ROVASYN - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. suklsa k sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

ROVASYN 10 mg potahované tablety
ROVASYN 20 mg potahované tablety
ROVASYN 40 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

ROVASYN 10 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje rosuvastatinum 10 mg (jako rosuvastatinum
calcicum).
ROVASYN 20 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje rosuvastatinum 20 mg (jako rosuvastatinum
calcicum).
ROVASYN 40 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje rosuvastatinum 40 mg (jako rosuvastatinum
calcicum).
Pomocné látky se známým účinkem: monohydrát laktosy
ROVASYN 10 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje 96,79 mg monohydrátu laktosy.
ROVASYN 20 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje 193,57 mg monohydrátu laktosy.
ROVASYN 40 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje 174,98 mg monohydrátu laktosy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta
ROVASYN 10 mg: růžové, kulaté, bikonvexní potahované tablety, s vyražením ‘ROS’ nad ‘10’ na jedné
straně a bez vyražení na druhé straně. Průměr tablety 7 mm.
ROVASYN 20 mg: růžové, kulaté, bikonvexní potahované tablety, s vyražením ‘ROS’ nad ‘20’ na jedné
straně a bez vyražení na druhé straně. Průměr tablety 9 mm.
ROVASYN 40 mg: růžové, oválné, bikonvexní potahované tablety, s vyražením ‘ROS’ na jedné straně
a ‘40’ na druhé straně. Rozměry 6,8 x 11,4 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba hypercholesterolemie
Dospělí, dospívající a děti od 6 let s primární hypercholesterolemií (typ IIa včetně heterozygotní
familiární hypercholesterolemie) nebo smíšenou dyslipidemií (typ IIb) jako doplněk k dietním
opatřením v případech, kdy odpověď na samotnou dietu a další nefarmakologickou léčbu (např. tělesnou
aktivitu, snížení tělesné hmotnosti) není uspokojivá.
Dospělí, dospívající a děti od 6 let s homozygotní familiární hypercholesterolemií jako doplněk diety a
jiné hypolipidemické léčby (např. aferézy LDL), nebo samostatně, pokud se tyto nedoporučují.
Prevence kardiovaskulárních příhod
Prevence závažných kardiovaskulárních příhod u pacientů, kteří mají vysoké odhadované riziko první
kardiovaskulární příhody (viz bod 5.1), jako doplněk ke korekci jiných rizikových faktorů.

4.2 Dávkování a způsob podání

Před zahájením léčby je třeba pacienta nastavit na standardní cholesterol snižující dietu, která má
pokračovat i během léčby. Dávka se stanoví individuálně podle cíle léčby a klinické odpovědi pacienta
v souladu s aktuálními doporučenými postupy pro léčbu.
Přípravek ROVASYN v síle 5 mg není v ČR registrován, na trhu jsou k dispozici jiné přípravky
s obsahem rosuvastatinu v síle 5 mg.
Dávkování
Léčba hypercholesterolemie
Doporučená zahajovací dávka je 5 nebo 10 mg perorálně jednou denně u pacientů, kteří dosud statiny
neužívali stejně jako u těch, kteří jsou převedeni z jiného inhibitoru HMG CoA reduktázy. Počáteční
dávka se má zvolit na základě hladiny cholesterolu pacienta a budoucího kardiovaskulárního rizika
a rizika možných nežádoucích účinků (viz níže). V případě potřeby je možné dávku po 4 týdnech
podávání zvýšit na další dávkovací hladinu (viz bod 5.1). Vzhledem ke zvýšenému výskytu hlášení
nežádoucích účinků při dávce 40 mg oproti nižším dávkám (viz bod 4.8) se titrace k maximální dávce
40 mg má zvažovat pouze u pacientů se závažnou hypercholesterolemií s vysokým kardiovaskulárním
rizikem (zejména u pacientů s familiární hypercholesterolemií), kteří nedosahují cílového výsledku
léčby při dávce 20 mg a u kterých bude prováděno pravidelné sledování (viz bod 4.4). Při zahájení dávek
40 mg se doporučuje dohled specialisty.
Prevence kardiovaskulárních příhod
Ve studii hodnotící snížení kardiovaskulárního rizika byla podávána dávka 20 mg denně (viz bod 5.1).

Pediatrická populace

Použití přípravku u dětí by mělo být vyhrazeno pouze specialistům.
Děti a dospívající ve věku 6 až 17 let (stádium podle Tannera < II–V)
Heterozygotní familiární hypercholesterolemie
U dětí a dospívajících s heterozygotní familiární hypercholesterolemií je obvyklá počáteční dávka 5 mg
denně.
• U dětí ve věku 6 až 9 let s heterozygotní familiární hypercholesterolemií je obvyklá dávka
v rozmezí 5–10 mg perorálně jednou denně. U této věkové kategorie nebyla studována
bezpečnost a účinnost dávek vyšších než 10 mg.
• U dětí ve věku od 10 do 17 let s heterozygotní familiární hypercholesterolemií je obvyklá dávka
v rozmezí 5–20 mg perorálně jednou denně. U této věkové kategorie nebyla studována
bezpečnost a účinnost dávek vyšších než 20 mg.
Titrace dávky by se měla provádět podle individuální odpovědi a snášenlivosti pediatrických pacientů,
jak se doporučuje v pediatrických léčebných doporučeních (viz bod 4.4). Před zahájením léčby
rosuvastatinem by děti a dospívající měli dodržovat standardní cholesterol snižující dietu; tato dieta by
měla pokračovat i v průběhu léčby rosuvastatinem.
Homozygotní familiární hypercholesterolemie
Doporučená maximální dávka u dětí ve věku od 6 do 17 let s homozygotní familiární
hypercholesterolemií je 20 mg jednou denně.
Doporučená počáteční dávka je 5 až 10 mg jednou denně podle věku, tělesné hmotnosti a předchozí
zkušenosti s použitím statinů. Dávka má být dále titrována podle individuální odpovědi a tolerance
pediatrickými pacienty, jak je popsáno v doporučeních pro pediatrickou populaci (viz bod 4.4), až na
maximální dávku 20 mg jednou denně. Děti a dospívající mají dodržovat standardní cholesterol snižující
dietu před zahájením léčby rosuvastatinem a v této dietě pokračovat v průběhu léčby rosuvastatinem. U
této populace existují pouze omezené zkušenosti s dávkami jinými než 20 mg.
Tableta 40 mg není vhodná k použití u pediatrických pacientů.
Děti mladší než 6 let
Bezpečnost a účinnost použití u dětí mladších než 6 let nebyla studována. Z tohoto důvodu se
nedoporučuje podávat ROVASYN dětem mladším než 6 let.
Starší pacienti
U pacientů starších než 70 let je doporučená počáteční dávka 5 mg (viz bod 4.4). Dávkování přípravku
není třeba dále upravovat s ohledem na věk.
Dávkování u pacientů s renální insuficiencí
U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávky. U pacientů se
středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 60 ml/min) je doporučená zahajovací
dávka 5 mg. Dávka 40 mg je u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin kontraindikována.
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin je použití rosuvastatinu kontraindikováno pro všechny
dávky (viz body 4.3 a 5.2).
Dávkování u pacientů s poruchou funkce jater
U pacientů s Child-Pugh skóre 7 a méně nebylo zaznamenáno žádné zvýšení systémové expozice
rosuvastatinu. Zvýšená systémová expozice však byla pozorována u osob se skóre Child-Pugh 8 a 9 (viz
bod 5.2). U těchto pacientů je třeba vzít v úvahu funkci ledvin (viz bod 4.4). S podáváním rosuvastatinu
pacientům s Child-Pugh skóre vyšším než 9 nejsou zkušenosti. ROVASYN je kontraindikován
u pacientů s aktivním onemocněním jater (viz bod 4.3).
Rasa
U pacientů asijského původu byla pozorována zvýšená systémová expozice (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).
Doporučovaná počáteční dávka u těchto pacientů je 5 mg a dávka 40 mg je kontraindikována.
Genetický polymorfismus
Specifické typy geneticky podmíněného polymorfismu mohou podmiňovat vyšší expozici rosuvastatinu
(viz bod 5.2). Vyskytuje-li se u pacienta tento typ polymorfismu, doporučuje se podávat nižší denní
dávku přípravku ROVASYN.
Dávkování u pacientů s predispozicí k myopatii
U pacientů s predispozicí k myopatii je doporučená zahajovací dávka 5 mg (viz bod 4.4). Dávka 40 mg
je u některých z těchto pacientů kontraindikována (viz bod 4.3).
Souběžná léčba
Rosuvastatin je substrátem pro různé transportní proteiny (např. OATP1B1 a BCRP). Riziko myopatie
(včetně rabdomyolýzy) se zvyšuje, pokud je ROVASYN podáván souběžně s některými léčivými
přípravky, které zvyšují plazmatické koncentrace rosuvastatinu v důsledku interakce na těchto
transportních proteinech (např. cyklosporin a některé proteázové inhibitory včetně kombinací ritonavir
a atazanavir, lopinavir a/nebo tipranavir; viz body 4.4 a 4.5). Pokud je to možné, je třeba hledat
alternativní možnosti léčby a pokud to není možné, pak uvažovat o dočasném přerušení léčby
přípravkem ROVASYN. V případech, kdy je souběžná léčba těmito přípravky s přípravkem ROVASYN
nevyhnutelná, je nutné pečlivě zvažovat poměr prospěchu a rizika souběžné léčby a úpravu dávkování
přípravku ROVASYN (viz bod 4.5).
Způsob podávání
Přípravek lze podávat v jakoukoli denní dobu, s jídlem nebo bez jídla.

