QUETIAPIN TEVA RETARD - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Quetiapin Teva Retard 200 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

Quetiapin Teva Retard 300 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

Quetiapin Teva Retard 400 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje 200 mg kvetiapinu (jako kvetiapin-fumarát).
Jedna tableta obsahuje 300 mg kvetiapinu (jako kvetiapin-fumarát).
Jedna tableta obsahuje 400 mg kvetiapinu (jako kvetiapin-fumarát).
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta s prodlouženým uvolňováním

200 mg:
Žluté, bikonvexní, podlouhlé potahované tablety, s vyraženým „Q 200“ na jedné straně.

300 mg:
světle žluté, bikonvexní, podlouhlé potahované tablety s vyraženým „Q 300“ na jedné straně.

400 mg:
Bílé, bikonvexní, podlouhlé potahované tablety s vyraženým „Q 400“ na jedné straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Kvetiapin je indikován:
• k léčbě schizofrenie

• k léčbě bipolární poruchy zahrnující:
o středně těžké až těžké manické epizody u bipolární poruchy
o depresivní epizody u bipolární poruchy
o prevenci rekurence manické nebo depresivní epizody u pacientů s bipolární poruchou,
kteří dříve reagovali na léčbu kvetiapinem.

• jako přídatná léčba k léčbě depresivních epizod u pacientů s depresivní poruchou
(klinická/unipolární deprese, Major Depressive Disorder, MDD), u kterých byla suboptimální

odpověď na podávání antidepresiv v monoterapii (viz bod 5.1). Před zahájením léčby musí
lékař zvážit bezpečnostní profil kvetiapinu (viz bod 4.4).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Pro každou indikaci existuje jiné dávkování. Je tedy třeba zajistit, aby pacient obdržel jasnou
informaci o vhodném dávkování pro svou indikaci.

Dospělí:
K léčbě schizofrenie a středně těžkých až těžkých manických epizod u bipolární poruchy
Kvetiapin se podává alespoň 1 hodinu před jídlem. Celková denní dávka na začátku léčby je 300 mg 1.
den a 600 mg 2. den. Doporučená denní dávka je 600 mg, ovšem pokud je to klinicky výhodné, dávku
lze navýšit na 800 mg denně. Dávku je třeba upravit v rámci účinného dávkového rozmezí 400 až mg denně v závislosti na klinické odpovědi a individuální snášenlivosti pacienta. K udržovací léčbě
schizofrenie není třeba dávku dále upravovat.

K léčbě depresivních epizod u bipolární poruchy
Kvetiapin se podává na noc. Celková denní dávka pro první čtyři dny léčby je 50 mg (1. den), 100 mg
(2. den), 200 mg (3. den), 300 mg (4. den). Doporučená denní dávka je 300 mg. V klinických studiích
nebyl prokázán dodatečný prospěch z léčby ve skupině 600 mg ve srovnání se skupinou 300 mg (viz
bod 5.1). Jednotliví pacienti mohou mít prospěch z dávky 600 mg. Dávky vyšší než 300 mg by měly
být zahajovány lékařem, který má zkušenosti s léčbou bipolární poruchy. V případě pochybností o
snášenlivosti u jednotlivých pacientů bylo v klinických studiích prokázáno, že lze uvažovat o snížení
dávky až na minimální dávku 200 mg.

Přípravek Quetiapin Teva Retard o síle 50 mg či 100 mg není na trhu k dispozici. Pro tato dávkování
jsou na trhu k dispozici jiné přípravky obsahující kvetiapin.

Prevence rekurence u bipolární poruchy
Při prevenci manické, smíšené nebo depresivní epizody u bipolární poruchy by pacienti, kteří
odpovídali na léčbu kvetiapinem při akutní léčbě bipolární poruchy, měli pokračovat v léčbě se
stejnou dávkou podávanou na noc. Dávka by měla být upravena podle klinické odezvy a snášenlivosti
u jednotlivých pacientů v dávkovém rozmezí 300 až 800 mg/den. Je důležité, aby se při udržovací
léčbě užívala nejnižší účinná dávka.

Jako přídatná léčba k léčbě depresivních epizod u pacientů s depresivní poruchou (MDD)
Kvetiapin se podává na noc. Na počátku léčby se podává 50 mg 1.-2. den a 150 mg 3.-4. den.
Antidepresivní účinek byl v průběhu krátkodobého podávání jako přídatná léčba v rámci klinického
hodnocení (s přípravky obsahujícími amitriptylin, bupropion, citalopram, duloxetin, escitalopram,
fluoxetin, paroxetin, sertralin a venlafaxin – viz bod 5.1) pozorován při dávkách 150 a 300 mg/den a
při dávce 50 mg/den v monoterapii. Při vyšším dávkování může být zvýšené riziko projevů
nežádoucích účinků. Lékař by měl zajistit, že je k léčbě používána nejnižší účinná dávka, počínaje
dávkou 50 mg/den. Zvýšení dávky ze 150 mg na 300 mg/den musí být založeno na individuálním
hodnocení stavu pacienta.

Přechod z léčby tabletami kvetiapinu s okamžitým uvolňováním:
K dosažení vhodnějšího dávkovacího režimu u pacientů, kteří jsou v současné době léčeni tabletami
kvetiapinu s okamžitým uvolňováním, lze tyto pacienty převést na Quetiapin Teva Retard tablety
s prodlouženým uvolňováním v ekvivalentní denní dávce podávané jednou denně. Může být nezbytné
dávku individuálně titrovat.

Starší pacienti:

Při podáváni kvetiapinu starším lidem, stejně jako u ostatních antipsychotik a antidepresiv, je třeba
zvýšené opatrnosti, zejména při úvodní titraci dávky. Je možné, že rychlost titrace dávky kvetiapinu
bude muset být pomalejší a denní terapeutická dávka nižší než u mladších pacientů. Průměrná
plazmatická clearance kvetiapinu je u starších osob o 30–50 % nižší než u mladších pacientů. Úvodní
dávka u starších pacientů by měla být 50 mg/den. Dávku lze zvyšovat o 50 mg/den až na účinnou
dávku v závislosti na klinické odpovědi a individuální snášenlivosti.

U starších pacientů s depresivní poruchou (MDD) je třeba zahájit dávkování na 50 mg/den po dobu
prvních 3 dnů, a 4. den zvýšit dávku na 100 mg/den a 8. den na 150 mg/den. Je třeba použít nejnižší
účinnou dávku a léčbu zahájit dávkou 50 mg/den. Pokud je třeba, na základě individuálního hodnocení
pacienta, dávku zvýšit na 300 mg/den, lze tak učinit nejdříve 22. den léčby.

Účinnost a bezpečnost nebyla hodnocena u pacientů nad 65 let s depresivní epizodou v rámci bipolární
poruchy.

Pediatrická populace:

Nedoporučuje se podávat kvetiapin dětem a dospívajícím do 18 let, neboť chybí údaje podporující
použití přípravku u této věkové kategorie. Dostupné údaje z placebem kontrolovaných klinických
studií jsou uvedeny v bodech 4.4, 4.8, 5.1 a 5.2.

Porucha funkce ledvin:
U pacientů s poruchou funkce ledvin není třeba dávku upravovat.

Porucha funkce jater:
Kvetiapin se intenzivně metabolizuje v játrech. Proto je třeba používat kvetiapin opatrně u pacientů s
poruchou funkce jater, zejména při úvodní titraci dávky. Pacienti s poruchou funkce jater by měli
začínat na dávce 50 mg/den. Dávku je třeba v závislosti na klinické odpovědi a individuální
snášenlivosti pacienta zvyšovat o 50 mg/den, až je dosaženo účinné dávky.

Způsob podání
Kvetiapin má být užíván jednou denně, bez jídla. Tablety se mají polykat celé, nesmí se půlit, žvýkat
nebo drtit.

Tableta s prodlouženým uvolňováním si zachovává svůj tvar a uvolňuje účinnou látku během celého
trávení a je vyloučena neporušená ve stolici.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Současné podávání inhibitorů cytochromu P450 3A4, jako jsou inhibitory HIV-proteáz, azolová
antimykotika, erythromycin, klarithromycin a nefazodon, je kontraindikováno (viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Vzhledem k tomu, že kvetiapin má několik indikací, je třeba zvážit bezpečnostní profil přípravku
s ohledem na diagnózu pacienta a podávanou dávku.

Dlouhodobá účinnost a bezpečnost jako přídavná léčba u pacientů s MDD nebyla hodnocena, avšak
byla hodnocena dlouhodobá účinnost a bezpečnost u dospělých pacientů v monoterapii (viz bod 5.1).

Pediatrická populace

Nedoporučuje se podávat kvetiapin dětem a dospívajícím do 18 let, neboť chybí údaje podporující
použití v této věkové skupině. Klinické studie s kvetiapinem prokázaly, že vedle známého
bezpečnostního profilu přípravku identifikovaného u dospělých (viz bod 4.8), existují některé

nežádoucí účinky, které se vyskytují s vyšší frekvencí u dětí a dospívajících než u dospělých (zvýšená
chuť k jídlu, zvýšené sérové koncentrace prolaktinu, zvracení, rinitida a synkopa), nebo mohou mít
různé důsledky pro děti a dospívající (extrapyramidové symptomy a iritabilita) a jeden nežádoucí
účinek, který nebyl dříve identifikován u dospělých (zvýšený krevní tlak). U dětí a dospívajících byly
též pozorovány změny funkce štítné žlázy.

Dále ještě nebyla studována dlouhodobá (26 týdnů) bezpečnost podávání kvetiapinu s ohledem na růst
a dospívání. Dlouhodobý vliv na kognitivní a behaviorální vývoj není znám.

Podávání kvetiapinu dětem a dospívajícím se schizofrenií, bipolární mánií a bipolární depresí
v placebem kontrolovaných klinických studiích bylo spojeno s vyšším výskytem extrapyramidových
symptomů (EPS) ve srovnání s placebem (viz bod 4.8).

Sebevražda/sebevražedné myšlenky a klinické zhoršení
Deprese je spojena se zvýšeným rizikem sebevražedných myšlenek, sebepoškození a sebevraždy
(příhod souvisejících se sebevraždou). Riziko přetrvává až do doby, dokud nedojde k významné
remisi. Jelikož se zlepšení nemusí projevit během několika prvních nebo dalších týdnů léčby, měli by
pacienti být pečlivě sledování až do té doby, dokud k tomuto zlepšení nedojde. Všeobecnou klinických
zkušeností je, že se riziko sebevraždy může v časných stádiích uzdravování zvýšit.

