné Cmax.
Interakce s flukonazolem pravděpodobně není u většiny pacientů klinicky významná, ale může být
potenciálně významná u vysoce rizikových pacientů (Pacienti s poruchou funkce ledvin: viz bod 4.4).

Dronedaron nemá být podáván spolu s rivaroxabanem, vzhledem k omezeným klinickým údajům, které
jsou k dispozici.

Antikoagulační přípravky
Po kombinovaném podávání enoxaparinu (40 mg, jednorázová dávka) s rivaroxabanem (10 mg,
jednorázová dávka) byl zjištěn aditivní vliv na inhibici faktoru Xa, a to bez dalších účinků na výsledky
testů srážení krve (PT, aPTT). Enoxaparin neovlivňoval farmakokinetiku rivaroxabanu.
Vzhledem ke zvýšenému riziku krvácení je třeba postupovat opatrně, pokud jsou pacienti současně léčeni
jinými antikoagulačními přípravky (viz body 4.3 a 4.4).

NSAID / inhibitory agregace trombocytů

Při současném podávání rivaroxabanu (15 mg) a 500 mg naproxenu nebylo zjištěno klinicky relevantní
prodloužení doby krvácení. Některé osoby však mohou mít silnější farmakodynamickou odezvu. Žádné
klinicky významné farmakokinetické ani farmakodynamické interakce nebyly zjištěny při současném
podání rivaroxabanu s 500 mg kyseliny acetylsalicylové.
Klopidogrel (nasycovací dávka 300 mg, poté udržovací dávka 75 mg) nevykazoval farmakokinetické
interakce s rivaroxabanem (15 mg), ale u části populace pacientů došlo k relevantnímu nárůstu doby
krvácení, který nekoreloval s agregací trombocytů, ani hladinami P-selektinu nebo receptoru GPIIb/IIIa.
Postupovat opatrně je třeba, pokud jsou pacienti současně léčeni NSAID (včetně kyseliny
acetylsalicylové) a inhibitory agregace trombocytů, protože tyto léčivé přípravky obvykle zvyšují riziko
krvácení (viz bod 4.4).

SSRI/SNRI
Stejně jako u jiných antikoagulačních přípravků je možné, že pacienti budou v případě současného
užívání s přípravky SSRI nebo SNRI v důsledku jejich hlášeného účinku na krevní destičky vystaveni
zvýšenému riziku krvácení. Při současném užívání v klinickém programu s rivaroxabanem byla u všech
léčebných skupin pozorována numericky vyšší četnost závažného i méně závažného klinicky
významného krvácení.

Warfarin
Převod pacientů z antagonisty vitamínu K warfarinu (INR 2,0 až 3,0) na rivaroxaban (20 mg) nebo z
rivaroxabanu (20 mg) na warfarin (INR 2,0 až 3,0) zvýšil protrombinový čas/INR (Neoplastin) více než
aditivně (mohou být pozorovány jednotlivé hodnoty INR až 12), přičemž vliv na aPTT, inhibici aktivity
faktoru Xa a potenciál endogenního trombinu byl aditivní.
Pokud je potřeba testovat farmakodynamické účinky rivaroxabanu během fáze převodu, mohou se použít
testy anti-faktor Xa aktivity, PiCT a Heptest, protože tyto testy nebyly warfarinem ovlivněny. Čtvrtý den
po poslední dávce warfarinu odrážely všechny testy (včetně testů PT, aPTT, inhibice aktivity faktoru Xa a
ETP) pouze účinek rivaroxabanu.
Pokud je potřeba testovat farmakodynamické účinky warfarinu během fáze převodu lze použít měření
INR při Cmin h rivaroxabanu (24 hodin po předchozím užití rivaroxabanu), protože tento test je v tento
okamžik minimálně ovlivněn rivaroxabanem.
Mezi warfarinem a rivaroxabanem nebyla pozorována žádná farmakokinetická interakce.

Induktory CYP3ASoučasné podávání rivaroxabanu se silným induktorem CYP3A4 rifampicinem vedlo k přibližně 50%
poklesu průměrné hodnoty AUC rivaroxabanu, s odpovídajícím poklesem farmakodynamického účinku.
Současné použití rivaroxabanu s jinými silnými induktory CYP3A4 (například fenytoinem,
karbamazepinem, fenobarbitalem nebo třezalkou (Hypericum perforatum)) může také vést ke snížení
plazmatických koncentrací rivaroxabanu. Proto je třeba se vyhnout současnému podávání silných
induktorů CYP3A4, pokud není pacient pozorně sledován kvůli známkám a příznakům trombózy.

Jiné současně podávané léky
Žádné klinicky významné farmakokinetické nebo farmakodynamické interakce nebyly zjištěny při
současném podávání rivaroxabanu s midazolamem (substrát CYP3A4), digoxinem (substrát P-gp),
atorvastatinem (substrát CYP3A4 a P-gp) nebo omeprazolem (inhibitor protonové pumpy). Rivaroxaban
neinhibuje ani neindukuje významné izoformy CYP jako je CYP3A4.


Laboratorní parametry
Parametry srážení krve (například PT, aPTT, HepTest) jsou ovlivněny podle očekávání na základě
mechanismu působení rivaroxabanu (viz bod 5.1).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Bezpečnost a účinnost rivaroxabanu u těhotných žen nebyly stanoveny. Studie na zvířatech prokázaly
reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Vzhledem k možné reprodukční toxicitě, známému riziku krvácení a
důkazu, že rivaroxaban prochází placentou, je rivaroxaban kontraindikován v těhotenství (viz bod 4.3).
Ženy ve fertilním věku musí během léčby rivaroxabanem zabránit otěhotnění.

Kojení
Bezpečnost a účinnost rivaroxabanu u kojících žen nebyly stanoveny. Údaje z experimentů na zvířatech
signalizují, že je rivaroxaban vylučován do mléka. Podávání rivaroxabanu je během kojení
kontraindikováno (viz bod 4.3). Je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit / přerušit léčbu.

Fertilita
Nebyly provedeny žádné specifické studie užívání rivaroxabanu u lidí s cílem vyhodnotit účinky na
fertilitu. Ve studii samčí a samičí fertility na potkanech nebyly pozorovány žádné účinky (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Rivaroxaban má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Byly hlášeny nežádoucí účinky jako
synkopa (frekvence výskytu: méně časté) a závrať (frekvence výskytu: časté) (viz bod 4.8). Pacienti, kteří
zaznamenali tyto nežádoucí účinky, nemají řídit vozidla a obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostních informací
Bezpečnost rivaroxabanu byla hodnocena ve třinácti pivotních studiích fáze III (viz Tabulka 1).
Celkem bylo 69 608 dospělých pacientů léčených rivaroxabanem v devatenácti studiích fáze III a
412 dětských pacientů ve dvou studiích fáze II a jedné studii fáze III.

Tabulka 1: Počet hodnocených pacientů, celková denní dávka a maximální délka léčby ve studiích
fáze III u dospělých a pediatrických pacientů
Indikace Počet
pacientů*
Celková denní dávka Maximální
délka léčby
Prevence žilního tromboembolismu
(VTE) u dospělých pacientů
6097 10 mg 39 dnů

podstupujících elektivní náhradu
kyčelního nebo kolenního kloubu
Prevence VTE u
nechirurgických pacientů
3997 10 mg 39 dnů
Léčba hluboké žilní trombózy (HŽT)
a plicní
embolie (PE) a prevence recidivující
hluboké
žilní trombózy a plicní embolie
6790 1.-21. den: 30 mg
22. den a dále: 20 mg
Po minimálně 6 měsících:
10 mg nebo 20 mg
21 měsíců
Léčba VTE a prevence recidivy VTE
u donošených novorozenců a dětí ve
věku méně než 18 let po zahájení
standardní antikoagulační léčby
329 Dávka upravená vzhledem
k tělesné hmotnosti s cílem
dosáhnout podobné
expozice, jaká byla
pozorována
u dospělých s HŽT
léčených 20 mg
rivaroxabanu jednou denně
12 měsíců
Prevence cévní mozkové příhody
a systémové embolizace u pacientů
s nevalvulární fibrilací síní
7750 20 mg 41 měsíců
Prevence aterotrombotických příhod u
pacientů po AKS
10225 5 mg nebo 10 mg,
podávaných společně s
ASA
nebo s kombinací ASA
plus
klopidogrel či tiklopidin
31 měsíců
Prevence aterotrombotických příhod u
pacientů s ICHS/PAD
18244 5 mg podávaných společně
s ASA nebo 10 mg v
monoterapii
47 měsíců
256** 5 mg podávaných společně
s ASA
42 měsíců
*Pacienti, kteří dostali alespoň jednu dávku rivaroxabanu
** Ze studie VOYAGER PAD

Nejčastěji hlášenými nežádoucí účinky u pacientů, kteří dostávali rivaroxaban, byla krvácení (viz také
bod 4.4 a níže uvedený "Popis vybraných nežádoucích účinků") (Tabulka 2). Nejčastěji hlášeným
krvácením byla epistaxe (4,5 %) a gastrointestinální krvácení (3,8 %).

Tabulka 2: Četnost příhod krvácení* a anémie u dospělých a pediatrických pacientů vystavených
rivaroxabanu v dokončených studiích fáze III:
Indikace Jakékoli krvácení Anémie

Prevence žilního
tromboembolismu (VTE) u
dospělých pacientů
podstupujících elektivní
náhradu kyčelního nebo
kolenního kloubu
6,8 % pacientů 5,9 % pacientů
Prevence žilního
tromboembolismu u
hospitalizovaných
nechirurgických pacientů
12,6 % pacientů 2,1 % pacientů
Léčba hluboké žilní trombózy
a plicní embolie a prevence
jejich recidivy
23 % pacientů 1,6 % pacientů
Léčba VTE a prevence
recidivy VTE u donošených
novorozenců a dětí ve věku
méně než 18 let po zahájení
standardní antikoagulační
léčby
39,5 % pacientů 4,6 % pacientů
Prevence cévní mozkové
příhody a systémové
embolizace u pacientů s
nevalvulární fibrilací síní
28 na 100 pacientoroků 2,5 na 100 pacientoroků
Prevence aterotrombotických
příhod u pacientů po AKS
22 na 100 pacientoroků 1,4 na 100 pacientoroků
Prevence aterotrombotických
příhod u pacientů s
ICHS/PAD
6,7 na 100 pacientoroků 0,15 na 100 pacientoroků**
8,38 na
100 pacientoroků#
0,74 na
100 pacientoroků***#
* Pro všechny studie s rivaroxabanem byly sbírány, hlášeny a posouzeny všechny příhody krvácení.
** Ve studii COMPASS byla nízká incidence anémie, protože byl použit selektivní přístup při sběru
nežádoucích příhod.
*** Byl použit selektivní přístup ke shromažďování nežádoucích příhod.
# Ze studie VOYAGER PAD.