4.3 Kontraindikace

ROVASYN je kontraindikován u pacientů:
• s hypersenzitivitou na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.• s aktivním onemocněním jater, včetně přetrvávající nevysvětlené zvýšené koncentrace sérových
transamináz a při zvýšení transamináz nad trojnásobek horního limitu normálních hodnot
(ULN)
• se závažným poškozením ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min)
• s myopatií
• kteří souběžně užívají kombinaci sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (viz bod 4.5).
• kteří souběžně užívají cyklosporin
• po dobu těhotenství a kojení a u žen ve fertilním věku bez přiměřených kontracepčních opatření

Dávka 40 mg je kontraindikována u pacientů s predispozicí k myopatii/rabdomyolýze, např. u pacientů:
• se středně závažným poškozením ledvin (clearance kreatininu < 60 ml/min)
• hypofunkcí štítné žlázy
• s osobní nebo rodinnou anamnézou dědičných muskulárních poruch
• s předcházející anamnézou muskulární toxicity po podání jiných inhibitorů HMG-CoA
reduktázy nebo fibrátů
• nadměrně požívajících alkohol
• u kterých může dojít k vzestupu plazmatických hladin kreatinkinázy (CK)
• asijského původu
• souběžně užívajících fibráty
Viz též body 4.4, 4.5 a 5.2.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Závažné kožní nežádoucí účinky
U rosuvastatinu byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky včetně Stevensova-Johnsonova syndromu
(SJS) a lékové reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), které mohou být život ohrožující
nebo fatální. Při předepisování mají být pacienti poučeni o známkách a příznacích závažných kožních
reakcí a mají být pečlivě sledováni. Pokud se objeví známky a příznaky naznačující výskyt této reakce,
je nutné podávání přípravku ROVASYN okamžitě přerušit a zvážit alternativní léčbu.
Pokud se u pacienta při užívání přípravku ROVASYN rozvinula závažná reakce jako SJS nebo DRESS,
nesmí se u tohoto pacienta léčba přípravkem ROVASYN již nikdy znovu zahajovat.
Účinky na ledviny
U pacientů, kterým byl podáván rosuvastatin ve vyšších dávkách, především 40 mg, byla při vyšetření
moči diagnostickými proužky zjištěna přechodná nebo intermitentní proteinurie, většinou tubulárního
původu. Nález byl ve většině případů přechodného charakteru a neindikoval akutní či progresivní
onemocnění ledvin (viz bod 4.8). Během poregistračního sledování byla četnost hlášení závažných
renálních příhod vyšší u dávky 40 mg. U pacientů léčených dávkou 40 mg je vhodné zvážit zařazení
sledování funkce ledvin do rutinních kontrol.
Účinky na kosterní svalstvo
Účinky na kosterní svalstvo, např. myalgie, myopatie a vzácně rabdomyolýza, byly hlášeny u pacientů
léčených rosuvastatinem při všech dávkách a zejména při dávkách vyšších než 20 mg. Byly hlášeny
velmi vzácné případy rabdomyolýzy při použití ezetimibu v kombinaci s inhibitory HMG-CoA
reduktázy. Nelze vyloučit farmakodynamickou interakci (viz bod 4.5) a při kombinovaném použití je
nutná opatrnost.
Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy je četnost hlášení výskytu rabdomyolýzy
v souvislosti s rosuvastatinem v poregistračním sledování vyšší u dávky 40 mg.
Stanovení kreatinkinázy
Kreatinkináza se nemá stanovovat po fyzické námaze nebo za přítomnosti jiné možné příčiny zvýšení
hodnot CK, které mohou zkreslit interpretaci výsledků. Pokud jsou hodnoty CK na počátku významně
zvýšené (>5xULN), je třeba kontrolu opakovat během 5−7 dní. Jestliže opakované měření potvrdí CK
5xULN, léčba se nemá zahajovat.
Před léčbou
Rosuvastatin, podobně jako jiné inhibitory HMG-CoA reduktázy, je třeba předepisovat s opatrností
pacientům s predispozicí k myopatii/rabdomyolýze. Jedná se o tyto predispoziční faktory:
• poškození ledvin
• hypofunkce štítné žlázy
• osobní nebo rodinná anamnéza dědičných svalových poruch
• předcházející anamnéza muskulární toxicity po podání jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy
nebo fibrátů
• nadměrné požívání alkoholu
• věk nad 70 let
• stavy, při kterých může dojít k zvýšení plazmatických hladin CK (viz body 4.2, 4.5 a 5.2)
• souběžné užívání fibrátů
U těchto pacientů se má zvážit riziko léčby v porovnání s možným přínosem léčby a doporučuje se jejich
klinické monitorování. Jestliže jsou hodnoty CK významně zvýšené (>5xULN), léčba se nemá
zahajovat.
V průběhu léčby
Pacienty je třeba požádat, aby okamžitě hlásili nevysvětlitelné bolesti svalů nebo svalovou slabost
a křeče, zvláště pokud jsou spojeny se zvýšenou teplotou a nevolností. U těchto pacientů je třeba stanovit
hladinu kreatinkinázy. Jestliže dojde k výraznému vzestupu hladiny kreatinkinázy (>5xULN), anebo
jsou svalové příznaky závažné, případně působí problémy během dne (i když jsou hodnoty CK
≤5xULN), je třeba léčbu přípravkem ROVASYN přerušit. Po úpravě hodnot CK je třeba zvážit opětovné
zahájení léčby přípravkem ROVASYN nebo alternativním inhibitorem HMG-CoA reduktázy v nejnižší
dávce a pečlivě pacienta sledovat. U asymptomatických pacientů není nutné pravidelně sledovat hladiny
CK.
Byla zaznamenána velmi vzácná hlášení imunologicky zprostředkované nekrotizující myopatie klinicky
