ROSUVASTATIN MSN - souhrn údajů a příbalový leták

1/19

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Rosuvastatin MSN 5 mg potahované tablety
Rosuvastatin MSN 10 mg potahované tablety
Rosuvastatin MSN 20 mg potahované tablety
Rosuvastatin MSN 40 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje rosuvastatinum 5 mg (jako rosuvastatinum calcicum).
10 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje rosuvastatinum 10 mg (jako rosuvastatinum calcicum).
20 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje rosuvastatinum 20 mg (jako rosuvastatinum calcicum).
40 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje rosuvastatinum 40 mg (jako rosuvastatinum calcicum).

Pomocná látka se známým účinkem
mg/10 mg: Jedna tableta obsahuje 1,26 mg monohydrátu laktosy.

20 mg/40 mg: Jedna tableta obsahuje 2,52 mg monohydrátu laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

mg: bělavá až bílá, bikonvexní, kulatá potahovaná tableta, o průměru 7 mm a tloušťce 4 mm
(přibližně), s vyraženým „R5“ na jedné straně a hladká na druhé straně.

10 mg: bělavá až bílá, bikonvexní, kulatá potahovaná tableta, o průměru 7 mm a tloušťce 4 mm
(přibližně), s vyraženým „R10“ na jedné straně a hladká na druhé straně.

20 mg: bělavá až bílá, bikonvexní, kulatá potahovaná tableta, o průměru 9 mm a tloušťce 5 mm
(přibližně), s vyraženým „R20“ na jedné straně a hladká na druhé straně.

40 mg: bělavá až bílá, bikonvexní, oválná potahovaná tableta, 12 mm dlouhá, 7 mm široká o tloušťce mm (přibližně), s vyraženým „R“ na jedné straně a „40“ na druhé straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba hypercholesterolemie
Dospělí, dospívající a děti od 6 let s primární hypercholesterolemií (typ IIa včetně heterozygotní
familiární hypercholesterolemie) nebo smíšenou dyslipidemií (typ IIb) jako doplněk k dietním
opatřením v případech, kdy odpověď na samotnou dietu a další nefarmakologickou léčbu (např. tělesnou
aktivitu, snížení tělesné hmotnosti) není uspokojivá.
2/19

Dospělí, dospívající a děti od 6 let s homozygotní familiární hypercholesterolemií jako doplněk diety a
jiné hypolipidemické léčby (např. aferézy LDL), nebo samostatně, pokud se tyto nedoporučují.

Prevence kardiovaskulárních příhod
Prevence závažných kardiovaskulárních příhod u pacientů, kteří mají vysoké odhadované riziko první
kardiovaskulární příhody (viz bod 5.1), jako doplněk ke korekci jiných rizikových faktorů.

4.2 Dávkování a způsob podání

Před zahájením léčby rosuvastatinem je třeba pacienta nastavit na standardní hypolipidemickou dietu,
která by měla pokračovat i v průběhu farmakologické léčby. Dávkování přípravku je individuální v
závislosti na cíli léčby a odpovědi pacienta na léčbu v souladu s platnými směrnicemi pro léčbu.

Tablety rosuvastatinu lze podávat kdykoliv v průběhu dne, s jídlem nebo mimo jídlo.

Léčba hypercholesterolemie
Doporučená počáteční dávka je 5 nebo 10 mg jednou denně u pacientů, kteří ještě statiny neužívali nebo
u pacientů, kteří přecházejí z jiného inhibitoru HMG-CoA reduktázy. Počáteční dávka se má zvolit na
základě hladiny cholesterolu pacienta a budoucího kardiovaskulárního rizika a rizika možných
nežádoucích účinků (viz níže). V případě potřeby je možné dávku po 4 týdnech podávání zvýšit na další
dávkovací hladinu (viz bod 5.1). Vzhledem k vyšší četnosti hlášení nežádoucích účinků v souvislosti s
podáváním dávky 40 mg ve srovnání s nižšími dávkami (viz bod 4.8), titrace dávky až na 40 mg přichází
v úvahu pouze u pacientů s těžkou hypercholesterolemií s vysokým kardiovaskulárním rizikem
(zejména u pacientů s familiární hypercholesterolemií), u kterých nebylo dosaženo cíle jejich léčby při
podávání dávky 20 mg a u kterých bude prováděno pravidelné sledování (viz bod 4.4). V případě, že se
přechází na dávku 40 mg, doporučuje se kontrola u specialisty.

Prevence kardiovaskulárních příhod
Ve studii hodnotící snížení kardiovaskulárního rizika byla podávána dávka 20 mg denně (viz bod 5.1).

Pediatrická populace

Použití přípravku u dětí má být vyhrazeno pouze specialistům.

Děti a dospívající ve věku 6 až 17 let (stádium podle Tannera < II-V)

Heterozygotní familiární hypercholesterolemie
U dětí a dospívajících s heterozygotní familiární hypercholesterolemií je obvyklá počáteční dávka 5 mg
denně.
• U dětí ve věku 6 až 9 let s heterozygotní familiární hypercholesterolemií je obvyklá dávka v
rozmezí 5-10 mg perorálně jednou denně. U této věkové kategorie nebyla studována bezpečnost
a účinnost dávek vyšších než 10 mg.
• U dětí ve věku od 10 do 17 let s heterozygotní familiární hypercholesterolemií je obvyklá dávka
v rozmezí 5-20 mg perorálně jednou denně. U této věkové kategorie nebyla studována bezpečnost
a účinnost dávek vyšších než 20 mg.

Titrace dávky se má provádět podle individuální odpovědi a snášenlivosti pediatrických pacientů, jak se
doporučuje v pediatrických léčebných doporučeních (viz bod 4.4). Před zahájením léčby rosuvastatinem
mají děti a dospívající dodržovat standardní cholesterol snižující dietu; tato dieta má pokračovat i v
průběhu léčby rosuvastatinem.

Homozygotní familiární hypercholesterolemie
Doporučená maximální dávka u dětí ve věku od 6 do 17 let s homozygotní familiární
hypercholesterolemií je 20 mg jednou denně.
3/19
Doporučená počáteční dávka je 5 až 10 mg jednou denně podle věku, tělesné hmotnosti a předchozí
zkušenosti s použitím statinů. Dávka má být dále titrována podle individuální odpovědi a tolerance
pediatrickými pacienty, jak je popsáno v doporučeních pro pediatrickou populaci (viz bod 4.4), až na
maximální dávku 20 mg jednou denně. Děti a dospívající mají dodržovat standardní cholesterol snižující
dietu před zahájením léčby rosuvastatinem a v této dietě pokračovat v průběhu léčby rosuvastatinem.
U této populace existují pouze omezené zkušenosti s dávkami jinými než 20 mg.

Tableta 40 mg není vhodná k použití u pediatrických pacientů.

Děti mladší než 6 let
Bezpečnost a účinnost použití u dětí mladších než 6 let nebyla studována. Z tohoto důvodu se
nedoporučuje podávat rosuvastatin dětem mladším než 6 let.

Starší pacienti
U pacientů starších než 70 let je doporučená počáteční dávka 5 mg (viz bod 4.4). Dávkování přípravku
není třeba dále upravovat s ohledem na věk.

Pacienti s poruchou funkce ledvin
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin není třeba upravovat dávkování. U
pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 60 ml/min) je doporučená
počáteční dávka 5 mg. Dávka 40 mg je u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin
kontraindikována. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin je podávání přípravku kontraindikováno
pro všechny dávky (viz body 4.3 a 5.2).

Pacienti s poruchou funkce jater
U pacientů s Child-Pugh skóre 7 a méně nebylo zaznamenáno žádné zvýšení systémové expozice
rosuvastatinu. Toto zvýšení však bylo pozorováno u pacientů s Child-Pugh skóre 8 a 9 (viz bod 5.2). U
těchto pacientů je třeba posoudit funkci jater (viz bod 4.4). Nejsou zkušenosti s podáváním rosuvastatinu
pacientům s Child-Pugh skóre vyšším než 9. Rosuvastatin je kontraindikován u pacientů s aktivním
onemocněním jater (viz bod 4.3).

