QUESTAX PROLONG - souhrn údajů a příbalový leták

/ Sp. zn. sukls

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Questax Prolong 50 mg tablety s prodlouženým uvolňováním
Questax Prolong 150 mg tablety s prodlouženým uvolňováním
Questax Prolong 200 mg tablety s prodlouženým uvolňováním
Questax Prolong 300 mg tablety s prodlouženým uvolňováním
Questax Prolong 400 mg tablety s prodlouženým uvolňováním

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Questax Prolong 50 mg obsahuje quetiapinum 50 mg (jako quetiapini fumaras)
Pomocná látka se známým účinkem: 14 mg laktózy v jedné tabletě

Questax Prolong 150 mg obsahuje quetiapinum 150 mg (jako quetiapini fumaras)
Pomocná látka se známým účinkem: 42 mg laktózy v jedné tabletě

Questax Prolong 200 mg obsahuje quetiapinum 200 mg (jako quetiapini fumaras)
Pomocná látka se známým účinkem: 56 mg laktózy v jedné tabletě

Questax Prolong 300 mg obsahuje quetiapinum 300 mg (jako quetiapini fumaras)
Pomocná látka se známým účinkem: 85 mg laktózy v jedné tabletě

Questax Prolong 400 mg obsahuje quetiapinum 400 mg (jako quetiapini fumaras)
Pomocná látka se známým účinkem: 113 mg laktózy v jedné tabletě

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta s prodlouženým uvolňováním

50 mg: bílé až téměř bílé, kulaté bikonvexní tablety s vyraženým „50“ na jedné straně, 7,1 mm v průměru
a tloušťce 3,2 mm.

150 mg: bílé až téměř bílé, podlouhlé bikonvexní tablety s vyraženým „150“ na jedné straně, délce 13,mm, šířce 6,6 mm a tloušťce 4,2 mm.

200 mg: bílé až téměř bílé, podlouhlé bikonvexní tablety s vyraženým „200“ na jedné straně, délce 15,mm, šířce 7,7 mm a tloušťce 4,8 mm.

300 mg: bílé až téměř bílé, podlouhlé bikonvexní tablety s vyraženým „300“ na jedné straně, délce 18,mm, šířce 8,2 mm a tloušťce 5,4 mm.

/ 400 mg: bílé až téměř bílé, oválné bikonvexní tablety s vyraženým „400“ na jedné straně, délce 20,7 mm,
šířce 10,2 mm a tloušťce 6,3 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Questax Prolong je indikován:
• k léčbě schizofrenie
• k léčbě bipolární poruchy
o k léčbě středně těžkých až těžkých manických epizod u bipolární poruchy
o k léčbě závažných depresivních epizod u bipolární poruchy
o k prevenci rekurence u pacientů s bipolární poruchou, u nichž manická nebo depresivní
epizoda odpovídala na léčbu kvetiapinem

• jako přídatná léčba těžkých depresivních epizod u pacientů s velkou depresivní poruchou (major
depressive disorder, MDD), u kterých byla suboptimální odpověď na podávání antidepresiv v
monoterapii (viz bod 5.1). Před zahájením léčby musí lékař zvážit bezpečnostní profil kvetiapinu
(viz bod 4.4).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Pro různé indikace existují různá dávkovací schémata. Je třeba zajistit, aby pacient obdržel jasnou
informaci o správném dávkování pro své onemocnění

Dospělí:

Léčba schizofrenie a středně těžkých až těžkých manických epizod u bipolární poruchy
Přípravek Questax Prolong se podává alespoň jednu hodinu před jídlem. Celková denní dávka na začátku
léčby je 300 mg první den a 600 mg druhý den. Doporučená denní dávka je 600 mg, avšak v klinicky
odůvodněných případech lze dávku zvýšit na 800 mg denně. Dávku je třeba upravit v závislosti na
klinické odpovědi a individuální snášenlivosti v rozmezí 400 mg až 800 mg denně. Při udržovací léčbě
schizofrenie není třeba dávku dále upravovat.