charakterizované přetrvávající slabostí proximální části svalů a zvýšenou hodnotou sérové kreatin
kinázy v průběhu léčby nebo po přerušení léčby statiny, včetně rosuvastatinu.
V klinickém hodnocení na malém počtu pacientů nebylo v kombinaci s jinou léčbou prokázáno zesílení
nežádoucích účinků na kosterní sval. U pacientů, kteří užívali jiné inhibitory HMG-CoA reduktázy spolu
s deriváty kyseliny fibrové včetně gemfibrozilu, s cyklosporinem, kyselinou nikotinovou, azolovými
antimykotiky, inhibitory proteáz a makrolidovými antibiotiky byl pozorován zvýšený výskyt myositidy
a myopatií. Gemfibrozil zvyšuje riziko myopatie, jestliže se podává souběžně s některými inhibitory
HMG-CoA reduktázy. Proto se nedoporučuje kombinace rosuvastatinu a gemfibrozilu. Přínos další
úpravy hladin lipidů souběžným podáváním rosuvastatinu a fibrátů nebo niacinu má převýšit potenciální
riziko těchto kombinací. Dávka 40 mg je kontraindikovaná při souběžném užívání fibrátů (viz body 4.a 4.8).
Rosuvastatin se nesmí podávat současně se systémovou léčbou kyselinou fusidovou nebo během 7 dnů
po ukončení léčby kyselinou fusidovou. U pacientů, u kterých je systémové podání kyseliny fusidové
považováno za nezbytné, se musí po dobu léčby kyselinou fusidovou přerušit léčba statinem. Byly
hlášeny případy rabdomyolýzy (včetně fatálních) u pacientů užívajících současně kyselinu fusidovou a
statiny (viz bod 4.5). Pacienta je třeba poučit, aby ihned vyhledal lékařskou pomoc, pokud se u něj objeví
jakékoli příznaky svalové slabosti, bolesti nebo citlivosti svalů.
Léčbu statinem je možné znovu zahájit 7 dní po poslední dávce kyseliny fusidové.
Za výjimečných okolností, kdy je potřebné dlouhodobé systémové podávání kyseliny fusidové, např.
při léčbě závažných infekcí, lze v individuálních případech zvážit současné podávání statinu a kyseliny
fusidové pod pečlivým lékařským dohledem.
ROVASYN se nesmí podávat pacientům s akutním závažným onemocněním s podezřením na myopatii
a pacientům v akutním závažném stavu, který může predisponovat ke vzniku renálního selhání
v důsledku rabdomyolýzy (např. sepse, hypotenze, velké chirurgické zákroky, trauma, závažné
metabolické, endokrinní a elektrolytové poruchy a nekontrolované křeče).
Účinky na játra
Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy je třeba při podávání přípravku ROVASYN
věnovat zvýšenou pozornost pacientům, kteří konzumují nadměrné množství alkoholu nebo mají
v anamnéze onemocnění jater.
Před začátkem a tři měsíce po nasazení léčby se doporučuje provést jaterní testy. Léčba přípravkem
ROVASYN se má přerušit nebo dávkování snížit, pokud hladina sérových transamináz dosáhne
trojnásobku normální hodnoty. Četnost hlášení výskytu závažných jaterních nežádoucích účinků
(většinou zvýšené hladiny jaterních transamináz) v poregistračním sledování byla vyšší u dávky 40 mg.
U pacientů se sekundární hypercholesterolemií způsobenou hypothyreoidismem nebo nefrotickým
syndromem je třeba před zahájením léčby přípravkem ROVASYN vyléčit základní onemocnění.
Rasa
Výsledky farmakologických studií ukazují zvýšenou systémovou expozici u asijské populace ve
srovnání s příslušníky bílé (kavkazské) rasy (viz body 4.2, 4.3 a 5.2).
Proteázové inhibitory
U subjektů, kterým byl podáván rosuvastatin souběžně s proteázovými inhibitory v kombinaci
s ritonavirem, byla pozorována zvýšená systémová expozice rosuvastatinu. Vždy je třeba vážit mezi
prospěchem z léčby přípravkem ROVASYN na snížení hladiny lipidů u HIV pacientů, kterým jsou
podávány proteázové inhibitory, a rizikem zvýšených plazmatických koncentrací rosuvastatinu, když se
rozhoduje o zvyšování dávky přípravku ROVASYN u pacientů léčených proteázovými inhibitory.
Souběžné užívání s některými proteázovými inhibitory se nedoporučuje, pokud nedojde k úpravě dávky
přípravku ROVASYN (viz body 4.2 a 4.5).
Intolerance laktosy
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.
Intersticiální plicní nemoc
Ve výjimečných případech byly u některých statinů hlášeny případy intersticiální plicní nemoci, zvláště
při dlouhodobé léčbě (viz bod 4.8). Příznaky mohou zahrnovat dušnost, neproduktivní kašel a zhoršení
celkového zdravotního stavu (únavu, ztrátu tělesné hmotnosti a horečku). Pokud u pacienta existuje
podezření na intersticiální plicní nemoc, je třeba léčbu statinem přerušit.
Diabetes mellitus
Některé důkazy ukazují na to, že skupina statinů zvyšuje hladinu glukosy v krvi, a u některých pacientů
s vysokým rizikem vzniku diabetes mellitus mohou vyvolat hyperglykémii do té míry, že je vhodné
zahájit formální antidiabetickou léčbu. Snížení vaskulárního rizika statiny však převažuje nad tímto
rizikem, a proto by nemělo být důvodem k přerušení léčby statiny. Rizikoví pacienti (hladina glukosy
nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, zvýšené triglyceridy, hypertenze) by měli být sledováni
klinicky i biochemicky podle národních doporučení.
Ve studii JUPITER byla celková frekvence hlášení diabetes mellitus 2,8 % ve skupině s rosuvastatinem
a 2,3 % ve skupině s placebem, většinou u pacientů s hladinou glukosy nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l.

