RAMIPRIL ACTAVIS - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Ramipril Actavis 2,5 mg tablety
Ramipril Actavis 5 mg tablety
Ramipril Actavis 10 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

ramiprilum 2,5 mg, 5 mg resp. 10 mg v jedné tabletě
Pomocná látka se známým účinkem: jedna 2,5 mg tableta obsahuje 150 mg laktosy (jako monohydrát laktosy).
Pomocná látka se známým účinkem: jedna 5 mg tableta obsahuje 92 mg laktosy (jako monohydrát laktosy).
Pomocná látka se známým účinkem: jedna 10 mg tableta obsahuje 184 mg laktosy (jako monohydrát laktosy).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tablety

Ramipril Actavis 2,5 mg jsou žluté, ploché, podlouhlé, nepotahované tablety, o rozměrech 10 x 5 mm, s rýhou
na jedné straně a na bočních stěnách a označené R 2.

Ramipril Actavis 5 mg jsou růžové, ploché, podlouhlé, nepotahované tablety, o rozměrech
8,8 x 4,4 mm, s rýhou na jedné straně a na bočních stěnách a označené R 3.

Ramipril Actavis 10 mg jsou bílé až téměř bílé, ploché, podlouhlé, nepotahované tablety, o rozměrech 11 x 5,mm, s rýhou na jedné straně a na bočních stěnách a označené R 4.
Tablety lze dělit na dvě stejné dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

- Léčba hypertenze

- Kardiovaskulární prevence: snížení kardiovaskulární morbidity a mortality u pacientů:
o s manifestním aterotrombotickým kardiovaskulárním onemocněním (anamnéza ischemická
choroby srdeční nebo mozkové příhody, nebo onemocnění periferních cév) nebo
o s diabetem a s nejméně jedním kardiovaskulárním rizikovým faktorem (viz bod 5.1).

- Léčba onemocnění ledvin
o incipientní glomerulární diabetická nefropatie definovaná přítomností mikroalbuminurie
o manifestní glomerulární diabetická nefropatie definována makroproteinurií u pacientů s nejméně
jedním dalším kardiovaskulárním rizikovým faktorem (viz bod 5.1)
o manifestní glomerulární nediabetická nefropatie definovaná makroproteinurií ≥ 3 g/den (viz bod
5.1).

- Léčba symptomatického srdečního selhání
- Sekundární prevence po akutním infarktu myokardu: snížení mortality v akutní fázi infarktu
myokardu u pacientů s klinickými příznaky srdečního selhání, se začátkem léčby > 48 hod po
akutním infarktu myokardu.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí

Pacienti léčení diuretiky
Po zahájení léčby přípravkem Ramipril Actavis může dojít k hypotenzi, která je pravděpodobnější u pacientů
současně léčených diuretiky. U těchto pacientů se doporučuje postupovat s opatrností, neboť tito pacienti
mohou mít depleci objemu a/nebo solí v organismu.
Pokud je to možné, měla by být diuretika vysazena 2 - 3 dny před zahájením léčby přípravkem Ramipril
Actavis (viz bod 4.4).
U pacientů s hypertenzí, kterým nebyla diuretika vysazena, se má léčba ramiprilem zahájit v dávce 1,25 mg.
Je třeba monitorovat funkce ledvin a hladinu draslíku v séru. Následné dávkování Ramipril Actavis má být
přizpůsobeno podle cílového krevního tlaku.

Hypertenze

Dávku je zapotřebí individuálně upravit podle profilu pacienta (viz bod 4.4) a kontroly krevního tlaku.
Ramipril Actavis se může používat v monoterapii nebo v kombinaci s jinými skupinami antihypertenziv (viz
body 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1).

Úvodní dávka
Léčba přípravkem Ramipril Actavis má začínat postupně s doporučenou úvodní dávkou 2,5 mg jednou
denně.
U pacientů s výrazně aktivovaným systémem renin-angiotenzin-aldosteron může nastat nadměrný pokles
krevního tlaku po úvodní dávce. U těchto pacientů se doporučuje úvodní dávka 1,25 mg a úvodní léčba musí
probíhat pod dohledem lékaře (viz bod 4.4).

Titrace a udržovací dávka
Dávku je možné zdvojnásobit v časovém intervalu 2 až 4 týdnů s cílem postupně dosáhnout požadovaného
krevního tlaku. Maximální povolená dávka přípravku Ramipril Actavis je 10 mg za den. Obvykle se dávka
podává jednou denně.

Kardiovaskulární prevence

Úvodní dávka
Doporučená úvodní dávka je 2,5 mg přípravku Ramipril Actavis jednou denně.

Titrace a udržovací dávka
Dávka se má postupně zvyšovat v závislosti na tom, jak pacient léčbu snáší. Doporučuje se po jednom anebo
dvou týdnech léčby dávku zdvojnásobit a po dalších dvou až třech týdnech ji zvýšit na cílovou udržovací
dávku 10 mg přípravku Ramipril Actavis jednou denně.

Viz též výše dávkování u pacientů léčených diuretiky.

Léčba onemocnění ledvin

Pacienti s diabetem a mikroalbuminurií

Úvodní dávka
Doporučená úvodní dávka je 1,25 mg přípravku Ramipril Actavis jednou denně.

Titrace a udržovací dávka
Dávka se má postupně zvyšovat v závislosti na tom, jak pacient léčbu snáší. Doporučuje se po dvou týdnech
léčby zdvojnásobit dávku na 2,5 mg jednou denně a potom po dalších dvou týdnech na 5 mg jednou denně.

Pacienti s diabetem a ještě nejméně jedním kardiovaskulárním rizikovým faktorem

Úvodní dávka
Doporučená úvodní dávka je 2,5 mg přípravku Ramipril Actavis jednou denně.

Titrace a udržovací dávka
Dávka se má postupně zvyšovat v závislosti na tom, jak pacient léčbu snáší. Doporučuje se po jednom až
dvou týdnech léčby zdvojnásobit dávku na 5 mg jednou denně a potom po dalších dvou až třech týdnech na
10 mg přípravku Ramipril Actavis jednou denně. Cílová denní dávka je 10 mg.