Kromě toho by měl lékař zvážit možné riziko sebevražedného chování po náhlém vysazení léčby
kvetiapinem vzhledem ke známým rizikovým faktorům nemoci samé.
Také další psychiatrická onemocnění, u nichž je kvetiapin předepisován, mohou být doprovázena
zvýšeným rizikem příhod spojených se sebevraždou. Navíc mohou být tyto stavy komorbidní s
depresivní epizodou. Při léčbě pacientů s dalšími psychiatrickými onemocněními se proto musí
dodržovat stejná opatření jako při léčbě pacientů s depresivními epizodami.

Pacienti, kteří mají v anamnéze před zahájením léčby příhody související se sebevraždou, nebo ti, kteří
vykazují významný stupeň sebevražedné představivosti před zahájením léčby, mají vyšší riziko
sebevražedných myšlenek nebo sebevražedných pokusů a musí být během léčby pečlivě sledováni.
Metaanalýza placebem kontrolovaných klinických studií prováděných na dospělých trpících
psychiatrickými poruchami prokázala ve srovnání s placebem vyšší riziko sebevražedného chování u
mladých dospělých do 25 let léčených antidepresivy.

Pacienti, a zvláště ti, kteří mají zvýšené riziko, by měli být během léčby pečlivě sledováni, a to
především na začátku léčby a po změně dávkování.
Pacienti (a jejich pečovatelé) by měli být upozorněni na to, že je nutné sledovat jakékoliv zhoršení
jejich stavu, vznik sebevražedného chování nebo myšlenek a neobvyklých změn chování a na to, že
pokud se tyto příznaky objeví, musí okamžitě vyhledat lékařskou pomoc.
V krátkodobých placebem kontrolovaných klinických studiích u pacientů s depresivní epizodou v
rámci bipolární poruchy léčených kvetiapinem bylo u mladých dospělých pacientů (mladších 25 let)
pozorováno zvýšené riziko příhod spojených se sebevraždou ve srovnání s placebem (3,0 % vs 0 %).
V klinických studiích u pacientů s MDD byl výskyt sebevražedného chování pozorovaný u mladých
dospělých pacientů (mladších než 25 let) 2,1 % (3/144) pro kvetiapin a 1,3 % (1/75) pro placebo.
Populační retrospektivní studie kvetiapinu v léčbě pacientů s depresivní poruchou ukázala zvýšené
riziko sebepoškozování a sebevraždy u pacientů ve věku 25 až 64 let bez anamnézy sebepoškozování
při užívání kvetiapinu současně s dalšími antidepresivy.

Metabolické riziko
Vzhledem k pozorovaným rizikům zhoršování metabolického profilu zahrnujících změny v tělesné
hmotnosti, glykémii (viz hyperglykémie) a lipidech pozorované v klinických studiích, je třeba vyšetřit
metabolické parametry na počátku léčby a změny těchto parametrů pravidelně kontrolovat v průběhu
léčby. Zhoršení těchto parametrů by mělo být adekvátně klinicky řešeno (viz -bod 4.8).


Extrapyramidové symptomy (EPS)
V placebem kontrolovaných klinických studiích u dospělých pacientů s depresivní epizodou v rámci
bipolární poruchy, kterým byl podáván kvetiapin, byl výskyt EPS vyšší ve srovnání s placebem (viz
body 4.8 a 5.1).

Podávání kvetiapinu je spojeno s vývojem akathisie, která je charakterizována subjektivně
nepříjemným nebo úzkostným neklidem a potřebou stále se pohybovat, což postiženému znemožnuje
sedět nebo stát v klidu. Nejčastěji se tento syndrom objevuje v několika prvních týdnech léčby.
Zvyšování dávky u pacientů s tímto syndromem může být škodlivé.

Tardivní dyskineze
Pokud se objeví známky nebo příznaky tardivní dyskineze, je třeba snížit dávku kvetiapinu nebo
přerušit léčbu. Příznaky tardivní dyskineze se mohou zhoršit nebo dokonce objevit až po přerušení
léčby (viz bod 4.8).

Somnolence a závrať
Léčba kvetiapinem byla spojena se somnolencí a podobnými příznaky, jako je sedace (viz bod 4.8).
V klinických studiích u pacientů s bipolární depresí a depresivní nemocí byly tyto příznaky
pozorovány první 3 dny léčby a byly většinou mírné až střední intenzity. Pacienti s významnými
projevy somnolence vyžadují častější kontakt alespoň po dobu 2 týdnů od nástupu somnolence, nebo
až do zlepšení projevů a lze uvažovat i o ukončení léčby.

Ortostatická hypotenze
Léčba kvetiapinem je spojena s ortostatickou hypotenzí a souvisejícími závratěmi (viz bod 4.8).
Podobně jako somnolence se tyto příznaky objevují při úvodní titraci dávky. Mohou zvýšit frekvenci
náhodného poranění (pádu), zvláště u starších lidí. Proto má být pacientům doporučeno, aby byli
zvýšeně opatrní, dokud se neseznámí s možnými účinky léčby.

Zvýšené opatrnosti je třeba při podávání kvetiapinu pacientům s kardiovaskulárními a cerebro-
vaskulárními chorobami, nebo jinými stavy spojenými s rizikem rozvoje hypotenze. Pokud se objeví
ortostatická hypotenze, je třeba snížit dávku nebo titrovat dávku pomaleji, zvláště u pacientů se
známým kardiovaskulárním onemocněním.

Syndrom spánkové apnoe
U pacientů užívajících kvetiapin byl hlášen syndrom spánkové apnoe. Kvetiapin by měl být užíván s
opatrností u pacientů, kteří souběžně užívají látky tlumící centrální nervový systém a kteří mají
spánkovou apnoe v anamnéze nebo je u nich riziko jejího rozvoje, např. u pacientů s
nadváhou/obézních nebo u mužů.

Záchvaty
V kontrolovaných klinických studiích nebyl zjištěn rozdíl v incidenci záchvatů mezi pacienty
léčenými kvetiapinem nebo placebem. Nejsou dostupné údaje o výskytu křečí u pacientů s anamnézou
křečí. Stejně jako u jiných antipsychotik se doporučuje věnovat zvýšenou pozornost léčbě pacientů,
kteří udávají výskyt epileptických záchvatů v anamnéze (viz bod 4.8).

Neuroleptický maligní syndrom
Neuroleptický maligní syndrom je dáván do souvislosti s antipsychotickou léčbou, včetně léčby
kvetiapinem (viz bod 4.8). Klinická manifestace zahrnuje hypertermii, alteraci psychiky, svalovou
rigiditu, nestabilitu autonomního nervového systému a zvýšení hodnot kreatinfosfokinázy. V tomto
případě je třeba léčbu kvetiapinem přerušit a zahájit odpovídající léčbu.

Těžká neutropenie a agranulocytóza
V klinických studiích s kvetiapinem byl hlášen výskyt těžké neutropenie (< 0,5 x 109/l). Většina
případů těžké neutropenie se objevila v průběhu několika prvních měsíců léčby kvetiapinem.

Souvislost s dávkou léčiva nebyla potvrzena. V průběhu poregistračního období byly některé případy
fatální. Možnými rizikovými faktory pro vznik neutropenie jsou: existující nízký počet bílých krvinek
a poléková neutropenie v anamnéze. V některých případech se však objevila i u pacientů bez
existujících rizikových faktorů. Léčbu kvetiapinem je třeba přerušit u pacientů s počtem neutrofilů
< 1,0 x 109/l. U pacientů je třeba sledovat známky a příznaky infekce a pravidelně kontrolovat počet
neutrofilů (dokud nepřesáhnou hodnotu 1,5 x 109/l) (viz bod 5.1).

Na neutropenii je třeba myslet u pacientů, kteří mají infekci nebo horečku, zvláště při absenci jiných
predisponujících faktorů, a měla by být léčena podle klinických projevů.

Pacienti mají být poučeni, aby kdykoliv v průběhu léčby přípravkem Quetiapin Teva Retard ihned
hlásili známky/příznaky typické pro agranulocytózu nebo infekci (např. horečka, slabost, letargie nebo
bolest v krku). U těchto pacientů je třeba ihned stanovit počet bílých krvinek a určit absolutní počet
neutrofilů (absolute neutrophil count - ANC), zvláště pokud neexistují jiné predisponující okolnosti.

Anticholinergní (muskarinové) účinky
Norkvetiapin, aktivní metabolit kvetiapinu, má střední až vysokou afinitu k několika podtypům
muskarinových receptorů. To přispívá k výskytu nežádoucích reakcí odrážejících anticholinergní
účinky, pokud je kvetiapin používán v terapeutických dávkách, podáván souběžně s jinými léčivými
přípravky, které mají anticholinergní účinky, a v případě předávkování. Kvetiapin je třeba užívat s
opatrností u pacientů, kteří užívají léčivé přípravky s anticholinergními (muskarinovými) účinky.
Kvetiapin je třeba užívat s opatrností u pacientů s diagnózou či anamnézou retence moči, klinicky
významné hypertrofie prostaty, obstrukce střeva nebo podobných stavů, zvýšeného nitroočního tlaku
nebo glaukomu úzkého úhlu (viz body 4.5, 4.8, 5.1 a 4.9).

Interakce
Viz bod 4.5.

Souběžné užívání kvetiapinu a silných induktorů jaterních enzymů, jako je karbamazepin nebo
fenytoin, významně snížuje plazmatické koncentrace kvetiapinu což může ovlivnit účinnost léčby
kvetiapinem. O zahájení léčby kvetiapinem u pacientů, kteří užívají induktory jaterních enzymů, lze
uvažovat pouze tehdy, pokud je lékař přesvědčen, že prospěch léčby kvetiapinem převáží nad riziky,
která vyplývají z přerušení léčby induktory jaterních enzymů. Je důležité, aby jakákoliv změna léčby
induktory byla vždy postupná, a pokud je třeba, je možné je nahradit léčivy bez indukčního potenciálu
(např. natrium-valproát).

Tělesná hmotnost
U pacientů, kteří byli léčeni kvetiapinem, bylo hlášeno zvýšení tělesné hmotnosti. Tělesnou hmotnost
je třeba sledovat a korigovat v souladu s používanými postupy klinické antipsychotické praxe (viz
body 4.8 a 5.1).