Pediatrická populace

Zhodnocení linearity růstu (výšky), hmotnosti, BMI (indexu tělesné hmotnosti) a sekundárních znaků
pohlavního dospívání podle Tannera u pediatrických pacientů ve věku 6 až 17 let, kteří užívali
rosuvastatin, je omezeno na období 2 let. Po 2 letech léčby nebyl zjištěn vliv na růst, hmotnost, BMI
nebo pohlavní dospívání (viz bod 5.1).
V klinické studii u dětí a dospívajících, kterým byl podáván rosuvastatin po dobu 52 týdnů, bylo ve
srovnání s klinickými studiemi u dospělých častěji pozorováno zvýšení hodnot CK > 10xULN a svalové
symptomy po cvičení nebo zvýšené fyzické aktivitě (viz bod 4.8).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vliv souběžně podávaných léčivých přípravků na rosuvastatin
Inhibitory transportních proteinů
Rosuvastatin je substrátem pro některé transportní proteiny včetně hepatálního absorpčního proteinu
OATP1B1 a efluxního transportéru BCRP. Souběžné podávání rosuvastatinu s léčivými přípravky, které
inhibují tyto transportní proteiny, může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím a zvýšenému
riziku myopatie (viz body 4.2, 4.4 a 4.5 Tabulka 1).
Cyklosporin
Souběžné podávání rosuvastatinu a cyklosporinu vedlo k sedminásobnému zvýšení plazmatických
koncentrací rosuvastatinu ve srovnání se zdravými dobrovolníky (viz Tabulka 1). Rosuvastatin je
kontraindikován u pacientů léčených cyklosporinem (viz bod 4.3). Souběžné podávání rosuvastatinu
a cyklosporinu nemělo vliv na plazmatické koncentrace cyklosporinu.
Proteázové inhibitory
Souběžné užívání rosuvastatinu a proteázového inhibitoru může značně zvýšit expozici rosuvastatinu,
i když je mechanismus interakce neznámý (viz Tabulka 1). Ve farmakokinetické studii se zdravými
dobrovolníky se souběžné užívání 10 mg rosuvastatinu a kombinačního přípravku dvou proteázových
inhibitorů (300 mg atazanaviru/100 mg ritonaviru) bylo spojeno se 3násobným, resp. 7násobným
zvýšením AUC rosuvastatinu, resp. Cmax. Souběžné podávání rosuvastatinu a některých proteázových
inhibitorů je možné pouze po pečlivém zvážení úpravy dávky rosuvastatinu na základě očekávaného
zvýšení expozice rosuvastatinu (viz body 4.2, 4.4 a 4.5 Tabulka 1).
Gemfibrozil a další přípravky na snížení hladiny lipidů
Současné podávání rosuvastatinu a gemfibrozilu vedlo k 2násobným hodnotám Cmax a AUC
rosuvastatinu (viz bod 4.4).
Na základě údajů získaných z interakčních studií se neočekává žádná klinicky významná interakce
s fenofibrátem, avšak mohou nastat farmakodynamické interakce. Gemfibrozil, fenofibrát, další fibráty
a dávky niacinu (kyseliny nikotinové), které snižují hladinu lipidů (1 g/den), zvyšují riziko myopatie při
podávání současně s inhibitorem HMG-CoA reduktázy pravděpodobně proto, že mohou vyvolat
myopatii, i když se podávají samostatně. Dávka 40 mg rosuvastatinu je kontraindikována při současném
užívání fibrátu (viz body 4.3 a 4.4). Počáteční dávka u těchto pacientů má být 5 mg.
Ezetimib
Souběžné užívání rosuvastatinu 10 mg a ezetimibu 10 mg vedlo k 1,2násobnému zvýšení AUC
rosuvastatinu u pacientů s hypercholesterolemií (viz body 4.3 a 4.4). U těchto pacientů se léčba zahajuje
dávkou 5 mg.
Antacida
Souběžné podávání rosuvastatinu a suspenze antacid s obsahem hydroxidu hlinitého a hydroxidu
hořečnatého vedlo k poklesu plazmatických koncentrací rosuvastatinu asi o 50 %. Tento vliv byl menší,
pokud se antacidum podalo 2 hodiny po podání rosuvastatinu. Klinický význam této interakce se
nezkoumal.
Erythromycin
Souběžné podávání rosuvastatinu a erythromycinu vedlo ke 20% zmenšení AUC a 30% snížení hodnoty
Cmax rosuvastatinu. Příčinou této interakce může být zvýšení motility střeva vyvolané erythromycinem.
Enzymy cytochromu PVýsledky studií in vitro a in vivo ukázaly, že rosuvastatin není ani inhibitorem, ani induktorem
isoenzymů cytochromu P450. Kromě toho je rosuvastatin slabým substrátem pro tyto isoenzymy.
Z tohoto důvodu se interakce na podkladě metabolismu zprostředkovaného cytochromem Pneočekávají. Mezi rosuvastatinem a flukonazolem (inhibitor CYP2C9 a CYP3A4) nebo ketokonazolem
(inhibitor CYP2A6 a CYP3A4) nebyly pozorovány klinicky významné interakce.
Tikagrelor
Tikagrelor může způsobit renální insuficienci a může ovlivnit vylučování rosuvastatinu ledvinami, což
zvyšuje riziko akumulace rosuvastatinu. V některých případech vedlo současné podávání tikagreloru a
rosuvastatinu ke snížení funkce ledvin, zvýšení hladiny CPK a k rhabdomyolýze. Při současném užívání
tikagreloru a rosuvastatinu se doporučuje kontrola funkce ledvin a hladiny CPK.
Interakce vyžadující úpravu dávkování rosuvastatinu (viz též Tabulka 1)
Pokud je nutné souběžně podávat přípravek rosuvastatin s jinými přípravky, o kterých je známo, že
zvyšují expozici rosuvastatinu, dávkování rosuvastatinu musí být upraveno. V případě, že je očekávané
zvýšení expozice rosuvastatinu (AUC) přibližně 2násobné a vyšší, podává se úvodní dávka
rosuvastatinu 5 mg. Maximální denní dávka rosuvastatinu se upraví tak, aby očekávaná expozice
rosuvastatinu nepřekročila expozici při podávání rosuvastatinu 40 mg podávaného bez interagujících
léčivých přípravků, např. rosuvastatin 20 mg s gemfibrozilem (1,9násobné zvýšení) a rosuvastatin
10 mg v kombinaci s ritonavirem/atazanavirem (3,1násobné zvýšení).
Pokud léčivý přípravek zvyšuje AUC rosuvastatinu méně než 2násobně, není nutné upravovat úvodní
dávku, avšak je třeba opatrnosti při zvýšení dávky rosuvastatinu nad 20 mg.
Tabulka 1: Vliv souběžně podávaných léčivých přípravků na expozici rosuvastatinu (AUC;
v pořadí snižující se velikosti) z publikovaných klinických studií
2násobné nebo více než 2násobné zvýšení AUC rosuvastatinu
Dávkový režim interagujícího léčiva Dávkový režim
rosuvastatinu
Změna AUC*
rosuvastatinu
sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir
(400 mg-100 mg-100 mg) + voxilaprevir
(100 mg) OD po dobu 15 dnů
10 mg, jednorázově 7,4násobný↑
cyklosporin 75 mg BID až 200 mg BID, 6 měsíců 10 mg OD, 10 dnů 7,1násobný↑
darolutamid 600 mg BID, 5 dnů 5 mg, jednorázově 5,2násobný↑
2násobné nebo více než 2násobné zvýšení AUC rosuvastatinu
Dávkový režim interagujícího léčiva Dávkový režim
rosuvastatinu
Změna AUC*
rosuvastatinu
regorafenib 160 mg OD, 14 dnů 5 mg, jednorázově 3,8násobný↑
atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg OD, 8 dnů 10 mg, jednorázově 3,1násobný↑
velpatasvir 100 mg OD 10 mg jednorázově 2,7násobný↑
ombitasvir 25 mg/paritaprevir
150 mg/ritonavir 100 mg OD/dasabuvir
400 mg BID, 14 dnů
mg jednorázově 2,6násobný↑
grazoprevir 200 mg/elbasvir 50 mg OD,
11 dnů
10 mg jednorázově 2,3násobný↑
glekaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 mg
OD, 7 dnů
mg OD, 7 dnů 2,2násobný↑
lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg BID, 17 dnů 20 mg OD, 7 dnů 2,1násobný↑
klopidogrel 300 mg iniciální dávka,
pokračovací dávka 75 mg za 24 hodin
20 mg, jednorázově 2násobný↑
gemfibrozil 600 mg BID, 7 dnů 80 mg, jednorázově 1,9násobný↑
Méně než 2násobné zvýšení AUC rosuvastatinu
Dávkový režim interagujícího léčiva Dávkový režim
rosuvastatinu
Změna AUC*
rosuvastatinu
eltrombopag 75 mg OD, 10 dnů 10 mg, jednorázově 1,6násobný↑
darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg BID, 7 dnů 10 mg OD, 7 dnů 1,5násobný↑
tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg BID, 11 dnů 10 mg, jednorázově 1,4násobný↑
dronedaron 400 mg BID Není známo 1,4násobný↑
itrakonazol 200 mg OD, 5 dnů 10 mg, jednorázově 1,4násobný ↑**
ezetimib 10 mg OD, 14 dnů 10 mg, OD, 14 dnů 1,2násobný ↑**
Snížení AUC rosuvastatinu
2násobné nebo více než 2násobné zvýšení AUC rosuvastatinu
Dávkový režim interagujícího léčiva Dávkový režim
rosuvastatinu
Změna AUC*
rosuvastatinu
Dávkový režim interagujícího léčiva Dávkový režim
rosuvastatinu
Změna AUC*
rosuvastatinu
erythromycin 500 mg QID, 7 dnů 80 mg, jednorázově 20 %↓
baikalin 50 mg TID, 14 dnů 20 mg, jednorázově 47 %↓
*Údaje uvedené jako x-násobek představují poměr mezi souběžným podáváním a samotným
rosuvastatinem. Údaje uvedené jako % změna představují % rozdíl vzhledem k samotnému
rosuvastatinu.
Zvýšení je uvedeno jako “ ↑”, , snížení jako “ ↓”.
**Bylo provedeno několik interakčních studií s různými dávkami rosuvastatinu, tabulka ukazuje
nejvýznamnější poměr.
AUC = plocha pod křivkou; OD = jednou denně; BID = dvakrát denně; TID = třikrát denně; QID =
čtyřikrát denně