Pacienti s nediabetickou nefropatií definovanou makroproteinurií ≥ 3 g/den

Úvodní dávka
Doporučená úvodní dávka je 1,25 mg přípravku Ramipril Actavis jednou denně.

Titrace a udržovací dávka
Dávka se má postupně zvyšovat v závislosti na tom, jak pacient léčbu snáší. Doporučuje se po dvou týdnech
léčby zdvojnásobit dávku na 2,5 mg jednou denně a potom po dalších dvou týdnech na 5 mg jednou denně.

Symptomatické srdeční selhání

Úvodní dávka
U pacientů stabilizovaných na léčbě diuretiky se doporučuje úvodní dávka 1,25 mg jednou denně.

Titrace a udržovací dávka
Dávka přípravku Ramipril Actavis se má titrovat zdvojnásobením dávky každý jeden až dva týdny až do
dosažení maximální denní dávky 10 mg. Výhodnější je podat denní dávku ve dvou dílčích dávkách.

Sekundární prevence po akutním infarktu myokardu a se srdečním selháním

Úvodní dávka
U klinicky a hemodynamicky stabilních pacientů je po 48 hodinách po infarktu myokardu úvodní dávka
2,5 mg dvakrát denně po dobu tří dnů. Pokud pacient netoleruje úvodní dávku 2,5 mg, je třeba mu podat
dávku 1,25 mg dvakrát denně po dobu dvou dnů a poté zvýšit dávku na 2,5 mg a 5 mg dvakrát denně.
Jestliže není možné dávku zvýšit na 2,5 mg dvakrát denně, je třeba léčbu ukončit.

Viz též výše dávkování u pacientů léčených diuretiky.

Titrace a udržovací dávka
Denní dávka se postupně zvyšuje zdvojnásobením dávky v intervalech jednoho až tří dnů, a to až do
dosažení cílové udržovací dávky 5 mg dvakrát denně.
Je-li to možné, má být udržovací dávka rozdělena do dvou dílčích dávek za den.
Pokud nelze dávku zvýšit na 2,5 mg dvakrát denně, je třeba léčbu ukončit. Dosud není dostatek zkušeností
s léčbou pacientů s těžkým srdečním selháním (NYHA IV) bezprostředně po infarktu myokardu. Bude-li
rozhodnuto tyto pacienty léčit, doporučuje se zahájit léčbu na dávce 1,25 mg jednou denně a pří každém
zvýšení dávky je třeba postupovat se zvýšenou opatrností.

Zvláštní skupiny pacientů

Pacienti s poruchou funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin je denní dávka založena na clearance kreatininu (viz bod 5.2):
- Pokud je clearance kreatininu ≥ 60 ml/min, není nutné upravovat úvodní dávku (2,5 mg/den);
maximální denní dávka je 10 mg;
- Pokud je clearance kreatininu v rozsahu 30-60 ml/min, není nutné upravovat úvodní dávku
(2,5 mg/den); maximální denní dávka je 5 mg;
- Pokud je clearance kreatininu v rozsahu 10-30 ml/min, úvodní dávka je 1,25 mg/den a maximální denní
dávka je 5 mg;
- U hemodialyzovaných pacientů s hypertenzí: ramipril je mírně dialyzovatelný; úvodní dávka je
1,25 mg/den a maximální denní dávka je 5 mg; lék je třeba podávat několik hodin po dialýze.

Pacienti s poruchou funkce jater (viz bod 5.2)
U pacientů s poruchou funkce jater je možné léčbu přípravkem Ramipril Actavis zahájit pouze pod
důsledným lékařským dohledem a maximální denní dávka přípravku Ramipril Actavis je 2,5 mg.

Starší pacienti
Úvodní dávka musí být nižší a následná titrace dávky musí být pomalejší kvůli vyšší pravděpodobnosti
výskytu nežádoucích účinků, a to zejména u velmi starých a slabých pacientů. Je třeba uvážit snížení úvodní
dávky ramiprilu na 1,25 mg.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost ramiprilu u dětí nebyla dosud stanovena.
V současnosti dostupné údaje pro ramipril jsou obsažené v bodech 4.8, 5.1, 5.2 a

5.3, avšak nemohou být
stanovena žádná specifická doporučení pro dávkování.

Způsob podání

Perorální podání.

Doporučuje se užívat Ramipril Actavis každý den ve stejnou denní dobu.
Ramipril Actavis je možné užívat před jídlem, spolu s jídlem anebo po jídle, protože příjem potravy nemá
vliv na jeho biologickou dostupnost (viz bod 5.2).

Ramipril Actavis je nutné polknout a zapít tekutinou.

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodu 6.1 nebo na
jakýkoli jiný inhibitor ACE (angiotenzin konvertující enzym)
- Angioedém v anamnéze (hereditární, idiopatický nebo angioedém při předchozím užití inhibitoru
ACE nebo antagonistů receptoru pro angiotenzin II (AIIRA)
- Extrakorporální léčba umožňující kontakt krve s negativně nabitým povrchem (viz bod 4.5)
- Významná bilaterální stenóza renální tepny anebo stenóza renální tepny v jediné funkční ledvině
- Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6)
- Ramipril se nesmí používat u pacientů s hypotenzí anebo u pacientů hemodynamicky nestabilních
- Souběžné užívání přípravku Ramipril Actavis s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno
u pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (viz body
4.5 a 5.1)
- Souběžné užívání se sakubitrilem / valsartanem. Ramipril nesmí být nasazen dříve než 36 hodin po
poslední dávce sakubitrilu / valsartanu (viz body 4.4 a 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití

Zvláštní skupiny pacientů

Těhotenství
V těhotenství nesmí být zahájena léčba inhibitory ACE, jako je např. ramipril nebo antagonisty receptoru pro
angiotenzin II (AIIRAs). Pokud se pokračování léčby inhibitory ACE/AIIRAs nepovažuje vysloveně za
nezbytné, musí být u pacientek plánujících otěhotnění změněna léčba na alternativní antihypertenzní léčbu
s prokázaným bezpečnostním profilem pro používání v době těhotenství.
Jestliže se zjistí, že je pacientka těhotná, musí být léčba inhibitory ACE/AIIRAs okamžitě ukončena a, pokud
je to vhodné, musí být zahájena náhradní léčba (viz body 4.3 a 4.6).