Rasa
U asijských pacientů byla pozorována zvýšená systémová expozice (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).
Doporučovaná počáteční dávka u těchto pacientů je 5 mg. Dávka 40 mg je kontraindikována u pacientů
asijského původu.

Genetický polymorfismus
Specifické typy geneticky podmíněného polymorfismu mohou podmiňovat vyšší expozici rosuvastatinu
(viz bod 5.2). U pacientů s takovými známými typy polymorfismu se doporučuje podávat nižší denní
dávku rosuvastatinu.

Dávkování u pacientů s predispozicí k myopatii
Doporučovaná počáteční dávka u pacientů s predispozicí k myopatii je 5 mg (viz bod 4.4).

Dávka 40 mg je u některých z těchto pacientů kontraindikována (viz bod 4.3).

Souběžná léčba
Rosuvastatin je substrátem pro různé transportní proteiny (např. OATP1B1 a BCRP). Riziko myopatie
(včetně rabdomyolýzy) se zvyšuje, pokud se rosuvastatin tablety podávají souběžně s některými
léčivými přípravky, které zvyšují plazmatické koncentrace rosuvastatinu v důsledku interakce na těchto
transportních proteinech (např. cyklosporin a některé proteázové inhibitory včetně kombinací ritonavir
a atazanavir, lopinavir a/nebo tipranavir; viz body 4.4 a 4.5). Pokud je to možné, je třeba hledat
alternativní možnosti léčby a pokud to není možné, pak uvažovat o dočasném přerušení léčby
rosuvastatinem. V případech, kdy je souběžná léčba těmito přípravky s rosuvastatinem nevyhnutelná, je
4/19
nutné pečlivě zvažovat poměr prospěchu a rizika souběžné léčby a úpravu dávkování rosuvastatinu (viz
bod 4.5).

4.3 Kontraindikace

Rosuvastatin je kontraindikován:
- u pacientů s hypersenzitivitou na rosuvastatin nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou
v bodě 6.1.
- u pacientů s aktivním onemocněním jater, včetně přetrvávající nevysvětlené zvýšené koncentrace
sérových transamináz a při zvýšení transamináz nad trojnásobek horní hranice normy.
- u pacientů těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min).
- u pacientů s myopatií.
- u pacientů, kteří souběžně užívají kombinaci sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (viz bod 4.5).
- u pacientů, kteří souběžné užívají cyklosporin.
- po dobu těhotenství a kojení a u žen ve fertilním věku bez používání vhodné antikoncepce.

Dávka 40 mg je kontraindikována u pacientů s predispozicí k myopatii/rabdomyolýze, např. u pacientů:
- se středně závažným poškozením ledvin (clearance kreatininu < 60 ml/min).
- s hypofunkcí štítné žlázy.
- s osobní nebo rodinnou anamnézou dědičných muskulárních poruch.
- s předcházející anamnézou muskulární toxicity po podání jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy
nebo fibrátů.
- nadměrně požívajících alkohol.
- u kterých může dojít k vzestupu plazmatických hladin.
- asijského původu.
- souběžně užívajících fibráty
(Viz body 4.4, 4.5 a 5.2).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Závažné kožní nežádoucí účinky
U rosuvastatinu byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky včetně Stevensova-Johnsonova syndromu
(SJS) a lékové reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), které mohou být život ohrožující
nebo fatální. Při předepisování mají být pacienti poučeni o známkách a příznacích závažných kožních
reakcí a mají být pečlivě sledováni. Pokud se objeví známky a příznaky naznačující výskyt této reakce,
je nutné podávání přípravku Rosuvastatin MSN okamžitě přerušit a zvážit alternativní léčbu.
Pokud se u pacienta při užívání přípravku Rosuvastatin MSN rozvinula závažná reakce jako SJS nebo
DRESS, nesmí se u tohoto pacienta léčba přípravkem Rosuvastatin MSN již nikdy znovu zahajovat.

Účinky na ledviny
U pacientů, kterým byl podáván rosuvastatin ve vyšších dávkách, především 40 mg, byla při vyšetření
moči diagnostickými proužky zjištěna přechodná nebo intermitentní proteinurie, většinou tubulárního
původu. Nález byl ve většině případů přechodného charakteru a nevedl k akutnímu či progresivnímu
onemocnění ledvin (viz bod 4.8). Během poregistračního sledování byla četnost hlášení závažných
renálních příhod vyšší u dávky 40 mg. U pacientů léčených dávkou 40 mg je vhodné zvážit zařazení
sledování funkce ledvin do rutinních kontrol.

Účinky na kosterní sval
Při podávání rosuvastatinu ve všech dávkách, zvláště pak v dávkách > 20 mg, byly hlášeny nežádoucí
účinky na kosterní sval, např. myalgie, myopatie a vzácně rabdomyolýza. Velmi vzácně byl hlášen
výskyt rabdomyolýzy při užívání ezetimibu v kombinaci s inhibitory HMG-CoA reduktázy. Není možné
vyloučit farmakodynamickou interakci a je třeba opatrnosti při souběžném použití (viz bod 4.5).
Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy, je četnost hlášení výskytu rabdomyolýzy v
souvislosti s rosuvastatinem v poregistračním sledování vyšší u dávky 40 mg.

5/19
Stanovení kreatinkinázy
Kreatinkináza (CK) se nemá stanovovat po fyzické námaze nebo za přítomnosti jiné možné příčiny
zvýšení hodnot CK, které mohou zkreslit interpretaci výsledků. Pokud jsou hodnoty CK na počátku
významně zvýšené (>5xULN), je třeba kontrolu opakovat v průběhu 5-7 dní. Jestliže opakované měření
potvrdí CK >5xULN, léčba se nemá zahajovat.

Před léčbou
Rosuvastatin, podobně jako jiné inhibitory HMG-CoA reduktázy, se má předepisovat s opatrností
pacientům s predispozicí k myopatii/rabdomyolýze, např. pacientům s:
• poruchou funkce ledvin.
• hypofunkcí štítné žlázy.
• osobní nebo rodinnou anamnézou dědičných svalových poruch.
• předcházející anamnézou muskulární toxicity po podání jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy
nebo fibrátů.
• nadměrné požívání alkoholu.
• věk nad 70 let.
• stavy, při kterých může dojít k zvýšení plazmatických hladin (viz body 4.2, 4.5 a 5.2).
• souběžné užívání fibrátů.

U těchto pacientů se má zvážit riziko léčby v porovnání s možným přínosem léčby a doporučuje se jejich
klinické monitorování. Jestliže jsou hodnoty CK významně zvýšené (>5xULN), léčba se nemá
zahajovat.

V průběhu léčby
Pacienty je třeba požádat, aby okamžitě hlásili nevysvětlitelné bolesti svalů nebo svalovou slabost a
křeče, zvláště pokud jsou spojeny se zvýšenou teplotou a nevolností. U těchto pacientů je třeba stanovit
hladinu kreatinkinázy. Jestliže dojde k výraznému vzestupu hladiny kreatinkinázy (>5xULN), anebo
jsou svalové příznaky závažné, případně působí problémy během dne (i když jsou hodnoty CK ≤
5xULN), je třeba léčbu rosuvastatinem přerušit. Po úpravě hodnot CK je třeba zvážit opětovné zahájení
léčby rosuvastatinem, nebo alternativním inhibitorem HMG-CoA reduktázy v nejnižší dávce a pečlivě
pacienta sledovat. U asymptomatických pacientů není nutné pravidelně sledovat hladiny CK. Byla
zaznamenána velmi vzácná hlášení imunologicky zprostředkované nekrotizující myopatie klinicky
charakterizované přetrvávající proximální svalovou slabostí a zvýšenou hodnotou sérové kreatinkinázy
v průběhu léčby nebo po přerušení léčby statiny, včetně rosuvastatinu.