Hyperglykémie
Během léčby kvetiapinem byla vzácně hlášena hyperglykémie a/nebo exacerbace diabetu občas
doprovázené ketoacidózou nebo komatem, včetně několika fatálních případů (viz bod 4.8).
V některých případech byl hlášen předcházející nárůst tělesné hmotnosti, což může být predisponující
faktor. Doporučuje se vhodné klinické monitorování v souladu s používanými postupy antipsychotické
léčby. U pacientů léčených antipsychotiky, včetně kvetiapinu, je třeba sledovat projevy a příznaky
hyperglykémie (jako je polydipsie, polyurie, polyfagie a slabost). Pacienty s diabetes mellitus nebo
rizikovými faktory pro diabetes mellitus je třeba pravidelně kontrolovat s ohledem na zhoršení
kontroly glykémie. Je třeba pravidelně kontrolovat tělesnou hmotnost.

Lipidy

V klinických studiích s kvetiapinem bylo pozorováno zvýšení hladin triglyceridů, LDL a celkového
cholesterolu a snížení HDL cholesterolu (viz bod 4.8). Změny hladin lipidů je třeba léčit podle
klinické potřeby.

Prodloužení intervalu QT
V klinickém hodnocení a při použití v souladu se souhrnem údajů o přípravku nedocházelo k trvalému
prodlužení absolutní hodnoty intervalu QT. Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy
prodloužení intervalu QT při užití terapeutických dávek (viz bod 4.8) a při předávkování (viz bod 4.9).
Podobně jako u jiných antipsychotik je potřebná opatrnost při předepisování kvetiapinu pacientům
s kardiovaskulárním onemocněním nebo s rodinnou anamnézou prodloužení intervalu QT.
Stejná opatrnost je potřebná při předepisování kvetiapinu s léčivy, která prodlužují QT interval, nebo
s neuroleptiky, zvláště u starších lidí, u pacientů s vrozeným syndromem dlouhého intervalu QT,
městnavým srdečním selháním, hypertrofií myokardu, hypokalemií a hypomagnesemií (viz bod 4.5).

Kardiomyopatie a myokarditida
V klinických studiích a v průběhu poregistračního sledování byly hlášeny případy kardiomyopatie a
myokarditidy (viz bod 4.8). U pacientů s podezřením na kardiomyopatii nebo myokarditidu je třeba
zvážit vysazení kvetiapinu.

Závažné kožní nežádoucí reakce
Závažné kožní nežádoucí reakce (SCAR), včetně Stevens-Johnsonova syndromu (SJS), toxické
epidermální nekrolýzy (TEN), akutní generalizované exantematózní pustulózy (AGEP), erythema
multiforme (EM) a polékové reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), které mohou být
život ohrožující nebo fatální, byly při léčbě kvetiapinem hlášeny velmi vzácně. SCAR se běžně
projevují jedním nebo více z následujících příznaků: rozsáhlá kožní vyrážka, která může být svědivá
nebo spojená s pustulami, exfoliativní dermatitida, horečka, lymfadenopatie a možná eozinofilie nebo
neutrofilie. Většina těchto reakcí se objevila do 4 týdnů po zahájení léčby kvetiapinem, některé reakce
DRESS se objevily do 6 týdnů po zahájení léčby kvetiapinem. Pokud se objeví známky a příznaky
naznačující tyto závažné kožní reakce, je třeba kvetiapin okamžitě vysadit a zvážit alternativní léčbu.

Vysazení léčby
Při náhlém ukončení léčby kvetiapinem byla pozorována nespavost, nauzea, bolest hlavy, průjem,
zvracení, závratě a podrážděnost. Doporučuje se postupné vysazování pod dobu nejméně 1 až 2 týdnů
(viz bod 4.8).

Psychóza u starších pacientů s demencí
Kvetiapin není schválen k léčbě psychózy u starších pacientů s demencí.

V randomizovaných placebem kontrolovaných klinických studií u pacientů s demencí bylo
pozorováno 3násobně zvýšené riziko cerebrovaskulárních nežádoucích účinků u některých atypických
antipsychotik. Mechanismus zvýšeného rizika není znám. Zvýšené riziko nelze vyloučit u jiných
antipsychotik a jiných populací pacientů. Kvetiapin je třeba používat opatrně u pacientů s rizikovými
faktory pro cévní mozkovou příhodu.

Metaanalýzou u atypických antipsychotik bylo zjištěno, že starší pacienti s demencí mají zvýšené
riziko úmrtí ve srovnání s pacienty, kterým bylo podáváno placebo. Ve dvou 10týdenních placebem
kontrolovaných klinických studiích s kvetiapinem a se stejnou populací pacientů (n = 710, průměrný
věk: 83 let, rozmezí: 56–99 let) byla incidence mortality ve skupině léčené kvetiapinem 5,5 % oproti
3,2 % ve skupině s placebem. Pacienti v těchto studiích umírali z různých důvodů obvyklých v této
populaci.

Starší pacienti s Parkinsonovou chorobou (PD)/parkinsonismem

Populační retrospektivní studie kvetiapinu v léčbě pacientů s MDD prokázala zvýšené riziko úmrtí při
užívání kvetiapinu pacienty ve věku nad 65 let. Tato spojitost nebyla patrná, pokud byly z analýzy
vyjmuti pacienti s PD. Při předepisování kvetiapinu starším pacientům s PD je zapotřebí opatrnost.

Dysfagie
Dysfagie (viz bod 4.8) byla hlášena u souvislosti s kvetiapinem. U pacientů s rizikem aspirační
pneumonie je třeba podávat kvetiapin opatrně.

Zácpa a intestinální obstrukce
Zácpa je rizikovým faktorem pro intestinální obstrukci. U kvetiapinu byla hlášena zácpa a intestinální
obstrukce (viz bod 4.8). Hlášení zahrnují i fatální případy u pacientů, kteří mají vyšší riziko
intestinální obstrukce, včetně pacientů, kteří užívají více léčivých přípravků, které snižují motilitu
střeva a/nebo nehlásili příznaky zácpy. Pacienti s intestinální obstrukcí/ileem pečlivě sledováni a
urgentně léčeni.

Žilní tromboembolismus (VTE)
V souvislosti s užíváním antipsychotik se vyskytly případy žilního tromboembolismu (VTE).
Vzhledem k tomu, že u pacientů léčených antipsychotiky jsou často přítomny získané rizikové faktory
pro VTE, měly by být před i během léčby kvetiapinem tyto rizikové faktory rozpoznány a následně by
měla být uplatněna preventivní opatření.

Pankreatitida
V klinických studiích a v poregistračním období byly hlášeny případy pankreatitidy. V případě
poregistračních hlášení, neboť ne všechny případy byly komplikovány rizikovými faktory, bylo
mnoho pacientů, kteří měli rizikové faktory, které jsou spojovány s pankreatitidou, např. zvýšené
triglyceridy (viz bod 4.8), žlučníkové kameny nebo konzumovali alkohol.

Další informace
Existují pouze omezené údaje o současném použití kvetiapinu a divalproexu nebo lithia v průběhu
akutních středně těžkých až těžkých manických epizod. Kombinační léčba však byla dobře tolerována
(viz body 4.8 a 5.1). Údaje ukazují na aditivní účinek 3. týden léčby.

Nesprávné použití a zneužití
Byly hlášeny případy nesprávného použití nebo zneužití.
Je třeba opatrnosti při předepisování kvetiapinu pacientům, kteří měli v minulosti potíže se závislostí
na alkohol nebo s užíváním drog.

Pomocné látky

Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vzhledem k primárnímu účinku kvetiapinu na centrální nervový systém je třeba věnovat zvýšenou
pozornost jeho podávání v kombinaci s jinými centrálně působícími léčivými přípravky a alkoholem.

Opatrnosti je třeba při léčbě pacientů, kterým jsou podávány další léčivé přípravky s anticholinergními
(muskarinovými) účinky (viz bod 4.4).

Cytochrom P450 (CYP) 3A4 je enzym, který je primárně zodpovědný za metabolismus kvetiapinu.
V interakční studii se zdravými dobrovolníky vedlo současné podávání kvetiapinu (dávka 25 mg) a

ketokonazolu (inhibitor CYP 3A4) k 5 až 8násobnému zvýšení AUC pro kvetiapin. Na podkladě
tohoto zjištění je současné podávání kvetiapinu a inhibitorů CYP 3A4 kontraindikováno.
Rovněž se nedoporučuje užívat kvetiapinem spolu s grapefruitovou šťávou.

V klinické farmakokinetické studii s opakovanými dávkami kvetiapinu, před a v průběhu léčby
karbamazepinem (známý induktor jaterních enzymů), vedlo současné podávání k signifikantnímu
zvýšení clearance kvetiapinu. Zvýšená clearance snížila systémovou dostupnost kvetiapinu (měřenou
jako plocha pod křivkou – AUC) průměrně až na 13 % s ve srovnání s kvetiapinem samotným.
U některých pacientů bylo snížení ještě větší. V důsledku této interakce může dojít ke snížení
plazmatických koncentrací kvetiapinu a snížení účinnosti léčby kvetiapinem. Současné podávání
kvetiapinu a fenytoinu (další induktor mikrosomálních jaterních enzymů) vedlo ke zvýšení clearance
kvetiapinu asi o 450 %. O zahájení léčby kvetiapinem u pacientů, kteří užívají induktory jaterních
enzymů, lze uvažovat pouze tehdy, pokud je lékař přesvědčen, že prospěch z léčby kvetiapinem
převáží nad riziky, která vyplývají z přerušení léčby induktory jaterních enzymů. Vysazování léčby
induktory jaterních enzymů musí být vždy postupné, a pokud je třeba, je možné je nahradit je léčivy
bez indukčního potenciálu (např. natrium-valproát) (viz bod 4.4).

Farmakokinetika kvetiapinu nebyla významně ovlivněna při současném podávání antidepresiv
imipraminu (známý inhibitor CYP 2D6) nebo fluoxetinu (známý inhibitor CYP 3A4 a CYP 2D6).

Farmakokinetika kvetiapinu nebyla významně ovlivněna při současném podávání antipsychotik
risperidonu a haloperidolu. Současné podávání kvetiapinu a thioridazinu vedlo ke zvýšení clearance
kvetiapinu asi o 70 %.

Farmakokinetika kvetiapinu se nezmění při současném podávání cimetidinu.

Farmakokinetika lithia se nemění při současném podávání kvetiapinu.

V 6týdenní randomizované studii s lithiem a kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním proti placebu
a kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním u dospělých pacientů s akutní mánií byl pozorován vyšší
výskyt extrapyramidových příhod (zvláště třes), somnolence a zvýšení tělesné hmotnosti ve skupině
s lithiem ve srovnání s placebovou skupinou (viz bod 5.1).

Při současném podávání natrium-valproátu a kvetiapinu nedochází ke klinicky významné změně
farmakokinetiky obou léčiv. Retrospektivní studie u dětí a dospívajících, kterým byl podáván valproát,
kvetiapin nebo obě léčiva, odhalila, že se zvýšil výskyt leukopenie a neutropenie ve skupině s
kombinační léčbou ve srovnání s léčbou v monoterapii.