Pacienti s mimořádným rizikem hypotenze

− Pacienti s výrazně aktivovaným renin-angiotenzin-aldosteronovým systémem
U pacientů s výrazně aktivovaným renin-angiotenzin-aldosteronovým systémem existuje riziko
akutního výrazného poklesu krevního tlaku a zhoršení funkce ledvin v důsledku inhibice ACE,
především pokud je inhibitor ACE anebo diuretikum jako doprovodná léčba podáván poprvé, anebo
pokud se podává poprvé zvýšená dávka.
Předpokládat významnou aktivaci renin-angiotenzin-aldosteronového systému a počítat s lékařským
dohledem včetně sledování krevního tlaku je nutné například u těchto pacientů:
- pacienti se závažnou hypertenzí
- pacienti s dekompenzovaným městnavým srdečním selháním
- pacienti s hemodynamicky významnou přítokovou nebo odtokovou překážkou v levé komoře (např.
stenóza aortální anebo mitrální chlopně)
- pacienti s unilaterální stenózou renální tepny, přičemž druhá ledvina je funkční
- pacienti, kteří mají, anebo u nichž může vzniknout nedostatek tekutin a solí (včetně pacientů
užívajících diuretika)
- pacienti s cirhózou jater a/nebo s ascitem
- pacienti podstupující velkou operaci nebo během anestézie látkami, které navozují hypotenzi.
Všeobecně se doporučuje před zahájením léčby upravit dehydrataci, hypovolémii nebo depleci solí (u
pacientů se srdečním selháním se však úprava musí důkladně uvážit s ohledem na riziko objemového
přeplnění).

− Přechodné nebo trvalé srdeční selhání po infarktu myokardu

− Pacienti s rizikem srdeční anebo mozkové ischémie v případě akutní hypotenze
Úvodní fáze léčby vyžaduje zvláštní lékařský dohled.

Starší pacienti
Viz bod 4.2.

Operace
Tam, kde je to možné, se doporučuje ukončit léčbu inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu, jako je
např. ramipril, jeden den před operací.

Sledování funkce ledvin
Před zahájením léčby a po dobu léčby, především v počátečních týdnech, musí být sledována funkce ledvin a
popřípadě upraveno dávkování. Zvláště důkladné sledování je nutné u pacientů s poruchou funkce ledvin
(viz bod 4.2). Riziko zhoršení funkce ledvin existuje hlavně u pacientů s městnavým srdečním selháním
anebo po transplantaci ledviny.

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu
zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální
blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo
aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).
Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem
specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s
diabetickou nefropatií.
Hypersenzitivita/Angioedém
U pacientů léčených inhibitory ACE včetně ramiprilu byl hlášen výskyt angioedému (viz bod 4.8).
V případě angioedému musí být léčba přípravkem Ramipril Actavis ukončena.
Okamžitě musí být zahájena akutní léčba. Musí zůstat na pozorování nejméně 12 až 24 hodin a propuštěn
může být až po úplném vymizení příznaků.
U pacientů léčených inhibitory ACE včetně přípravku Ramipril Actavis (viz bod 4.8) byl hlášen intestinální
angioedém, který se projevil bolestí břicha (s nauzeou nebo se zvracením anebo bez těchto příznaků).

Souběžné užívání ACE inhibitorů a sakubitrilu / valsartanu je kontraindikováno z důvodu zvýšeného rizika
angioedému. Léčbu sakubitrilem / valsartanem nelze zahájit dříve než 36 hodin po poslední dávce ramiprilu.
Léčbu ramiprilem nelze zahájit dříve než 36 hodin po poslední dávce sakubitrilu / valsartanu (viz body 4.3 a
4.5).

Souběžné užívání ACE inhibitorů s racekadotrilem, mTOR inhibitory (např. sirolimus, everolimus,
temsirolimus) a vildagliptinem může vést ke zvýšenému riziku angioedému (např. otok dýchacích cest nebo
jazyka spolu s poruchou dýchání nebo bez poruchy dýchání) (viz bod 4.5). U pacientů, kteří již užívají ACE
inhibitor, je třeba opatrnosti při počátečním podání racekadotrilu, mTOR inhibitorů (např. sirolimus,
everolimus, temsirolimus) a vildagliptinu.

Anafylaktické reakce po dobu desenzibilizace
Pravděpodobnost a závažnost anafylaktických a anafylaktoidních reakcí na hmyzí jed a další alergeny se
v důsledku inhibice ACE zvyšuje. Před desenzibilizací je potřeba zvážit dočasné pozastavení léčby
přípravkem Ramipril Actavis.

Monitoring elektrolytů: sérové kalium
U některých pacientů léčených inhibitory ACE včetně přípravku Ramipril Actavis byla pozorována
hyperkalemie. K pacientům s rizikem výskytu hyperkalemie patří pacienti s poruchou funkce ledvin, starší
pacienti (> 70 let), pacienti s onemocněním diabetes mellitus nebo stavy, jako je například dehydratace,
akutní srdeční dekompenzace, metabolická acidóza.
ACE inhibitory mohou vyvolat hyperkalémii, protože brání uvolňování aldosteronu. U pacientů s normální
funkcí ledvin není účinek obvykle významný. U pacientů s poruchou funkce ledvin a/nebo u pacientů
užívajících doplňky stravy obsahující kalium (včetně náhražek soli), kalium šetřící diuretika, trimethoprim
nebo kotrimoxazol (trimethoprim / sulfamethoxazol), a zejména antagonisty aldosteronu nebo blokátory
receptorů angiotensinu se ale hyperkalémie může objevit. U pacientů užívajících ACE inhibitory mají být
proto diuretika a blokátory receptorů angiotensinu užívány opatrně a má být kontrolována hladina draslíku v
séru a funkce ledvin (viz bod 4.5).
Pokud je současné užívání výše uvedených léků považováno za potřebné, doporučuje se pravidelně sledovat
hladinu kalia v séru (viz bod 4.5).