Následující léčivé přípravky/jejich kombinace nemají klinicky významný vliv na AUC rosuvastatinu při
souběžném podávání:
aleglitazar 0,3 mg po dobu 7 dnů; fenofibrát 67 mg TID po dobu 7 dnů; flukonazol 200 mg OD po dobu
11 dnů; fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg BID po dobu 8 dnů; ketokonazol 200 mg BID po dobu
dnů; rifampicin 450 mg OD po dobu 7 dnů; silymarin 140 mg TID po dobu 5 dnů.
Vliv rosuvastatinu na souběžně podávané léčivé přípravky
Antagonisté vitamínu K
Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy může zahájení léčby přípravkem či zvýšení
dávky rosuvastatinu u pacientů souběžně léčených antagonisty vitaminu K (např. warfarin nebo jiná
kumarinová antikoagulancia) vést ke zvýšení protrombinového času (INR). Přerušení léčby přípravkem
nebo snížení dávky může vést ke snížení INR. Za těchto okolností je vhodné monitorování INR.
Perorální kontraceptiva/substituční hormonální léčba
Souběžné podávání přípravku rosuvastatinu a perorálních kontraceptiv vedlo ke zvětšení AUC
ethinylestradiolu o 26 % a norgestrelu o 34 %. Toto zvýšení hladin v plazmě je třeba brát v úvahu při
určení dávek perorálního kontraceptiva. U pacientek užívajících souběžně rosuvastatin a substituční
hormonální léčbu nejsou dostupné farmakokinetické údaje, a proto se nedá vyloučit, že může dojít
k podobnému efektu. Tato kombinace se však podávala velkému počtu žen v klinických studiích a byla
dobře tolerována.
Jiné léčivé přípravky
Digoxin
Na základě údajů získaných z interakčních studií se neočekává klinicky významná interakce
s digoxinem.
Kyselina fusidová
Riziko myopatie včetně rabdomyolýzy se při současném systémovém podávání kyseliny fusidové se
statiny může zvyšovat. Mechanismus této interakce (zda jde o interakci farmakodynamickou nebo
farmakokinetickou nebo obě) není dosud znám. U pacientů léčených touto kombinací byla hlášena
rabdomyolýza (včetně několika úmrtí).
Pokud je systémová léčba kyselinou fusidovou nezbytná, musí se po dobu léčby kyselinou fusidovou
vysadit léčba rosuvastatinem. Viz také bod 4.4.

Pediatrická populace

Interakční studie byly provedeny pouze u dospělých. Rozsah interakcí u pediatrické populace není znám.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

ROVASYN je kontraindikován v průběhu těhotenství a kojení.
Těhotenství
Ženy ve fertilním věku musí používat vhodné antikoncepční metody.
Vzhledem k tomu, že cholesterol a jiné látky biosyntézy cholesterolu jsou nenahraditelné pro vývoj
plodu, potenciální riziko inhibice HMG-CoA reduktázy převažuje nad výhodami léčby v průběhu
těhotenství. Studie na zvířatech prokázaly omezenou reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Pokud
pacientka otěhotní v průběhu užívání tohoto přípravku, je nutné podávání přípravku okamžitě přerušit.
Kojení
U laboratorních potkanů se rosuvastatin vylučuje do mateřského mléka. Neexistují údaje o vylučování
rosuvastatinu do mateřského mléka u lidí (viz bod 4.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky rosuvastatinu na schopnost řídit a používat stroje nebyly provedeny. Podle
farmakodynamických vlastností přípravku se nepředpokládá, že by rosuvastatin ovlivňoval tyto
schopnosti. Při řízení vozidel nebo obsluze strojů je třeba vzít v úvahu, že se po dobu léčby mohou
objevit závratě.

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky, které byly identifikovány, jsou obvykle mírné a přechodné. V kontrolovaných
klinických studiích léčbu přerušilo pro nežádoucí účinky méně než 4 % probandů léčených
rosuvastatinem.
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Na podkladě údajů z klinických studií a na podkladě značných poregistračních zkušeností ukazuje
Tabulka 2 profil nežádoucích účinků rosuvastatinu. Nežádoucí účinky jsou klasifikovány podle
frekvence a podle tříd orgánových systémů.
Frekvence výskytu nežádoucích účinků je vyjádřena následovně: časté: (1/100 až <1/10), méně časté
(1/1000 až <1/100), vzácné (1/10000 až <1/1000), velmi vzácné (< 1/10000), není známo (z dostupných
údajů nelze určit).
Tabulka 2: Nežádoucí účinky na základě dat z klinických studií a poregistračního sledování
Třídy
orgánových
systémů
Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné Není známo
Poruchy krve
a lymfatického
systému
Trombocytopenie
Třídy
orgánových
systémů
Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné Není známo
Poruchy
imunitního
systému
Hypersenzitivní
reakce včetně
angioedému

Endokrinní
poruchy
Diabetes
mellitus
Psychiatrické
poruchy
Deprese
Poruchy
nervového
systému
Bolest
hlavy,
závratě
Polyneuropatie,
ztráta paměti
Periferní
neuropatie,
poruchy spánku
(včetně
nespavosti
a těžkých
nočních snů)
Respirační,
hrudní
a mediastinální
poruchy
Kašel, dušnost
Gastrointestinální
poruchy
Zácpa,
nauzea,
bolest
břicha
Pankreatitida Průjem
Poruchy jater
a žlučových cest
Zvýšení jaterních
transamináz
Žloutenka,
hepatitida

Poruchy kůže
a podkožní tkáně
Svědění,
rash,
kopřivka
Stevens-
Johnsonův
syndrom,
léková reakce s
eozinofilií a
systémovými
příznaky
(DRESS)
Poruchy svalové
a kosterní
soustavy
a pojivové tkáně
Bolest
svalů
Poruchy svalů
(včetně
myositidy),
rabdomyolýza,
lupus-like
syndrom, ruptura
svalu
Bolest kloubů Poruchy šlach,
někdy
komplikované
rupturou,
imunitně
zprostředkovaná
nekrotizující
myopatie
Třídy
orgánových
systémů
Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné Není známo
Poruchy ledvin
a močových cest
Hematurie
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Gynekomastie
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Astenie Edémy
Frekvence závisí na přítomnosti/nepřítomnosti rizikových faktorů (hladina glukosy nalačno ≥
5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, zvýšené triglyceridy, hypertenze v anamnéze).
Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy je výskyt nežádoucích účinků závislý na
podávané dávce.
Účinky na ledviny
U pacientů, kterým byl podáván rosuvastatin, byla při vyšetření moči pomocí diagnostických proužků
zjištěna proteinurie, většinou tubulárního původu. Změna z negativního nálezu, resp. stopového
množství bílkoviny na ++ či více křížů v určitém časovém období léčby byla pozorována u méně než
% pacientů, kterým byl podáván rosuvastatin 10 mg, resp. 20 mg, a u přibližně 3 % pacientů, kterým
byl podáván rosuvastatin 40 mg. Při podávání dávky 20 mg byl zjištěn malý vzestup proteinurie
(z negativního nálezu, resp. stopového množství na +). V průběhu pokračující léčby došlo ve většině
případů ke spontánnímu snížení, resp. vymizení proteinurie. Výsledky klinických studií
a poregistračního sledování neukázaly příčinnou souvislost mezi proteinurií a akutním nebo
progresivním onemocněním ledvin.
U pacientů, kteří užívali rosuvastatin, se vyskytla hematurie. Podle výsledků klinických studií je její
výskyt nízký.
Účinky na kosterní sval
Při podávání rosuvastatinu byly ve všech dávkách, zvláště pak při dávkách >20 mg pozorovány
nežádoucí účinky na kosterní sval, tj. myalgie, myopatie (včetně myositidy) a vzácně rabdomyolýza
s nebo bez doprovodného selhání ledvin.
U pacientů užívajících rosuvastatin byl pozorován na dávce závislý vzestup kreatinkinázy (CK). Ve
většině případů byl tento vzestup mírný, asymptomatický a přechodný. Pokud se hladiny CK zvýší
(>5xULN), léčbu je třeba přerušit (viz bod 4.4).
Účinky na játra
Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy byl u malého počtu pacientů užívajících
rosuvastatin pozorován na dávce závislý vzestup hladin transamináz. Ve většině případů byl tento
vzestup mírný, asymptomatický a přechodný.
Následující nežádoucí účinky byly hlášeny u některých statinů
• Sexuální dysfunkce.
• Výjimečné případy intersticiální plicní nemoci, zvláště při dlouhodobé léčbě (viz bod 4.4).
Četnost hlášení případů rabdomyolýzy, závažných ledvinových a jaterních nežádoucích účinků
(většinou zvýšené hladiny jaterních transamináz) je vyšší při dávce 40 mg rosuvastatinu.