Léčba těžkých depresivních epizod u bipolární poruchy
Přípravek Questax Prolong se podává na noc. Celková denní dávka pro první čtyři dny je 50 mg (1. den),
100 mg (2. den), 200 mg (3. den), 300 mg (4. den). Doporučená denní dávka je 300 mg. V klinických
studiích nebyl pozorován dodatečný účinek ve skupině s 600 mg ve srovnání se skupinou s 300 mg (viz
bod 5.1). Jednotliví pacienti mohou mít prospěch z dávky 600 mg. Dávky vyšší než 300 mg mají být
zahajovány lékařem, který má zkušenosti s léčbou bipolární poruchy. V případě pochybností o
snášenlivosti u jednotlivých pacientů bylo v klinických studiích prokázáno, že lze uvažovat o snížení
dávky až na minimální dávku 200 mg.

Prevence rekurence bipolární poruchy
Při prevenci rekurence manické, smíšené nebo depresivní epizody u bipolární poruchy by pacienti, kteří
odpovídali na léčbu přípravkem Questax Prolong při akutní léčbě bipolární poruchy, měli pokračovat v
léčbě se stejnou dávkou podávanou na noc. Dávka má být upravena podle klinické odezvy a snášenlivosti
/ u jednotlivých pacientů v dávkovém rozmezí 300 mg až 800 mg denně. Je důležité, aby se při udržovací
léčbě užívala nejnižší účinná dávka.

Přídatná léčba depresivních epizod u pacientů s velkou depresivní poruchou (MDD)
Přípravek Questax Prolong se podává na noc. Na počátku léčby se podává dávka 50 mg první a druhý den
a 150 mg třetí a čtvrtý den. Antidepresivní účinek byl v průběhu krátkodobého podávání jako přídatná
léčba v rámci klinického hodnocení (s přípravky obsahujícími amitriptylin, bupropion, citalopram,
duloxetin, escitalopram, fluoxetin, paroxetin, sertralin a venlafaxin – viz bod 5.1) pozorován při dávkách
150 a 300 mg/den a při dávce 50 mg/den v krátkodobých monoterapeutických studiích.
Při vyšším dávkování může být zvýšené riziko nežádoucích účinků. Lékař má zajistit, že je k léčbě
používána nejnižší účinná dávka začínající na 50 mg/den. Zvýšení dávky ze 150 mg na 300 mg/den musí
být založeno na individuálním hodnocení stavu pacienta.

Přechod z léčby kvetiapinem s okamžitým uvolňováním
K dosažení vhodnějšího dávkovacího režimu u pacientů, kteří jsou v současné době léčeni kvetiapinem s
okamžitým uvolňováním v rozdělené denní dávce, lze tyto pacienty převést na přípravek Questax Prolong
v ekvivalentní denní dávce podávané jednou denně.
Může být nezbytné dávku individuálně titrovat.

Starší pacienti
Stejně jako u jiných antipsychotik a antidepresiv je třeba zvýšené opatrnosti při podávání přípravku
Questax Prolong starším lidem, zejména při úvodní titraci dávky. Dávku přípravku Questax Prolong je
třeba zvyšovat pomaleji a celková denní terapeutická dávka má být nižší než u mladších osob. Průměrná
plazmatická clearance kvetiapinu je u starších pacientů o 30 až 50 % nižší než u mladších pacientů.
Úvodní dávka u starších pacientů má být 50 mg/den. Dávku lze zvyšovat o 50 mg/den až do dosažení
účinné dávky v závislosti na klinické odpovědi a snášenlivosti jednotlivých pacientů.
U starších pacientů s depresivní epizodou v rámci MDD je třeba zahájit dávkování na 50 mg/den 1. – 3.
den, 4. den zvýšit dávku na 100 mg/den a 8. den na 150 mg/den. Je třeba použít nejnižší účinnou dávku a
léčbu zahájit dávkou 50 mg/den. Pokud je třeba na základě individuálního hodnocení pacienta dávku
zvýšit na 300 mg/den, lze tak učinit nejdříve 22. den léčby.

Účinnost a bezpečnost nebyla hodnocena u pacientů nad 65 let s depresivní epizodou v rámci bipolární
poruchy.