V klinickém hodnocení rosuvastatinu na malém počtu pacientů nebylo v kombinaci s jinou léčbou
prokázáno zesílení nežádoucích účinků na kosterní sval. U pacientů, kteří užívali jiné inhibitory HMG-
CoA reduktázy spolu s deriváty kyseliny fibrové včetně gemfibrozilu, s cyklosporinem, kyselinou
nikotinovou, azolovými antimykotiky, inhibitory proteáz a makrolidovými antibiotiky byl pozorován
zvýšený výskyt myositidy a myopatií. Gemfibrozil zvyšuje riziko myopatie, jestliže se podává souběžně
s některými inhibitory HMG-CoA reduktázy. Proto se nedoporučuje kombinace rosuvastatinu a
gemfibrozilu. Přínos další úpravy hladin lipidů souběžným podáváním rosuvastatinu a fibrátů nebo
niacinu má převýšit potenciální riziko těchto kombinací. Dávka 40 mg je kontraindikovaná při
souběžném užívání fibrátů (viz body 4.5 a 4.8).

Rosuvastatin se nesmí podávat souběžně se systémově působícími přípravky s obsahem kyseliny
fusidové nebo do 7 dnů po ukončení léčby kyselinou fusidovou. U pacientů, u kterých se systémové
podávání kyseliny fusidové považuje za nezbytné, má být léčba statiny přerušena po celou dobu trvání
léčby kyselinou fusidovou. Byly hlášeny případy rabdomyolýzy (včetně některých fatálních případů) u
pacientů užívajících kombinaci kyseliny fusidové a statinů (viz bod 4.5). Pacienti mají být poučeni, aby
okamžitě vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u nich objeví příznaky svalové slabosti, bolesti nebo
citlivosti svalů. Terapie statiny může být znovu zahájena sedm dní po podání poslední dávky kyseliny
fusidové. Ve výjimečných případech, kdy je potřebné dlouhodobé systémové použití kyseliny fusidové,
6/19
např. k léčbě závažných infekcí, je třeba zvážit případ od případu současné podávání rosuvastatinu a
kyseliny fusidové pod pečlivým lékařským dohledem.

Rosuvastatin se nesmí podávat pacientům s akutním závažným onemocněním s podezřením na myopatii
a pacientům v akutním závažném stavu, který může predisponovat ke vzniku renálního selhání v
důsledku rabdomyolýzy (např. sepse, hypotenze, velké chirurgické zákroky, trauma, závažné
metabolické, endokrinní a elektrolytové poruchy a nekontrolované křeče).

Účinky na játra
Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy je třeba při podávání rosuvastatinu věnovat
zvýšenou pozornost pacientům, kteří konzumují nadměrné množství alkoholu nebo mají v anamnéze
onemocnění jater. Před začátkem a tři měsíce po nasazení léčby se doporučuje provést jaterní testy.
Léčba rosuvastatinem se má přerušit nebo dávkování snížit, pokud hladina sérových transamináz
dosáhne trojnásobku normální hodnoty. Četnost hlášení výskytu závažných jaterních nežádoucích
účinků (většinou zvýšené hladiny jaterních transamináz) v poregistračním sledování byla vyšší u dávky
40 mg.

U pacientů se sekundární hypercholesterolemií způsobenou hypothyreoidismem nebo nefrotickým
syndromem, je třeba vyléčit základní onemocnění před započetím léčby rosuvastatinem.

Rasa
Výsledky farmakologických studií ukazují zvýšenou systémovou expozici u asijské populace ve
srovnání s příslušníky bílé (kavkazské) rasy (viz body 4.2, 4.3 a 5.2).

Proteázové inhibitory
U subjektů, kterým byl podáván rosuvastatin souběžně s proteázovými inhibitory v kombinaci s
ritonavirem, byla pozorována zvýšená systémová expozice rosuvastatinu. Vždy je třeba vážit mezi
prospěchem z léčby rosuvastatinem na snížení hladiny lipidů u HIV pacientů, kterým jsou podávány
proteázové inhibitory, a rizikem zvýšených plazmatických koncentrací rosuvastatinu, když se rozhoduje
o zvyšování dávky rosuvastatinu u pacientů léčených proteázovými inhibitory. Souběžné užívání s
některými proteázovými inhibitory se nedoporučuje, pokud nedojde k úpravě dávky rosuvastatinu (viz
body 4.2 a 4.5).

Intolerance laktosy
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Intersticiální plicní nemoc
Ve výjimečných případech byly u některých statinů hlášeny případy intersticiální plicní nemoci, zvláště
při dlouhodobé léčbě (viz bod 4.8). Příznaky mohou zahrnovat dušnost, neproduktivní kašel a zhoršení
celkového zdravotního stavu (únavu, ztrátu tělesné hmotnosti a horečku). Pokud u pacienta existuje
podezření na intersticiální plicní nemoc, je třeba léčbu statinem přerušit.

Diabetes mellitus
Některé důkazy ukazují na to, že skupina statinů zvyšuje hladinu glukosy v krvi a u některých pacientů
s vysokým rizikem onemocnění diabetes mellitus mohou v budoucnosti vyvolávat hyperglykemii, kdy
je vhodné zahájit formální antidiabetickou péči. Snížení vaskulárního rizika statiny však převažuje nad
tímto rizikem, a proto nemá být důvodem k přerušení léčby statiny. Rizikoví pacienti (hladina glukózy
nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, zvýšené triglyceridy, hypertenze) mají být sledováni
klinicky i biochemicky podle národních doporučení.

Ve studii JUPITER byla celková frekvence hlášení diabetu 2,8 % ve skupině s rosuvastatinem a 2,3 %
ve skupině s placebem, většinou u pacientů s hladinou glukózy nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l.

7/19

Pediatrická populace

Zhodnocení linearity růstu (výšky), hmotnosti, BMI (indexu tělesné hmotnosti) a sekundárních znaků
pohlavního dospívání podle Tannera u pediatrických pacientů ve věku 6 až 17 let, kteří užívali
rosuvastatin, je omezeno na období 2 roků. Po 2 rocích léčby nebyl zjištěn vliv na růst, hmotnost, BMI
nebo pohlavní dospívání (viz bod 5.1).

V klinické studii u dětí a dospívajících, kterým byl podáván rosuvastatin po dobu 52 týdnů, bylo ve
srovnání s klinickými studiemi u dospělých častěji pozorováno zvýšení hodnot CK > 10x ULN a svalové
symptomy po cvičení nebo zvýšené fyzické aktivitě (viz bod 4.8).

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vliv souběžně podávaných léčivých přípravků na rosuvastatin

Inhibitory transportních proteinů
Rosuvastatin je substrátem pro některé transportní proteiny včetně hepatálního absorpčního proteinu
OATP1B1 a efluxního transportéru BCRP. Souběžné podávání rosuvastatinu s léčivými přípravky, které
inhibují tyto transportní proteiny, může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím a zvýšenému
riziku myopatie (viz body 4.2, 4.4 a 4.5 Tabulka 1).

Cyklosporin: Souběžné podávání rosuvastatinu a cyklosporinu vedlo k sedminásobnému zvýšení
plazmatických koncentrací rosuvastatinu ve srovnání se zdravými dobrovolníky (viz Tabulka 1).
Rosuvastatin je kontraindikován u pacientů léčených cyklosporinem (viz bod 4.3). Souběžné podávání
rosuvastatinu a cyklosporinu nemělo vliv na plazmatické koncentrace cyklosporinu.

Proteázové inhibitory: Souběžné užívání rosuvastatinu a proteázového inhibitoru může značně zvýšit
expozici rosuvastatinu, i když je mechanismus interakce neznámý (viz Tabulka 1). Ve farmakokinetické
studii se zdravými dobrovolníky se souběžné užívání 10 mg rosuvastatinu a kombinačního přípravku
dvou proteázových inhibitorů (300 mg atazanaviru/100 mg ritonaviru) bylo spojeno se 3násobným, resp.
7násobným zvýšením AUC rosuvastatinu, resp. Cmax. Souběžné podávání rosuvastatinu a některých
proteázových inhibitorů je možné pouze po pečlivém zvážení úpravy dávky rosuvastatinu na základě
očekávaného zvýšení expozice rosuvastatinu (viz body 4.2, 4.4 a 4.5 Tabulka 1).