Pediatrická populace

V klinické studii u dětí a dospívajících, kterým byl podáván rosuvastatin po dobu 52 týdnů, bylo ve
srovnání s klinickými studiemi u dospělých častěji pozorováno zvýšení hodnot CK > 10xULN a svalové
symptomy po cvičení nebo zvýšené fyzické aktivitě (viz bod. 4.4). V ostatních ohledech byl
bezpečnostní profil rosuvastatinu podobný u dětí a dospívajících jako u dospělých.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Neexistuje žádná specifická léčba předávkování. Pokud dojde k předávkování, léčebná opatření by měla
být symptomatická a podle potřeby podpůrná. Je nutné sledovat funkce jater a hladinu kreatinkinázy.
Hemodialýza pravděpodobně nemá význam.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibitory HMG-CoA reduktázy
ATC kód: C10A AMechanismus účinku
Rosuvastatin je selektivní a kompetitivní inhibitor HMG-CoA reduktázy, enzymu, který limituje
rychlost konverze 3-hydroxy-3-metylglutaryl koenzymu A na mevalonát, prekurzor biosyntézy
cholesterolu. Primárním místem účinku rosuvastatinu jsou játra, cílový orgán v regulaci hladiny
cholesterolu.
Rosuvastatin zvyšuje počet LDL receptorů na povrchu jaterních buněk, čímž zvyšuje vychytávání
a degradaci LDL-C a inhibuje syntézu lipoproteinů o nízké hustotě (VLDL) v játrech. Tím snižuje
celkový počet VLDL a LDL částic.
Farmakodynamické účinky
Rosuvastatin snižuje zvýšenou koncentraci LDL-C, celkového cholesterolu, triglyceridů a zvyšuje
hladinu HDL-C. Snižuje také hladiny ApoB, nonHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG a zvyšuje hladinu
ApoA-I (viz Tabulka 3). Rosuvastatin snižuje poměr LDL-C/HDL-C, poměr celkový C/HDL-C, poměr
nonHDL-C/HDL-C a poměr ApoB/ApoA-I.
Tabulka 3: Na dávce závislá odpověď pacientů s primární hypercholesterolemií (typ IIa a IIb,
upravená průměrná procentuální změna od výchozí hodnoty)
Dávka N LDL-C Celkový-C HDL-C TG nonHDL-
C
ApoB ApoA-I
Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54
Terapeutická odpověď se projeví v průběhu jednoho týdne od počátku léčby a 90 % maximální odpovědi
je dosaženo během 2 týdnů. Maximální odpovědi je obvykle dosaženo v průběhu 4 týdnů a udržuje se
i nadále.
Klinická účinnost a bezpečnost
Rosuvastatin je účinný u dospělých pacientů s hypercholesterolemií doprovázenou hypertriglyceridemií
i bez hypertriglyceridemie, bez ohledu na rasu, pohlaví, věk a zvláštní skupiny pacientů, např. diabetici
a pacienti s familiární hypercholesterolemií.
Souhrnné výsledky fáze III klinického hodnocení prokázaly, že rosuvastatin je účinný v léčbě většiny
pacientů s hypercholesterolemií typu IIa a IIb (průměrné výchozí hodnoty LDL-C přibližně 4,8 mmol/l)
na cílové hodnoty podle Evropské společnosti pro aterosklerózu (EAS, 1998); asi 80 % pacientů
léčených dávkou 10 mg dosáhlo cílové hodnoty LDL-C podle EAS (< 3 mmol/l).
Ve velké studii s pacienty s heterozygotní formou familiární hypercholesterolemie byl rosuvastatin
podáván celkem 435 pacientům v dávkách 20 mg až 80 mg v rámci titrace vhodné dávky. Všechny
dávky vykazovaly příznivý vliv na lipidové spektrum a léčbu s ohledem na její cíle. Po titraci dávky na
40 mg (12 týdnů léčby) se hladina LDL-C snížila o 53 %. Třicet tři procent pacientů dosáhlo směrné
hodnoty EAS pro hladinu LDL C (< 3 mmol/l).
V rámci titrace vhodné dávky přípravku v otevřené studii byla hodnocena odpověď 42 pacientů (včetně
pediatrických pacientů) s homozygotní formou familiární hypercholesterolemie na rosuvastatin 20−mg. Ve zkoumané populaci se průměrná hladina LDL-C snížila o 22 %.
V klinických studiích s omezeným počtem probandů, bylo prokázáno, že rosuvastatin v kombinaci
s fenofibrátem má aditivní účinek na snižování hladiny triglyceridů a v kombinaci s niacinem na
zvyšování hladiny HDL-C (viz bod 4.4).
V multicentrické dvojitě zaslepené placebem kontrolované klinické studii (METEOR) bylo zařazeno
celkem 984 pacientů ve věku od 45 do 70 let s nízkým rizikem ischemické choroby srdeční (definováno
jako riziko < 10 % v následujících 10 letech podle Framinghamské studie), průměrnou hodnotou LDL-C
4,0 mmol/l (154,5 mg/dl) a subklinickými známkami aterosklerózy (měřením tloušťky intima-media
karotidy - CIMT). Pacienti byli randomizováni do ramene s rosuvastatinem v dávce 40 mg jednou denně
nebo ramene s placebem a sledováni po dobu 2 roků. Rosuvastatin významně zpomaloval riziko
progrese maximální hodnoty CIMT ve 12 místech karotidy ve srovnání s placebem o minus 0,mm/rok (95% interval spolehlivosti -0,0196; -0,0093; p < 0,0001). Změna oproti výchozí hodnotě byla
-0,0014 mm/rok (-0,12 %/rok, nevýznamný rozdíl) pro rosuvastatin oproti progresi +0,0131 mm/rok
(1,12 %/rok, p < 0,0001) pro placebo. Nebyla zjištěna přímá korelace mezi snížením CIMT a snížením
rizika kardiovaskulárních příhod. Studovaná populace ve studii METEOR byla charakterizována
nízkým rizikem ischemické choroby srdeční a nepředstavuje tak reprezentativní populaci pro léčbu
rosuvastatinem 40 mg. Rosuvastatin 40 mg by měl být předepisován pouze pacientům s těžkou
hypercholesterolemií a vysokým kardiovaskulárním rizikem (viz bod 4.2).
Vliv rosuvastatinu na výskyt závažných kardiovaskulárních příhod na podkladě aterosklerózy byl
hodnocen u 17 802 mužů (≥ 50 let) a žen (≥ 60 let) ve studii „Justification for the Use of Statins in
Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER).“
Účastníci studie byli náhodně randomizováni do skupiny, které bylo podáváno placebo (n = 8901), nebo
rosuvastatin 20 mg denně (n = 8901) a byli sledováni po průměrnou dobu 2 let.
Koncentrace LDL-cholesterolu se snížila o 45 % (p < 0,001) ve skupině s rosuvastatinem ve srovnání
s placebem.
V následné analýze vysoce rizikových podskupin pacientů s bazálním rizikovým skóre podle
Framinghamské studie > 20 % (1558 pacientů) byl významně snížen cílový kombinovaný parametr
kardiovaskulární smrti, mrtvice a infarktu myokardu (p = 0,028) ve skupině s rosuvastatinem ve
srovnání s placebem. Absolutní snížení rizika četnosti příhod na 1000 pacientoroků dosáhlo 8,8.
Celková mortalita se v této vysoce rizikové skupině nezměnila (p = 0,193). V následné analýze vysoce
rizikových podskupin pacientů s bazálním rizikovým skóre podle Framinghamské studie ≥ 5 % (pacientů; extrapolováno, aby byli zahrnuti i jedinci starší než 65 let) došlo k významnému snížení
kombinovaného cílového parametru kardiovaskulární smrti, mrtvice a infarktu myokardu (p = 0,0003)
ve skupině s rosuvastatinem ve srovnání s placebem. Absolutní snížení rizika četnosti příhod bylo 5,na 1000 pacientoroků. Celková mortalita se v této vysoce rizikové skupině nezměnila (p = 0,076).
Ve studii JUPITER bylo celkem 6,6 % pacientů ve skupině užívající rosuvastatin a 6,2 % pacientů,
kterým bylo podáváno placebo, kteří přerušili léčbu v důsledku projevů nežádoucích příhod.
Nejčastějšími nežádoucími příhodami, které vedly k přerušení léčby, byly: myalgie (0,3 % rosuvastatin;
0,2 % placebo), bolest břicha (0,03 % rosuvastatin; 0,02 % placebo) a rash (0,02 % rosuvastatin; 0,03 %
placebo). Nejčastějšími nežádoucími příhodami s frekvencí vyšší než u placeba byly: infekce močových
cest (8,7 % rosuvastatin; 8,6 % placebo), nazofaryngitida (7,6 % rosuvastatin; 7,2 % placebo), bolest
zad (7,6 % rosuvastatin; 6,9 % placebo) a myalgie (7,6 % rosuvastatin; 6,6 % placebo).