Pediatrická populace

Nedoporučuje se podávat Questax Prolong dětem a dospívajícím do 18 let, neboť chybí údaje podporující
použití přípravku u této věkové kategorie. Dostupné údaje z placebem kontrolovaných klinických studií
jsou uvedeny v bodech 4.4, 4.8, 5.1 a 5.2.

Porucha funkce ledvin
Porucha funkce ledvin nevyžaduje úpravu dávkování.

Porucha funkce jater
Kvetiapin se převážně metabolizuje v játrech, a proto je třeba věnovat zvýšenou pozornost podávání
přípravku Questax Prolong pacientům s poruchou funkce jater, zejména během úvodního titrování dávky.
Pacienti se známou poruchou funkce jater mají začínat na dávce 50 mg/den. Dávku je třeba v závislosti na
klinické odpovědi a individuální snášenlivosti pacienta zvyšovat o 50 mg/den, až je dosaženo účinné
dávky.

Způsob podání
Přípravek Questax Prolong se podává jednou denně, bez jídla. Tablety se polykají celé, nesmí se dělit,
/ kousat nebo drtit.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Souběžně se nesmějí podávat inhibitory cytochromu P450 3A4, jako jsou inhibitory HIV-proteázy,
azolová antimykotika, erythromycin, klarithromycin a nefazodon (viz bod 4.5)

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Vzhledem k několika terapeutickým indikacím přípravku Questax Prolong musí být bezpečnost podávání
zvažována s ohledem na individuální diagnózu a podávanou dávku.

Dlouhodobá účinnost a bezpečnost přídatné léčby u pacientů s MDD nebyla hodnocena, avšak byla
hodnocena dlouhodobá účinnost a bezpečnost u dospělých pacientů v monoterapii (viz bod 5.1).

Pediatrická populace

Nedoporučuje se podávat kvetiapin dětem a dospívajícím do 18 let, neboť chybí údaje podporující použití
u této věkové kategorie. Klinické studie prokázaly, že vedle známého bezpečnostního profilu přípravku
identifikovaného u dospělých (viz bod 4.8) existují některé nežádoucí účinky, které se vyskytují s vyšší
frekvencí u dětí a dospívajících než u dospělých (zvýšená chuť k jídlu, zvýšené sérové koncentrace
prolaktinu, zvracení, rinitida a synkopa), nebo mohou mít různé důsledky pro děti a dospívající
(extrapyramidové příznaky a iritabilita) a jeden nežádoucí účinek nebyl dříve identifikován u dospělých
(zvýšený krevní tlak). U dětí a dospívajících byly též pozorovány změny funkce štítné žlázy.

Zároveň dosud nebyla studována dlouhodobá bezpečnost podávání kvetiapinu déle než 26 týdnů s
ohledem na růst a dospívání. Dlouhodobý vliv na kognitivní a behaviorální vývoj není znám.

Podávání kvetiapinu dětem a dospívajícím se schizofrenií a bipolární manickou poruchou v placebem
kontrolovaných klinických studiích bylo spojeno s vyšším výskytem extrapyramidových symptomů (EPS)
ve srovnání s placebem (viz bod 4.8).

Sebevražda/sebevražedné myšlenky nebo klinické zhoršení
Deprese u bipolární poruchy je spojena se zvýšeným rizikem sebevražedných myšlenek, sebepoškozování
a sebevraždy (příhod spojených se sebevraždou). Riziko přetrvává až do doby, dokud nedojde k
významnému ústupu nemoci. Protože se zlepšení nemusí projevit během několika prvních nebo dalších
týdnů léčby, měli by pacienti být pečlivě sledováni až do té doby, dokud k takovému zlepšení stavu
pacienta nedojde. Všeobecnou klinickou zkušeností je, že se riziko sebevraždy může v časných stadiích
uzdravování zvýšit.

Dále je třeba zvážit možné riziko sebevražedného chování po náhlém vysazení terapie kvetiapinem
vzhledem ke známým rizikovým faktorům nemoci samotné.

Také další psychiatrická onemocnění, u nichž je kvetiapin předepisován, mohou být doprovázena
zvýšeným rizikem příhod souvisejících se sebevraždou. Navíc mohou být tyto stavy komorbidní s
depresivní epizodou. Při léčbě pacientů s dalšími psychiatrickými onemocněními se proto musí dodržovat
stejná opatření, jako při léčbě pacientů s těžkými depresivními epizodami.