Gemfibrozil a další přípravky na snížení hladiny lipidů: Současné podávání rosuvastatinu a
gemfibrozilu vedlo k 2násobným hodnotám Cmax a AUC rosuvastatinu (viz bod 4.4).

Na základě údajů získaných z interakčních studií se neočekává žádná klinicky významná interakce s
fenofibrátem, avšak mohou nastat farmakodynamické interakce. Gemfibrozil, fenofibrát, další fibráty a
dávky niacinu (kyseliny nikotinové), které snižují hladinu lipidů (≥ 1 g/den), zvyšují riziko myopatie při
podávání současně s inhibitorem HMG-CoA reduktázy pravděpodobně proto, že mohou vyvolat
myopatii, i když se podávají samostatně. Dávka 40 mg rosuvastatinu je kontraindikována při současném
užívání fibrátu (viz body 4.3 a 4.4). Počáteční dávka u těchto pacientů má být 5 mg.

Ezetimib: Souběžné užívání rosuvastatinu 10 mg a ezetimibu 10 mg vedlo k 1,2násobnému zvýšení
AUC rosuvastatinu u pacientů s hypercholesterolemií (Tabulka 1). Nelze vyloučit farmakodynamickou
interakci mezi rosuvastatinem a ezetimibem, pokud jde o nežádoucí účinky (viz bod 4.4).

Antacida: Souběžné podávání rosuvastatinu a suspenze antacid s obsahem hydroxidu hlinitého a
hydroxidu hořečnatého vedlo k poklesu plazmatických koncentrací rosuvastatinu asi o 50 %. Tento vliv
byl menší, pokud se antacidum podalo 2 hodiny po podání rosuvastatinu. Klinický význam této interakce
se nezkoumal.

8/19
Erythromycin: Souběžné podávání rosuvastatinu a erythromycinu vedlo k 20% zmenšení AUC a 30%
snížení hodnoty Cmax rosuvastatinu. Příčinou této interakce může být zvýšení motility střeva vyvolané
erythromycinem.

Tikagrelor: Tikagrelor může ovlivnit renální vylučování rosuvastatinu, což zvyšuje riziko akumulace
rosuvastatinu. Ačkoli přesný mechanismus účinku není znám, v některých případech vedlo souběžné
užívání tikagreloru a rosuvastatinu ke snížení funkce ledvin, zvýšení hladiny CPK a rhabdomyolýze.

Enzymy cytochromu P450: Výsledky studií in vitro a in vivo ukázaly, že rosuvastatin není ani
inhibitorem, ani induktorem isoenzymů cytochromu P450. Kromě toho je rosuvastatin slabým
substrátem pro tyto isoenzymy. Z tohoto důvodu se interakce na podkladě metabolismu
zprostředkovaného cytochromem P450 neočekávají. Mezi rosuvastatinem a flukonazolem (inhibitor
CYP2C9 a CYP3A4) nebo ketokonazolem (inhibitor CYP2A6 a CYP3A4) nebyly pozorovány klinicky
významné interakce.

Interakce vyžadující úpravu dávkování rosuvastatinu (viz též Tabulka 1): Pokud je nutné souběžně
podávat rosuvastatin s jinými přípravky známými, že zvyšují expozici rosuvastatinu, dávkování
rosuvastatinu musí být upraveno. V případě, že je očekávané zvýšení expozice rosuvastatinu (AUC)
přibližně 2násobné a vyšší, podává se úvodní dávka rosuvastatinu 5 mg. Maximální denní dávka
rosuvastatinu se upraví tak, aby očekávaná expozice rosuvastatinu nepřekročila expozici při podávání
rosuvastatinu 40 mg podávaného bez interagujících léčivých přípravků, např. rosuvastatin 20 mg s
gemfibrozilem (1,9násobné zvýšení) a rosuvastatin 10 mg v kombinaci s ritonavirem/atazanavirem
(3,1násobné zvýšení).

Pokud léčivý přípravek zvyšuje AUC rosuvastatinu méně než 2násobně, není nutné upravovat počáteční
dávku, avšak je třeba opatrnosti při zvýšení dávky rosuvastatinu nad 20 mg.

Tabulka 1. Vliv souběžně podávaných léčivých přípravků na expozici rosuvastatinu (AUC; v
pořadí snižující se velikosti) z publikovaných klinických studií
2-násobné nebo více než 2-násobné zvýšení AUC rosuvastatinu
Dávkový režim interagujícího léčiva Dávkový režim rosuvastatinu Změna AUC*
rosuvastatinu
Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (mg-100 mg-100 mg) + voxilaprevir
(100 mg) OD po dobu 15 dnů
10 mg, jednorázově 7,4-násobný 
Cyklosporin 75 mg BID až 200 mg BID, měsíců
10 mg OD, 10 dnů 7,1-násobný 
Darolutamid 600 mg BID, 5 dnů 5 mg, jednorázově 5,2-násobný 
Regorafenib 160 mg OD, 14 dnů 5 mg, jednorázově 3,8-násobný 
Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg OD, dnů
10 mg, jednorázově 3,1-násobný
Velpatasvir 100 mg OD 10 mg, jednorázově 2,7-násobný 
9/19
Ombitasvir 25 mg/paritaprevir
150 mg/ritonavir 100 mg OD/dasabuvir
400 mg BID, 14 dnů
mg, jednorázově 2,6-násobný 
Grazoprevir 200 mg/elbasvir 50 mg OD, dnů
10 mg, jednorázově 2,3-násobný 
Glekaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 mg
OD, 7 dnů
mg OD, 7 dnů 2,2-násobný 
Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg BID, dnů
20 mg OD, 7 dnů 2,1-násobný 
Klopidogrel 300 mg iniciální dávka,
pokračovací dávka 75 mg za 24 hodin

20 mg, jednorázově 2-násobný 
Méně než 2-násobné zvýšení AUC rosuvastatinu
Dávkový režim interagujícího léčiva Dávkový režim rosuvastatinu Změna AUC*
rosuvastatinu
Gemfibrozil 600 mg BID, 7 dnů 80 mg, jednorázově 1,9-násobný 
Eltrombopag 75 mg OD, 5 dnů 10 mg, jednorázově 1,6-násobný 
Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg BID, dnů
10 mg OD, 7 dnů 1,5-násobný 
Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg BID, dnů
10 mg, jednorázově 1,4-násobný 
Dronedaron 400 mg BID Není známo 1,4-násobný 
Itrakonazol 200 mg OD, 5 dnů 10 mg, jednorázově **1,4-násobný 
Ezetimib 10 mg OD, 14 dnů 10 mg OD, 14 dnů **1,2-násobný 
Snížení AUC rosuvastatinu
Dávkový režim interagujícího léčiva Dávkový režim rosuvastatinu Změna AUC*
rosuvastatinu
Erytromycin 500 mg QID, 7 dnů 80 mg, jednorázově 20 % 
Baikalin 50 mg TID, 14 dnů 20 mg, jednorázově 47 % 
*Údaje uvedené jako x-násobek představují poměr mezi souběžným podáváním a samotným
rosuvastatinem.
Údaje uvedené jako % změna představují % rozdíl vzhledem k samotnému rosuvastatinu.
Zvýšení je uvedeno jako „”, snížení jako „”.
**Bylo provedeno několik interakčních studií s různými dávkami rosuvastatinu, tabulka ukazuje
nejvýznamnější poměr.
AUC = plocha pod křivkou; OD = jednou denně; BID = dvakrát denně; TID = třikrát denně; QID =
čtyřikrát denně

10/19
Následující léčivé přípravky/jejich kombinace nemají klinicky významný vliv na AUC rosuvastatinu při
souběžném podávání: aleglitazar 0,3 mg po dobu 7 dnů; fenofibrát 67 mg TID po dobu 7 dnů; flukonazol
200 mg OD po dobu 11 dnů; fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg BID po dobu 8 dnů; ketokonazol
200 mg BID po dobu 7 dnů; rifampicin 450 mg OD po dobu 7 dnů; silymarin 140 mg TID po dobu dnů.