Monitoring elektrolytů: hyponatremie
U některých pacientů léčených ramiprilem byl pozorován syndrom nepřiměřené sekrece antidiuretického
hormonu (SIADH) a následná hyponatremie. U starších pacientů a pacientů, u nichž existuje riziko
hyponatremie, je doporučeno pravidelně monitorovat hladinu sodíku v séru.

Neutropenie / agranulocytóza
Vzácně se vyskytla neutropenie/agranulocytóza stejně jako trombocytopenie a anémie a rovněž byl hlášen
útlum kostní dřeně. Doporučuje se sledovat počet bílých krvinek, aby bylo možné odhalit možnou
leukopenii. Častější sledování je doporučeno v počátečních fázích léčby a u pacientů s poruchami funkce
ledvin, u pacientů, kteří mají současně kolagenové onemocnění (např. lupus erythematodes nebo
sklerodermii) a u pacientů léčených jinými přípravky, které mohou navozovat změny krevního obrazu (viz
body 4.5 a 4.8).

Rozdíly mezi etniky
Inhibitory ACE způsobují vyšší výskyt angioedému u pacientů černé pleti v porovnání s ostatními. Podobně
jako další inhibitory ACE, může být ramipril méně účinný při snižování krevního tlaku u pacientů černé
pleti, pravděpodobně kvůli vyšší prevalenci hypertenze s nízkou hladinou reninu v černošské populaci
s hypertenzí.

Kašel
Při užívání inhibitorů ACE byl hlášen kašel. Charakterizuje se jako neproduktivní, přetrvávající, a vymizí po
vsazení léčby. Kašel vyvolaný inhibitorem ACE je třeba zvážit v rámci diferenciální diagnózy kašle.

Pomocné látky:

Laktóza
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Kontraindikované kombinace

Sakubitril/valsartan
Souběžné užívání ACE inhibitorů a sakubitrilu/valsartanu je kontraindikováno z důvodu zvýšeného rizika
angioedému (viz body 4.3 a 4.4). Léčba ramiprilem nesmí být zahájena dříve než za 36 hodin od poslední
dávky sakubitril/valsartanu. Sakubitril/valsartan nesmí být podán dříve než za 36 hodin od poslední dávky
ramiprilu.

Mimotělní léčba vedoucí ke kontaktu krve s negativně nabitými povrchy, jako např. dialýza nebo
hemofiltrace při použití některých vysoce propustných dialyzačních membrán (např. polyakrylonitrilové
membrány), a aferéza lipoproteinů o nízké hustotě se sulfátem dextranu z důvodu zvýšeného rizika
závažných anafylaktoidních reakcí (viz bod 4.3). Při léčbě tohoto typu je nutné uvážit použití jiného typu
dialyzační membrány, nebo léčivého přípravku z jiné skupiny antihypertenziv.

Léky zvyšující riziko angioedému
Souběžné užívání ACE inhibitorů s racekadotrilem, mTOR inhibitory (např. sirolimus, everolimus,
temsirolimus) a vildagliptinem může vést ke zvýšenému riziku angioedému. Zvýšené opatrnosti by se mělo
dbát zejména na začátku léčby (viz bod 4.4).

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí
kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s
vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně
akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Upozornění pro použití

Kalium šetřící diuretika, doplňky stravy obsahující kalium nebo náhražky soli obsahující kalium
Hladina draslíku v séru obvykle zůstává v normálu, ale u některých pacientů se může při léčbě tímto léčivým
přípravkem objevit hyperkalémie. Kalium šetřící diuretika (např. spironolakton, triamteren nebo amilorid),
doplňky stravy obsahující kalium nebo náhražky soli obsahující kalium mohou vést k významnému zvýšení
hladiny draslíku v séru. Při podávání tohoto léčivého přípravku společně s dalšími látkami, které zvyšují
sérové kalium, jako je trimethoprim a kotrimoxazol (trimethoprim / sulfamethoxazol), je zapotřebí opatrnost,
protože o trimethoprimu je známo, že se chová jako kalium šetřící diuretikum jako amilorid. Proto není
kombinace tohoto léčivého přípravku s výše zmíněnými přípravky doporučena. Pokud je současné podávání
indikováno, je třeba je podávat s opatrností a s pravidelnými kontrolami hladin draslíku v séru.

Cyklosporin
Při souběžném užívání ACE inhibitorů a cyklosporinu se může objevit hyperkalémie. Doporučuje se
kontrolovat hladinu draslíku v séru.

Heparin
Při souběžném užívání ACE inhibitorů a heparinu se může objevit hyperkalémie. Doporučuje se kontrolovat
hladinu draslíku v séru.

Tacrolimus
Může se vyskytnout hyperkalemie, proto se vyžaduje sledování hladiny draslíku v séru.

Antihypertenziva (např. diuretika) a jiné látky snižující krevní tlak (např. nitráty, tricyklická antidepresiva,
anestetika, akutní požití alkoholu, baklofen, alfuzosin, doxazosin, prazosin, tamsulosin, terazosin): je třeba
očekávat zvýšení rizika hypotenze (viz bod 4.2 pro diuretika)

Vazopresorická sympatomimetika a další léky (např. isoproterenol, dobutamin, dopamin, adrenalin), které
mohou snižovat antihypertenzní účinek ramiprilu: Doporučuje se sledovat krevní tlak.

Alopurinol, imunosupresiva, kortikosteroidy, prokainamid, cytostatika a další látky, které mohou měnit počet
krvinek: zvýšená pravděpodobnost hematologických reakcí (viz bod 4.4).

Soli lithia: inhibitory ACE mohou snižovat vylučování lithia, a proto může být toxicita lithia vyšší. Proto je
třeba sledovat hladinu lithia.

Antidiabetika včetně inzulínu: Mohou se vyskytnout hypoglykemické reakce. Doporučuje se sledovat
hladinu glukosy v krvi.