/ Pacienti s anamnézou sebevražedného chování nebo pacienti vykazující před léčbou významný stupeň
sebevražedných představ, mají vyšší riziko sebevražedných myšlenek nebo sebevražedných pokusů a měli
by být v průběhu léčby pečlivě sledováni. Metaanalýzou placebem kontrolovaných klinických studií s
antidepresivy u dospělých pacientů s depresivní poruchou bylo zjištěno zvýšené riziko příhod
souvisejících se sebevraždou u pacientů mladších než 25 let, kterým byla podávána antidepresiva ve
srovnání s placebem.

Podávání léku by mělo být doprovázeno pečlivým sledováním pacientů, zvláště těch, kteří mají vysoké
riziko a zvláště na počátku léčby a po změně dávkování. Pacienti (a opatrovníci pacientů) by měli být
upozorněni na to, že je třeba si všímat každého klinického zhoršení, sebevražedného chování nebo
sebevražedných myšlenek a neobvyklých změn chování a vyhledat okamžitě lékaře, pokud se tyto
příznaky objeví.

V krátkodobých placebem kontrolovaných klinických studiích u pacientů s těžkou depresivní epizodou v
rámci bipolární poruchy léčených kvetiapinem bylo u mladých dospělých pacientů (mladších než 25 let)
pozorováno zvýšené riziko příhod spojených se sebevraždou ve srovnání s placebem (3,0 % oproti 0 %).
V klinických studiích u pacientů s MDD byl výskyt sebevražedného chování pozorovaný u mladých
dospělých pacientů (mladších než 25 let) 2,1 % (3/144) pro kvetiapin a 1,3 % (1/75) pro placebo. V
retrospektivní populační studii na léčbu pacientů s despresivní epizodou kvetiapinem se prokázalo
zvýšené riziko sebepoškození a sebevraždy u pacientů ve věku od 24 do 64 let, u kterých v minulosti
nedošlo k sebepoškození v průběhu léčby kvetiapinem spolu s ostatními antidepresivy.

Metabolické riziko
Vzhledem k pozorovaným rizikům zhoršování metabolického profilu zahrnujícím změny v tělesné
hmotnosti, glykémii (viz hyperglykémie) a lipidech, pozorované v klinických studiích, je třeba vyšetřit
metabolické parametry na počátku léčby a změny těchto parametrů pravidelně kontrolovat v průběhu
léčby. Zhoršení těchto parametrů má být adekvátně klinicky řešeno (viz též bod 4.8).

Extrapyramidové symptomy (EPS)
V placebem kontrolovaných klinických studiích u dospělých pacientů s bipolární depresí a depresivní
poruchou byla incidence EPS vyšší u pacientů léčených kvetiapinem, než u pacientů s placebem (viz body
4.8 a 5.1).

Podávání kvetiapinu je spojeno s vývojem akathisie, která je charakterizována subjektivně nepříjemným
nebo stresujícím neklidem a potřebou stále se pohybovat, často doprovázenou neschopností sedět nebo
stát v klidu. Nejčastěji se tento syndrom objevuje v několika prvních týdnech léčby. Zvyšování dávky u
pacientů s těmito příznaky může mít negativní efekt.

Tardivní dyskineze
Pokud se objeví příznaky tardivní dyskineze, je třeba zvážit snížení dávky nebo ukončení léčby
kvetiapinem. Příznaky tardivní dyskineze se mohou zhoršit nebo dokonce objevit až po přerušení léčby
(viz bod 4.8).

Somnolence a závratě
Léčba kvetiapinem byla spojena se somnolencí a podobnými příznaky, např. sedace (viz bod 4.8).
V klinickém hodnocení u pacientů s bipolární depresí a depresivní poruchou byl nástup těchto příznaků
pozorován v prvních 3 dnech léčby a byly většinou mírné až střední intenzity. Pacienti s bipolární depresí
s významnými projevy somnolence vyžadují častější kontakt alespoň po dobu 2 týdnů od nástupu
somnolence, nebo až do zlepšení projevů. Lze uvažovat i o ukončení léčby.