Vliv rosuvastatinu na souběžně podávané léčivé přípravky
Antagonisté vitamínu K: Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy může zahájení léčby
či zvýšení dávky rosuvastatinu u pacientů souběžně léčených antagonisty vitaminu K (např. warfarin
nebo jiná kumarinová antikoagulancia) vést ke zvýšení protrombinového času (INR). Přerušení léčby
nebo snížení dávky rosuvastatinu může vést ke snížení INR. Za těchto okolností je vhodné monitorování
INR.

Perorální kontraceptiva/substituční hormonální léčba: Souběžné podávání rosuvastatinu a
perorálních kontraceptiv vedlo ke zvětšení AUC etinylestradiolu o 26 % a norgestrelu o 34 %. Toto
zvýšení hladin v plazmě je třeba brát v úvahu při určení dávek perorálního kontraceptiva. U pacientek
užívajících souběžně rosuvastatin a substituční hormonální léčbu nejsou dostupné farmakokinetické
údaje, a proto se nedá vyloučit, že může dojít k podobnému efektu. Tato kombinace se však podávala
velkému počtu žen v klinických studiích a byla dobře tolerována.

Další léčivé přípravky
Digoxin: Na základě údajů získaných z interakčních studií se neočekává žádná klinicky významná
interakce s digoxinem.

Kyselina fusidová: Interakční studie s rosuvastatinem a kyselinou fusidovou nebyly provedeny. Riziko
myopatie včetně rabdomyolýzy se při současném systémovém podávání kyseliny fusidové a statinů
může zvyšovat. Mechanismus této interakce (zda jde o interakci farmakodynamickou nebo
farmakokinetickou nebo obě) není dosud znám. U pacientů léčených touto kombinací byla hlášena
rabdomyolýza (včetně několika úmrtí).

Pokud je systémová léčba kyselinou fusidovou nezbytná, musí se po dobu léčby kyselinou fusidovou
vysadit léčba rosuvastatinem. Viz též bod 4.4.

Pediatrická populace: Interakční studie byly provedeny pouze u dospělých. Rozsah interakcí u

pediatrické populace není znám.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Rosuvastatin je kontraindikován v průběhu těhotenství a kojení.

Těhotenství
Ženy ve fertilním věku musí používat vhodné antikoncepční metody.

Vzhledem k tomu, že cholesterol a jiné látky biosyntézy cholesterolu jsou nenahraditelné pro vývoj
plodu, potenciální riziko inhibice HMG-CoA reduktázy převažuje nad výhodami léčby v průběhu
těhotenství. Studie na zvířatech prokázaly omezenou reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Pokud
pacientka otěhotní v průběhu užívání rosuvastatinu, je nutné podávání přípravku okamžitě přerušit.

Kojení
U laboratorních potkanů se rosuvastatin vylučuje do mateřského mléka. Neexistují údaje o vylučování
rosuvastatinu do mateřského mléka u lidí (viz bod 4.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

11/19
Studie hodnotící účinky rosuvastatinu na schopnost řídit a používat stroje nebyly provedeny. Podle
farmakodynamických vlastností přípravku se nepředpokládá, že by rosuvastatin ovlivňoval tyto
schopnosti. Při řízení vozidel nebo obsluze strojů je třeba vzít v úvahu, že se po dobu léčby mohou
objevit závratě.

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky, které byly identifikovány, jsou obvykle mírné a přechodné. V kontrolovaných
klinických studiích léčbu přerušilo pro nežádoucí účinky méně než 4 % probandů léčených
rosuvastatinem.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Na podkladě údajů z klinických studií a na podkladě značných poregistračních zkušeností ukazuje
následující tabulka profil nežádoucích účinků rosuvastatinu. Nežádoucí účinky jsou klasifikovány podle
frekvence a podle tříd orgánových systémů (SOC).

Frekvence výskytu nežádoucích účinků je vyjádřena následovně: časté: (≥1/100 až <1/10), méně časté
(≥1/1000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1000), velmi vzácné (< 1/10000), není známo (z
dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 2. Nežádoucí účinky na podkladě údajů z klinických studií a poregistračních zkušeností

Třída orgánových
systémů
Časté

Méně
časté

Vzácné Velmi vzácné

Neznámá
frekvence
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Trombocytopenie
Poruchy imunitního
systému
Hypersenzitivní
reakce včetně
angioedému

Endokrinní poruchy Diabetes
mellitus

Psychiatrické
poruchy
Deprese
Poruchy nervového
systému
Bolest
hlavy,
závratě

Polyneuropatie,
ztráta paměti

Periferní
neuropatie,
poruchy spánku
(včetně
nespavosti a
těžkých nočních
snů)
Respirační, hrudní a
mediastinální
poruchy
Kašel, dušnost
Gastrointestinální
poruchy
Zácpa,
nausea,
bolest
břicha
Pankreatitida Průjem

Poruchy jater a
žlučových cest
Zvýšení jaterních
transamináz
Žloutenka,
hepatitida

12/19
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Pruritus,
urtikárie
vyrážka, Stevens-
Johnsonův
syndrom,
léková reakce s
eozinofilií a
systémovými
příznaky
(DRESS)
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Bolest
svalů

Poruchy svalů
(včetně
myositidy),
rabdomyolýza,
Lupus-like
syndrom, ruptura
svalu

Bolest kloubů Poruchy šlach,
někdy
komplikované
rupturou,
imunitně
zprostředkovaná
nekrotizující
myopatie
Poruchy ledvin a
močových cest
Hematurie
Poruchy
reprodukčního
system a prsu
Gynekomastie


Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Astenie Edémy

Frekvence závisí na přítomnosti/nepřítomnosti rizikových faktorů (hladina glukózy nalačno ≥ 5,mmol/l, BMI > 30 kg/m2, zvýšené triglyceridy, hypertenze v anamnéze).

Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy je výskyt nežádoucích účinků závislý na
podávané dávce.

Účinky na ledviny: U pacientů, kterým byl podáván rosuvastatin, byla při vyšetření moči pomocí
diagnostických proužků zjištěna proteinurie, většinou tubulárního původu. Změna z negativního nálezu,
resp. stopového množství bílkoviny na ++ či více křížů v určitém časovém období léčby byla pozorována
u méně než 1 % pacientů, kterým byl podáván rosuvastatin 10 mg, resp. 20 mg, a u přibližně 3 %
pacientů, kterým byl podáván rosuvastatin 40 mg. Při podávání dávky 20 mg byl zjištěn malý vzestup
proteinurie (z negativního nálezu, resp. stopového množství na +). V průběhu pokračující léčby došlo
ve většině případů ke spontánnímu snížení, resp. vymizení proteinurie. Výsledky klinických studií a
poregistračního sledování neukázaly příčinnou souvislost mezi proteinurií a akutním nebo progresivním
onemocněním ledvin.

U pacientů, kteří užívali rosuvastatin, se vyskytla hematurie. Podle výsledků klinických studií je její
výskyt nízký.

13/19
Účinky na kosterní sval: Při podávání rosuvastatinu byly ve všech dávkách, zvláště pak při dávkách >
20 mg pozorovány nežádoucí účinky na kosterní sval, tj. myalgie, myopatie (včetně myositidy) a vzácně
rabdomyolýza s nebo bez doprovodného selhání ledvin.

U pacientů užívajících rosuvastatin byl pozorován na dávce závislý vzestup kreatinkinázy (CK). Ve
většině případů byl tento vzestup mírný, asymptomatický a přechodný. Pokud se hladiny CK zvýší (> x ULN), léčbu je třeba přerušit (viz bod 4.4).

Účinky na játra: Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy byl u malého počtu pacientů
užívajících rosuvastatin pozorován na dávce závislý vzestup hladin transamináz. Ve většině případů byl
tento vzestup mírný, asymptomatický a přechodný.

Následující nežádoucí účinky byly hlášeny u některých statinů:

Sexuální dysfunkce.