Interakční studie s běžně používanými kardiovaskulárními léčivy nebyly provedeny.

Opatrnost je třeba v případech, kdy se kvetiapin podává současně s léčivy, která mění elektrolytovou
rovnováhu a prodlužují QT interval.

U pacientů užívajících kvetiapin byly hlášeny falešně pozitivní výsledky vyšetření enzymovou
imunoesejí pro metadon a tricyklická antidepresiva. Doporučuje se potvrdit nejisté výsledky
imunoeseje vhodnou chromatografickou metodou.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
První trimestr
Středně velké množství publikovaných údajů o použití v průběhu těhotenství (tj. 300-1000 výsledků
těhotenství), zahrnující jednotlivá hlášení a některé observační studie, neprokázalo zvýšené riziko
malformací v důsledku léčby. Ovšem na základě všech dostupných údajů nelze učinit konečné závěry.

Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Z tohoto důvodu lze kvetiapin použít
v průběhu těhotenství pouze pokud prospěch převažuje nad potenciálními riziky.

Třetí trimestr
U novorozenců, kteří byli během třetího trimestru těhotenství vystaveni vlivu antipsychotik (včetně
kvetiapinu), existuje riziko nežádoucích účinků včetně extrapyramidových příznaků a/nebo příznaků
z vysazení. Tyto příznaky se mohou lišit v délce trvání i v závažnosti. Byly hlášeny případy
agitovanosti, hypertonie, hypotonie, tremoru, somnolence, respirační tísně nebo poruch příjmu
potravy. Proto by novorozenci měli být pečlivě monitorováni.

Kojení
Existují velmi omezené publikované údaje o vylučování kvetiapinu do mateřského mléka u člověka,
ovšem stupeň exkrece kvetiapinu v terapeutických dávkách nebyl konzistentní. Vzhledem k
nedostatku robustních údajů, musí být vždy učeno rozhodnutí o přerušení kojení nebo přerušení léčby
kvetiapinem s ohledem na prospěch kojení pro dítě a prospěch z léčby pro ženu.

Fertilita
Vliv kvetiapinu na plodnost u člověka nebyl hodnocen. U laboratorních potkanů byly zaznamenány
vyšší hladiny prolaktinu, ačkoli tato pozorování nejsou přímo převoditelná na situaci u lidí (viz bod
5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Vzhledem ke svému primárnímu účinku na centrální nervový systém může kvetiapin ovlivňovat
činnosti vyžadující zvýšenou pozornost. Pacientům je třeba proto doporučit, aby neřídili ani
neobsluhovali stroje, dokud nebude známa jejich individuální vnímavost.

4.8 Nežádoucí účinky

Nejčastějšími nežádoucími účinky při léčbě kvetiapinem (≥ 10 %) jsou somnolence, závrať, bolest
hlavy, sucho v ústech, příznaky z vysazení (přerušení), zvýšení hladin sérových triglyceridů, zvýšení
celkového cholesterolu (především LDL cholesterolu), snížení HDL cholesterolu, zvýšení tělesné
hmotnosti, snížená hladina hemoglobinu a extrapyramidové symptomy.

Nežádoucí účinky spojené s léčbou kvetiapinem jsou uvedeny níže (Tabulka 1) ve formátu, který
doporučil „Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS III Working Group;
1995)“.

Tabulka 1 Nežádoucí účinky ve spojení s léčbou kvetiapinem
Frekvence nežádoucích účinků jsou vyjádřeny následovně: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100,
< 1/10), méně časté (≥ 1/1 000, < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000, < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), a
není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Třída
orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Velmi
vzácné
Není
známo
Poruchy
krve a
lymfatickéh
o systému
Snížený
hemoglobin(22)
Leukopenie
(1, 28),
snížený
počet
neutrofilů,
zvýšení
eozinofilů
Neutropenie(
1),Trombocy
topenie,
anémie,
snížení
počtu
krevních
Agranulocyt
óza (26).


(27) destiček (13)
Poruchy
imunitního
systému
Hypersenziti
vita (včetně
alergických
kožních
reakcí).
Anafylaktic
ká reakce (5)

Endokrinní
poruchy
Hyperprolak
tinémie (15)
snížení
celkového
T4 (24),
snížený
volný T4 (24),
snížení
celkového
T3 (24),
zvýšení
TSH (24)
Snížení
volného T(24),
hypothyreoi
dismus (21).
Nepřiměřen
á sekrece
antidiuretick
ého
hormonu

Poruchy
metabolism
u a výživy
Vzestup
sérových
triglyceridů
(10,30)
Vzestup
celkového
cholesterolu
(zvláště
LDL
cholesterolu
) (11,30)
Snížení
HDL
cholesterolu
(17, 30),
Zvýšení
tělesné
hmotnosti (8,
30)
Zvýšená
chuť k jídlu,
Zvýšená
hladina
glukózy až
na úroveň
hyperglyke
mických
hladin(6,30)
Hyponatrem
ie (19),
diabetes
mellitus (1, 5)

Exacerbace
již
existujícího
diabetu
Metabolický
syndrom (29)

Psychiatric
ké poruchy
Abnormální
sny a noční
můry,
sebevražedn
é idealizace
a
sebevražedn
é chování
(20).
Somnambuli
smus a
podobné
reakce, jako
je mluvení
ze spaní a
noční
jedlictví

Poruchy
nervového
systému
Závratě (4,
16),
somnolence
(2, 16), bolest
hlavy, extra-
pyramidové
symptomy
Dysartrie. Záchvaty
křečí (1),
syndrom
neklidných
nohou,
tardivní
dyskineze


(1,21).

(1,5) synkopa
(4,16), stav
zmatenosti
Srdeční
poruchy
Tachykardie
(4), palpitace
(23).
Prodloužení
QT intervalu
(1,12,18).
bradykardie
(32)
Kardiomyo
patie,
myokarditid
a
Poruchy
oka
Rozmazané
vidění.

Cévní
poruchy
Ortostatická
hypotenze (4,
16)
Žilní
trombo-
embolismus
(1)
Cévní
mozková
příhoda (33)
Respirační,
hrudní a
mediastinál
ní poruchy
Dušnost (23)

Rinitida
Gastrointes
tinální
poruchy
Sucho v
ústech
Zácpa,
dyspepsie,
zvracení (25).
Dysfagie (7). Pankreatitid
a (1),
intestinální
obstrukce/
ileus

Poruchy
jater a
žlučových
cest
Zvýšení
sérové
alaninamino
transferázy
(ALT) (3),
zvýšení
hladiny
gamaglutam
yl-
transferázy.
Zvýšení
sérové
aspartátamin
otranferázy
(AST) (3).
Žloutenka
(5),
hepatitida

Poruchy
kůže a
podkožní
tkáně
Angioedém
(5), Stevens-
Johnsonův
syndrom (5)
Toxická
epidermální
nekrolýza,
multifromní
erytém,
akutní
generalizov
aná
exantemató
zní
pustulóza
(AGEP),
poléková
vyrážka s
eosinofilií a
systémový
mi příznaky
(DRESS),
kožní
vaskulitida

Poruchy
svalové a
kosterní
soustavy a
pojivové
tkáně
Rhabdomyol
ýza

Poruchy
ledvin a
močových
cest
Retence
moči

Stavy
spojené s
těhotenství
m,
šestinedělí
m a
perinatální
m obdobím
Syndrom z
vysazení
léku u
novorozenc
ů (31)
Poruchy
reprodukční
ho systému
a prsu
Sexuální
dysfunkce
Priapismus,
galaktorea,
zvětšení
prsů,
poruchy
menstruace

Celkové
poruchy a
reakce v
místě
aplikace
Symptomy z
vysazení
(přerušení)
léčby (1, 9)
Mírná
astenie,
periferní
edémy,
podrážděnos
t, pyrexie
Neuroleptick
ý maligní
syndrom (1),
hypotermie

Vyšetření Zvýšení
kreatinfosfo-
kinázy v
krvi (14)


(1) Viz bod 4.4.
(2) Může se objevit somnolence, zejména během prvních dvou týdnů léčby, která vymizí při dalším
užívání kvetiapinu.
(3) U některých pacientů léčených kvetiapinem docházelo k asymptomatickému zvýšení (změna
z normálních hodnot na hodnoty > 3násobek horní hranice normy naměřené kdykoliv) sérových
transamináz (ALT, AST) nebo GGT. Zvýšené hodnoty se obvykle navrací k normě při pokračování v
léčbě.
(4) Kvetiapin může, stejně jako další antipsychotika vyvolávající blokádu alfa1-adrenergních receptorů,
často vyvolat ortostatickou hypotenzi se závratěmi, tachykardií, a, u některých pacientů, se synkopou,
zejména při úvodní titraci dávky (viz bod 4.4).
(5) Výpočet frekvence uvedených nežádoucích účinků byl prováděn pouze z poregistračního sledování
kvetiapinu s okamžitým uvolňováním.
(6) Hladina glukózy v krvi nalačno ≥ 126 mg/100 ml (≥ 7,0 mmol/l) nebo ≥ 200 mg/100 ml (≥ 11,mmol/l) po jídle naměřená alespoň jednou.
(7) Zvýšený výskyt dysfagie při podávání kvetiapinu ve srovnání s placebem byl pozorován pouze v
klinických studiích u bipolární deprese.
(8) Zvýšení tělesné hmotnosti > 7 % ve srovnání s výchozí tělesnou hmotností. Vyskytuje se zejména v
prvních týdnech léčby u dospělých.