Ortostatická hypotenze
/ Léčba kvetiapinem je spojena s ortostatickou hypotenzí a s tím spojenými závratěmi (viz bod 4.8), které
se, podobně jako somnolence, vyskytují především při úvodní titraci dávky. Mohou zvýšit frekvenci
náhodného poranění (pádu), zvláště u starších lidí. Z tohoto důvodu se doporučuje upozornit pacienta na
tuto okolnost. Pacient by si měl dávat pozor do té doby, než je dobře obeznámen s možnými účinky léčby.

Zvýšené opatrnosti je třeba při podávání kvetiapinu pacientům s kardiovaskulárními a
cerebrovaskulárními chorobami, nebo jinými stavy spojenými s rizikem rozvoje hypotenze. Pokud se
hypotenze rozvine, je třeba snížit dávku nebo dávku titrovat pomaleji. U pacientů se známým
kardiovaskulárním onemocněním je možné uvažovat o pomalejší titraci dávky.

Syndrom spánkové apnoe
U pacientů užívajících kvetiapin byl hlášen syndrom spánkové apnoe. U pacientů, kteří zároveň užívají
léky tlumící centrální nervový systém a kteří mají v anamnéze nebo trpí zvýšeným rizikem spánkové
apnoe, jako jsou obézní s nadváhou nebo muži, má být kvetiapin užíván se zvýšenou opatrností.

Epileptické záchvaty
V kontrolovaných klinických studiích nebyl zjištěn rozdíl v incidenci záchvatů mezi pacienty léčenými
kvetiapinem a placebem. Nejsou dostupné údaje o výskytu křečí u pacientů s epileptickou anamnézou.
Stejně jako u jiných antipsychotik se doporučuje věnovat zvýšenou pozornost léčbě pacientů, kteří udávají
výskyt epileptických záchvatů v anamnéze (viz bod 4.8).

Neuroleptický maligní syndrom
Neuroleptický maligní syndrom je dáván do souvislosti s antipsychotickou léčbou, včetně kvetiapinu (viz
bod 4.8). Ke klinickým příznakům patří hypertermie, alterace psychiky, svalová ztuhlost, nestabilita
autonomního nervového systému a zvýšená hodnota kreatinfosfokinázy.
V těchto případech je třeba léčbu kvetiapinem přerušit a zahájit odpovídající léčbu.

Těžká neutropenie a agranulocytóza
Těžká neutropenie (počet neutrofilů < 0,5 x 109/l) byla hlášena v průběhu klinického hodnocení. Většina
případů těžké neutropenie se vyskytla v průběhu několika měsíců od zahájení léčby kvetiapinem.
Souvislost s dávkou přípravku nebyla potvrzena. V poregistračním období byly některé případy fatální.
Možnými rizikovými faktory pro vznik neutropenie jsou: již existující nízký počet leukocytů a léky
vyvolaná neutropenie v anamnéze.
V některých případech se však objevila i u pacientů bez existujících rizikových faktorů. Léčbu
kvetiapinem je třeba přerušit u pacientů s počtem neutrofilů 1,0 x 109/l. U těchto pacientů je třeba sledovat
známky a příznaky infekce a pravidelně kontrolovat počet neutrofilů, dokud nepřesáhnou hodnotu 1,5 x
109/l (viz bod 5.1).

Na neutropenii je třeba myslet u pacientů, kteří mají infekci nebo horečku, zvláště při absenci jiných
predisponujících faktorů, a má být léčena podle klinických projevů.

Pacienti mají být poučeni, aby kdykoliv v průběhu léčby přípravkem Questax ihned hlásili
známky/příznaky typické pro agranulocytózu nebo infekci (např. horečka, slabost, letargie nebo bolest v
krku). U těchto pacientů je třeba ihned stanovit počet leukocytů a určit absolutní počet neutrofilů, zvláště
pokud neexistují jiné predisponující okolnosti.