Nesteroidní protizánětlivé látky a kyselina acetylsalicylová: Je třeba očekávat oslabení antihypertenzního
účinku přípravku Ramipril Actavis. Současné podání inhibitorů ACE a nesteroidních protizánětlivých léků
může mimoto vést ke zvýšenému riziku zhoršení renálních funkcí a ke zvýšení hladiny kalia v krvi.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Nedoporučuje se užívat Ramipril Actavis v prvním trimestru těhotenství (viz bod 4.4) a užívání ve druhém
a třetím trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Pokud jde o riziko teratogenity, epidemiologický důkaz po expozici inhibitorům ACE během prvního
trimestru těhotenství nebyl přesvědčivý, přesto nelze vyloučit malé zvýšení rizika. Pokud se pokračování
léčby ACE inhibitory nepovažuje vysloveně za nezbytné, musí být u pacientek plánujících otěhotnění
změněna léčba na náhradní antihypertenzní léčbu s prokázaným bezpečnostním profilem pro používání
v době těhotenství. Jestliže se zjistí, že je pacientka těhotná, musí být léčba inhibitory ACE okamžitě
ukončena a, pokud je to vhodné, musí být zahájena náhradní léčba.

Je známo, že léčba inhibitorem ACE/antagonistou receptoru pro angiotenzin II (AIIRAs) v době druhého a
třetího trimestru způsobuje u lidí fetotoxicitu (snížená funkce ledvin, oligohydramnion, retardovaná osifikace
lebky) a neonatální toxicitu (selhání ledvin, hypotenze, hyperkalemie) (viz také bod 5.3). Dojde-li k expozici
inhibitorům ACE od druhého trimestru, doporučuje se kontrola ledvin a lebky ultrazvukem. Novorozenci,
jejichž matky užívaly inhibitory ACE, musí být důkladně sledováni, jestli se u nich nevyskytuje hypotenze,
oligurie nebo hyperkalemie (viz také body 4.3 a 4.4).

Kojení
Vzhledem k nedostatku informací o používání ramiprilu během kojení (viz bod 5.2) se Ramipril Actavis
nedoporučuje a je upřednostňována náhradní léčba s lépe prokázaným bezpečnostním profilem při kojení, a
to hlavně v případě novorozenců nebo předčasně narozených dětí.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Některé nežádoucí účinky (např. příznaky sníženého krevního tlaku, jako je závrať) mohou zhoršit schopnost
pacienta soustředit se a reagovat, a proto představují riziko v situacích, kdy jsou tyto schopnosti obzvlášť
důležité (např. při řízení vozidla nebo obsluze strojů).
Může k tomu dojít především na začátku léčby anebo při přecházení z jiných léčivých přípravků na Ramipril
Actavis. Po užití první dávky, stejně jako po prvním užití zvýšené dávky, se doporučuje několik hodin neřídit
vozidlo a neobsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Součástí bezpečnostního profilu ramiprilu je výskyt přetrvávajícího suchého kašle a reakcí souvisejících
s hypotenzí. K závažným nežádoucím účinkům patří angioedém, hyperkalemie, zhoršení funkce ledvin nebo
jater, pankreatitida, závažné kožní reakce a neutropenie/agranulocytóza.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Frekvence nežádoucích účinků jsou definovány podle následující konvence:
Velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až
< 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné Není známo
Poruchy krve
a
lymfatického
Eozinofilie Snížený počet
leukocytů
(včetně
Selhání kostní
dřeně,
pancytopenie,
systému neutropenie
anebo
agranulocytó-
zy), snížený
počet
erytrocytů,
pokles
hemoglobinu,
snížený počet
destiček
hemolytická
anémie
Poruchy
imunitního
systému
Anafylaktické
nebo
anafylaktoidní
reakce,
zvýšený titr
antinukleár-
ních protilátek
Endokrinní
poruchy
Syndrom
nepřiměřené
sekrece anti-
diuretického
hormonu
(SIADH)
Poruchy
metabolismu
a výživy
Zvýšená
hladina kalia
v krvi
Anorexie,
snížená chuť
k jídlu
Snížená
hladina natria
v krvi
Psychiatrické
poruchy
Zhoršená
nálada,
úzkost,
nervozita,
neklid,
poruchy
spánku
včetně
somnolence
Stav
zmatenosti
Poruchy
pozornosti
Poruchy
nervového
systému
Bolest hlavy,
závrať
Vertigo,
parestézie,
ageuzie,
dysgeuzie
Třes, poruchy
rovnováhy
Mozková
ischémie
včetně
ischemického
iktu a
tranzitorní
ischemické
ataky,
zhoršené
psycho-
motorické
schopnosti,
pocit pálení,
parosmie
Poruchy oka Poruchy
zraku včetně
rozmazaného
Konjunktiviti
-da
vidění
Poruchy ucha
a labyrintu
Zhoršený
sluch, tinitus
Srdeční
poruchy
Ischemie
myokardu
včetně anginy
pectoris
anebo
infarktu
myokardu,
tachykardie,
arytmie,
palpitace,
periferní
edém

Cévní
poruchy
Hypotenze,
ortostatické
snížení
krevního
tlaku,
synkopa
Zčervenání Vaskulární
stenóza,
hypoperfúze,
vaskulitida
Raynaudův
fenomén
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Neproduktivní
dráždivý
kašel,
bronchitida,
sinusitida,
dyspnoe
Broncho-
spasmus
včetně
zhoršení
astmatu,
překrvení
nosní sliznice


Gastrointesti
nální poruchy
Zánět
gastrointesti-
nálního
traktu,
poruchy
trávení, břišní
diskomfort,
dyspepsie,
průjem,
nausea,
zvracení
Pankreatitida
(při užívání
inhibitorů
ACE byly
velmi
výjimečně
hlášeny
případy
s fatálním
průběhem),
zvýšené
pankreatické
enzymy,
angioedém
tenkého
střeva, bolest
v horní časti
břicha včetně
gastritidy,
zácpa, sucho
v ústech
Glositida Aftózní
stomatitida
Poruchy jater
a žlučových
Zvýšené
hladiny
Cholestatická
žloutenka,
Akutní
selhání jater,
cest jaterních
enzymů
a/nebo
konjugované-
ho bilirubinu
hepato-
celulární
poškození
cholestatická
nebo
cytolytická
hepatitida
(velmi
výjimečně
s fatálním
průběhem)
Poruchy kůže
a podkožní
tkáně
Vyrážka,
hlavně
makulo-
papulární
Angioedém;
velmi
výjimečně
může být
obstrukce
dýchacích
cest
v důsledku
angioedému
fatální;
pruritus,
hyperhidróza
Exfoliativní
dermatitida,
kopřivka,
onycholýza
Fotosenzitivní
reakce
Toxická
epidermální
nekrolýza,
Stevens-
Johnsonův
syndrom,
erythema
multiforme,
pemfigus,
zhoršení
psoriázy,
psoriasiform-
ní dermatitida,
pemfigoidní
nebo
lichenoidní
exantém nebo
enantém,
alopecie
Poruchy
svalové a
kosterní
soustavy a
pojivové
tkáně
Svalový
spasmus,
myalgie
Artralgie
Poruchy
ledvin
a močových
cest
Porucha
funkce ledvin
včetně
akutního
selhání
ledvin,
zvýšené
vylučování
moči,
zhoršení již
přítomné
proteinurie,
zvýšená
hladina
močoviny v
krvi, zvýšená
hladina
kreatininu v
krvi