Seznam nežádoucích účinků uvedený v tabulce
Výskyt nežádoucích účinků hlášených u rivaroxabanu podávaného dospělým a pediatrickým pacientům je
shrnutý v Tabulce 3 níže podle orgánové klasifikace (v MedDRA) a podle frekvence výskytu.

Četnosti jsou definovány takto:
velmi časté (≥ 1/10),
časté (≥ 1/100 až < 1/10),
méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100),
vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000),
velmi vzácné (< 1/10000),
není známo (z dostupných údajů nelze určit).


Tabulka 3: Všechny nežádoucí účinky hlášené u dospělých pacientů ve studiích fáze III nebo při
postmarketingovém používání* a u pediatrických pacientů ve dvou studiích fáze II a jedné studii
fáze III
Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné Není známo
Poruchy krve a lymfatického systému
Anémie (vč.
příslušných
laboratorních
parametrů)
Trombocytóza (vč.
zvýšeného počtu
trombocytů)A
Trombocytopenie

Poruchy imunitního systému
Alergické reakce,
alergická
dermatitida
Angioedém a
alergický edém
Anafylaktické reakce
včetně anafylaktického
šoku

Poruchy nervového systému
Závratě, bolest
hlavy
Cerebrální a
intrakraniální
krvácení,
synkopa

Poruchy oka
Oční krvácení
(včetně krvácení
do spojivek)

Srdeční poruchy
Tachykardie
Cévní poruchy
Hypotenze,
hematom

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Epistaxe,
hemoptýza



Gastrointestinální poruchy Gingivální krvácení,
krvácení z
gastrointestinálního
traktu (vč. rektálního
krvácení),
gastrointestinální a
abdominální bolest,
dyspepsia, nausea,
zácpaA,
průjem,
zvraceníA
Sucho v ústech
Poruchy jater a žlučových cest

Zvýšené
transaminázy
Porucha funkce
jater
Zvýšení hladiny
bilirubinu, zvýšení
alkalické fosfatázy
v krviA, zvýšení
GGTA
Žloutenka
Zvýšení hladiny
konjugovaného
bilirubinu (s
přidruženým
zvýšením ALT nebo
bez jejího zvýšení),
Cholestáza,
Hepatitis (včetně
hepatocelulárního
poškození)

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Pruritus (včetně
méně častých
případů
generalizovaného
pruritu), vyrážka,
ekchymóza, kožní a
podkožní krvácení
Kopřivka Stevens-Johnsonův
syndrom/toxická
epidermální nekrolýza,
DRESS syndrom

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Bolest
v končetináchA
Hemartróza Krvácení do svalů Kompartment syndrom
sekundárně po krvácení
Poruchy ledvin a močových cest
Urogenitální
krvácení (vč.
hematurie a
menorhagieB),
porucha funkce
ledvin
(vč. zvýšení hladin
kreatininu a
močoviny v krvi)
Renální selhání/akutní
renální selhání vzniklé
sekundárně po krvácení
natolik silném, aby
způsobilo hypoperfuzi
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
HorečkaA, periferní
edém, pokles
celkové síly a
energie (vč. únavy,
tělesné slabosti)
Pocit indispozice
(vč. malátnosti)
Lokalizovaný edémA
Vyšetření

Zvýšení hladiny
LDHA, lipázyA,
amylázyA

Poranění, otravy a procedurální komplikace
Pooperační krvácení
(včetně pooperační
anémie a krvácení z
rány), kontuze,
sekrece z ranA
Vaskulární
pseudoaneurysmaC


A: pozorováno u prevence VTE u dospělých pacientů po elektivní náhradě kyčelního nebo kolenního
kloubu
B: pozorováno u léčby hluboké žilní trombózy a plicní embolie a jejich recidivy jako velmi časté u žen
<55 let
C: pozorováno jako méně časté u prevence aterotrombotických příhod u pacientů po akutním koronárním
syndromu (po perkutánní koronární intervenci)
* Ve vybraných studiích fáze III byl použit předem specifikovaný selektivní přístup ke shromažďování
nežádoucích příhod. Výskyt nežádoucích účinků se nezvýšil a po analýze těchto studií nebyl zjištěn žádný
nový nežádoucí účinek.

Popis vybraných nežádoucích účinků
Vzhledem k farmakologickému mechanismu působení může být užívání rivaroxabanu spojeno se
zvýšeným rizikem okultního nebo zjevného krvácení z jakékoli tkáně nebo orgánu s možným následkem
posthemoragické anémie. Známky, příznaky a závažnost (včetně fatálního zakončení) se mohou různit
podle místa a stupně nebo rozsahu krvácení a/nebo anémie (viz bod 4.9 „Léčba krvácení“). V klinických
studiích bylo během dlouhodobé léčby rivaroxabanem v porovnání s léčbou VKA mnohem častěji
pozorováno slizniční krvácení (tj. epistaxe, krvácení z dásní, gastrointestinální a genitourinární krvácení
včetně abnormálního vaginálního nebo silnějšího menstruačního krvácení) a anémie. Proto, kromě
adekvátního klinického sledování, pokud je shledáno vhodným, může laboratorní vyšetření hemoglobinu /
hematokritu být přínosem pro detekci okultního krvácení a kvantifikaci klinického významu zjevného
krvácení. Riziko krvácení bude možná zvýšeno u některých skupin pacientů, například osob s
nekontrolovanou těžkou arteriální hypertenzí a/nebo souběžnou léčbou ovlivňující krevní srážlivost (viz
bod 4.4 „Riziko krvácení“). Menstruační krvácení může být intenzivnější a/nebo prodloužené.
Hemoragické komplikace se mohou projevovat jako celková slabost, bledost, závratě, bolesti hlavy nebo
nevysvětlitelné otoky, dušnost a nevysvětlitelný šok. V některých případech byly v důsledku anémie
pozorovány příznaky srdeční ischémie, jako je například bolest na hrudníku nebo angina pectoris.
V souvislosti s užíváním rivaroxabanu byly hlášeny známé sekundární komplikace závažného krvácení,
jako je například kompartment syndrom a renální selhání v důsledku hypoperfuze. Možnost krvácení je
proto třeba zvážit při posuzování stavu pacientů s jakoukoli antikoagulační léčbou.

Pediatrická populace

Hodnocení bezpečnosti u dětí a dospívajících vychází z údajů o bezpečnosti ze dvou otevřených,
aktivním přípravkem kontrolovaných studií fáze II a jednoho otevřeného, aktivním přípravkem
kontrolovaného hodnocení fáze III, jichž se účastnili pediatričtí pacienti ve věku od narození do
méně než 18 let. Zjištění týkající se bezpečnosti byla u rivaroxabanu a srovnávacího přípravku ve
skupinách s různým pediatrickým věkem zpravidla podobná. Celkově byl bezpečnostní profil u dětí a dospívajících léčených rivaroxabanem podobný bezpečnostnímu profilu pozorovanému u
dospělé populace a konzistentní napříč věkovými podskupinami, i když toto hodnocení bylo
omezeno nízkým počtem pacientů.
U pediatrických pacientů byly bolest hlavy (velmi častá, 16,7 %), horečka (velmi častá, 11,7 %),
epistaxe (velmi častá, 11,2 %), zvracení (velmi časté, 10,7 %), tachykardie (častá, 1,5 %), zvýšená
hladina bilirubinu (častá, 1,5 %) a zvýšená hladina konjugovaného bilirubinu (méně častá, 0,7 %)
hlášeny ve srovnání s dospělými častěji. Stejně jako u dospělé populace byla u 6,6 % (časté)
dospívajících ženského pohlaví po menarché pozorována menorhagie. Trombocytopenie, pozorovaná
u dospělé populace v postmarketingovém používání, byla v pediatrických klinických studiích častá
(4,6 %). Nežádoucí účinky léčiva byly u pediatrických pacientů převážně mírné až středně
závažné.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-
nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Byly hlášeny vzácné případy předávkování dávkou až 1960 mg. V případě předávkování má být pacient
pečlivě sledován pro možnost krvácivých komplikací nebo jiných nežádoucích reakcí (viz odstavec
„Léčba krvácení“). U dětí jsou k dispozici jen omezené údaje. Z důvodu omezené absorpce se očekává
strop účinku bez dalšího zvýšení průměrné plazmatické expozice v případě vyšší než terapeutické dávky
50 mg rivaroxabanu nebo dávek vyšších, u dětí však nejsou ve vztahu k vyšším než terapeutickým
dávkám k dispozici žádné údaje.
Pro dospělé je k dispozici je specifická reverzní látka (andexanet alfa) antagonizující farmakodynamický
účinek rivaroxabanu, ta však nebyla ověřena u dětí (viz Souhrn údajů o přípravku pro andexanet alfa).
Lze zvážit podání aktivního uhlí ke snížení absorpce v případě předávkování rivaroxabanem.

Léčba krvácení
Pokud dojde ke krvácivým komplikacím u pacienta léčeného rivaroxabanem, musí se podání další dávky
rivaroxabanu odložit nebo se léčba musí ukončit, dle potřeby. Rivaroxaban má u dospělých biologický
poločas asi 5 až 13 hodin. Biologický poločas u dětí, odhadovaný pomocí modelu populační analýzy
farmakokinetiky (popPK), je kratší (viz bod 5.2). Léčba má být individuální podle závažnosti a lokalizace
krvácení. Podle potřeby je třeba použít vhodnou symptomatickou léčbu, jako je mechanická komprese
(např. u závažné epistaxe), chirurgická hemostáza se zajištěním kontroly krvácení, náhradou tekutin a
zajištěním hemodynamické podpory, krevní deriváty (erytrocyty nebo čerstvá zmrazená plasma, v
závislosti na související anémii nebo koagulopatii) nebo trombocyty.