Anticholinergní (muskarinové) účinky
Norkvetiapin, aktivní metabolit kvetiapinu, má střední až silnou afinitu k několika subtypům
muskarinových receptorů. To přispívá k nežádoucím reakcím anticholinergního typu, je-li kvetiapin
užíván v doporučených dávkách, je-li užíván současně s jinými anticholinergními léky a při předávkování.
Kvetiapin má být užíván s opatrností u pacientů užívajících léky s anticholinergními (muskarinovými)
/ účinky. Kvetiapin má být užíván s opatrností u pacientů se současnou diagnózou nebo předchozí
anamnézou retence moči, klinicky významné hypertrofie prostaty, střevní neprůchodnosti nebo
podobných obtíží, zvýšeném nitroočním tlaku nebo glaukomu s úzkým úhlem (viz body 4.5, 4.8, 5.1 a
4.9).


Interakce
Viz též bod 4.5.

Současné užívání kvetiapinu a silných induktorů jaterních enzymů, jako je karbamazepin nebo fenytoin,
může významně snížit plazmatické koncentrace kvetiapinu a ovlivnit účinnost léčby. Pokud pacient užívá
induktory jaterních enzymů, je třeba před započetím léčby zvážit předpokládaný prospěch léčby
kvetiapinem a možná rizika vysazení léčby induktory jaterních enzymů. Jakákoliv změna léčby induktory
jaterních enzymů musí být postupná, a pokud je to potřebné, je možné ji nahradit přípravkem, které není
induktorem jaterních enzymů (např. natrium-valproát).

Tělesná hmotnost
U pacientů, kteří byli léčeni kvetiapinem, byl hlášen nárůst tělesné hmotnosti. Tělesnou hmotnost je třeba
sledovat a korigovat v souladu s používanými postupy klinické antipsychotické praxe (viz body 4.8 a 5.1).

Hyperglykémie
V průběhu léčby kvetiapinem byla vzácně hlášena hyperglykémie nebo exacerbace diabetes mellitus
občas spojené s ketoacidózou nebo kómatem, včetně fatálních případů (viz bod 4.8).
V některých případech byl hlášen předcházející nárůst tělesné hmotnosti, což může být predisponující
faktor. V souladu s používanými postupy klinické antipsychotické praxe se doporučuje vhodná klinická
kontrola. U pacientů léčených antipsychotiky, včetně kvetiapinu, je třeba sledovat projevy a příznaky
hyperglykémie (např. polydipsie, polyurie, polyfagie a slabosti) a u pacientů s diabetes mellitus nebo
rizikovými faktory pro diabetes mellitus je třeba pravidelně kontrolovat hladinu glukózy v krvi. Je třeba
pravidelně kontrolovat tělesnou hmotnost.

Lipidy
V klinických studiích s kvetiapinem bylo pozorováno zvýšení hladin triglyceridů, LDL a celkového
cholesterolu a snížení HDL cholesterolu (viz bod 4.8). Změny hladin lipidů je třeba léčit na základě
klinického stavu pacienta.

Prodloužení QT intervalu
V klinických studiích a při použití v souladu s SmPC nedocházelo k trvalému prodloužení absolutní
hodnoty QT intervalu. V poregistračním období byly hlášeny případy prodloužení intervalu QT při použití
terapeutických dávek (viz bod 4.8) a při předávkování (viz bod 4.9). Podobně jako u jiných antipsychotik
je třeba opatrnosti, pokud je kvetiapin předepisován pacientům s kardiovaskulárním onemocněním nebo
rodinnou anamnézou prodloužení QT intervalu. Stejnou pozornost je třeba věnovat při současném
předepisování s přípravky, která prodlužují QT interval, nebo neuroleptiky, zvláště u starších pacientů, u
pacientů s vrozeným syndromem dlouhého QT intervalu, městnavým srdečním selháním, srdeční
hypertrofií, hypokalemií a hypomagnesemií (viz bod 4.5).

Kardiomyopatie a myokarditida
V klinických studiích a v průběhu poregistračního sledování byly hlášeny případy kardiomyopatie a
myokarditidy (viz bod 4.8). U pacientů s podezřením na kardiomyopatii nebo myokarditidu je třeba zvážit
vysazení kvetiapinu.

Vysazení léčby
/ Při náhlém ukončení léčby kvetiapinem byla pozorována insomnie, nauzea, bolest hlavy, průjem,
zvracení, závratě a podrážděnost. Doporučuje se postupné vysazování přípravku po dobu nejméně 1 až týdnů (viz bod 4.8).