(9) Následující příznaky z vysazení léku byly nejčastěji pozorovány v krátkodobých placebem
kontrolovaných studiích v monoterapii, které hodnotily příznaky z vysazení: nespavost, nauzea, bolest
hlavy, průjem, zvracení, závratě a podrážděnost. Incidence těchto nežádoucích účinků významně
poklesla po 1 týdnu po vysazení léku.
(10) Triglyceridy ≥ 200 mg/100 ml (≥ 2,258 mmol/l) (u pacientů ≥ 18 let věku) nebo ≥ 150 mg/100 ml
(≥ 1,694 mmol/l), (pacienti mladší 18 let), zaznamenané minimálně jednou.
(11) Cholesterol ≥ 240 mg/100 ml (≥ 6, 2064 mmol/l) (u pacientů ≥ 18 let věku) nebo ≥ 200 mg/100 ml
(≥ 5,172 mmol/l), (u pacientů < 18 let), naměřené alespoň jednou. Velmi často bylo pozorováno
zvýšení LDL cholesterolu o ≥ 30 mg/100 ml (≥ 0,769 mmol/l). Průměrná změna u pacientů, u kterých
nastalo toto zvýšení, byla 41,7 mg/100 ml (1,07 mmol/l).
(12) Viz text níže.
(13) Trombocyty ≤ 100 x 109/l naměřené alespoň jednou.
(14) Na základě hlášení nežádoucích příhod z klinických studií nebyl zjištěn vztah mezi zvýšenými
hladinami sérové kreatinfosfokinázy a neuroleptickým maligním syndromem
(15) Hladiny prolaktinu (pacienti > 18 let): > 20 μg/l (> 869,56 pmol/l) u mužů; > 30 μg/l (> 1304,pmol/l) u žen, naměřené kdykoliv.
(16) Může vést k pádům.
(17) HDL cholesterol: < 40 mg/100 ml (1,025 mmol/l) u mužů; < 50 mg/100 ml (1,282 mmol/l) u žen,
naměřené kdykoliv.
(18) Výskyt pacientů, u kterých nastal posun intervalu QTc z < 450 ms na ≥ 450 ms s prodloužením
≥ 30 ms. V placebem kontrolovaných klinických studiích s kvetiapinem je průměrná změna a výskyt
pacientů s posunem na klinicky významnou úroveň podobná u kvetiapinu a placeba.
(19) Posun z > 132 mmol/l na ≤ 132 mmol/l naměřený alespoň jednou.
(20) Případy sebevražedných myšlenek a sebevražedného chování byly hlášeny v průběhy léčby
kvetiapinem nebo krátce po přerušení léčby (viz body 4.4 a 5.1).
(21) Viz bod 5.1.
(22) Snížená hladina hemoglobinu na ≤ 13 g/100 ml (8,07 mmol/l) u mužů, ≤ 12 g/100 ml (7,mmol/l) u žen alespoň při jednom vyšetření byla nalezena u 11 % pacientů užívajících kvetiapin ve
všech klinických studiích včetně otevřené fáze. U těchto pacientů byla průměrná maximální hodnota
snížení hemoglobinu naměřená kdykoliv -1,50 g/100 ml.
(23) Tato hlášení se často vyskytovala v souvislosti s hlášením tachykardie, závratě, ortostatické
hypotenze a/nebo probíhajícího srdečního/respiračního onemocnění.
(24) Na podkladě posunu od normálních hodnot na počátku studie až k potenciálně klinicky závažným
hodnotám kdykoliv ve všech studiích. Posun u celkového T4, volného T4, celkového T3 a volného T3 je
definován jako < 0,8 x dolní rozmezí normálních hodnot, (pmol/l) a posun u TSH > 5 mIU/l naměřené
kdykoliv.
(25) Na podkladě zvýšené frekvence zvracení u starších pacientů (≥ 65 let).
(26) Posun neutrofilů z počáteční hodnoty ≥ 1,5 x 109/l na < 0,5 x 109/l naměřený kdykoliv v průběhu
léčby u pacientů s těžkou neutropenií (< 0,5 x 109/l) a infekcí v průběhu všech klinických studií
s kvetiapinem (viz bod 4.4).
(27) Na základě posunu z normálních hodnot na potenciálně klinicky závažné naměřené kdykoliv po
období stabilizace ve všech klinických studiích. Posunu eosinofilů je definován jako > 1 x 109 buněk/l,
naměřený kdykoliv.
(28) Na základě posunu z normálních hodnot na potenciálně klinicky závažné hodnoty naměřené
kdykoliv v období po stabilizaci v průběhu všech klinických studií. Posun hodnot leukocytů je
definován jako ≤ 3 x 109/l naměřený kdykoliv.
(29) Na základě hlášení nežádoucí příhody metabolický syndrom ze všech klinických studií s
kvetiapinem.
(30) V klinických studiích bylo u některých pacientů pozorováno zhoršení více než jednoho
metabolického parametru: tělesná hmotnost, glukóza v krvi a lipidy (viz bod 4.4).
(31) Viz bod 4.6.
(32) Může se objevit na počátku léčby a a může být doprovázena hypotenzí a/nebo synkopou.
Frekvence je odvozena od hlášení bradykardie a příbuzných příhod n ve všech klinických studiích s
kvetiapinem.

(33) Na základě jedné retrospektivní nerandomizované epidemiologické studie.

Při podávání neuroleptik byly hlášeny případy prodloužení intervalu QT, komorových arytmií,
náhlého nevysvětlitelného úmrtí, srdeční zástavy a torsades de pointes a jsou považovány za
skupinový efekt.

V souvislosti s léčbou kvetiapinem byly hlášeny závažné kožní nežádoucí reakce (SCAR), včetně
Stevens-Johnsonova syndromu (SJS), toxické epidermální nekrolýzy (TEN), polékové reakce s
eozinofilií a systémových symptomů (DRESS).

Pediatrická populace

U dětí a dospívajících je třeba předpokládat stejné nežádoucí účinky, jako u dospělých. Následující
tabulka shrnuje nežádoucí účinky, které se vyskytují s vyšší frekvencí u dětí a dospívajících (10 až let) než u dospělých, nebo nežádoucí účinky, které nebyly identifikovány u dospělých.

Tabulka 2 Nežádoucí účinky u dětí a dospívajících v souvislosti s léčbou kvetiapinem, které se
vyskytují s vyšší frekvencí než u dospělých nebo nebyly u dospělých pozorovány

Frekvence nežádoucích účinků jsou definovány následovně: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100,
< 1/10), méně časté (≥ 1/1 000, < 1/100, vzácné (≥ 1/10 000, < 1/1 000) a velmi vzácné (< 1/10 000)

Třída orgánových systémů Velmi časté Časté
Endokrinní poruchy Zvýšení hladin prolaktinu(1)
Poruchy metabolismu a výživy Zvýšená chuť k jídlu.
Poruchy nervového systému Extrapyramidové symptomy(3,4) Synkopa
Cévní poruchy Zvýšený krevní tlak (2)
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Rinitida
Gastrointestinální poruchy Zvracení
Celkové poruchy a reakce v
místě aplikace
Podrážděnost (3)

1. Hladiny prolaktinu (pacienti < 18 let): > 20 μg/l (> 869,56 pmol/l) u mužů; > 26 μg/l
(> 1130,428 pmol/l) u dívek naměřené kdykoliv. Méně než 1 % pacientů mělo vzestup
hladin prolaktinu > 100 μg/l.
2. Na základě posunů nad klinicky významné koncentrace (převzato podle kritérií “National
Institutes of Health”) nebo zvýšení > 20 mmHg pro systolický tlak nebo > 10 mmHg pro
diastolický tlak kdykoliv v průběhu dvou akutních (3-6 týdnů) placebem kontrolovaných
klinických studií u dětí a dospívajících.
3. Poznámka: Frekvence odpovídá frekvenci u dospělých, ale může být spojena s jinými klinickými
důsledky u dětí a dospívajících ve srovnání s dospělými.
4. Viz bod 5.1.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky
Hlášené příznaky předávkování odpovídají vystupňovanému známému farmakologickému účinku
léčivé látky, tj. ospalost a útlum, tachykardie, hypotenze a anticholinergní účinky.

Předávkování může vyvolat prodloužení intervalu QT, křeče, status epilepticus, rhabdomyolýzu,
respirační depresi, retenci moči, zmatenost, delirium a/nebo agitovanost, kóma a úmrtí. Riziko účinků
předávkování může být vyšší u pacientů se závažným kardiovaskulárním onemocněním v anamnéze.
(viz bod 4.4 Ortostatická hypotenze).

Léčba předávkování
Neexistuje specifické antidotum pro kvetiapin. V případě těžké intoxikace je třeba zvážit možnost
současné intoxikace několika látkami a doporučuje se léčba na jednotce intenzivní péče, včetně
zajištění průchodnosti dýchacích cest, zabezpečení dostatečné ventilace a přísunu kyslíku, a dále
sledování a podpora kardiovaskulárního systému.

Podle literárních zdrojů mohou být agitovaní pacienti v deliriu a s jasným cholinergním syndromem
léčeni fyzostigminem 1-2 mg (za kontinuálního monitorování EKG). Nejde o standardně
doporučovanou léčbu vzhledem k potenciálně negativnímu vlivu fyzostigminu na vedení převodního
systému srdce. Fyzostigmin lze použít, pokud nejsou přítomny odchylky EKG. Fyzostigmin nelze
použít v případě arytmie, jakéhokoliv srdeční blokády nebo rozšíření komplexu QRS.

Přestože nebyla zkoumána prevence absorpce při předávkování, lze při značném předávkování
indikovat výplach žaludku, pokud možno do jedné hodiny po předávkování, a lze uvažovat o podání
aktivního uhlí.

Refrakterní hypotenzi v případech předávkování kvetiapinem je třeba léčit vhodným způsobem, např.
intravenózním podáním tekutin a/nebo sympatomimetik. Nejsou vhodné adrenalin a dopamin, neboť
stimulace beta receptorů může zhoršovat hypotenzi při současné blokádě alfa receptorů kvetiapinem.

Přísný lékařský dohled a sledování musí pokračovat až do úplného zotavení.

V případě předávkování kvetiapinem v lékové formě s prodlouženým uvolňováním dochází ve
srovnání s předávkováním IR quetiapinem ke zpoždění vrcholné sedace a vrcholového pulsu a
prodloužení zotavení.

V případě předávkování kvetiapinem v lékové formě s prodlouženým uvolňováním byla hlášena
tvorba bezoárů v žaludku a doporučuje se provést vhodné diagnostické zobrazení za účelem správné
péče o pacienta. Rutinní výplach žaludku nemusí být při odstranění bezoáru úspěšný z důvodu
gumovité, lepkavé konzistence jeho hmoty.
V některých případech bylo úspěšně provedeno endoskopické odstranění farmakobezoáru.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antipsychotika, diazepiny, oxazepiny a thiazepiny
ATC kód: N05A H04

Mechanismus účinku:
Kvetiapin je atypické antipsychotikum. Kvetiapin a norkvetiapin, aktivní metabolit kvetiapinu v
lidské plazmě, interagují s celou řadou receptorů pro neurotransmitery.