Výjimečné případy intersticiální plicní nemoci, zvláště při dlouhodobé léčbě (viz bod 4.4).

Četnost hlášení případů rabdomyolýzy, závažných ledvinových a jaterních nežádoucích účinků
(většinou zvýšené hladiny jaterních transamináz) je vyšší při dávce 40 mg rosuvastatinu.

Pediatrická populace: V klinické studii u dětí a dospívajících, kterým byl podáván rosuvastatin po

dobu 52 týdnů, bylo ve srovnání s klinickými studiemi u dospělých častěji pozorováno zvýšení hodnot
CK > 10xULN a svalové symptomy po cvičení nebo zvýšené fyzické aktivitě (viz bod. 4.4). V ostatních
ohledech byl bezpečnostní profil rosuvastatinu podobný u dětí a adolescentů jako u dospělých.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10; webové stránky:
www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Neexistuje žádná specifická léčba předávkování. Pokud dojde k předávkování, léčebná opatření by měla
být symptomatická a podle potřeby podpůrná. Je nutné sledovat funkce jater a hladinu kreatinkinázy.
Hemodialýza pravděpodobně nemá význam.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibitory HMG-CoA reduktázy
ATC kód: C10A A07

Mechanismus účinku
Rosuvastatin je selektivní a kompetitivní inhibitor HMG-CoA reduktázy, enzymu, který limituje
rychlost konverze 3-hydroxy-3-metylglutaryl koenzymu A na mevalonát, prekurzor biosyntézy
cholesterolu. Primárním místem účinku rosuvastatinu jsou játra, cílový orgán v regulaci hladiny
cholesterolu.

14/19
Rosuvastatin zvyšuje počet LDL receptorů na povrchu jaterních buněk, čímž zvyšuje vychytávání a
degradaci LDL a inhibuje syntézu lipoproteinů o nízké hustotě (VLDL) v játrech. Tím snižuje celkový
počet VLDL a LDL částic.

Farmakodynamické účinky
Rosuvastatin snižuje zvýšenou koncentraci LDL-C, celkového cholesterolu, triglyceridů a zvyšuje
hladinu HDL-C. Snižuje také hladiny ApoB, nonHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG a zvyšuje hladinu ApoA-
I (viz Tabulka 3). Rosuvastatin snižuje poměr LDL-C/HDL-C, poměr celkový C/HDL-C, poměr
nonHDL-C/HDL-C a poměr ApoB/ApoA-I.

Tabulka 3. Na dávce závislá odpověď pacientů s primární hypercholesterolemií (typ IIa a IIb)
(upravená průměrná procentuální změna od výchozí hodnoty)

Dávka N LDL-C Celkový C HDL-C TG nonHDL-C ApoB ApoA-I
Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0
17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4
10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4
20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5
40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0

Terapeutická odpověď se projeví v průběhu jednoho týdne od počátku léčby a 90 % maximální odpovědi
je dosaženo během 2 týdnů. Maximální odpovědi je obvykle dosaženo v průběhu 4 týdnů a udržuje se
dále.

Klinická účinnost a bezpečnost
Rosuvastatin je účinný u dospělých pacientů s hypercholesterolemií doprovázenou hypertriglyceridemií
i bez hypertriglyceridemie, bez ohledu na rasu, pohlaví, věk a zvláštní skupiny pacientů, např. diabetici
a pacienti s familiární hypercholesterolemií.

Souhrnné výsledky fáze III klinického hodnocení prokázaly, že rosuvastatin je účinný v léčbě většiny
pacientů s hypercholesterolemií typu IIa a IIb (průměrné výchozí hodnoty LDL-C přibližně 4,8 mmol/l)
na cílové hodnoty podle „guidlines“ Evropské společnosti pro aterosklerózu (EAS, 1998); asi 80 %
pacientů léčených dávkou 10 mg dosáhlo cílové hodnoty LDL-C podle EAS (< 3 mmol/l).

Ve velké studii s pacienty s heterozygotní formou familiární hypercholesterolemie byl rosuvastatin
podáván celkem 435 pacientům v dávkách 20 mg až 80 mg v rámci titrace vhodné dávky. Všechny
dávky vykazovaly příznivý vliv na lipidové spektrum a léčbu s ohledem na její cíle. Po titraci dávky na
40 mg (12 týdnů léčby) se hladina LDL-C snížila o 53 %. Třicet tři procent pacientů dosáhlo směrné
hodnoty EAS pro hladinu LDL-C (< 3 mmol/l).

V rámci titrace vhodné dávky přípravku v otevřené studii byla hodnocena odpověď 42 pacientů (včetně
dětí) s homozygotní formou familiární hypercholesterolemie na rosuvastatin 20-40 mg. Ve zkoumané
populaci se průměrná hladina LDL-C snížila o 22 %.

V klinických studiích s omezeným počtem probandů, bylo prokázáno, že rosuvastatin v kombinaci s
fenofibrátem má aditivní účinek na snižování hladiny triglyceridů a v kombinaci s niacinem na
zvyšování hladiny HDL-C (viz bod 4.4).

V multicentrické dvojitě zaslepené placebem kontrolované klinické studii (METEOR) bylo zařazeno
celkem 984 pacientů ve věku od 45 do 70 let s nízkým rizikem ischemické choroby srdeční (definováno
15/19
jako riziko < 10 % v následujících 10 letech podle Framinghamské studie), průměrnou hodnotou LDL-
C 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl) a subklinickými známkami aterosklerózy (měřením tloušťky intima-media
karotidy – CIMT). Pacienti byli randomizováni do ramene s rosuvastatinem v dávce 40 mg jednou denně
nebo ramene s placebem a sledováni po dobu 2 roků. Rosuvastatin významně zpomaloval riziko
progrese maximální hodnoty CIMT ve 12 místech karotidy ve srovnání s placebem o minus 0,mm/rok (95% interval spolehlivosti -0,0196; -0,0093; p < 0,0001). Změna oproti výchozí hodnotě byla
-0,0014 mm/rok (-0,12 %/rok, nevýznamný rozdíl) pro rosuvastatin oproti progresi +0,0131 mm/rok
(1,12 %/rok, p < 0,0001) pro placebo. Nebyla zjištěna přímá korelace mezi snížením CIMT a snížením
rizika kardiovaskulárních příhod. Studovaná populace ve studii METEOR byla charakterizována
nízkým rizikem ischemické choroby srdeční a nepředstavuje tak reprezentativní populaci pro léčbu
přípravkem rosuvastatin 40 mg. Dávka 40 mg má být předepisována pouze pacientům s těžkou
hypercholesterolemií a vysokým kardiovaskulárním rizikem (viz bod 4.2).

Vliv rosuvastatinu na výskyt závažných kardiovaskulárních příhod na podkladě aterosklerózy byl
hodnocen u 17 802 mužů (≥ 50 let) a žen (≥ 60 let) ve studii „Justification for the Use of Statins in
Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER).“

Účastníci studie byli náhodně randomizováni do skupiny, které bylo podáváno placebo (n = 8901), nebo
rosuvastatin 20 mg denně (n = 8901) a byli sledováni po průměrnou dobu 2 let.

Koncentrace LDL-cholesterolu se snížila o 45 % (p < 0,001) ve skupině s rosuvastatinem ve srovnání s
placebem.

V následné analýze vysoce rizikových podskupin pacientů s bazálním rizikovým skóre podle
Framinghamské studie > 20 % (1558 pacientů) byl významně snížen cílový kombinovaný parametr
kardiovaskulární smrti, mrtvice a infarktu myokardu (p = 0,028) ve skupině s rosuvastatinem ve srovnání
s placebem. Absolutní snížení rizika četnosti příhod na 1000 paciento roků dosáhlo 8,8. Celková
mortalita se v této vysoce rizikové skupině nezměnila (p = 0,193). V následné analýze vysoce rizikových
podskupin pacientů s bazálním rizikovým skóre podle Framinghamské studie ≥ 5 % (9302 pacientů)
(extrapolováno, aby byli zahrnuti i jedinci starší než 65 let) došlo k významnému snížení
kombinovaného cílového parametru kardiovaskulární smrti, mrtvice a infarktu myokardu (p = 0,0003)
ve skupině s rosuvastatinem ve srovnání s placebem. Absolutní snížení rizika četnosti příhod bylo 5,na 1000 paciento roků. Celková mortalita se v této vysoce rizikové skupině nezměnila (p = 0,076).