Poruchy
reprodukčníh
o systému a
prsů
Přechodná
erektilní
dysfunkce,
snížené libido
Gynekomas-
tie
Celkové
poruchy a
reakce
v místě
aplikace
Bolest na
hrudi, únava
Pyrexie Astenie

Pediatrická populace

Bezpečnost použití ramiprilu byla sledována ve dvou klinických studiích, u 325 dětí a dospívajících ve věku
mezi 2-16 lety. Zatímco podstata a intenzita výskytu nežádoucích účinků byly podobné jako u dospělých,
četnost následujících nežádoucích účinků byla u dětí vyšší:
• Tachykardie, ucpání nosu, rýma „časté“ (≥ 1/100 až < 1/10) u dětí a „méně časté“ (≥ 1/1 000 až < 1/100) u
dospělých.
• Záněty spojivek „časté“ (≥ 1/100 až < 1/10) u dětí, a „vzácné“ (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) u dospělých.
• Třes a kopřivka „méně časté“ (≥ 1/1 000 až < 1/100) u dětí, a „vzácné“ (≥ 1/10 000 až< 1/1 000) u
dospělých.

Celkový bezpečnostní profil ramiprilu u pediatrických pacientů se významně neliší od bezpečnostního
profilu u dospělých.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat
ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili
podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky
K příznakům spojeným s předávkováním ACE inhibitory může patřit výrazná periferní vazodilatace (s
výraznou hypotenzí, šokem), bradykardie, poruchy elektrolytů a selhání ledvin.

Léčba
Pacienta je třeba důkladně monitorovat, léčba je podpůrná a symptomatická. Navrhovaná opatření zahrnují
primární detoxikaci (výplach žaludku, podání adsorbentů) a opatření pro obnovu hemodynamické stability,
včetně podání alfa-1 adrenergních agonistů nebo podání angiotenzinu II (angiotenzinamid). Ramiprilát,
aktivní metabolit ramiprilu, se hemodialýzou obtížně odstraňuje z krevního oběhu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: ACE inhibitory, samotné, ATC kód: C09AA05.

Mechanizmus účinku
Ramiprilát, aktivní metabolit proléčiva ramiprilu, inhibuje enzym dipeptidylkarboxypeptidázu I (synonyma:
angiotenzin konvertující enzym, kinináza II). V plazmě a v tkáních tento enzym katalyzuje přeměnu
angiotenzinu I na aktivní vazokonstrikční látku angiotenzin II a štěpí aktivní vazodilatátor bradykinin.
Snížená tvorba angiotenzinu II a inhibice štěpení bradykininu vede k vazodilataci.

Jelikož angiotenzin II stimuluje také uvolňování aldosteronu, vyvolává ramiprilát snížení sekrece
aldosteronu. Průměrná odpověď na monoterapii inhibitorem ACE byla nižší u pacientů černé pleti
(afrokaribská populace) s hypertenzí (obvykle jde o populaci s hypertenzí s nízkou hladinou reninu) než u
pacientů jiné barvy pleti.

Farmakodynamické účinky

Antihypertenzní vlastnosti
Podání ramiprilu vyvolává výrazné snížení periferní arteriální rezistence. Obvykle nedochází k velkým
změnám v renálním plazmatickém průtoku a v glomerulární filtraci. Podávání ramiprilu pacientům s
hypertenzí vede ke snížení krevního tlaku vleže a vstoje bez kompenzace zvýšením tepové frekvence.

U většiny pacientů dochází po jednorázovém perorálním podání k nástupu antihypertenzího účinku během až 2 hodin, maximálního účinku je obvykle dosaženo během 3 až 6 hodin a obvykle trvá 24 hodin.

Maximální antihypertenzní účinek při pokračování v podávání ramiprilu je obvykle pozorován po 3 až týdnech. Bylo prokázáno, že antihypertenzní účinek přetrvává při dlouhodobém podávání po dobu 2 let.
Náhlé vysazení ramiprilu nevyvolává rychlý a výrazný vzestup krevního tlaku.

Srdeční selhání
Kromě běžné léčby diuretiky a volitelnými srdečními glykosidy byla prokázána účinnost ramiprilu u
pacientů s funkční třídou II-IV New York Heart Association. Léčivo mělo přínosné účinky na srdeční
hemodynamiku (snížený plnicí tlak levé a pravé komory, snížená celková periferní vaskulární rezistence,
zvýšený srdeční výdej a zlepšení srdečního indexu). Také byla snížena neuroendokrinní aktivace.

Klinická účinnost a bezpečnost

Kardiovaskulární prevence/nefroprotekce
Byla provedena preventivní placebem kontrolovaná studie (studie HOPE), která zahrnovala více než pacientů, jimž byl ke standardní léčbě přidáván ramipril. Do studie byli zařazeni pacienti se zvýšeným
kardiovaskulárním rizikem buď po aterotrombotickém kardiovaskulárním onemocnění (ischemická choroba
srdeční v anamnéze, cévní mozková příhoda nebo onemocnění periferních cév), anebo s diabetem mellitem a
nejméně ještě jedním přídatným rizikovým faktorem (prokázaná mikroalbuminurie, hypertenze, zvýšená
hladina celkového cholesterolu, nízká hladina HDL cholesterolu anebo kouření cigaret).