Kvetiapin a norkvetiapin antagonizují serotoninové (5HT2) a dopaminové D1 a D2 receptory. Na
podkladě interakce s těmito receptory v mozku jsou vysvětlovány klinické antipsychotické vlastnosti
kvetiapinu. Slabé extrapyramidové nežádoucí účinky (EPS) ve srovnání s typickými antipsychotiky
jsou připisovány kombinaci receptorového antagonismu s vyšší selektivitou pro 5HT2 oproti D2.
Kvetiapin a norkvetiapin nemají významnou afinitu k benzodiazepinovým receptorům, ale mají
vysokou afinitu k histaminovým a adrenergním alfa-1 receptorům a střední afinitu k adrenergním
alfa-2 receptorům. Kvetiapin nemá žádnou nebo má jen nízkou afinitu k muskarinovým receptorům,
zatímco norkvetiapin má střední až vysokou afinitu k několika muskarinovým receptorům, což může
vysvětlovat anticholinergní (muskarinové) účinky. Inbibice NET (norepinephrine transporter - NET)
norkvetiapinem a částečný agonismus na 5HT1A receptoru může přispívat k terapeutické účinnosti
kvetiapinu jako antidepresiva.

Farmakodynamické účinky:
Kvetiapin prokázal účinek ve zkouškách, které se používají k testování antipsychotického účinku, jako
je podmíněná vyhýbací odpověď. Kvetiapin potlačuje též účinky dopaminových agonistů, což bylo
prokázáno na základě behaviorálních hodnocení a elektrofyziologických měření. Kvetiapin zvyšuje
koncentraci dopaminových metabolitů, což je neurochemický ukazatel blokády D2 receptorů.

V předklinických testech zaměřených na predikci EPS měl kvetiapin profil atypického antipsychotika,
který se liší od profilu typických antipsychotik. Po dlouhodobém podávání kvetiapinu nevzniká
hypersenzitivita dopaminových D2 receptorů. Při užití dávek dostatečně blokujících D2 receptory
dochází jen k málo vyjádřené katalepsii. Kvetiapin má při dlouhodobém podávání selektivní účinek na
limbický systém tím, že vyvolává depolarizační blokádu mesolimbických neuronů, ale nikoliv
nigrostriatálních dopaminových neuronů. Po akutním a chronickém podávání opicím rodu Cebus po
předchozí senzibilizaci haloperidolem nebo bez senzibilizace vykazuje kvetiapin minimální
pohotovost k dystonickým reakcím (viz bod 4.8).

Klinická účinnost:
Schizofrenie
Účinnost kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním při léčbě pacientů, kteří splňovali kritéria DSM-IV
pro schizofrenii, byla prokázána v klinické studii kontrolované placebem trvající 6 týdnů, a dále v
klinické “switch” studii kontrolované aktivní léčbou (kvetiapin s okamžitým uvolňováním – kvetiapin
s prodlouženým uvolňováním) u ambulantních pacientů se stabilizovanou schizofrenií.

Primárním cílovým parametrem v placebem kontrolované klinické studii byla změna celkového skóre
ve škále PANSS mezi výchozí a konečnou hodnotou. Kvetiapin s prodlouženým uvolňováním v
dávkách 400 mg denně, 600 mg denně a 800 mg denně prokázal statisticky významné zlepšení
psychotických symptomů ve srovnání s placebem. Účinek po dávkách 600 mg a 800 mg byl větší než
po dávce 400 mg.

V 6týdenní “switch” studii kontrolované aktivní léčbou bylo primárním cílovým parametrem účinnosti
zjistit podíl pacientů, kde nebylo dosaženo účinku, tj. pacientů, kteří přerušili léčbu v důsledku
neúčinnosti léčby nebo jejichž skóre ve škále PANSS se zvýšilo o 20 % a více od randomizace do
kterékoliv návštěvy. U pacientů stabilizovaných na 400 mg až 800 mg kvetiapinu s okamžitým
uvolňováním denně byla účinnost zachována i po převedení na ekvivalentní denní dávku kvetiapinu
s prodlouženým uvolňováním podávanou jednou denně.

V dlouhodobé studii u pacientů se stabilní schizofrenií, kterým byla podávána udržovací dávka
kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním po dobu 16 týdnů, byl kvetiapin s prodlouženým
uvolňováním účinnější než placebo při hodnocení prevence relapsů. Odhadované riziko relapsu po
šesti měsících léčby bylo 14,3 % ve skupině užívající kvetiapin s prodlouženým uvolňováním a
68,2 % ve skupině užívající placebo. Průměrná podávaná dávka byla 669 mg. S léčbou kvetiapinem
s prodlouženým uvolňováním po dobu až 9 měsíců (medián 7 měsíců) nebyla spojena žádná další

bezpečnostní rizika. Zejména se jedná o nežádoucí účinky EPS a nárůst tělesné hmotnosti, které
neměly rostoucí tendenci s prodloužením léčby kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním.

Bipolární porucha
Kvetiapin v monoterapii vykázal vyšší účinnost než placebo ve snížení manických symptomů ve 3. a
12. týdnu ve dvou klinických studiích při léčbě středně závažných až závažných manických epizod.
Významná účinnost kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním byla dále demonstrována ve srovnání s
placebem v další 3týdenní studii. Kvetiapin s prodlouženým uvolňováním byl podáván v dávkovém
rozmezí 400 až 800 mg/den a průměrná dávka byla asi 600 mg/den. Údaje o podávání kvetiapinu v
kombinaci s divalproexem nebo lithiem u akutní středně závažné až závažné manické epizody v 3. a 6.
týdnu jsou omezené, avšak kombinovaná léčba byla dobře tolerována. Údaje ukazují na aditivní
účinek 3. týden léčby. Druhá studie nepotvrdila aditivní účinek 6. týden léčby.

V klinické studii u pacientů s depresivní epizodou u bipolární poruchy I nebo II prokázal kvetiapin
s prodlouženým uvolňováním 300 mg/den vyšší účinnost než placebo ve snížení celkového skóre
podle MADRS.

Ve 4 klinických studiích o délce 8 týdnů, které zahrnovaly pacienty se středně těžkou až těžkou
depresivní epizodou (bipolární porucha I a II) byl kvetiapin s okamžitým uvolňováním v dávkách a 600 mg/den významně účinnější než placebo v parametrech: průměrné zlepšení skóre MADRS a v
odpovědi definované jako alespoň 50% zlepšení celkového skóre MADRS oproti výchozí hodnotě.
Nebyl pozorován rozdíl ve velikosti účinku kvetiapinu s okamžitým uvolňováním v dávce 600 mg/den
oproti dávce 300 mg/den.

V klinických studiích, které byly pokračováním dvou předešlých studií u pacientů s depresivní
epizodou, kteří reagovali na podávání kvetiapinu s okamžitým uvolňováním v dávce 300 mg nebo mg, byla prokázána dlouhodobá účinnost kvetiapinu na depresivní symptomy, nikoliv však na
manické symptomy.

Ve dvou klinických studiích zaměřených na prevenci rekurence byl hodnocen kvetiapin v kombinaci
se stabilizátory nálady u pacientů s manickou, depresivní nebo smíšenou epizodou. Kombinace s
kvetiapinem byla superiorní k monoterapii stabilizátory nálady v prodloužení času do rekurence
jakékoliv příhody nálady (manické, smíšené nebo depresivní). Kvetiapin byl podáván dvakrát denně v
celkové dávce 400 mg až 800 mg v kombinaci s lithiem nebo valproátem.

V 6týdenní randomizované studii lithia a kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním v porovnání s
placebem a kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním u dospělých pacientů s akutní mánií byl rozdíl
střední hodnoty zlepšení YMRS mezi skupinou s přidaným lithiem a skupinou s přidaným placebem
2,8 bodu a rozdíl v % respondérů (odpověď definována jako 50% zlepšení v porovnání s výchozími
hodnotami YMRS) činil 11 % (79 % ve skupině s přidaným lithiem oproti 68 % ve skupině s
přidaným placebem).

V jedné dlouhodobé studii (až 2 roky léčby) hodnotící prevenci rekurence u pacientů s manickou,
depresivní nebo smíšenou epizodou byl kvetiapin superiorní k placebu v prodloužení doby do objevení
se jakékoliv epizody (manické, smíšené nebo depresivní) u pacientů s bipolární poruchou typu I. Počet
pacientů s výskytem epizody byl ve skupině s kvetiapinem 91(22,5 %), ve skupině s placebem (51,5 %) a ve skupině s lithiem 95 (26,1 %). Nezdá se, že by převod na lithium ve srovnání
s pokračující léčbou kvetiapinem u pacientů, kteří reagovali na kvetiapin, byl spojen s delší dobou do
rekurence příhod nálady.

Depresivní epizody spojené s depresivní nemocí (MDD)
Ve dvou krátkodobých (6týdenní) klinických studiích byli zařazeni pacienti, kteří neodpovídali
adekvátně na alespoň jednu antidepresivní léčbu. Kvetiapin podávaný v dávkách 150 mg a 300 mg
jako doplněk ke stávající antidepresivní léčbě (amitriptylin, bupropion, citalopram, duloxetin,

escitalopram, fluoxetin, paroxetin, sertralin nebo venlafaxin) prokázal vyšší účinnost než samotná
léčba antidepresivy ve snižování symptomů deprese měřenou jako zlepšení celkového skóre podle
MADRS (průměrná změna měřená metodou nejmenších čtverců oproti placebu byla 2-3,3 bodu).

Dlouhodobá účinnost a bezpečnost u pacientů s depresivní poruchou (MDD) nebyla v uspořádání
přídavné léčby hodnocena, avšak u dospělých pacientů byla hodnocena dlouhodobá účinnost a
bezpečnost v monoterapii (viz níže).

Následující studie byly provedeny s kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním v monoterapii, avšak
kvetiapin s prodlouženým uvolňováním je indikován k použití pouze jako přídatná léčba.

Ve třech ze čtyř krátkodobých (až 8 týdnů) klinických studií s kvetiapinem s prodlouženým
uvolňováním v monoterapii u pacientů s depresivní poruchou prokázal kvetiapin s prodlouženým
uvolňováním 50 mg, 150 mg a 300 mg/den vyšší účinnost než placebo ve snižování depresivních
symptomů měřených jako zlepšení celkového skóre u pacientů s depresivní poruchou ve škále podle
Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) (průměrná změna měřená metodou
nejmenších čtverců oproti placebu byla 2-4 body).

V klinické studii zaměřené na prevenci relapsu v monoterapii byli pacienti s depresivní epizodou
stabilizováni v otevřené fázi studie kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním po dobu alespoň týdnů a dále randomizováni do skupiny, které byl podáván kvetiapin s prodlouženým uvolňováním
jednou denně nebo placebo po dobu až 52 týdnů. Průměrná dávka kvetiapinu s prodlouženým
uvolňováním v průběhu randomizované fáze studie byla 177 mg/den. Výskyt relapsu byl 14,2 % u
pacientů léčených kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním a 34,4 % u pacientů, kterým bylo
podáváno placebo.