Ve studii JUPITER bylo celkem 6,6 % pacientů ve skupině užívající rosuvastatin a 6,2 % pacientů,
kterým bylo podáváno placebo, kteří přerušili léčbu v důsledku projevů nežádoucích příhod.
Nejčastějšími nežádoucími příhodami, které vedly k přerušení léčby, byly: myalgie (0,3 % rosuvastatin;
0,2 % placebo), bolest břicha (0,03 % rosuvastatin; 0,02 % placebo) a vyrážka (0,02 % rosuvastatin;
0,03 % placebo). Nejčastějšími nežádoucími příhodami s frekvencí vyšší než u placeba byly: infekce
močových cest (8,7 % rosuvastatin; 8,6 % placebo), nazofaryngitida (7,6 % rosuvastatin; 7,2 % placebo),
bolest zad (7,6 % rosuvastatin; 6,9 % placebo) a myalgie (7,6 % rosuvastatin; 6,6 % placebo).

Pediatrická populace

Ve dvojitě zaslepené randomizované multicentrické placebem kontrolované 12týdenní studii (n = 176,
97 chlapců a 79 dívek) následované 40týdenní (n = 173, 96 chlapců a 77 dívek) otevřenou fází studie s
titrací dávky rosuvastatinu byl podáván rosuvastatin v dávce 5, 10 nebo 20 mg denně nebo placebo
dětem ve věku 10 až 17 let (stádium podle Tannera II-V, dívky alespoň 1 rok po první menstruaci) s
heterozygotní familiární hypercholesterolemií po dobu 12 týdnů a poté byl všem dětem podáván
rosuvastatin po dobu 40 týdnů. Při vstupu do studie bylo přibližně 30 % pacientů ve věku 10 až 13 let a
přibližně 17 % ve stádiu II, 18 % ve stádiu III, 40 % ve stádiu IV a 25 % ve stádiu V podle Tannera.

LDL-C se snížil o 38,3 %, resp. 44,6 %, resp 50,0 % ve skupině, které byl podáván rosuvastatin 5 mg,
resp. 10 mg, resp. 20 mg, ve srovnání s 0,7 % ve skupině užívající placebo.

16/19
Na konci 40týdenní otevřené fáze studie s titrací dávky na cílovou hodnotu LDL-C až do maximální
dávky 20 mg jednou denně dosáhlo 70 pacientů ze 173 (40,5 %) cílové hodnoty LDL-C nižší než 2,mmol/l.

Po 52 týdnech studijní léčby nebyl pozorován vliv na růst, hmotnost, BMI nebo pohlavní dospívání (viz
bod 4.4). Tato klinická studie (n = 176) nebyla vhodná ke srovnání vzácných nežádoucích příhod.

Rosuvastatin byl též studován v 2leté otevřené studii s titrací dávky na cílovou hodnotu u 198 dětí s
heterozygotní familiární hypercholesterolemií ve věku od 6 do 17 let (88 chlapců a 110 dívek, stádium
podle Tannera < II-V). Úvodní dávka u všech pacientů byla 5 mg rosuvastatinu jednou denně. U pacientů
ve věku od 6 do 9 let (n = 64) mohla být dávka titrována na maximální dávku 10 mg jednou denně a u
pacientů ve věku od 10 do 17 let (n = 134) na maximální dávku 20 mg jednou denně.

Průměrné procentuální snížení LDL-C stanovené metodou nejmenších čtverců ve srovnání s výchozí
hodnotou bylo – 43 % (výchozí hodnota: 236 mg/dl, 24. měsíc: 133 mg/dl). Ve věkové skupině 6 až <
10 let bylo průměrné procentuální snížení LDL-C stanovené metodou nejmenších čtverců oproti výchozí
hodnotě LDL-C - 43 % (výchozí hodnota: 234 mg/dl, 24. měsíc: 124 mg/dl), ve věkové skupině 10 až
< 14 let - 45 % (výchozí hodnota: 234 mg/dl, 24. měsíc: 124 mg/dl) a ve věkové skupině 14 až < 18 let
– 35 % (výchozí hodnota: 241 mg/dl, 24. měsíc: 153 mg/dl).

Podávání rosuvastatinu v dávkách 5 mg, 10 mg a 20 mg vedlo též ke statisticky významným průměrným
změnám ve srovnání s výchozími hodnotami následujících sekundárních parametrů lipidů a
lipoproteinů: HDL-C, celkového cholesterolu, nonHDL-C, LDL-C/HDL-C, celkový cholesterol/HDL-
C, TG/HDL-C, nonHDL-C/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA-1. Všechny tyto změny byly ve smyslu
zlepšené odpovědi lipidů a přetrvávaly po celé 2 roky.

Po 24 měsících léčby nebyl zjištěn vliv na růst, tělesnou hmotnost, BMI nebo pohlavní dospívání (viz
bod 4.4).

Rosuvastatin v dávce 20 mg jednou denně vs. placebo byl studován v randomizované dvojitě zaslepené
placebem kontrolované multicentrické klinické studii v křížovém uspořádání u 14 dětí a dospívajících
(ve věku od 6 do 17 let) s homozygotní familiární hypercholesterolemií. Studie zahrnovala aktivní
4týdenní vstupní fázi na dietě, v průběhu které byl pacientům podáván rosuvastatin 10 mg, zkříženou
fázi, která zahrnovala 6týdenní léčbu rosuvastatinem 20 mg s předchozí či následnou 6týdenní léčbou
placebem, a 12týdenní udržovací fázi, v průběhu které byli všichni pacienti léčeni rosuvastatinem mg. Pacienti, kteří byli zařazeni do studie a užívali ezetimib nebo používali aferézu, pokračovali v této
léčbě v průběhu celé studie.

Po 6 týdnech léčby rosuvastatinem 20 mg vs. placebo bylo pozorováno statisticky významné (p = 0,005)
snížení LDL-C (22,3 %, 85,4 mg/dl nebo 2,2 mmol/l). Bylo pozorováno statisticky významné snížení
celkového cholesterolu (20,1 %, p = 0,003), nonHDL-C (22,9 %, p = 0,003) a apoB (17,1 %, p = 0,024)
a též snížení TG, LDL-C/HDL-C, celkového cholesterolu/HDL-C, nonHDL-C/HDL-C a apoB/apoA-po 6 týdnech léčby rosuvastatinem 20 mg vs. placebo. Snížení LDL-C po 6 týdnech léčby
rosuvastatinem 20 mg následujících po 6 týdnech podávání placeba bylo trvalé po dobu 12 týdnů. U
jednoho pacienta nastalo další snížení LDL-C (8,0 %), celkového cholesterolu (6,7 %) a nonHDL-C (7,%) po 6 týdnech léčby po titraci na dávku 40 mg rosuvastatinu.

Během prodloužené otevřené fáze studie bylo u 9 z těchto pacientů léčených 20 mg rosuvastatinu po
dobu až 90 týdnů snížení LDL-C udržováno v rozmezí -12,1 % až -21,3 %.

U 7 hodnotitelných dětí a dospívajících (ve věku od 8 do 17 let) s homozygotní familiární
hypercholesterolemií v otevřené studii titrace dávky (viz výše) bylo snížení LDL-C (o 21 %), celkového
cholesterolu (o 19,2 %) a non-HDL-C (o 21,0 %) po 6 týdnech léčby rosuvastatinem 20 mg po dobu týdnů ve srovnání s výchozí hodnotou a snížení bylo konzistentní s výše uvedenou studií u dětí a
dospívajících s homozygotní familiární hypercholesterolemií.
17/19

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
rosuvastatinem u všech podskupin pediatrické populace v léčbě homozygotní familiární
hypercholesterolemie, primární smíšené dyslipidemie a v prevenci kardiovaskulárních příhod (viz bod
4.2 pro informaci o použití v pediatrii).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce: Maximální plazmatické koncentrace rosuvastatinu po perorálním podání je dosaženo za hodin. Absolutní biologická dostupnost je asi 20 %.