Studie prokázala, že ramipril statisticky významně snižuje incidenci infarktu myokardu, úmrtí
z kardiovaskulárních příčin a z důvodu cévní mozkové příhody, samotných a kombinovaných (primárně
kombinované události).




Studie HOPE: hlavní výsledky
Ramipril Placebo Relativní riziko
(95% interval
p-
hodnota
spolehlivosti
% %
Všichni pacienti n=4 645 N=4 652
Primární kombinované příhody 14,0 17,8 0,78 (0,70-0,86) <0,Infarkt myokardu 9,9 12,3 0,80 (0,70-0,90) <0,Úmrtí z kardiovaskulární příčiny 6,1 8,1 0,74 (0,64-0,87) <0,Cévní mozková příhoda 3,4 4,9 0,68 (0,56-0,84) <0,
Sekundární výsledné parametry
Úmrtí z jakékoli příčiny 10,4 12,2 0,84 (0,75-0,95) 0,Nutnost revaskularizace 16,0 18,3 0,85 (0,77-0,94) 0,Hospitalizace pro nestabilní anginu
pectoris
12,1 12,3 0,98 (0,87-1,10) NS
Hospitalizace pro srdeční selhání 3,2 3,5 0,88 (0,70-1,10) 0,Komplikace diabetu 6,4 7,6 0,84 (0,72-0,98) 0,
Studie MICRO-HOPE, předdefinovaná podstudie studie HOPE, zkoumala účinek přidání ramiprilu 10 mg k
současnému léčebnému režimu v porovnání s placebem u 3577 pacientů ve věku nejméně ≥ 55 let (bez
omezení horní hranice věku) s převahou pacientů s diabetem 2. typu (a alespoň jedním dalším
kardiovaskulárním rizikovým faktorem), s normálním anebo s vysokým tlakem.
Primární analýza ukázala, že u 117 (6,5 %) pacientů, kteří ve studii užívali ramipril, a u 149 (8,4 %) pacientů
užívajících placebo se rozvinula zjevná nefropatie, což odpovídalo RRR 24 %; 95% CI [3-40], p = 0,027.
Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie REIN s
paralelními skupinami byla zaměřena na vyhodnocení účinku léčby ramiprilem na rychlost poklesu
glomerulární filtrace (GFR). Studie se zúčastnilo 352 normotenzních nebo hypertenzních pacientů (ve věku
18 - 70 let), kteří měli mírnou (tj. průměrným vylučováním proteinu v moči > 1 a < 3 g/24 h) nebo těžkou
proteinurii (≥ 3 g/24 h) zapříčiněnou chronickou nediabetickou nefropatií. Obě skupiny pacientů byly
prospektivně stratifikovány.

Základní analýza pacientů s nejtěžší proteinurií (v této skupině pacientů byla studie předčasně ukončena
kvůli přínosu ve skupině s ramiprilem) ukázala, že průměrná rychlost poklesu glomerulární filtrace za měsíc
byla nižší při užívání ramiprilu v porovnání s placebem; -0,54 (0,66) proti -0,88 (1,03) ml/min/měsíc,
p = 0,038. Rozdíl mezi skupinami byl 0,34 [0,03-0,65] za měsíc a kolem 4 ml/min/rok; 23,1 % pacientů ve
skupině s ramiprilem dosáhlo kombinovaný sekundární výsledný parametr zdvojnásobení výchozí
koncentrace kreatininu v séru a/nebo konečného stádia onemocnění ledvin (potřeba dialýzy nebo
transplantace ledvin), zatímco ve skupině s placebem to bylo 45,5 % pacientů (p = 0,02).

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone
and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs
Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů pro
angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního
onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození cílových orgánů.
Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního
poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou tyto
výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat
současně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints)
byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem ACE nebo
blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým onemocněním
ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení
rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve
skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí
účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti
placebové skupině.

Sekundární prevence po akutním infarktu myokardu

Do studie AIRE bylo zařazeno více než 2 000 pacientů s přechodnými/přetrvávajícími klinickými příznaky
srdečního selhání po zjištěném infarktu myokardu. Léčba ramiprilem byla zahájena 3 až 10 dní po akutním
infarktu myokardu. Studie ukázala, že po uplynutí času sledování v průměru 15 měsíců byla mortalita u
pacientů léčených ramiprilem 16,9 % oproti 22,6 % u pacientů, kteří dostávali placebo. Znamená to, že
absolutní snížení mortality bylo 5,7 % a snížení relativního rizika 27 % (95 % CI [11-40 %]).

Pediatrická populace

V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii zahrnující 244 pediatrických
pacientů s hypertenzí (73 % s primární hypertenzí) ve věku 6-16 let dostávali pacienti buď nízkou, střední či
vysokou dávku ramiprilu pro dosažení plazmatické koncentrace ramiprilátu odpovídající rozmezí dávek u
dospělých 1,25 mg; 5 mg a 20 mg dle tělesné hmotnosti. Na konci 4týdeního období podávání ramiprilu
nebylo dosaženo cíle sledování ve snížení systolického krevního tlaku, ale při nejvyšší dávce se snížil
diastolický krevní tlak. Obě střední i vysoká dávka ramiprilu vykázaly významné snížení jak systolického tak
i diastolického krevního tlaku u dětí s potvrzenou hypertenzí.

Tento účinek nebylo možné pozorovat během 4týdenní dávku zvyšující, randomizované, dvojitě zaslepené
studie, kdy následně byl přípravek vysazen, u 218 pediatrických pacientech ve věku mezi 6-16 lety (75 % s
primární hypertenzí) kde oba krevní tlaky systolický i diastolický vykázaly nízký rebound, ale statisticky
nevýznamný návrat k základní hodnotě, při všech třech velikostech zkoušené dávky [nízká dávka (0,625 mg
– 2,5 mg); střední dávka (2,5 mg – 10 mg); vysoká dávka (5 mg – 20 mg)] v závislosti na hmotnosti.
Ramipril nevykázal lineární odpověď na dávku u studované pediatrické populace.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Ramipril se po perorálním podání rychle vstřebává z gastrointestinálního traktu: maximální plazmatické
koncentrace ramiprilu je dosaženo v průběhu jedné hodiny. Na základě údajů analýzy moče je rozsah
absorpce nejméně 56 % a absorpce není významně ovlivněna přítomností potravy v gastrointestinálním
traktu. Biologická dostupnost aktivního metabolitu ramiprilátu je po perorálním podání 2,5 mg a 5 mg
ramiprilu 45 %.
Vrcholové plazmatické koncentrace ramiprilátu, jediného aktivního metabolitu ramiprilu, je dosaženo za 2 -
hodiny po užití ramiprilu. Ustáleného stavu plazmatické koncentrace ramiprilátu po užití obvyklých dávek
ramiprilu jednou denně je dosaženo přibližně čtvrtý den léčby.