Pediatrická populace

Ve dvojitě zaslepené randomizované multicentrické placebem kontrolované 12týdenní studii (n = 176,
97 chlapců a 79 dívek) následované 40týdenní (n = 173, 96 chlapců a 77 dívek) otevřenou fází studie
s titrací dávky rosuvastatinu byl podáván rosuvastatin v dávce 5, 10 nebo 20 mg denně nebo placebo
dětem ve věku 10–17 let (stádium podle Tannera II–V, dívky alespoň 1 rok po první menstruaci)
s heterozygotní familiární hypercholesterolemií po dobu 12 týdnů a poté byl všem dětem podáván
rosuvastatin po dobu 40 týdnů. Při vstupu do studie bylo přibližně 30 % pacientů ve věku 10–13 let
a přibližně 17 % ve stádiu II, 18 % ve stádiu III, 40 % ve stádiu IV a 25 % ve stádiu V podle Tannera.
LDL-C se snížil o 38,3 %, 44,6 %, resp. 50,0 % ve skupině, které byl podáván rosuvastatin 5, 10, resp.
20 mg, ve srovnání s 0,7 % ve skupině užívající placebo.
Na konci 40týdenní otevřené fáze studie s titrací dávky na cílovou hodnotu LDL-C až do maximální
dávky 20 mg jednou denně dosáhlo 70 pacientů ze 173 (40,5 %) cílové hodnoty LDL-C nižší než
2,8 mmol/l.
Po 52 týdnech studijní léčby nebyl pozorován vliv na růst, hmotnost, BMI nebo pohlavní dospívání (viz
bod 4.4). Tato klinická studie (n = 176) nebyla vhodná ke srovnání vzácných nežádoucích příhod.
Rosuvastatin byl též studován v 2leté otevřené studii s titrací dávky na cílovou hodnotu u 198 dětí
s heterozygotní familiární hypercholesterolemií ve věku od 6 do 17 let (88 chlapců a 110 dívek, stádium
podle Tannera < II–V). Úvodní dávka u všech pacientů byla 5 mg rosuvastatinu jednou denně. U
pacientů ve věku od 6 do 9 let (n = 64) mohla být dávka titrována na maximální dávku 10 mg jednou
denně a u pacientů ve věku od 10 do 17 let (n = 134) na maximální dávku 20 mg jednou denně.
Průměrné procentuální snížení LDL-C stanovené metodou nejmenších čtverců ve srovnání s výchozí
hodnotou bylo -43 % (výchozí hodnota: 236 mg/dl, 24. měsíc: 133 mg/dl). Ve věkové skupině 6 až < let bylo průměrné procentuální snížení LDL-C stanovené metodou nejmenších čtverců oproti výchozí
hodnotě LDL-C - 43 % (výchozí hodnota: 234 mg/dl, 24. měsíc: 124 mg/dl), ve věkové skupině 10 až
< 14 let - 45 % (výchozí hodnota: 234 mg/dl, 24. měsíc: 124 mg/dl) a ve věkové skupině 14 až < 18 let
-35 % (výchozí hodnota: 241 mg/dl, 24. měsíc: 153 mg/dl).
Podávání rosuvastatinu v dávkách 5 mg, 10 mg a 20 mg vedlo též ke statisticky významným průměrným
změnám ve srovnání s výchozími hodnotami následujících sekundárních parametrů lipidů
a lipoproteinů: HDL-C, celkového cholesterolu, nonHDL-C, LDL-C/HDL-C, celkový
cholesterol/HDL-C, TG/HDL-C, nonHDL-C/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA-1. Všechny tyto změny byly
ve smyslu zlepšené odpovědi lipidů a přetrvávaly po celé 2 roky.
Po 24 měsících léčby nebyl zjištěn vliv na růst, tělesnou hmotnost, BMI nebo pohlavní dospívání (viz
bod 4.4).
Rosuvastatin v dávce 20 mg jednou denně vs. placebo byl studován v randomizované dvojitě zaslepené
placebem kontrolované multicentrické klinické studii v křížovém uspořádání u 14 dětí a dospívajících
(ve věku od 6 do 17 let) s homozygotní familiární hypercholesterolemií. Studie zahrnovala aktivní
4týdenní vstupní fázi na dietě, v průběhu které byl pacientům podáván rosuvastatin 10 mg, zkříženou
fázi, která zahrnovala 6týdenní léčbu rosuvastatinem 20 mg s předchozí či následnou 6týdenní léčbou
placebem, a 12týdenní udržovací fázi, v průběhu které byli všichni pacienti léčeni rosuvastatinem
20 mg. Pacienti, kteří byli zařazeni do studie a užívali ezetimib nebo používali aferézu, pokračovali
v této léčbě v průběhu celé studie.
Po 6 týdnech léčby rosuvastatinem 20 mg vs. placebo bylo pozorováno statisticky významné (p = 0,005)
snížení LDL-C (22,3 %, 85,4 mg/dl nebo 2,2 mmol/l). Bylo pozorováno statisticky významné snížení
celkového cholesterolu (20,1 %, p = 0,003), nonHDL-C (22,9 %, p = 0,003) a apoB (17,1 %, p = 0,024)
a též snížení TG, LDL-C/HDL-C, celkového cholesterolu/HDL-C, nonHDL-C/HDL-C a apoB/apoA-po 6 týdnech léčby rosuvastatinem 20 mg vs. placebo. Snížení LDL-C po 6 týdnech léčby
rosuvastatinem 20 mg následujících po 6 týdnech podávání placeba bylo trvalé po dobu 12 týdnů.
U jednoho pacienta nastalo další snížení LDL-C (8,0 %), celkového cholesterolu (6,7 %) a nonHDL-C
(7,4 %) po 6 týdnech léčby po titraci na dávku 40 mg rosuvastatinu.
Během prodloužené otevřené fáze studie bylo u 9 z těchto pacientů léčených 20 mg rosuvastatinu po
dobu až 90 týdnů snížení LDL-C udržováno v rozmezí -12,1 % až -21,3 %.
U 7 hodnotitelných dětí a dospívajících (ve věku od 8 do 17 let) s homozygotní familiární
hypercholesterolemií v otevřené studii titrace dávky (viz výše) bylo snížení LDL-C (o 21 %), celkového
cholesterolu (o 19,2 %) a non-HDL-C (o 21,0 %) po 6 týdnech léčby rosuvastatinem 20 mg srovnatelné
s výše uvedenou studií u dětí a dospívajících s homozygotní familiární hypercholesterolemií.
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s rosuvastatinem u všech podskupin pediatrické populace v léčbě homozygotní familiární
hypercholesterolemie, primární smíšené dyslipidemie a v prevenci kardiovaskulárních příhod (viz bod
4.2 pro informaci o použití v pediatrii).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Maximální plazmatické koncentrace rosuvastatinu po perorálním podání je dosaženo za 5 hodin.
Absolutní biologická dostupnost je asi 20 %.
Distribuce
Rosuvastatin se do značné míry vychytává v játrech, primárním místě biosyntézy cholesterolu
a clearance LDL-C. Distribuční objem rosuvastatinu je asi 134 l. Přibližně 90 % rosuvastatinu se váže
na plazmatické bílkoviny, především albumin.
Biotransformace
Rosuvastatin je částečně metabolizován (asi 10 %). Studie in vitro zaměřené na metabolismus s použitím
lidských hepatocytů ukazují, že rosuvastatin je slabým substrátem pro cytochrom P450. Hlavním
zúčastněným isoenzymem je CYP2C9, v menší míře 2C19, 3A4 a 2D6. Hlavní identifikované
metabolity jsou N-desmetylmetabolit a lakton. N-desmetylmetabolit je přibližně o 50 % méně účinný
ve srovnání s rosuvastatinem, lakton je považován za klinicky neúčinný. Inhibici HMG-CoA reduktázy
v cirkulaci lze z více než 90 % vysvětlit aktivitou rosuvastatinu.
Eliminace
Přibližně 90 % rosuvastatinu se vyloučí v nezměněné formě stolicí (ve formě absorbovaného
a neabsorbovaného léčiva) a zbytek močí. Přibližně 5 % se vylučuje v nezměněné formě močí. Poločas
eliminace je asi 19 hodin. Poločas eliminace se nemění s rostoucí dávkou přípravku. Hodnota
geometrického průměru plazmatické clearance je přibližně 50 l/hod (koeficient variability 21,7 %).
Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy zahrnuje hepatální absorpce rosuvastatinu
membránový přenašeč OATP-C. Tento přenašeč je důležitý pro jaterní eliminaci rosuvastatinu.
Linearita/nelinearita
Systémová expozice rosuvastatinu se zvyšuje v závislosti na dávce. Po podání opakovaných denních
dávek nebyly pozorovány změny ve farmakokinetických parametrech.
Zvláštní populace
Věk a pohlaví
Věk a pohlaví nemá vliv na farmakokinetiku rosuvastatinu u dospělých. Farmakokinetika rosuvastatinu
u dětí a dospívajících s heterozygotní familiární hypercholesterolemií byla obdobná jako u dospělých
dobrovolníků (viz „