Pokud krvácení nelze kontrolovat výše uvedenými opatřeními, lze zvážit podávání buď specifické
reverzní látky inhibitoru faktoru Xa (andexanet alfa), která antagonizuje farmakodynamický účinek
rivaroxabanu nebo specifické prokoagulační reverzní látky, jako je koncentrát protrombinového
komplexu (PCC), aktivovaný koncentrát protrombinového komplexu (APCC) nebo rekombinantní faktor
VIIa (r-FVIIa). V současnosti jsou však k dispozici velmi omezené klinické zkušenosti s použitím těchto
léčivých přípravků u dospělých a dětí užívajících rivaroxaban. Doporučení je též podloženo omezenými
neklinickými údaji. Opakované podání rekombinantního faktoru VIIa je třeba zvážit a titrovat v závislosti
na zlepšování krvácení. V případě závažného krvácení je třeba konzultovat odborníka na koagulaci,
pokud je odborník v místě dostupný (viz bod 5.1).
Protamin sulfát a vitamin K podle všeho nebudou ovlivňovat antikoagulační aktivitu rivaroxabanu. U
dopsělých osob užívajících rivaroxaban jsou omezené zkušenosti s použitím kyseliny tranexamové a
neexistují zkušenosti s použitím kyseliny aminokaproové a aprotininu. U dětí užívajících rivaroxaban
nejsou s použitím těchto látek žádné zkušenosti. Neexistují ani vědecké důvody přínosu ani zkušenosti s
použitím systémového hemostatika desmopressinu u osob užívajících rivaroxaban. Vzhledem k vysoké
vazbě na plazmatické proteiny se u rivaroxabanu neočekává možnost odstranění dialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antitrombotické látky, přímé inhibitory faktoru Xa, ATC kód: B01AF
Mechanismus účinku
Rivaroxaban je vysoce selektivní přímý inhibitor faktoru Xa biologicky dostupný při perorálním podání.
Inhibice faktoru Xa blokuje vnitřní a vnější metabolické cesty koagulační kaskády, a inhibuje vznik
trombinu i vytváření trombů. Rivaroxaban neinhibuje trombin (aktivovaný faktor II) a nebyly prokázány
žádné účinky na trombocyty.

Farmakodynamické účinky
U lidí byla zjištěna inhibice faktoru Xa přímo úměrná dávce. Protrombinový čas (PT) je rivaroxabanem
ovlivňován úměrně dávce, a pokud je při testu použit Neoplastin, objevuje se vysoká korelace s
plazmatickými koncentracemi (hodnota R je 0,98). Jiné reagenty mohou přinést jiné výsledky. Hodnotu
PT je nutno odečíst v sekundách, protože INR je kalibrován a validován pouze pro kumariny, a nelze jej
využívat pro jiné antikoagulanty. U pacientů užívajících rivaroxaban v léčbě hluboké žilní trombózy a
plicní embolie a k prevenci jejich recidivy se v 5/95 percentilu hodnoty PT (Neoplastin) za 2 – 4 hodiny
po užití tablety (tedy v době maximálního účinku) pohybovaly v rozsahu 17 až 32 s pro dávku 15 mg
rivaroxabanu dvakrát denně a od 15 do 30 s pro dávku 20 mg rivaroxabanu jednou denně. Nejnižší
hodnoty se v 5/95 percentilu pohybovaly od 14 do 24 s pro dávku 15 mg dvakrát denně (8 - 16 hodin po
požití) a od 13 do 20 s pro dávku 20 mg jednou denně (18 - 30 hodin po požití). U pacientů s nevalvulární
fibrilací síní užívajících rivaroxaban v prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolizace se v percentilu hodnoty PT (Neoplastin) za 1 - 4 hodiny po užití tablety (tedy v době maximálního účinku)
pohybovaly v rozsahu 14 až 40 s pro dávku 20 mg rivaroxabanu jednou denně a od 10 do 50 s u pacientů
se středně závažným poškozením renálních funkcí léčených dávkou 15 mg jednou denně. Nejnižší
hodnoty (16 - 36 hodin po požití) se v 5/95 percentilu pohybovaly od 12 do 26 s pro dávku 20 mg jednou
denně a u pacientů se středně závažným poškozením renálních funkcí léčených 15 mg jednou denně se
hodnoty pohybovaly od 12 do 26 s.

V klinické farmakologické studii sledující reverzi farmakodynamického účinku rivaroxabanu u zdravých
dospělých osob (n=22) byl hodnocen účinek jednotlivé dávky (50 IU/kg) u dvou rozdílných typů PCC, 3-
faktorového PCC (faktory II, IX a X) a 4-faktorového PCC (II, VII, IX a X). 3-faktorový PCC redukoval
průměrnou hodnotu PT času (protrombinového času), hodnocenou neoplastinem, přibližně o 1,0 sekundy
během 30 minut, ve srovnání s přibližně 3,5 sekundami pozorovanými u 4-faktorového PCC. Naproti
tomu, 3-faktorový PCC měl větší a rychlejší celkový efekt na zvrácení změny tvorby endogenního
trombinu než 4- faktorový PCC (viz bod 4.9).
Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) a hodnoty analýzy HepTest jsou také prodlouženy
úměrně dávce; nedoporučuje se však tyto metody používat k hodnocení farmakodynamických účinků
rivaroxabanu. Během léčby rivaroxabanem v klinické praxi není třeba monitorovat parametry koagulace.
Pokud však je klinicky indikováno, lze hladiny rivaroxabanu měřit pomocí kalibrovaných kvantitativních
testů anti-faktoru Xa (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Hodnoty PT (reagencium Neoplastin), aPTT a testu anti-faktoru Xa (s kalibrovaným kvantitativním
testem) vykazují u dětí úzkou korelaci s plazmatickou koncentrací. Korelace mezi anti-faktorem Xa a
plazmatickou koncentrací je lineární a hodnota sklonu se blíží 1. Ve vztahu k odpovídající plazmatické
koncentraci se mohou vyskytnout individuální nesrovnalosti s hodnotou anti-faktoru Xa vyšší nebo nižší.
Během klinické léčby rivaroxabanem není nutné pravidelně sledovat koagulační parametry. Je-li to však
klinicky indikováno, lze koncentraci rivaroxabanu měřit kalibrovaným kvantitativním testem anti-faktoru
Xa v mcg/l (viz tabulka 13 v bodě 5.2, která uvádí rozmezí plazmatických koncentrací rivaroxabanu
pozorovaných u dětí). Je-li ke kvantifikaci plazmatické koncentrace rivaroxabanu u dětí použit test anti-
faktoru Xa, je nutné vycházet z dolního limitu kvantifikace. Prahová hodnota pro příhody související s
účinností nebo bezpečností nebyla stanovena.

Klinická účinnost a bezpečnost
Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolizace u pacientů s nevalvulární fibrilací síní
Klinický program rivaroxabanu byl navržen tak, aby prokázal účinnost rivaroxabanu v prevenci cévní
mozkové příhody a systémové embolizace u pacientů s nevalvulární fibrilací síní.
V pivotní dvojitě zaslepené studii ROCKET AF bylo 14264 pacientů přiřazeno buď do léčby
rivaroxabanem 20 mg jednou denně (15 mg jednou denně u pacientů s clearance kreatininu 30-49 ml/min)
nebo léčby warfarinem titrovaným na cílovou hodnotu INR 2,5 (terapeutické rozmezí 2,0-3,0). Střední
doba léčby byla 19 měsíců a celková doba léčby byla až 41 měsíců.
34,9% pacientů bylo léčeno kyselinou acetylsalicylovou a 11,4% bylo léčeno pomocí antiarytmik třídy
III, včetně amiodaronu.
V porovnání s warfarinem dosáhl přípravek non-inferiority co do primárního kompozitního cílového
ukazatele cévní mozkové příhody a systémové embolizace nepostihující CNS. U populace "per protocol"
(dle protokolu) v období sledování "on treatment" (po dobu léčby), se cévní mozková příhoda nebo
systémová embolizace vyskytla u 188 pacientů na rivaroxabanu (1,71% za rok) a u 241 pacientů na
warfarinu (2,16% za rok) (HR 0,79; 95% CI, 0,66 až 0,96; P<0,001 pro non-inferioritu). Mezi všemi
randomizovanými pacienty analyzovanými podle ITT, se primární cílový parametr vyskytl u 269 pacientů
na rivaroxabanu (2,12% za rok) a u 306 pacientů na warfarinu (2,42% za rok) (HR 0,88; 95% CI, 0,74 až
1,03; P<0,001 pro non-inferioritu; P=0,117 pro superioritu).
Výsledky sekundárních cílových ukazatelů, v pořadí, jak byly testovány v ITT analýze, jsou ukázány v
Tabulce 4.

Mezi pacienty na léčbě warfarinem, byly hodnoty INR uvnitř terapeutického rozmezí (2,0 až 3,0) v
průměru 55% doby (median 58%; rozsah mezi kvartily byl 43 až 71). Účinek rivaroxabanu se nelišil
napříč úrovněmi TTR v centru (čas v cílovém INR rozmezí 2,0 až 3,0) ve stejnoměrně velkých kvartilech
(P=0,74 pro interakci). V centrech v nejvyšším kvartilu bylo Poměr rizik (HR) rivaroxaban versus
warfarin 0,74 (95% CI, 0,49 -1,12).
Četnost incidence pro hlavní bezpečnostní ukazatel (závažné a méně závažné klinicky významné krvácivé
příhody) byla pro obě léčebné skupiny podobná (viz Tabulka 5).

Tabulka 4: Výsledky účinnosti ze studie fáze III ROCKET AF
Populace studie ITT analýzy účinnosti u pacientů s nevalvulární fibrilací síní
Dávkování Rivaroxaban 20 mg
jednou denně
(15 mg jednou denně u
pacientů se středně těžkou
poruchou funkce ledvin)

Výskyt příhod (100 pacientoroků)
Warfarin titrovaný na
cílovou hladinu INR
2,5 (terapeutické
rozmezí 2,0 až 3,0)

Výskyt příhod (pacientoroků)
Poměr rizik
HR (95% CI)
p-hodnota,
test pro
superioritu
Cévní mozková
příhoda a systémová
embolizace
nepostihující CNS
(2,12%)
(2,42%)
0,88
(0,74-1,03)
0,Cévní mozková
příhoda, systémová
embolizace
nepostihující CNS a
vaskulární úmrtí
(4,51%)
(4,81%)
0,94
(0,84-1,05)
0,Cévní mozková
příhoda, systémová
embolizace
nepostihující CNS,
vaskulární úmrtí a
infarkt myokardu
(5,24%)
(5,65%)
0,93
(0,83-1,03)
0,Cévní mozková
příhoda
(1,99%)
(2,22%)
0,90
(0,76-1,07)
0,Systémová
embolizace
nepostihující CNS
(0,16%)
(0,21%)
0,74
(0,42-1,32)
0,Infarkt myokardu (1,02%)
(1,11%)
0,91
(0,72-1,16)
0,