Starší pacienti s psychózou související s demencí
Kvetiapin není schválen k léčbě psychózy související s demencí.

Výsledky randomizovaných placebem kontrolovaných klinických studií u populace s demencí, kterým
byla podávána některá atypická antipsychotika, prokázaly přibližně trojnásobné zvýšení rizika
cerebrovaskulárních nežádoucích účinků. Mechanismus vzniku zvýšeného rizika není znám. Zvýšení
rizika nemůže být vyloučeno u jiných antipsychotik a populací pacientů. Opatrnosti je třeba při použití
kvetiapinu u pacientů s rizikem cévní mozkové příhody.

Metaanalýzou u atypických antipsychotik bylo zjištěno, že starší pacienti s psychózou související s
demencí mají zvýšené riziko úmrtí ve srovnání pacienty, kterým bylo podáváno placebo. Ve dvou
desetitýdenních placebem kontrolovaných klinických studiích s kvetiapinem a se stejnou populací
subjektů hodnocení (n = 710, průměrný věk: 83 let, interval: 56-99 let) byla incidence mortality ve
skupině léčené kvetiapinem 5,5 % vs 3,2 % ve skupině s placebem. Pacienti v těchto studiích umírali z
různých důvodů, jež byly v souladu s očekáváním u této populace.

Starší pacienti s Parkinsonovou chorobou/parkinsonismem
V populační retrospektivní studii s kvetipinem při léčbě pacientů s MDD se vyskytlo zvýšené riziko úmrtí
během používání kvetiapinu u pacientů nad 65 let věku. Tato souvislost se neprokázala, když byli pacienti
s parkinsonismem vyloučeni z analýzy. Pacientům s parkinsonismem je třeba kvetipin podávat opatrně.

Dysfagie
Dysfagie (viz též bod 4.8) a aspirace byly hlášeny v souvislosti s kvetiapinem. U pacientů s rizikem
aspirační pneumonie je třeba kvetiapin podávat opatrně.

Zácpa a intestinální obstrukce
Zácpa je rizikovým faktorem pro intestinální obstrukci. U kvetiapinu byla hlášena zácpa a intestinální
obstrukce (viz bod 4.8). Hlášení zahrnují i fatální případy u pacientů, kteří mají vyšší riziko intestinální
obstrukce, včetně pacientů, kteří užívají více léčivých přípravků, které snižují motilitu střeva a/nebo
nehlásili příznaky zácpy. Pacienti s intestinální obstrukcí/ileem musí být pečlivě sledováni a urgentně
léčeni.

Žilní tromboembolismus (VTE)
V souvislosti s užíváním antipsychotik se vyskytly případy žilního tromboembolismu (VTE). Vzhledem k
tomu, že u pacientů léčených antipsychotiky jsou často přítomny získané rizikové faktory pro VTE, mají
být před i během léčby kvetiapinem tyto rizikové faktory rozpoznány a následně by měla být uplatněna
preventivní opatření.

Pankreatitida
V klinických studiích a v poregistračním období byly hlášeny případy pankreatitidy. V případě
poregistračních hlášení, ačkoli ne všechny případy byly komplikovány rizikovými faktory, bylo mnoho
pacientů, kteří měli rizikové faktory, které jsou spojovány s pankreatitidou, např. zvýšené triglyceridy (viz
bod 4.4), žlučníkové kameny nebo konzumace alkoholu.

Další informace
/ Jsou k dispozici pouze omezené informace o užívání kvetiapinu v kombinaci s heminatrium-valproátem
(divalproex) či lithiem při léčení středně těžkých a těžkých manických epizod, kombinovaná terapie však
byla dobře snášena (viz body 4.8 a 5.1). Údaje svědčí o aditivním efektu v 3. týdnu léčby.

Nesprávné použití a zneužití
Byly hlášeny případy nesprávného použití nebo zneužití. Je třeba opatrnosti při předepisování kvetiapinu
pacientům, kteří měli v minulosti potíže se závislostí na alkohol nebo s užíváním drog.