V krátkodobé 9týdenní studii s flexibilním dávkováním kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním v
rozmezí 50 mg až 300 mg denně u starších pacientů (66 až 89 let) s MDD bez demence denně vykázal
vyšší účinnost než placebo ve snižování depresivních symptomů podle celkového zlepšení skóre ve
škále MADRS (průměrná změna LS oproti placebu –7,54). V této studii dostávali pacienti
randomizovaní do skupiny kvetiapin s prodlouženým uvolňováním 50 mg/den 1. až 3. den, dávka
mohla být zvýšena na 100 mg/den 4. den, 150 mg/den 8. den a až na 300 mg/den v závislosti na
klinické odpovědi a snášenlivosti. Průměrná dávka kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním byla mg/den. Snášenlivost kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním jednou denně, až na výskyt
extrapyramidových symptomů (viz bod 4.8 a „Klinická bezpečnost“ níže), u starších pacientů byla
srovnatelná se snášenlivostí pozorovanou u dospělých (18-65 let). Podíl pacientů starších než 75 let
byl 19 %.

Klinická bezpečnost:
V krátkodobých placebem kontrolovaných klinických studiích schizofrenie a bipolární mánie byl
celkový výskyt extrapyramidových symptomů obdobný jako u placeba (schizofrenie: 7,8 % pro
kvetiapin a 8,0 % pro placebo; bipolární mánie: 11,2 % pro kvetiapin a 11,4 % pro placebo). Vyšší
frekvence extrapyramidových příznaků byla pozorována u pacientů léčených kvetiapinem ve srovnání
s těmi, kterým bylo podáváno placebo v krátkodobých placebem kontrolovaných klinických studiích u
MDD a bipolární deprese. V krátkodobých placebem kontrolovaných studiích bipolární deprese byl
celkový výskyt extrapyramidových symptomů 8,9 % pro kvetiapin ve srovnání s 3,8 % pro placebo.
V krátkodobých placebem kontrolovaných klinických studiích u depresivní poruchy v monoterapii byl
celkový výskyt extrapyramidových symptomů 5,4 % pro kvetiapin s prodlouženým uvolňováním a 3,% pro placebo. V krátkodobé placebem kontrolované klinické studii v monoterapii u starších pacientů
s depresivní poruchou byl celkový výskyt extrapyramidových symptomů 9,0 % pro kvetiapin
s prodlouženým uvolňováním a 2,3 % pro placebo. Jak u bipolární deprese, tak u MDD nepřekročil
výskyt jednotlivých nežádoucích příhod (např. akathisie, extrapyramidová porucha, třes, dyskineze,
dystonie, neklid, mimovolní svalové kontrakce, psychomotorická hyperaktivita a svalová ztuhlost)
% v kterékoliv léčebné skupině.


V krátkodobých placebem kontrolovaných klinických studiích s fixovanými dávkami (50 mg/den až
800 mg/den) (délka trvání od 3 do 8 týdnů) byl průměrný nárůst tělesné hmotnosti u pacientů léčených
kvetiapinem v rozmezí od 0,8 kg u denní dávky 50 mg do 1,4 kg u denní dávky 600 mg (s menším
nárůstem tělesné hmotnosti u 800 mg denně) ve srovnání s 0,2 kg pro placebo. Podíl pacientů léčených
kvetiapinem, u kterých došlo ke zvýšení tělesné hmotnosti o ≥ 7 %, byl v rozmezí od 5,3 % u denní
dávky 50 mg do 15,5 % u denní dávky 400 mg (s nižším přírůstkem pro 600mg a 800mg denní dávky)
ve srovnání s 3,7 % pacientů, kterým bylo podáváno placebo.

V 6týdenní randomizované studii s lithiem v kombinaci s kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním
vs placebo v kombinaci s kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním u dospělých pacientů s akutní
mánií se prokázalo, že kombinace kvetiapin s prodlouženým uvolňováním a lithium vede k častějším
nežádoucím účinkům (63 % vs 48 % u kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním v kombinaci s
placebem). Výsledky hodnocení bezpečnosti ukazují na vyšší výskyt extrapyramidových symptomů,
hlášených u 16,8 % pacientů ve skupině s přidaným lithiem a u 6,6 % pacientů ve skupině s přidaným
placebem. Většinou šlo o třes, hlášený u 15,6 % pacientů ve skupině s přidaným lithiem a u 4,9 % ve
skupině s přidaným placebem. Výskyt somnolence byl vyšší ve skupině s kvetiapinem s prodlouženým
uvolňováním v kombinaci s lithiem (12,7 %) ve srovnání se skupinou s kvetiapinem s prodlouženým
uvolňováním v kombinaci s placebem (5,5 %). Větší podíl pacientů (8,0 %) léčených ve skupině
s přidaným lithiem dále zaznamenal nárůst tělesné hmotnosti (≥ 7 %) na konci léčby ve srovnání se
skupinu s přidaným placebem (4,7 %).

Dlouhodobější klinické studie k prevenci relapsu (v rozmezí od 4 do 36 týdnů) zahrnovaly otevřenou
fázi studie, v průběhu které byl pacientům podáván kvetiapin, následovanou randomizovanou fází,
v průběhu které byli pacienti randomizováni do větve s kvetiapinem nebo placebem. U pacientů, kteří
byli randomizováni do větve s kvetiapinem, byl průměrný nárůst tělesné hmotnosti v průběhu otevřené
fáze 2,56 kg resp. 3,22 kg 48. týden randomizované fáze ve srovnání s tělesnou hmotností v otevřené
fázi. U pacientů, kteří byli randomizováni do větve s placebem, byl průměrný nárůst tělesné hmotnosti
v průběhu otevřené fáze 2,39 kg resp. 0,89 kg 48. týden randomizované fáze ve srovnání s tělesnou
hmotností v otevřené fázi.

V placebem kontrolovaných klinických studiích u starších pacientů s psychózou podmíněnou demencí
nebyl výskyt cerebrovaskulární nežádoucích příhod na 100 pacientoroků vyšší u pacientů léčených
kvetiapinem ve srovnání s pacienty, kterým bylo podáváno placebo.

Ve všech krátkodobých placebem kontrolovaných klinických studiích v monoterapii u pacientů s
výchozí hodnotou počtu neutrofilů ≥ 1,5 x 109/l, byl výskyt alespoň jednoho měření < 1,5 x 109/l
1,9 % u pacientů léčených kvetiapinem v porovnání s 1,5 % u pacientů na placebu. Výskyt měření
> 0,5 až < 1,0 x 109/l byl stejný u pacientů léčených kvetiapinem jako u pacientů, kterým bylo
podáváno placebo (0,2 %). V placebem kontrolovaných otevřených klinických studiích s aktivním
komparátorem u pacientů s výchozí hodnotou počtu neutrofilů ≥ 1,5 x 109/l, byl výskyt alespoň
jednoho měření < 1,5 x 109/l 2,9 % a výskyt měření < 0,5 x 109/l 0,21 % u pacientů léčených
kvetiapinem.

Léčba kvetiapinem je spojena se snížením hladin hormonů štítné žlázy závislým na podávané dávce.
Výskyt posunu TSH byl u kvetiapinu 3,2 % a u placeba 2,7 %. Výskyt reciprokého klinicky
významného posunu hladin T3 nebo T4 a TSH v těchto klinických studiích byl vzácný a pozorované
změny hladin hormonů štítné žlázy nebyly spojeny s klinickou symptomatologií
hypothyreoidismu.Snížení hladin celkového a volného T4 bylo maximální v průběhu prvních 6 týdnů
léčby kvetiapinem, vez dalšího snižování v průběhu dlouhodobé léčby. Přibližně 2/3 ze všech případů
vedlo přerušení léčby kvetiapinem ke zrušení vlivu na celkový a volný T4 bez ohledu na délku léčby.

Katarakta/zákal oční čočky

V klinických studiích hodnotících kataraktogenní potenciál kvetiapinu (200-800 mg/den)
vs risperidonu (2-8 mg) u pacientů se schizofrenií nebo schizoafektivní poruchou, nebyl podíl pacientů
se zvýšeným stupněm zákalu oční čočky vyšší u kvetiapinu (4%) ve srovnání s risperidonem (10%) u
pacientů, kteří byli vystaveni léčbě alespoň 21 měsíců.

Pediatrická populace

Klinická účinnost
Účinnost a bezpečnost kvetiapinu byla studována ve 3týdenní placebem kontrolované studii při léčbě
mánie (n = 284 pacientů z USA ve věku 10 až 17 let). Asi 45 % populace pacientů mělo další
diagnózu ADHD. Dále byla provedena 6týdenní placebem kontrolovaná studie u pacientů se
schizofrenií (n = 222, věk 13 až 17 let). Z obou studií byli vyřazeni pacienti, kteří neodpovídali na
kvetiapin. Léčba kvetiapinem byla zahájena dávkou 50 mg/den, druhý den zvýšena na 100 mg/den a
dále byla dávka titrována na cílovou dávku (mánie 400-600 mg/den; schizofrenie 400-800 mg/den)
vzestupně po 100 mg/den a podávána ve dvou nebo třech rozdělených denních dávkách.

Ve studii s mánií byl rozdíl průměrné změny zjištěný metodou nejmenších čtverců od bazální hodnoty
v celkovém skóre YMRS (aktivní léčba minus placebo) -5,21 pro kvetiapin 400 mg/den a -6,56 pro
kvetiapin 600 mg/den. Podíl pacientů odpovídajících na léčbu (zlepšení YMRS ≥ 50 %) byl 64 % pro
kvetiapin 400 mg/den, 58 % pro 600 mg/den a 37 % pro placebo.

Ve studii se schizofrenií byl rozdíl průměrné změny zjištěný metodou nejmenších čtverců od bazální
hodnoty v celkovém skóre PANSS (aktivní léčba minus placebo) - 8,16 pro kvetiapin 400 mg/den a
- 9,29 pro kvetiapin 800 mg/den. Ani režim s nízkou dávkou (400 mg/den), ani vysokou dávkou
kvetiapinu nebyl superiorní k placebu s ohledem na podíl pacientů, kteří dosáhli odpovědi definované
jako pokles o ≥ 30 % oproti bazální hodnotě v celkovém skóre PANNS. Vyšší dávky měly za následek
číselně nižší podíl odpovídajících na léčbu jak u mánie, tak u schizofrenie.

Ve třetí krátkodobé placebem kontrolované klinické studii nebyl u dětí a dospívajících (10-17 let)
s bipolární depresí prokázán účinek kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním v monoterapii.