Tabulka 5: Bezpečnostní výsledky ze studie fáze III ROCKET AF
Populace studie Pacienti s nevalvulární fibrilací sínía)
Dávkování Rivaroxaban 20 mg jednou
denně
(15 mg jednou denně u
pacientů se středně
těžkou renální
insuficiencí

Výskyt příhod
(100 pacientoroků)
Warfarin titrovaný na
cílovou hladinu INR 2,(terapeutické rozmezí
2,0 až
3,0)


Výskyt příhod
(100 pacientoroků)
Poměr rizik
(95% CI)
p-hodnota
Závažné a méně
závažné
klinicky významné
příhody
krvácení
(14,91)
(14,52)
1,(0,96-1,11)
0,Závažné příhody
krvácení
(3,60)
(3,45)
1,04 (0,1,20)
0,Úmrtí v důsledku
krvácení*
(0,24)
(0,48)
0,50 (0,0,79)
0,Krvácení do kritického
orgánu*
(0,82)
(1,18)
0,69 (0,0,91)
0,Intrakraniální krvácení* (0,49)
(0,74)
0,67 (0,0,93)
0,Pokles hemoglobinu* (2,77)
(2,26)
1,22 (1,1,44)
0,Transfúze 2 nebo více
jednotek erytrocytů
nebo
plné krve*
(1,65)
(1,32)
1,25 (1,1,55)
0,Méně závažné klinicky
významné krvácivé
příhody
(11,80)
(11,37)
1,04 (0,1,13)
0,Úmrtí z jakékoli příčiny (1,87)
(2,21)
0,85 (0,1,02)
0,(a) "Safety" populace, "on treatment" (populace, ve které byla hodnocena bezpečnost, po dobu léčby)
* Nominálně významné


Kromě studie fáze III ROCKET AF byla provedena prospektivní, jednoramenná, poregistrační,
neintervenční, otevřená kohortová studie (XANTUS) s centrálním vyhodnocováním sledovaných
ukazatelů zahrnujících tromboembolické příhody a závažné krvácení u 6785 pacientů s nevalvulární
fibrilací síní v prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie nepostihující CNS v klinické praxi.
Průměrné CHADS2 a HAS-BLED skóre bylo v obou případech 2,0 ve studii XANTUS v porovnání s
průměrným CHADS2 a HAS-BLED skóre 3,5 a 2,8 ve studii ROCKET AF. Výskyt závažného krvácení
činil 2,1 na 100 pacientoroků. Fatální krvácení bylo hlášeno v 0,2 případech na 100 pacientoroků a
intrakraniální krvácení v 0,4 případech na 100 pacientoroků. Cévní mozková příhoda nebo systémová
embolie nepostihující CNS byla zaznamenána v 0,8 případech na 100 pacientoroků. Tato pozorování z
klinické praxe jsou v souladu s potvrzeným bezpečnostním profilem v této indikaci.

Pacienti podstupující kardioverzi
Prospektivní, randomizovaná, otevřená, multicentrická, analytická studie se zaslepeným hodnocením cílů
(X- VERT) byla provedena u 1504 pacientů (bez předchozí léčby perorálními antikoagulancii nebo
předléčených) s nevalvulární fibrilací síní naplánovaných ke kardioverzi, srovnávající rivaroxaban s
adjustovanou dávkou VKA (randomizovaných v poměru 2:1) v prevenci kardiovaskulárních příhod. Byly
sledovány buď kardioverze s provedenou TEE (1-5 dní léčby) nebo konvenční kardioverze (nejméně tři
týdny léčby). Primární cíl účinnosti (všechny CMP, transitorní ischemická ataka, systémová embolie
mimo CNS, infarkt myokardu (IM) a úmrtí z kardiovaskulárních příčin) nastal u 5 (0,5%) pacientů
užívajících rivaroxaban (n=978) a u 5 (1,0%) pacientů užívajících VKA (n=492; RR% 0,5; 95% CI 0,1,73; modifikovaná ITT populace). Hlavní bezpečnostní ukazatel (závažné krvácení) se vyskytl u (0,6%) pacientů léčených rivaroxabanem (n= 988) a u 4 (0,8%) pacientů léčených VKA (n=499), (RR
0,76; 95% CI 0,21-2,67; bezpečnostní populace). Tato analytická studie ukázala srovnatelnou účinnost a
bezpečnost mezi skupinami s rivaroxabanem a VKA v případě kardioverze.

Pacienti s nevalvulární fibrilací síní, kteří podstupují PCI s implantací stentu
Byla provedena randomizovaná, otevřená, multicentrická studie (PIONEER AF-PCI) u 2124 pacientů s
nevalvulární fibrilací síní, kteří podstoupili PCI s implantací stentu pro primární aterosklerotické
onemocnění, s cílem porovnat bezpečnost dvou režimů s rivaroxabanem a jednoho režimu s VKA.
Pacienti byli randomizováni v poměru 1: 1: 1 pro celkovou 12měsíční léčbu. Pacienti s cévní mozkovou
příhodou nebo TIA v anamnéze byli vyloučeni. Skupina 1 byla léčena rivaroxabanem 15 mg jednou
denně (10 mg jednou denně u pacientů s clearance kreatininu 30 - 49 ml/min) plus inhibitor P2Y12.
Skupina 2 byla léčena rivaroxabanem 2,5 mg dvakrát denně plus DAPT (duální protidestičková léčba, tj.
klopidogrel 75 mg [nebo alternativní inhibitor P2Y12] plus nízká dávka kyseliny acetylsalicylové [ASA])
po dobu 1, 6 nebo 12 měsíců, po níž následoval rivaroxaban 15 mg (nebo 10 mg u pacientů s clearance
kreatininu 30 - 49 ml/min) jednou denně plus nízká dávka ASA. Skupina 3 byla léčena adjustovanou
dávkou VKA plus DAPT po dobu 1, 6 nebo 12 měsíců, po níž následovala adjustovaná dávka VKA plus
nízká dávka ASA. Primární bezpečnostní parametr, klinicky významné krvácivé příhody, se vyskytly u
109 (15,7 %), 117 (16,6 %) a 167 (24,0 %) subjektů ve skupině 1, skupině 2 a skupině 3 (HR 0,59; 95%
CI 0,47-0,76; p<0,001, a HR 0,63; 95% CI 0,50-0,80; p<0,001). Sekundární parametr (kompozit
kardiovaskulárních příhod: CV úmrtí, IM nebo cévní mozkové příhody) se vyskytl u 41 (5,9 %), 36 (5,%) a 36 (5,2 %) pacientů ve skupině 1, skupině 2 a skupině 3. Každý z režimů s rivaroxabanem vykazoval
významné snížení klinicky významných krvácivých příhod ve srovnání s režimem s VKA u pacientů s
nevalvulární fibrilací síní, kteří podstoupili PCI s implantací stentu.
Hlavním cílem studie PIONEER AF-PCI bylo posoudit bezpečnost. Údaje o účinnosti (včetně
tromboembolických příhod) u této populace jsou omezené.


Léčba hluboké žilní trombózy, plicní embolie a prevence recidivující hluboké žilní trombózy a plicní
embolie
Klinický program rivaroxabanu byl navržen tak, aby prokázal účinnost rivaroxabanu v úvodní a
pokračující léčbě akutní hluboké žilní trombózy a plicní embolie a prevenci jejich recidivy.
Více než 12 800 pacientů bylo hodnoceno ve čtyřech randomizovaných kontrolovaných studiích fáze III
(Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension a Einstein Choice) a poté byla provedena predefinovaná
poolovaná analýza studií Einstein DVT a Einstein PE. Celková kombinovaná délka léčby ve všech
studiích byla až 21 měsíců.
Ve studii Einstein DVT bylo hodnoceno 3449 pacientů s akutní hlubokou žilní trombózou v léčbě
hluboké žilní trombózy a prevenci recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie (pacienti, kteří
měli symptomatickou plicní embolii, byli z této studie vyřazeni). Délka léčby byla 3, 6 nebo 12 měsíců v
závislosti na klinickém posouzení zkoušejícím.
V úvodní 3 týdenní léčbě akutní hluboké žilní trombózy byl podáván rivaroxaban v dávce 15 mg dvakrát
denně. Poté následovalo podávání dávky 20 mg rivaroxabanu jednou denně.
Ve studii Einstein PE bylo hodnoceno 4832 pacientů s akutní plicní embolií v léčbě plicní embolie a v
prevenci recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie. Délka léčby byla 3, 6 nebo 12 měsíců v
závislosti na klinickém posouzení zkoušejícím.
V úvodní léčbě akutní PE bylo podáváno 15 mg rivaroxabanu dvakrát denně 3 týdny. Poté následovalo
podávání dávky 20 mg rivaroxabanu jednou denně.
V obou studiích Einstein DVT a Einstein PE zahrnoval srovnávaný léčebný režim enoxaparin podávaný
minimálně 5 dnů v kombinaci s antagonisty vitaminu K do dosažení terapeutického rozmezí PT/INR
(≥2,0). Léčba pokračovala antagonistou vitaminu K, jehož dávka byla upravena pro udržení hodnot
PT/INR v terapeutickém rozmezí 2,0 až 3,0.
Ve studii Einstein Extension bylo hodnoceno 1197 pacientů s hlubokou žilní trombózou nebo plicní
embolií v prevenci recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie. Trvání léčby bylo dalších 6 nebo
12 měsíců u pacientů, kteří dokončili 6 až 12 měsíců léčby pro žilní tromboembolismus v závislosti na
klinickém posouzení zkoušejícím. Rivaroxaban 20 mg jednou denně byl srovnáván s placebem.
Studie Einstein DVT, PE a Extension využívaly stejné předem definované primární a sekundární
parametry účinnosti. Primární parametr účinnosti byl symptomatický recidivující žilní tromboembolismus
definovaný jako kompozit recidivující hluboké žilní trombózy nebo fatální či nefatální plicní embolie.
Sekundární parametr účinnosti byl definovaný jako kompozit recidivující hluboké žilní trombózy,
nefatální plicní embolie a mortality ze všech příčin.
Ve studii Einstein Choice bylo hodnoceno 3 396 pacientů s potvrzenou symptomatickou hlubokou žilní
trombózou a/nebo plicní embolií, kteří dokončili 6-12 měsíců antikoagulační léčby, v prevenci fatální
plicní embolie nebo nefatální symptomatické recidivující hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie.
Pacienti s indikací pokračujícího podávání léčebných dávek antikoagulačních přípravků byli ze studie
vyřazeni. Trvání léčby bylo až 12 měsíců v závislosti na individuálním datu randomizace (medián dní). Rivaroxaban 20 mg jednou denně a 10 mg jednou denně byl srovnáván se 100 mg kyseliny
acetylsalicylové jednou denně.
Primárním parametrem účinnosti byl symptomatický recidivující žilní tromboembolismus definovaný
jako kompozit recidivující hluboké žilní trombózy nebo fatální či nefatální plicní embolie.
Ve studii Einstein DVT (viz Tabulka 6) prokázal rivaroxaban non-inferioritu proti enoxaparinu /
antagonistům vitaminu K v primárním parametru účinnosti (p < 0,0001 (test non-inferiority); HR: 0,(0,443 až 1,042), p = 0,076 (test superiority)). Předem definovaný čistý klinický přínos (primární
parametr účinnosti plus závažná krvácivá příhoda) byl hlášen s HR 0,67 ((95% CI = 0,47-0,95), s