Pediatrická populace“ níže).

Rasa
Farmakokinetické studie ukázaly přibližně dvojnásobné zvýšení střední hodnoty AUC a Cmax
u asijského etnika (Japonci, Číňané, Filipínci, Vietnamci a Korejci) ve srovnání s kavkazským etnikem.
Indové mají přibližně 1,3násobné zvýšení střední hodnoty AUC a Cmax. Populační farmakokinetická
analýza neodhalila klinicky relevantní rozdíly ve farmakokinetice mezi kavkazským a černým etnikem.
Renální insuficience
V klinickém hodnocení u pacientů s různým stupněm poruchy funkce ledvin bylo zjištěno, že mírná až
středně závažná renální insuficience neměla vliv na plazmatické koncentrace rosuvastatinu. U pacientů
s těžkou renální insuficiencí (ClCr < 30 ml/min) byl zjištěn 3násobný vzestup plazmatických
koncentrací rosuvastatinu a 9násobný vzestup koncentrací N-desmetylmetabolitu ve srovnání se
zdravými dobrovolníky. Plazmatické koncentrace rosuvastatinu v rovnovážném stavu u jedinců na
hemodialýze byly přibližně o 50 % vyšší v porovnání se zdravými dobrovolníky.
Hepatální insuficience
Ve studii u pacientů s různým stupněm jaterního poškození nebyla prokázána zvýšená expozice
rosuvastatinu u jedinců s Child-Pugh skóre 7 a méně. U dvou jedinců s Child-Pugh skóre 8 a 9 byla
systémová expozice rosuvastatinu nejméně dvojnásobná ve srovnání s jedinci s nižším skóre. Nejsou
žádné zkušenosti u pacientů s Child-Pugh skóre vyšším než 9.
Genetický polymorfismus
Přeměny inhibitorů HMG-CoA reduktázy, včetně rosuvastatinu, zahrnují OATP1B1 a BCRP transportní
proteiny. U pacientů s SLCO1B1 (OATP1B1) a/nebo ABCG2 (BCRP) genetickým polymorfismem
existuje riziko zvýšené expozice rosuvastatinu. Individuální polymorfismus SLCO1B1 c.521CC
a ABCG2 c.421AA je spojen s přibližně 1,7násobným zvýšením expozice (AUC) rosuvastatinu, resp.
2,4násobnému zvýšení expozice ve srovnání s genotypy SLCO1B1 c.521TT nebo ABCG2 c.421CC.
Tato specifická genotypizace není součástí běžné klinické praxe. Pokud je však známo, že pacient patří
k těmto polymorfním typům, doporučuje se podávat nižší denní dávku přípravku ROVASYN.

Pediatrická populace

Dvě farmakokinetické studie s rosuvastatinem (podávaným v tabletách) u pediatrické populace
s heterozygotní familiární hypercholesterolemií ve věku 10–17 nebo 6–17 let (celkem 214 pacientů)
prokázaly, že expozice pediatrických pacientů se zdá být srovnatelná s expozicí dospělých pacientů nebo
je menší než expozice dospělých pacientů. Expozice rosuvastatinu byla predikovatelná s ohledem na
dávku a čas po dobu 2 roků.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické údaje nenasvědčují žádnému zvláštnímu nebezpečí pro člověka na základě bezpečnostních
farmakologických studií, studií na genotoxicitu a karcinogenní potenciál. Specifické testy na účinky na
hERG nebyly hodnoceny. Nežádoucí účinky, které nebyly pozorovány v klinických studiích, ale
pozorované u zvířat při expozici podobné jako u lidí zahrnují: histopatologické změny jater ve studiích
na toxicitu po opakovaném podání u myší, potkanů a v menší míře na žlučník u psů, ale nikoliv u opic,
pravděpodobně v důsledku farmakologického působení rosuvastatinu. U opic a psů byla ve vyšších
dávkách pozorována testikulární toxicita. Reprodukční toxicita byla pozorována u potkanů,
doprovázená nižším počtem vrhů, nižší hmotností vrhů a sníženým přežíváním mláďat. Tyto účinky
byly pozorovány při systémové expozici samic dávkám, které několikanásobně převyšovaly úroveň
terapeutické expozice u lidí.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety
Mikrokrystalická celulosa, koloidní bezvodý oxid křemičitý, krospovidon typ A, granulovaná
mikrokrystalická celulosa, monohydrát laktosy, magnesium-stearát
Potah tablety
Hypromelosa, oxid titaničitý (E171), monohydrát laktosy, triacetin, červený oxid železitý (E172)
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte
v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
6.5 Druh obalu a obsah balení
OPA-Al-PVC/Al blistry.
K dispozici jsou velikosti balení 14, 20, 28, 30, 56, 60, 84, 90 a 100 potahovaných tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

MEDOCHEMIE Ltd., Constantinoupoleos Street 1-10, 3011 Limassol, Kypr
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
ROVASYN 10 mg potahované tablety: 31/483/13-C
ROVASYN 20 mg potahované tablety: 31/484/13-C
ROVASYN 40 mg potahované tablety: 31/485/13-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 11. 12. Datum posledního prodloužení registrace: 12. 1. 10. DATUM REVIZE TEXTU

30. 9. 2021