Nejsou k dispozici data o udržovací léčbě či o prevenci rekurence v této věkové kategorii.

Klinická bezpečnost
V krátkodobých pediatrických studiích s kvetiapinem popsaných výše byla frekvence EPS 12,9 % pro
kvetiapin a 5,3 % pro placebo ve studii u schizofrenie, 3,6 % pro kvetiapin a 1,1 % pro placebo ve
studii u bipolární mánie a 1,1 % kvetapin a 0 % pro placebo ve studii s bipolární depresí. Frekvence
zvýšení tělesné hmotnosti o ≥ 7 % ve srovnání s výchozí tělesnou hmotností byla 17 % u aktivní léčby
vs 2,5 % ve skupině s placebem ve studiích se schizofrenií a bipolární mánií a 13,7 % u aktivní léčby
vs 6,8 % u placeba ve studii s bipolární depresí. Výskyt sebevražedných příhod pro aktivní vs
placebovou větev byl 1,4 % vs 1,3 % ve studii se schizofrenií, 1,0 % vs 0 % ve studii s bipolární mánií
a 1,1 % oproti 0 % ve studii s bipolární depresí. Během následné prodloužené sledovací fáze studie s
bipolární depresí se vyskytly dva případy sebevražedných příhod u dvou pacientů, z toho jeden v té
době užíval kvetiapin.

Dlouhodobá bezpečnost
26týdenní otevřené fáze akutních studií (n = 380 pacientů) s kvetiapinem dávkovaným flexibilně v
rozmezí 400-800 mg/den poskytly další bezpečnostní informace. U dětí a dospívajících byl hlášen
vzestup krevního tlaku; zvýšená chuť k jídlu, extrapyramidové symptomy a zvýšení sérových hladin
prolaktinu bylo hlášeno s vyšší frekvencí u dětí a dospívajících než u dospělých (viz body 4.4 a 4.8).
Po korekci na normální růst v průběhu delší doby, byl vzestup alespoň 0,5 standardní odchylky od
bazální hodnoty "Body Mass Index" (BMI) pokládán za klinicky významnou změnu; 18,3 % pacientů
léčených kvetiapinem po dobu alespoň 26 týdnů splnilo toto kritérium.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce:
Kvetiapin se po perorálním podání přípravku dobře vstřebává. Maximální plazmatické koncentrace
kvetiapinu a norkvetiapinu je po podání kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním dosaženo přibližně
za 6 hodin (Tmax). Maximální molární koncentrace aktivního metabolitu norkvetiapinu v ustáleném
stavu dosahují 35 % koncentrací kvetiapinu.

Farmakokinetika kvetiapinu a norkvetiapinu je lineární a přímo úměrná podané dávce pro dávky až
800 mg jednou denně. Plocha pod křivkou (AUC) pro kvetiapin s prodlouženým uvolňováním
podávaný jednou denně je srovnatelná s příslušnými údaji pro kvetiapin s okamžitým uvolňováním
podávaný dvakrát denně, avšak maximální plazmatická koncentrace (Cmax) je v ustáleném stavu o
13 % nižší. Srovnáním koncentrací norkvetiapinu, kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním a
kvetiapinu s okamžitým uvolňováním bylo zjištěno, že AUC norkvetiapinu je o 18 % nižší.

Ve studii zkoumající vliv složení stravy na biologickou dostupnost kvetiapinu bylo zjištěno, že potrava
s vysokým obsahem tuku statisticky významně zvyšuje Cmax a AUC kvetiapinu s prodluženým
uvolňováním, tj. o 50 %, resp. 20 %. Není možné vyloučit, že potrava s vysokým obsahem tuku může
mít na biodostupnost kvetiapinu ještě vyšší vliv. Lehká strava neměla významný vliv na Cmax ani
AUC kvetiapinu. Kvetiapin s prodlouženým uvolňováním se doporučuje podávat jednou denně mimo
jídlo.

Distribuce:
Kvetiapin se asi z 83 % váže na plazmatické bílkoviny.

Biotransformace:
Kvetiapin je intenzivně metabolizován v játrech, po podání radioaktivně značeného kvetiapinu bylo v
moči nebo stolici nalezeno méně než 5 % látky v nezměněné formě.

Výzkumy prováděné in vitro ukázaly, že hlavním enzymem, který se podílí na metabolismu
kvetiapinu zprostředkovaném cytochromem P450, je CYP3A4. Norkvetiapin je primárně tvořen a
eliminován cestou CYP3A4.

Kvetiapin a několik jeho metabolitů (včetně norkvetiapinu) jsou slabými inhibitory lidského
cytochromu P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 a 3A4 in vitro, ale pouze v koncentracích 5-50krát vyšších
než jsou koncentrace dosahované u člověka při dávkování 300 až 800 mg/den. Na základě těchto
výsledků in vitro se zdá nepravděpodobné, že by současné podávání kvetiapinu a jiných léčiv vedlo ke
klinicky významné lékové inhibici metabolismu druhého léku zprostředkovaného cytochromem P450.
Z výsledků studií na zvířatech vyplývá, že kvetiapin může indukovat enzymy cytochromu P450, avšak
ve specifické interakční studii u psychotických pacientů nebylo po podání kvetiapinu zjištěno zvýšení
aktivity cytochromu P450.

Eliminace:
Poločas eliminace kvetiapinu je asi 7 hodin a norkvetiapinu asi 12 hodin. Přibližně 73 % radioaktivně
značené látky se vyloučí močí a 21 % stolicí. V moči nebo stolici je možno nalézt méně než 5 %
původní látky v nezměněné formě. Průměrná molární frakce dávky volného kvetiapinu a aktivního
metabolitu v plazmě norkvetiapinu vyloučená do moči je méně než 5 %.

Zvláštní populace

Pohlaví:
Farmakokinetika kvetiapinu je stejná u mužů i u žen.

Starší pacienti:

Průměrná clearance kvetiapinu u starších pacientů je asi o 30-50 % nižší než u pacientů ve věku 18-let.

Porucha funkce ledvin:
U osob s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min/1,73 m2) je průměrná
clearance kvetiapinu asi o 25 % nižší, ale individuální hodnoty clearance mohou být v rozmezí hodnot
zdravých jedinců.

Porucha funkce jater
Průměrná plazmatická clearance kvetiapinu se snižuje o přibližně 25 % u osob se známou poruchou
funkce jater (stabilizovaná alkoholická cirhóza). Vzhledem k tomu, že kvetiapin je metabolizován
převážně v játrech, lze očekávat zvýšení plazmatických hladin léčiva u pacientů s poruchou funkce
jater. U těchto pacientů je nutné snížit dávku (viz bod 4.2).

Pediatrická populace

Farmakokinetické údaje byly získány od 9 dětí ve věku 10-12 let a 12 dospívajících, kteří byli na
udržovací léčbě 400 mg kvetiapinu dvakrát denně. V rovnovážném stavu byly dávkově normalizované
plazmatické koncentrace mateřské látky kvetiapinu u dětí a dospívajících (10-17 let) všeobecně
podobné jako u dospělých, ačkoliv Cmax byla u dětí při horní hranici rozmezí pozorovaného u
dospělých. AUC a Cmax aktivního metabolitu, norkvetiapinu byly vyšší, asi o 62 %, resp. 49 % u dětí
(10-12 let) a o 28 %, resp. 14 % u dospívajících (13-17 let) ve srovnání s dospělými.

Nejsou dostupné údaje pro kvetiapin s prodlouženým uvolňováním u dětí a dospívajících.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V sérii studií na genotoxicitu v podmínkách in vitro a in vivo nebyly zjištěny genotoxické vlastnosti. U
laboratorních zvířat byly zjištěny následující odchylky v dávkách, které jsou klinicky relevantní. Tyto
odchylky nebyly dosud potvrzeny v dlouhodobých klinických studiích:

U laboratorních potkanů byla zjištěna pigmentová depozita ve štítné žláze, u opic rodu Cynomolgus
byla pozorována hypertrofie folikulárních buněk štítné žlázy, snížení koncentrace T3 v plazmě,
snížená koncentrace hemoglobinu a snížení počtu bílých a červených krvinek. U psů byla pozorována
změna opacity oční čočky a katarakta. (katarakta/zákal oční čočky viz bod 5.1).

Ve studii na embryofetální toxicitu u králíků byl zvýšen výskyt karpální/tarzální flexury u plodů.
Tento účinek se objevil v přítomnosti zjevných účinků na samici, jako je snížený přírůstek tělesné
hmotnosti. Tyto účinky byly pozorovatelné při hodnotách expozice samice podobné nebo mírně vyšší
než je expozice dosahovaná u lidí při maximální terapeutické dávce. Relevance těchto nálezů pro
člověka není známa.

Ve studii fertility u laboratorních potkanů byla pozorována hraničně snížená samčí fertilita a falešná
březost, prodloužené období diestru, prodloužený nekoitální interval a snížení frekvence březosti. Tyto
účinky jsou dávány do souvislosti se zvýšenými hladinami prolaktinuu a nejsou přímo relevantní
situaci u lidí, neboť existují mezidruhové rozdíly v hormonální kontrole reprodukce.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
Hypromelóza
Mikrokrystalická celulóza
Natrium-citrát

Magnesium-stearát

Potah tablety:
Oxid titaničitý (E171)
Hypromelóza
Makrogol Polysorbát Žlutý oxid železitý (E172) (pouze pro síly 200 mg a 300 mg)
Červený oxid železitý (E172) (pouze pro síly 200 mg a 300 mg)
Černý oxid železitý (E172) (pouze pro sílu 300 mg)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se

6.3 Doba použitelnosti

Blistry (Aluminium)
roky

HDPE lahvička
roky.
Přípravek by měl být spotřebován během 60 dnů po prvním otevření HDPE lahvičky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/PVDC – Al blistry
Balení 10, 20, 30, 50, 50 x 1 (perforovaný blistr s jednotkovou dávkou) (nemocniční balení), (kalendářní balení), 60, 90, 100 tablet nebo 100 x 1 tableta (perforovaný jednodávkový blistr).

Bílé neprůhledné HDPE lahvičky o objemu 50 ml nebo 75 ml s bílým neprůhledným PP dětským
bezpečnostním uzávěrem s vysoušedlem.
Balení 60 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o., Radlická 3185/1c, 150 00 Praha 5, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA


Quetiapin Teva 200 mg Retard: 68/051/12-C
Quetiapin Teva 300 mg Retard: 68/052/12-C
Quetiapin Teva 400 mg Retard: 68/053/12-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 25. 1. Datum posledního prodloužení registrace: 24. 3.
10. DATUM REVIZE TEXTU

30. 8.