nominální hodnotou p = 0,027) ve prospěch rivaroxabanu. Hodnoty INR byly uvnitř terapeutického
rozmezí s průměrem 60,3% pro průměrnou dobu léčby 189 dní a 55,4%, 60,1% a 62,8% doby pro
skupiny s plánovanou léčbou 3,6 a 12 měsíců. Ve skupině enoxaparin / VKA nebyl jasný vztah mezi
hladinou TTR v centru (doba v cílovém INR rozmezí 2 až 3) ve stejně velkých tertilech a incidencí
recidivujícího žilního tromboembolismu (P=0,932 pro interakci). V centrech v nejvyšším tertilu bylo HR
rivaroxaban versus warfarin 0,69 (95% CI, 0,35-1,35).
Výskyt primárního bezpečnostního ukazatele (závažné nebo klinicky významné méně závažné krvácivé
příhody) stejně jako sekundárního bezpečnostního ukazatele (závažné krvácivé příhody) byl podobný v
obou léčebných skupinách.

Tabulka 6: Výsledky účinnosti a bezpečnosti ze studie fáze III Einstein DVT (hluboká žilní
trombóza)
Populace studie 3449 pacientů se symptomatickou hlubokou žilní
trombózou
Dávkování a délka léčby Rivaroxaban(a)
3, 6 nebo 12 měsíců
N=Enoxaparin / VKA(b)
3, 6 nebo 12 měsíců
N=Symptomatický recidivující žilní
tromboembolismus*
(2,1%)
(3,0%)
Symptomatická recidivující plicní
embolie
(1,2%)
(1,0%)
Symptomatická recidivující
hluboká žilní trombóza
(0,8%)
(1,6%)
Symptomatická plicní embolie a
hluboká žilní trombóza
(0,1%)
Fatální plicní embolie / úmrtí, kde
plicní embolie nemůže být
vyloučena
(0,2%)
(0,3%)
Závažné nebo klinicky významné
méně závažné krvácení
(8,1%)
(8,1%)
Závažné krvácivé příhody (0,8%)
(1,2%)
(a) Rivaroxaban 15 mg dvakrát denně po dobu 3 týdnů s následným podáváním 20 mg jednou
denně
(b) Enoxaparin po dobu minimálně 5 dnů se současným a poté následným podáváním antagonistů
vitaminu K
* p < 0,0001 (non-inferiorita k stanovenému HR 2,0); HR: 0,680 (0,443-1,042), p = 0,(superiorita)

Ve studii Einstein PE (viz Tabulka 7) prokázal rivaroxaban non-inferioritu proti enoxaparinu /
antagonistům vitaminu K v primárním parametru účinnosti (p = 0,0026 (test non-inferiority); HR: 1,(0,749 až 1,684)). Předem definovaný čistý klinický přínos (primární parametr účinnosti plus závažná

krvácivá příhoda) byl hlášen s HR 0,849 ((95% CI: 0,633 až 1,139), s nominální hodnotou p = 0,275).
Hodnoty INR byly uvnitř terapeutického rozmezí s průměrem 63% pro průměrnou dobu léčby 215 dní a
57%, 62% a 65% doby pro skupiny s plánovanou léčbou 3, 6 a 12 měsíců. Ve skupině enoxaparin / VKA
nebyl jasný vztah mezi hladinou TTR v centru (doba v cílovém INR rozmezí 2,0 až 3,0) ve stejně velkých
tertilech a incidencí recidivujícího žilního tromboembolismu (P=0,082 pro interakci). V centrech v
nejvyšším tertilu bylo HR rivaroxaban versus warfarin 0,642 (95% CI: 0,277 až 1,484).
Výskyt primárního bezpečnostního ukazatele (závažné nebo klinicky významné méně závažné krvácivé
příhody) byl lehce nižší ve skupině léčené rivaroxabanem (10,3% (249/2412)) než ve skupině léčené
enoxaparinem / antagonisty vitaminu K (11,4% (274/2405)). Výskyt sekundárního bezpečnostního
ukazatele (závažné krvácivé příhody) byl nižší ve skupině léčené rivaroxabanem (1.1% (26/2412)) než ve
skupině enoxaparin / antagonisté vitaminu K (2.2% (52/2405)) s HR 0,493 (95% CI: 0,308 až 0,789).

Tabulka 7: Výsledky účinnosti a bezpečnosti ze studie fáze III Einstein PE
Populace studie 4832 pacientů s akutní symptomatickou PE
Dávkování a doba léčby Rivaroxaban(a)
3, 6 nebo 12 měsíců
N=Enoxaparin / VKA(b)
3, 6 nebo 12 měsíců
N=Symptomatický recidivující žilní
tromboembolismus*
(2,1%)
(1,8%)
Symptomatická recidivující PE (1,0%)
(0,8%)
Symptomatická recidivující
hluboká žilní trombóza
(0,7%)
(0,7%)
Symptomatická plicní
embolie a hluboká žilní trombóza
(<0,1%)
Fatální plicní embolie / úmrtí, kde
plicní embolie nemůže být vyloučena
(0,5%)
(0,3%)
Závažné nebo klinicky významné
méně závažné krvácení
(10,3%)
(11,4%)
Závažné krvácivé příhody (1,1%)
(2,2%)
(a) Rivaroxaban 15 mg dvakrát denně po dobu 3 týdnů s následným podáváním 20 mg jednou
denně
(b) Enoxaparin po dobu minimálně 5 dnů se současným a poté následným podáváním antagonistů
vitaminu K
* p < 0,0026 (non-inferiorita k predefinovanému HR 2,0); HR: 1,123 (0,749-1,684)

Byla provedena predefinovaná poolovaná analýza výsledku studií Einstein DVT a PE (viz Tabulka 8).

Tabulka 8: Výsledky účinnosti a bezpečnosti z poolované analýzy studií fáze III Einstein DVT a
Einstein PE

Populace studie 8281 pacientů s akutní symptomatickou HŽT nebo PE
Dávkování a doba léčby Rivaroxaban(a)
3, 6 nebo 12 měsíců
N=Enoxaparin / VKA(b)
3, 6 nebo 12 měsíců
N=Symptomatický recidivující žilní
tromboembolismus*
(2,1%)
(2,3%)
Symptomatická recidivující plicní
embolie
(1,0%)
(0,9%)
Symptomatická recidivující
hluboká žilní trombóza
(0,8%)
(1,1%)
Symptomatická plicní
embolie a hluboká žilní trombóza
(<0,1%)
(<0,1%)
Fatální plicní embolie / úmrtí, kde
plicní embolie nemůže být vyloučena
(0,4%)
(0,3%)
Závažné nebo klinicky významné
méně závažné krvácení
(9,4%)
(10,0%)
Závažné krvácivé příhody (1,0%)
(1,7%)
(a) Rivaroxaban 15 mg dvakrát denně po dobu 3 týdnů s následným podáváním 20 mg jednou denně
(b) Enoxaparin po dobu minimálně 5 dnů se současným a poté následným podáváním antagonistů vitaminu K
* p < 0,0001 (non-inferiorita k predefinovanému HR 1,75); HRk: 0,886 (0,661-1,186)

Predefinovaný čistý klinický prospěch (výsledek primární účinnosti plus závažné krvácivé příhody)
poolované analýzy byl hlášen s HR 0,771 ((95% CI: 0,614 až 0,967), nominální hodnota p= 0,0244).
Ve studii Einstein Extension (viz Tabulka 9) byl rivaroxaban lepší než placebo v primárních a
sekundárních parametrech účinnosti. U primárního bezpečnostního ukazatele (závažné krvácivé příhody)
byl nevýznamný numericky vyšší výskyt u pacientů léčených rivaroxabanem v dávce 20 mg jednou denně
v srovnání s placebem. Sekundární bezpečnostní ukazatel (závažné nebo klinicky významné méně
závažné krvácivé příhody) prokázal vyšší výskyt u pacientů léčených rivaroxabanem 20 mg jednou denně
ve srovnání s placebem.

Tabulka 9: Výsledky účinnosti a bezpečnosti ze studie fáze III Einstein Extension
Populace studie pokračování léčby a prevence recidivujícího žilního
tromboembolismu u 1197 pacientů
Dávkování a doba léčby Rivaroxaban(a)
nebo 12 měsíců
N=Placebo
nebo 12 měsíců
N=Symptomatický recidivující žilní
tromboembolismus*
(1,3%)
(7,1%)

Symptomatická recidivující plicní embolie (0,3%)
(2,2%)
Symptomatická recidivující
hluboká žilní trombóza
(0,8%)
(5,2%)
Fatální plicní embolie / úmrtí, kde plicní
embolie nemůže být vyloučena
(0,2%)
(0,2%)
Závažné krvácivé příhody (0,7%)
(0,0%)
Klinicky významné méně závažné
krvácení
(5,4%)
(1,2%)
(a) Rivaroxaban 20 mg jednou denně
* p < 0,0001 (superiorita), HR: 0,185 (0,087-0,393)

Ve studii Einstein Choice (viz Tabulka 10) byl v primárním parametru účinnosti jak rivaroxaban 20 mg,
tak rivaroxaban 10 mg lepší než kyselina acetylsalicylová v dávce 100 mg. Hlavní bezpečnostní parametr
(závažné krvácivé příhody) byl podobný u pacientů léčených rivaroxabanem 20 mg a 10 mg jednou denně
ve srovnání s kyselinou acetylsalicylovou v dávce 100 mg.