Distribuce: Rosuvastatin se do značné míry vychytává v játrech, primárním místě biosyntézy
cholesterolu a clearance LDL-C. Distribuční objem cholesterolu je asi 134 l. Přibližně 90 %
rosuvastatinu se váže na plazmatické bílkoviny, především albumin.

Biotransformace: Rosuvastatin je částečně metabolizován (asi 10 %). Studie in vitro zaměřené na
metabolismus s použitím lidských hepatocytů ukazují, že rosuvastatin je slabým substrátem pro
cytochrom P450. Hlavním zúčastněným isoenzymem je CYP2C9, v menší míře 2C19, 3A4 a 2D6.
Hlavní identifikované metabolity jsou N-desmetylmetabolit a lakton. N-desmetylmetabolit je přibližně
o 50 % méně účinný ve srovnání s rosuvastatinem, lakton je považován za klinicky neúčinný. Inhibici
HMG-CoA reduktázy v cirkulaci lze z více než 90 % vysvětlit aktivitou rosuvastatinu.

Eliminace: Přibližně 90 % rosuvastatinu se vyloučí v nezměněné formě stolicí (ve formě absorbovaného
a neabsorbovaného léčiva) a zbytek močí. Přibližně 5 % se vylučuje v nezměněné formě močí. Poločas
eliminace je asi 19 hodin. Poločas eliminace se nemění s rostoucí dávkou přípravku. Hodnota
geometrického průměru plazmatické clearance je přibližně 50 l/hod (koeficient variability 21,7 %).
Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy zahrnuje hepatální absorpce rosuvastatinu
membránový přenašeč OATP-C. Tento přenašeč je důležitý pro jaterní eliminaci rosuvastatinu.

Linearita: Systémová expozice rosuvastatinu se zvyšuje v závislosti na dávce. Po podání opakovaných
denních dávek nebyly pozorovány změny ve farmakokinetických parametrech.

Zvláštní populace:
Věk a pohlaví: Věk a pohlaví nemá vliv na farmakokinetiku rosuvastatinu u dospělých. Expozice u dětí
a adolescentů s heterozygotní familiární hypercholesterolemií je podobná nebo menší než expozice u
dospělých pacientů s dyslipidemií (viz „

Pediatrická populace“ níže).

Rasa: Farmakokinetické studie ukázaly přibližně dvojnásobné zvýšení střední hodnoty AUC a Cmax u
asijského etnika (Japonci, Číňané, Filipínci, Vietnamci a Korejci) ve srovnání s kavkazským etnikem.
Indové mají přibližně 1,3násobné zvýšení střední hodnoty AUC a Cmax. Populační farmakokinetická
analýza neodhalila klinicky relevantní rozdíly ve farmakokinetice mezi kavkazským a černým etnikem.

Renální insuficience: V klinickém hodnocení u pacientů s různým stupněm poruchy funkce ledvin bylo
zjištěno, že lehká až středně těžká porucha funkce ledvin nemá vliv na plazmatické koncentrace
rosuvastatinu nebo N-desmethylmetabolitu. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (Clcr < ml/min) byl zjištěn 3násobný vzestup plazmatických koncentrací rosuvastatinu a 9násobný vzestup
koncentrací N-desmetylmetabolitu ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Plazmatické koncentrace
rosuvastatinu v rovnovážném stavu u jedinců na hemodialýze byly přibližně o 50 % vyšší v porovnání
se zdravými dobrovolníky.

Hepatální insuficience: Ve studii u pacientů s různým stupněm poruchy funkce jater nebyla prokázána
zvýšená expozice rosuvastatinu u jedinců s Child-Pugh skóre 7 a méně. U dvou jedinců s Child Pugh
skóre 8 a 9 byla systémová expozice rosuvastatinu nejméně dvojnásobná ve srovnání s jedinci s nižším
skóre. Nejsou žádné zkušenosti u pacientů s Child-Pugh skóre vyšším než 9.

18/19
Genetický polymorfismus: Přeměny inhibitorů HMG-CoA reduktázy, včetně rosuvastatinu, zahrnují
OATP1B1 a BCRP transportní proteiny. U pacientů s SLCO1B1 (OATP1B1) a/nebo ABCG2 (BCRP)
genetickým polymorfismem existuje riziko zvýšené expozice rosuvastatinu. Individuální
polymorfismus SLCO1B1 c.521CC a ABCG2 c.421AA je spojen s přibližně 1,7násobným zvýšením
expozice (AUC) rosuvastatinu, resp. 2,4násobnému zvýšení expozice ve srovnání s genotypy SLCO1Bc.521TT nebo ABCG2 c.421CC. Tato specifická genotypizace není součástí běžné klinické praxe.
Pokud je však známo, že pacient patří k těmto polymorfním typům, doporučuje se podávat nižší denní
dávku rosuvastatinu.

Pediatrická populace: Dvě farmakokinetické studie s rosuvastatinem (podávaným v tabletách) u

pediatrické populace s heterozygotní familiární hypercholesterolemií ve věku 10 až 17 nebo 6 až 17 let
(celkem 214 pacientů) prokázaly, že expozice pediatrických pacientů se zdá být srovnatelná s expozicí
dospělých pacientů nebo je menší než expozice dospělých pacientů. Expozice rosuvastatinu byla
predikovatelná s ohledem na dávku a čas po dobu 2 roků.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické údaje nenasvědčují žádnému zvláštnímu nebezpečí pro člověka na základě bezpečnostních
farmakologických studií, studií na genotoxicitu a karcinogenní potenciál. Specifické testy na účinky na
hERG nebyly hodnoceny. Nežádoucí účinky, které nebyly pozorovány v klinických studiích, ale
pozorované u zvířat při expozici podobné jako u člověka zahrnují: histopatologické změny jater ve
studiích na toxicitu po opakovaném podání u myší, laboratorních potkanů a v menší míře na žlučník u
psů, ale nikoliv u opic, pravděpodobně v důsledku farmakologického působení rosuvastatinu. U opic a
psů byla ve vyšších dávkách pozorována testikulární toxicita. Reprodukční toxicita byla pozorována u
laboratorních potkanů, doprovázená nižším počtem vrhů, nižší hmotností vrhů a sníženým přežíváním
mláďat. Tyto účinky byly pozorovány při systémové expozici samic dávkám, které několikanásobně
převyšovaly úroveň terapeutické expozice u člověka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
Mikrokrystalická celulosa (E460)
Krospovidon typ B
Předbobtnalý kukuřičný škrob
Meglumin
Mannitol (E421)
Magnesium-stearát (E572)

Potahová vrstva:
Potahová soustava OPADRY II 32K580000 bílá obsahující:
Hypromelosa Monohydrát laktosy
Oxid titaničitý (E171)
Triacetin

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky
19/19

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Al/Al blistr, krabička.

HDPE obal s plastovým dětským bezpečnostním uzávěrem s indukční těsnící vložkou a sáčkem s
vysoušedlem silikagel (1 g), krabička.

Blistr: 7, 14, 15, 20, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 84, 90, 98 a 100 tablet.
HDPE obal: 90 tablet (5 mg, 10 mg, 20 mg), 30 tablet (40 mg).

Na trhu nemusejí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Vivanta Generics s.r.o.
Třtinová 260/1
196 00 Praha 9 - Čakovice
Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Rosuvastatin MSN 5 mg potahované tablety: 31/339/18-C
Rosuvastatin MSN 10 mg potahované tablety: 31/340/18-C
Rosuvastatin MSN 20 mg potahované tablety: 31/341/18-C
Rosuvastatin MSN 40 mg potahované tablety: 31/342/18-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 4. 12.

10. DATUM REVIZE TEXTU

11. 1.