Distribuce
Na sérové proteiny se vyvazuje přibližně 73 % ramiprilu a v případě ramiprilátu je to přibližně 56 %.

Biotransformace
Ramipril se téměř úplně metabolizuje na ramiprilát a ester diketopiperazinu, kyselinu diketopiperazinovou a
glukuronidy ramiprilu a ramiprilátu.

Eliminace
Metabolity jsou primárně vylučovány ledvinami.
Pokles plazmatické koncentrace ramiprilátu je vícefázový. Pro svou silnou saturovatelnou vazbu na ACE a
slabou disociaci z enzymu má ramiprilát prodlouženou terminální eliminační fázi při velmi nízkých
plazmatických koncentracích.
Po vícenásobných dávkách ramiprilu podávaných jednou denně byl účinný poločas koncentrace ramiprilátu
13 - 17 hodin po dávkách 5 - 10 mg a delší po nižších dávkách 1,25 - 2,5 mg. Tento rozdíl souvisí se
saturovatelnou kapacitou enzymu vázat ramiprilát.

Kojení
Při jednorázové perorální dávce ramiprilu je hladina ramiprilu a jeho metabolitu v mateřském mléku
nedetekovatelná. Účinek opakovaných dávek však není znám.

Pacienti s poruchou funkce ledvin (viz bod 4.2)
U pacientů s poruchou funkce ledvin je renální exkrece ramiprilátu snížená a renální clearance ramiprilátu
proporčně souvisí s clearance kreatininu. To má za následek zvýšenou plazmatickou koncentraci ramiprilátu,
která klesá pomaleji než u pacientů s normální funkcí ledvin.

Pacienti s poruchou funkce jater (viz bod 4.2)
U pacientů s poruchou funkce jater je metabolizmus ramiprilu na ramiprilát opožděný kvůli snížené aktivitě
jaterních esteráz a plazmatická hladina ramiprilu je u těchto pacientů zvýšená. Maximální koncentrace
ramiprilátu u těchto pacientů se však neliší od pacientů s normální funkcí jater.

Pediatrická populace

Na 30 hypertenzních pediatrických pacientech ve věku 2-16 let, s hmotností ≥ 10 kg byl studován
farmakokinetický profil ramiprilu. Při dávkách mezi 0,05 až 0,2 mg/kg byl ramipril rychle a ve velké míře
metabolizován na ramiprilát. Maximální koncentrace ramiprilátu v plazmě bylo dosaženo za 2-3 hodiny.
Clearance ramiprilátu vysoce koreluje s logaritmem tělesné hmotnosti (p<0,01) stejně jako s dávkou
(p<0,001). Clearance a distribuční objem se zvýšily se zvyšujícím se věkem dětí v každé dávkovací skupině.

Při dávce 0,05 mg/kg u dětí bylo dosaženo porovnatelné úrovně expozice jako u dospělých při dávce 5 mg
ramiprilu. Při dávce 0,2 mg/kg u dětí byla úroveň expozice vyšší než maximální doporučená dávka 10 mg na
den u dospělých.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Na akutní toxicitu u hlodavců a psů se perorální podání ramiprilu ukázalo jako nedostatečné.

Studie s chronickým perorálním podáváním byly prováděny na potkanech, psech a opicích. U těchto tří
druhů byly zjištěny změny hodnot plazmatických elektrolytů a změny krevního obrazu.

V důsledku farmakodynamické aktivity ramiprilu bylo zaznamenáno výrazné zvětšení juxtaglomerulárního
aparátu u psa a opice, od denních dávek 250 mg/kg/den. Potkani tolerovali denní dávky 2 mg/kg/den, psi
2,5 mg/kg/den a opice 8 mg/kg/den bez škodlivých účinků.

Studie reprodukční toxicity u potkana, králíka a opice neprokázaly žádné teratogenní vlastnosti. Fertilita
nebyla u potkanů zhoršená u samic ani u samců.
Podání ramiprilu samicím potkanů v denních dávkách 50 mg/kg tělesné hmotnosti nebo vyšších ve fetálním
období a v období laktace způsobilo ireverzibilní poškození ledvin (dilatace ledvinné pánvičky) u mláďat.

U velmi mladých potkanů bylo po jednorázové dávce ramiprilu pozorováno ireverzibilní poškození ledvin.

Rozsáhlé testování mutagenity s použitím několika testovacích systémů neprokázalo mutagenní ani
genotoxické vlastnosti ramiprilu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Hydrogenuhličitan sodný, monohydrát laktosy, sodná sůl kroskarmelosy, předbobtnalý kukuřičný škrob,
natrium-stearyl–fumarát
Barviva: žlutý oxid železitý (E172) (pouze 2,5 a 5mg tablety), červený oxid železitý (E172) (pouze 5mg
tablety).

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní upozornění pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25°C.
Blistry: Uchovávejte v původním obalu.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Blistr (Al/Al)
Velikost balení: 10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 90, 98 a 100 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Návod na použití přípravku, zacházení s ním a k jeho likvidaci

Všechen nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Actavis Group PTC ehf.
Reykjavikurvegur 76-78
220 Hafnarfjordur
Island

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Ramipril Actavis 2,5 mg: 58/283/05-C
Ramipril Actavis 5 mg: 58/284/05-C
Ramipril Actavis 10 mg: 58/285/05-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 24. 8. Datum posledního prodloužení registrace: 3. 6. 2009
10. DATUM REVIZE TEXTU

21. 3.