Tabulka 10: Výsledky účinnosti a bezpečnosti ze studie fáze III Einstein Choice
Populace studie Pokračování v prevenci recidivujícího žilního tromboembolismu u 396 pacientů
Dávkování Rivaroxaban 20 mg
jednou denně
N=1 Rivaroxaban 10 mg
jednou denně
N=1 Kyselina
acetylsalicylová
100 mg jednou
denně
N=1 Medián doby léčby
[rozsah mezi kvartily]
349 [189-362] dní 353 [190-362] dní 350 [186-362] dní
Symptomatický
recidivující žilní
tromboembolismus
17 (1,5 %)* 13 (1,2 %)** 50 (4,4 %)
Symptomatická
recidivující plicní
embolie
(0,5 %) 6 (0,5 %) 19 (1,7 %)
Symptomatická
recidivující hluboká
žilní trombóza
(0,8 %) 8 (0,7 %) 30 (2,7 %)
Fatální plicní embolie/
úmrtí, kde plicní
(0,2 %) 0 (0,0 %) 2 (0,2 %_)

embolie nemůže být
vyloučena
Symptomatický
recidivující žilní
tromboembolismus,
infarkt myokardu, cévní
mozková příhoda nebo
systémová embolizace
nepostihující CNS
19 (1,7 %) 18 (1,6 %) 56 (5,0 %)
Závažné krvácivé
příhody
(0,5 %) 5 (0,4 %) 3 (0,3 %)
Klinicky významné
méně závažné krvácení
30 (2,7%) 22 (2,0 %) 20 (1,8 %)
Symptomatický
recidivující žilní
tromboembolismus
nebo závažné krvácení
(čistý klinický přínos)
23 (2,1 %)+ 17 (1,5 %)++ 53 (4,7 %)
* p<0,001 (superiorita), rivaroxaban 20 mg jednou denně vs. kyselina acetylsalicylová 100 mg jednou
denně; HR=0,34 (0,20–0,59)
** p<0,001 (superiorita), rivaroxaban 10 mg jednou denně vs. kyselina acetylsalicylová 100 mg jednou
denně; HR=0,26 (0,14–0,47)
+ Rivaroxaban 20 mg jednou denně vs. kyselina acetylsalicylová 100 mg jednou denně; HR=0,44 (0,0,71), p=0,0009 (nominální hodnota)
++ Rivaroxaban 10 mg jednou denně vs. kyselina acetylsalicylová 100 mg jednou denně; HR=0,32 (0,0,55), p<0,0001 (nominální hodnota)

Kromě studií fáze III programu EINSTEIN byla provedena prospektivní, neintervenční, otevřená
kohortová studie (XALIA) s centrálním vyhodnocováním sledovaných ukazatelů zahrnujících recidivující
žilní tromboembolismus, závažné krvácení a úmrtí. Bylo zařazeno 5142 pacientů s akutní hlubokou žilní
trombózou za účelem posoudit dlouhodobou bezpečnost rivaroxabanu v porovnání se standardní
antikoagulační terapií v klinické praxi. Výskyt závažného krvácení, recidivujícího žilního
tromboembolismu a úmrtí ze všech příčin byly v rivaroxabanové větvi 0,7%, 1,4% a 0,5%. Ve vstupních
charakteristikách pacientů byly rozdíly včetně věku, výskytu nádorových onemocnění a ledvinové
nedostatečnosti. Přestože byla pro úpravu získaných základních rozdílů použita předem stanovená analýza
stratifikovaná dle propensity skóre, mohou reziduální zavádějící faktory tyto výsledky ovlivnit. Upravené
HR srovnávající rivaroxaban a standardní léčbu pro závažné krvácení, recidivující žilní
tromboembolismus a mortalitu ze všech příčin byly 0,77 (95% CI: 0,40-1,50), 0,91 (95% CI: 0,54-1,54) a
0,51 (95% CI: 0,24-1,07).
Tato pozorování z klinické praxe jsou v souladu s potvrzeným bezpečnostním profilem v této indikaci.

Pediatrická populace

Léčba žilního tromboembolismu a prevence recidivy žilního tromboembolismu u pediatrických pacientů

V šesti otevřených, multicentrických pediatrických studiích bylo zkoumáno celkem 727 dětí s
potvrzeným akutním VTE; 528 z těchto dětí užívalo rivaroxaban. Podávání dávek upravených na základě
tělesné hmotnosti pacientům ve věku od narození do méně než 18 let vedlo k expozici rivaroxabanu, jež
byla podobná expozici pozorované u dospělých pacientů s HŽT léčených rivaroxabanem v dávce 20 mg
jednou denně, jak to potvrdila studie fáze III (viz bod 5.2).

Studie EINSTEIN Junior byla randomizovaná, aktivním přípravkem kontrolovaná, otevřená
multicentrická klinická studie fáze III s 500 pediatrickými pacienty (ve věku od narození do ˂ 18 let) s
potvrzeným akutním VTE; 276 dětí bylo ve věku 12 až ˂ 18 let, 101 dětí ve věku 6 až ˂ 12 let, 69 dětí ve
věku 2 roky až ˂ 6 let a 54 dětí ve věku ˂ 2 roky.

Indexový VTE byl klasifikován jako VTE související s centrálním žilním katétrem (CVC-VTE; pacientů ve skupině s rivaroxabanem, 37/165 pacientů ve skupině se srovnávacím přípravkem), trombóza
mozkových žil a splavů (CVST; 74/335 pacientů ve skupině s rivaroxabanem, 43/165 pacientů ve skupině
se srovnávacím přípravkem) a všechny ostatní typy včetně HŽT a PE (non-CVC-VTE; 171/335 pacientů
ve skupině s rivaroxabanem, 84/165 pacientů ve skupině se srovnávacím přípravkem). Nejčastější
prezentací indexové trombózy byl u dětí ve věkové kategorii 12 až ˂ 18 let non-CVC-VTE (211 dětí, 76,%), ve věkové kategorii 6 až ˂ 12 let (48 dětí, 47,5 %) a 2 roky až ˂ 6 let (35 dětí, 50,7 %) šlo o CVST a
ve věkové kategorii ˂ 2 roky pak CVC-VTE (37 dětí, 68,5 %). Ve skupině s rivaroxabanem se CVST
nevyskytla u žádného dítěte ve věku < 6 měsíců. 22 pacientů s CVST mělo infekci CNS (13 pacientů ve
skupině s rivaroxabanem a 9 pacientů ve skupině se srovnávacím přípravkem).

U 438 dětí (87,6 %) byl VTE vyvolán přetrvávajícími, přechodnými nebo jak přetrvávajícími, tak
přechodnými rizikovými faktory.

Pacienti podstoupili úvodní léčbu terapeutickými dávkami nefrakcionovaného heparinu (UFH),
nízkomolekulárních heparinů (LMWH) nebo fondaparinuxu trvající minimálně 5 dní a byli
randomizováni v poměru 2:1 buď do skupiny s dávkami rivaroxabanu upravenými na základě tělesné
hmotnosti nebo do skupiny se srovnávacím přípravkem (hepariny, VKA). Hlavní léčebné období studie
trvalo 3 měsíce (1 měsíc u dětí s CVC-VTE ve věku ˂ 2 roky). Na konci hlavního léčebného období
studie bylo zopakováno diagnostické zobrazovací vyšetření, provedené ve výchozím stavu, pokud to bylo
klinicky proveditelné. V tomto okamžiku bylo možné léčbu ve studii ukončit nebo v ní podle uvážení
zkoušejícího pokračovat po celkovou dobu až 12 měsíců (u dětí s CVC-VTE ve věku ˂ 2 roky po dobu až
měsíců).

Primárním výsledkem účinnosti byl symptomatický recidivující VTE, primárním výsledkem bezpečnosti
pak kompozit závažného krvácení a klinicky významného méně závažného krvácení (clinically relevant
non-major bleeding, CRNMB). Všechny výsledky účinnosti a bezpečnosti centrálně posoudila nezávislá
komise zaslepená k přiřazení k léčbě. Výsledky účinnosti a bezpečnosti zachycují tabulky 11 a uvedené níže.
Recidivující VTE se ve skupině s rivaroxabanem vyskytl u 4 z 335 pacientů a ve skupině se srovnávacím
přípravkem u 5 ze 165 pacientů. Kompozit významného krvácení a klinicky významného méně
závažného krvácení byl hlášen u 10 z 329 (3%) pacientů léčených rivaroxabanem a u 3 ze 162 (1,9 %)
pacientů léčených srovnávacím přípravkem. Čistý klinický přínos (symptomatický recidivující VTE plus
závažná krvácivá příhoda) byl ve skupině s rivaroxabanem hlášen u 4 z 335 pacientů a ve skupině se
srovnávacím přípravkem u 7 ze 165 pacientů. Po zopakování zobrazovacího vyšetření byla zaznamenána

normalizace trombotické nálože u 128 z 335 pacientů podstupujících léčbu rivaroxabanem a u 43 ze pacientů ve skupině se srovnávacím přípravkem. Tato zjištění byla mezi věkovými skupinami zpravidla
podobná. Jakékoliv krvácení související s léčbou bylo hlášeno u 119 (36,2 %) dětí ve skupině s
rivaroxabanem a u 45 (27,8 %) dětí ve skupině se srovnávacím přípravkem.

Tabulka 11: Výsledky účinnosti na konci hlavního léčebného období
Příhoda Rivaroxaban
n = 335*
Srovnávací
přípravek
n = 165*
Recidivující VTE (primární výsledek účinnosti) (1,2 %, 95% CI
0,4 %-3,0 %)
(3,0 %, 95% CI
1,2 %-6,6 %)
Kompozit: Symptomatický recidivující VTE +
asymptomatické zhoršení při opakování zobrazení
(1,5 %, 95% CI
0,6 %-3,4 %)
(3,6 %, 95% CI
1,6 %-7,6 %)
Kompozit: Symptomatický recidivující VTE +
asymptomatické zhoršení + žádná změna při opakování
zobrazení
(6,3 %, 95% CI
4,0 %-9,2 %)
(11,5 %, 95% CI
7,3 %-17,4 %)
Normalizace při opakování zobrazení (38,2 %, 95% CI
33,0 %-43,5 %)
(26,1 %, 95% CI
19,8 %-33,0 %)
Kompozit: Symptomatický recidivující VTE + závažné
krvácení (čistý klinický přínos)
(1,2 %, 95% CI
0,4 %-3,0 %)
(4,2 %, 95% CI
2,0 %-8,4 %)
Fatální nebo nefatální plicní embolie (0,3 %, 95% CI
0,0 %-1,6 %)
(0,6 %, 95% CI
0,0 %-3,1 %)
*FAS = celý analyzovaný soubor (full analysis set), všechny randomizované děti

Tabulka 12: Výsledky bezpečnosti na konci hlavního léčebného období
Rivaroxaban
n = 329*
Srovnávací
přípravek
n = 162*
Kompozit: Závažné krvácení + klinicky významné
méně závažné krvácení (primární výsledek bezpečnosti)
(3,0 %, 95% CI
1,6 %-5,5 %)
(1,9 %, 95% CI
0,5 %-5,3 %)
Závažné krvácení (0,0 %, 95% CI
0,0 %-1,1 %)
(1,2 %, 95% CI
0,2 %-4,3 %)
Jakékoliv krvácení související s léčbou 119 (36,2 %) 45 (27,8 %)
*SAF = soubor k analýze bezpečnosti (safety analysis set), všechny randomizované děti, jimž byla
podána alespoň 1 dávka hodnoceného přípravku

Profil účinnosti a bezpečnosti rivaroxabanu byl do značné míry podobný u pediatrické populace s VTE a
dospělé populace s HŽT/PE, nicméně ve srovnání s dospělou HŽT/PE populací byl podíl subjektů s
výskytem jakéhokoliv krvácení vyšší v pediatrické VTE populaci.


Pacienti s vysoce rizikovým antifosfolipidovým syndromem s trojí pozitivitou
V randomizované otevřené multicentrické studii sponzorované zkoušejícím se zaslepeným rozhodnutím o
sledovaném cílovém parametru byl porovnáván rivaroxaban s warfarinem u pacientů s trombózou v
anamnéze, kteří měli diagnostikovaný antifosfolipidový syndrom a vysoké riziko tromboembolických
příhod (pozitivních ve všech 3 antifosfolipidových testech: na lupus antikoagulans, antikardiolipinové
protilátky a protilátky proti beta 2-glykoproteinu I). Studie byla po zařazení 120 pacientů předčasně
ukončena z důvodu příliš vysokého výskytu příhod u pacientů zařazených do ramene s rivaroxabanem.
Průměrná délka sledování byla 569 dní. Randomizováno bylo 59 pacientů k užívání rivaroxabanu 20 mg
(15 mg u pacientů s clearance kreatininu (CrCl) < 50 ml/min) a 61 k užívání warfarinu (INR 2,0-3,0). K
tromboembolickým příhodám došlo u 12 % pacientů randomizovaných k užívání rivaroxabanu (ischemické cévní mozkové příhody a 3 infarkty myokardu). U pacientů randomizovaných k užívání
warfarinu nebyly hlášeny žádné příhody. K velkému krvácení došlo u 4 pacientů (7 %) ve skupině s
rivaroxabanem a u 2 pacientů (3 %) ve skupině s warfarinem.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
referenčním léčivým přípravkem obsahujícím rivaroxaban v prevenci tromboembolických příhod u všech
podskupin pediatrické populace (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Následující informace vycházejí z údajů zjištěných u dospělých.
Rivaroxaban je rychle absorbován; maximální koncentrace (Cmax) se objeví 2 až 4 hodiny po užití tablety.
Bez ohledu na stav na lačno nebo po jídle je u dávky 10 mg rivaroxabanu tablety perorální absorpce téměř
kompletní a perorální biologická dostupnost vysoká (80 až 100%). Užívání při jídle neovlivňuje při 2,mg a 10 mg dávce AUC ani Cmax rivaroxabanu.
Pro 20 mg tabletu byla v důsledku sníženého rozsahu absorpce stanovena biologická dostupnost 66% při
stavu nalačno. Když byly užívány 20 mg tablety rivaroxabanu společně s jídlem, došlo ke zvýšení
průměrné AUC o 39% ve srovnání s užíváním tablety nalačno, což ukazuje na téměř kompletní absorpci a
vysokou biologickou dostupnost po perorálním podání. Rivaroxaban 15 mg a 20 mg se má užívat s jídlem
(viz bod 4.2).
Farmakokinetické vlastnosti rivaroxabanu jsou až do denní dávky 15 mg nalačno přibližně lineární. Po
jídle byla u rivaroxabanu 10 mg, 15 mg a 20 mg prokázána farmakokinetika závislá na dávce. Ve vyšších
dávkách je absorpce rivaroxabanu omezena disolucí, dochází ke snížení biologické dostupností a stupeň
absorpce se snižuje se zvyšující se dávkou.
Variabilita farmakokinetiky rivaroxabanu je střední, s interindividuální variabilitou v rozmezí od 30% do
40%.
Absorpce rivaroxabanu je závislá na místě jeho uvolnění v gastrointestinálním traktu. Bylo hlášeno 29% a
56% snížení AUC a Cmax ve srovnání s tabletou, pokud byl rivaroxaban v granulátu uvolněn v proximální
části tenkého střeva. Expozice je dále snížena, když je rivaroxaban uvolněn v distální části tenkého střeva
nebo ve vzestupné části tračníku. Podání rivaroxabanu distálně od žaludku by se mělo zabránit, jelikož to
může vést ke snížení absorpce a související expozice rivaroxabanu.

Biologická dostupnost (AUC and Cmax)byla pro podání 20 mg rivaroxabanu per os ve formě rozdrcené
tablety vmíchané do jablečného pyré nebo rozpuštěné ve vodě a pro podání žaludeční sondou následované
tekutou stravou, v porovnání s celou tabletou srovnatelná. Vzhledem k předvídatelnému dávce úměrnému
farmakokinetickému profilu rivaroxabanu odpovídají výsledky biologické dostupnosti z této studie
pravděpodobně nižším dávkám rivaroxabanu.

Pediatrická populace

Dětem byly podávány tablety nebo perorální suspenze rivaroxabanu během podávání výživy či
konzumace jídla nebo krátce po nich a s typickou dávkou tekutin, aby se zajistilo podání odpovídající
dávky. Stejně jako u dospělých se i u dětí rivaroxaban po perorálním podání ve formě tablet nebo granulí
pro perorální suspenzi rychle absorboval. Mezi lékovou formou tablet a granulí pro perorální suspenzi
nebyl pozorován žádný rozdíl v rychlosti ani rozsahu absorpce. K dispozici nejsou žádné PK údaje po
intravenózním podání dětem, takže absolutní biologická dostupnost rivaroxabanu u dětí není známa. U
zvyšujících se dávek (v mg/kg tělesné hmotnosti) byl zjištěn pokles relativní biologické dostupnosti, což
naznačuje absorpční limit u vyšších dávek, a to i při užití s jídlem.
Tablety rivaroxabanu 15 mg se mají užívat s podáváním výživy nebo s jídlem (viz bod 4.2).

Distribuce
Vazba na plazmatické proteiny u dospělých je vysoká, přibližně 92 %-95 %, přičemž hlavní část se váže
na sérový albumin. Distribuční objem je střední, Vss činí přibližně 50 litrů.

Pediatrická populace

K dispozici nejsou žádné pro děti specifické údaje o vazbě rivaroxabanu na plazmatické proteiny a žádné
PK údaje po intravenózním podání rivaroxabanu dětem. Hodnota Vss odhadovaná na základě populačního
modelu PK u dětí (věkové rozmezí 0 až ˂ 18 let) po perorálním podání rivaroxabanu závisí na tělesné
hmotnosti a lze ji popsat pomocí alometrické funkce; průměrná hodnota činí 113 l u subjektu s tělesnou
hmotností 82,8 kg.

Biotransformace a eliminace
U dospělých se z podané dávky rivaroxabanu přibližně 2/3 metabolicky degradují, z čehož je polovina
vylučována ledvinami a druhá polovina stolicí. Zbývající 1/3 podané dávky je vylučována ledvinami
přímo jako nezměněná léčivá látka, hlavně prostřednictvím aktivní ledvinové sekrece.
Rivaroxaban je metabolizován prostřednictvím systémů CYP3A4 a CYP2J2 i mechanismy na CYP
nezávislými. Hlavními cestami transformace je oxidativní degradace morfolinonové části a hydrolýza
amidových vazeb. Na základě in vitro experimentů je zřejmé, že rivaroxaban slouží jako substrát
transportních proteinů-P-gp (P-glykoprotein) a BCRP (breast cancer resistance protein). Nezměněný
rivaroxaban je nejvýznamnější formou přípravku v lidské plazmě; v krevním oběhu nejsou žádné
významné nebo aktivní metabolity. Rivaroxaban lze vzhledem ke systémové clearance asi 10 l/h
klasifikovat jako látku s nízkou clearance. Po intravenózním podání dávky 1 mg je eliminační poločas asi
4,5 hodiny. Po perorálním podání je eliminace omezována mírou absorpce. K eliminaci rivaroxabanu z
plazmy dochází s terminálním poločasem 5 až 9 hodin u mladších osob a s terminálním poločasem 11 až
13 hodin u starších osob.

Pediatrická populace

K dispozici nejsou žádné údaje o metabolismu specifické pro děti a žádné PK údaje po intravenózním
podání rivaroxabanu dětem. Hodnota clearance odhadovaná na základě populačního PK modelu u dětí
(věkové rozmezí 0 až ˂ 18 let) po perorálním podání rivaroxabanu závisí na tělesné hmotnosti a lze ji
popsat pomocí alometrické funkce; průměrná hodnota činí 8 l/h u subjektu s tělesnou hmotností 82,8 kg.
Hodnoty geometrického průměru poločasu eliminace (t1/2) odhadované na základě populačního PK
modelu se s klesajícím věkem snižují; pohybovaly se od 4,2 h u dospívajících přes přibližně 3 h u dětí ve
věku 2 roky - 12 let až k 1,9 h u dětí ve věku 0,5-˂2 roky a 1,6 h u dětí ve věku méně než 0,5 roku.

Zvláštní populace
Pohlaví
Mezi dospělými muži a ženami nebyl žádný klinicky relevantní rozdíl ve farmakokinetice a
farmakodynamice přípravku. Explorační analýza neodhalila žádné relevantní rozdíly v expozici
rivaroxabanu u dětí mužského a ženského pohlaví.

Starší populace
Starší pacienti vykazovali vyšší plazmatické koncentrace než mladší, se střední hodnotou AUC přibližně
1,5 x vyšší, hlavně vzhledem ke snížené (zdánlivé) celkové a ledvinové clearance. Žádná úprava dávky
není nutná.

Různé váhové kategorie
Extrémy v tělesné hmotnosti (< 50 kg nebo > 120 kg) u dospělých měly pouze malý vliv na plazmatické
koncentrace rivaroxabanu (méně než 25%). Žádná úprava není dávky nutná.
U dětí se dávky rivaroxabanu stanovují na základě tělesné hmotnosti. Explorační analýza neodhalila
relevantní vliv podváhy či obezity na expozici rivaroxabanu u dětí.

Rozdíly mezi etniky
Žádné klinicky relevantní rozdíly mezi etniky nebyly ve farmakokinetice a farmakodynamice
rivaroxabanu zjištěny u dospělých pacientů z řad bělochů, Afroameričanů, Hispánců, Japonců ani Číňanů.
Explorační analýza neodhalila žádné relevantní rozdíly mezi etniky v expozici rivaroxabanu u
japonských, čínských nebo asijských dětí mimo území Japonska a Číny ve srovnání s příslušnou celkovou
pediatrickou populací.

Porucha funkce jater
Dospělí pacienti s cirhózou s mírnou poruchou funkce jater (Child-Pugh A) vykazovali pouze menší
změny ve farmakokinetice rivaroxabanu (v průměru 1,2x nárůst AUC rivaroxabanu), a výsledky byly
téměř srovnatelné s kontrolní skupinou zdravých pacientů. U pacientů trpících cirhózou se středně těžkou
poruchou funkce jater (Child-Pugh B) průměrná AUC rivaroxabanu významně stoupla-2,3x v porovnání
se zdravými dobrovolníky. AUC nevázané látky stoupla 2,6x. U těchto pacientů dochází ke snížení
renální eliminace rivaroxabanu, podobně jako u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin. O
účinku u pacientů s těžkou poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné údaje. Inhibice aktivity faktoru
Xa byla u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater zvýšena ve srovnání se zdravými
dobrovolníky 2,6x; prodloužení PT bylo obdobně zvýšeno 2,1x. Pacienti se středně těžkou poruchou
funkce jater byli na rivaroxaban citlivější, a vztah mezi koncentrací a PT měl tak strmější průběh.
Rivaroxaban je kontraindikován u pacientů s jaterním onemocněním, které je spojeno s koagulopatií a
klinicky relevantním rizikem krvácení, včetně cirhotických pacientů s klasifikací Child-Pugh B a C (viz
bod 4.3).

U dětí s poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné klinické údaje.

Porucha funkce ledvin
U dospělých byl zjištěn nárůst expozice rivaroxabanu související s poklesem funkce ledvin, která byla
posuzována prostřednictvím hodnot clearance kreatininu. U osob s mírnou (clearance kreatininu 50-ml/min), střední (clearance kreatininu 30-49 ml/min) a těžkou (clearance kreatininu 15-29 ml/min)
poruchou funkce ledvin byly plazmatické koncentrace rivaroxabanu (AUC) zvýšeny 1,4, 1,5 resp. 1,6 x.
Odpovídající zesílení farmakodynamických účinků bylo výraznější. U osob s mírnou, střední a těžkou
poruchou funkce ledvin byla celková inhibice faktoru Xa ve srovnání se zdravými dobrovolníky zvýšena
1,5, 1,9 resp. 2,0 x; prodloužení PT bylo obdobně zvýšeno 1,3, 2,2 a 2,4 x. O použití u pacientů s
clearance kreatininu < 15 ml/min nejsou žádné údaje.
Vzhledem k vysoké vazbě na plazmatické proteiny se u rivaroxabanu neočekává možnost odstranění
dialýzou.
Použití se nedoporučuje u pacientů s clearance kreatininu < 15 ml/min. Rivaroxaban je proto u pacientů s
clearance kreatininu 15-29 ml/min nutno používat s opatrností (viz bod 4.4).
U dětí ve věku 1 rok nebo starších se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin (stupeň
glomerulární filtrace ˂ 50 ml/min/1,73 m2) nejsou k dispozici žádné klinické údaje.

Farmakokinetické údaje u pacientů
U pacientů užívajících rivaroxaban 20 mg jednou denně k léčbě akutní hluboké žilní trombózy (HŽT) byl
geometrický průměr koncentrace (90% interval předpovědi) 2 až 4 hodiny a přibližně 24 hodin po podání
dávky (zhruba představující maximální a minimální koncentrace během dávkovacího intervalu) 215 (až 535) a 32 (6 až 239) μg/l.
U pediatrických pacientů s akutním VTE vedlo podávání dávek rivaroxabanu upravených na základě
tělesné hmotnosti k podobné expozici, jaká byla zjištěna u dospělých pacientů s HŽT, kteří užívali dávku
20 mg jednou denně. Geometrický průměr koncentrací (90% interval) v době intervalu odebírání vzorků
představoval zhruba hodnoty maximální a minimální koncentrace během dávkovacího intervalu. Tyto
hodnoty jsou shrnuty v Tabulce 13.

Tabulka 13: Souhrnné statistické údaje (geometrický průměr (90% interval)) plazmatické
koncentrace rivaroxabanu v ustáleném stavu (μg/l) podle dávkovacího režimu a věku
Časové
intervaly

jednou
denně
n 12-< 18 let n 6-< 12 let
po
2,5-4 h
171 241,(105-484)
24 229,(91,5-777)

po
20-24 h
151 20,(5,69-66,5)
24 15,(3,42-45,5)

dvakrát
denně
n 6-< 12 let n 2 roky-< 6 let n 0,5 roku-< 2 roky
po
2,5-4 h
36 145,(46,0-343)
38 171,(70,7-438)
2 n.c.
po
10-16 h
33 26,(7,99-94,9)
37 22,(0,25-127)
3 10,(n.c.-n.c.)


třikrát
denně
n 2 roky-< 6 let n narození-< 2 roky n 0,5 roku-< 2 roky n Narození-
< 0,5 roku
po
0,5-3 h
164,(108-283)
25 111,(22,9-320)
13 114,(22,9-346)
12 108,(19,2-320)
po 7-8 h 3 33,(18,7-99,7)
23 18,(10,1-36,5)
12 21,(10,5-65,6)
11 16,(1,03-33,6)
n.c. = nevypočteno (not calculated)
Hodnoty pod dolním limitem kvantifikace (lower limit of quantification, LLOQ) byly
pro účely výpočtu statistických údajů nahrazeny 1/2 LLOQ (LLOQ = 0,5 μg/l).


Farmakokinetické a farmakodynamické vztahy
Po podání různě velkých dávek (5-30 mg 2 x denně) byl hodnocen farmakokinetický a
farmakodynamický (PK/PD) vztah mezi plazmatickou koncentrací rivaroxabanu a několika konečnými
cílovými ukazateli PD (inhibice faktoru Xa, PT, aPTT, Heptest). Vztah mezi plazmatickou koncentrací
rivaroxabanu a aktivitou faktoru Xa byl nejlépe popsán pomocí modelu Emax. U PT byly údaje lépe
vyjádřeny pomocí lineárního ohraničeného modelu. Hodnoty PT se významně lišily v závislosti na
použitých reagenciích. Při použití Neoplastinu byl výchozí PT asi 13 sekund a odchylka hodnot přibližně
až 4 s/(100 μg/l). Výsledky analýz PK/PD ve studii fáze II a III byly v souladu s údaji získanými u
zdravých jedinců.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost nebyly stanoveny u dětí a dospívajících do 18 let věku v indikaci prevence cévní
mozkové příhody a systémové embolizace u pacientů s nevalvulární fibrilací síní.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti a toxicity po
jednorázovém podání, fototoxicity, genotoxicity, kancerogenního potenciálu a juvenilní toxicity
neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.
Účinky pozorované ve studii toxicity při opakovaném podání byly způsobeny hlavně zesílenou
farmakologickou aktivitou rivaroxabanu. Při klinicky relevantních úrovních expozice byly u potkanů
pozorovány zvýšené plazmatické hladiny IgG a IgA.
U potkanů nebyly pozorovány žádné účinky na fertilitu samců nebo samic. Studie na zvířatech prokázaly
reprodukční toxicitu související s farmakologickým mechanismem působení rivaroxabanu (např.
hemoragickými komplikacemi). V klinicky relevantních plazmatických koncentracích byla pozorována
embryonální a fetální toxicita (post-implantační ztráta, opožděná nebo progredující osifikace, hepatální
mnohočetné světle zbarvené skvrny) a zvýšený výskyt malformací a také placentárních změn. V
prenatálních a postnatálních experimentech u potkanů byla zjištěna snížená životaschopnost potomků, a
to v dávkách toxických pro matky.
Rivaroxaban byl hodnocen u juvenilních potkanů v léčbě trvající až 3 měsíce, zahájené 4. den po
narození. Během tohoto hodnocení byl nezávisle na dávce pozorován nárůst výskytu periinsulárních
krvácení. U specifických cílových orgánů nebyly zjištěny žádné důkazy toxicity.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
Monohydrát laktosy
Natrium-lauryl-sulfát
Hypromelosa
Sodná sůl kroskarmelosy
Magnesium-stearát
Mikrokrystalická celulosa
Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Potahová vrstva:
Hypromelosa
Oxid titaničitý (E 171)
Makrogol
Hlinitý lak oranžové žluti (E 110)
Červený oxid železitý (E 172).


6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti
roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a velikost balení
OPA/Al/PVC/Al blistr
Velikosti balení po 10, 20, 28, 30, 42, 50, 98, 100 potahovaných tabletách.

OPA/Al/PVC/Al perforovaný jednodávkový blistr
Velikosti balení po 5x1, 10x1, 14x1 potahovaných tabletách.

Průhledný nebo neprůhledný PVC//PVDC/Al blistr
Velikosti balení po 10, 20, 28, 30, 42, 50, 98, 100 potahovaných tabletách.

Průhledný nebo neprůhledný PVC//PVDC/Al perforovaný jednodávkový blistr
Velikosti balení po 5x1, 10x1, 14x1 potahovaných tabletách.

HDPE obal na tablety s PP dětským bezpečnostním šroubovacím uzávěrem obsahující vysoušedlo
(silikagel).
Velikost balení po 100 potahovaných tabletách.


Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Rozdrcení tablet
Tablety rivaroxabanu lze rozdrtit a suspendovat v 50 ml vody a podávat nazogastrickou sondou nebo
gastrickou vyživovací sondou poté, kdy bylo potvrzeno správné umístění sondy v žaludku. Sondu je pak
třeba vypláchnout vodou. Jelikož absorpce rivaroxabanu závisí na místě uvolňování léčivé látky, je třeba
předejít podání rivaroxabanu distálně od žaludku, protože to může způsobit sníženou absorpci a tedy
sníženou expozici léčivé látky. Po podání rozdrcené 15mg nebo 20mg tablety rivaroxabanu je nutné po
dávce okamžitě aplikovat enterální výživu.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sandoz s.r.o., Na Pankráci 1724/129, 140 00 Praha 4 – Nusle, Česká republika
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

16/904/16-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 31. 1. Datum posledního prodloužení registrace: 10. 6. 10. DATUM REVIZE TEXTU
8. 12.