Laktóza
Přípravek Questax Prolong obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek
užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vzhledem k primárnímu efektu kvetiapinu na centrální nervový systém je třeba věnovat zvýšenou
opatrnost podávání kvetiapinu v kombinaci s jinými centrálně působícími léky nebo alkoholem.

Opatrnosti je třeba při léčbě pacientů, kteří užívají jiné léky, které mají anticholinergní (muskarinové)
účinky (viz bod 4.4).

Kvetiapin je metabolizován převážně cytochromem P450 3A4 (CYP3A4). V interakční studii se zdravými
dobrovolníky vedlo současné podávání kvetiapinu (dávka 25 mg) a ketokonazolu (inhibitor CYP 3A4) k až 8násobnému zvýšení AUC kvetiapinu. Z tohoto důvodu je souběžné podávání kvetiapinu a inhibitorů
CYP3A4 kontraindikovano. Rovněž se nedoporučuje užívat kvetiapin spolu s grapefruitovou šťávou.

Ve studiích s více dávkami kvetiapinu pro stanovení jeho farmakokinetiky byl kvetiapin podáván před a v
průběhu léčby karbamazepinem (známý induktor jaterních enzymů). Současné podávání karbamazepinu
signifikantně zvýšilo clearance kvetiapinu. Toto zvýšení clearance snižuje systémovou dostupnost
kvetiapinu (měřenou jako plocha pod křivkou - AUC) průměrně až na 13 % systémové dostupnosti
kvetiapinu podávaného samostatně, u některých pacientů bylo dokonce pozorováno větší snížení. V
důsledku této interakce mohou být plazmatické koncentrace kvetiapinu nízké a účinnost léčby může být
ovlivněna. Současné podávání kvetiapinu a fenytoinu (další induktor mikrosomálních enzymů) významně
zvyšuje clearance kvetiapinu přibližně o 450 %. Pacienti užívající induktory jaterních enzymů mohou být
léčeni kvetiapinem pouze v případech, kdy lékař rozhodne, že předpokládaný prospěch léčby kvetiapinem
převažuje možná rizika vysazení léčby induktory jaterních enzymů. Je důležité, aby jakákoliv změna
v léčbě induktory jaterních enzymů byla postupná. Pokud je to nezbytné, je možné nahradit tyto přípravky
za přípravky neindukující jaterní enzymy (např. natrium-valproát) (viz bod 4.4).

Farmakokinetika kvetiapinu se signifikantně nezměnila při současném podávání antidepresiv imipraminu
(známý CYP 2D6 inhibitor) nebo fluoxetinu (známý inhibitor CYP 3A4 a CYP 2D6).

Farmakokinetika kvetiapinu se významně nezměnila při současném podávání s antipsychotiky
risperidonem a haloperidolem. Avšak současné užívání kvetiapinu a thioridazinu může zvýšit clearance
kvetiapinu přibližně o 70 %.

Farmakokinetika kvetiapinu se nezměnila při současném podávání s cimetidinem.

Při současném podávání kvetiapinu a lithia nedochází ke změnám ve farmakokinetice lithia.

10 / V 6týdenní randomizované studii s lithiem a kvetiapinem proti placebu a kvetiapinu u dospělých pacientů
s akutní mánií byl pozorován vyšší výskyt extrapyramidových příhod (zvláště třes), somnolence a zvýšení
tělesné hmotnosti ve skupině s lithiem ve srovnání s placebovou skupinou (viz bod 5.1).

Při současném podávání natrium-valproátu a kvetiapinu nedochází ke klinicky významné změně
farmakokinetiky obou léčiv. Retrospektivní studie u dětí a dospívajících, kterým byl podáván valproát,
kvetiapin nebo oba přípravky, odhalila, že se zvýšil výskyt leukopenie a neutropenie ve skupině s
kombinovanou léčbou ve srovnání s léčbou v monoterapii.

Interakční studie s běžně používanými kardiovaskulárními přípravky nebyly provedeny.

Je třeba opatrnost při současném podávání kvetiapinu a přípravků, která způsobují elektrolytovou
nerovnováhu nebo prodlužují QT interval.

U pacientů užívajících kvetiapin byly hlášeny falešně pozitivní výsledky vyšetření enzymovou imunoesejí
pro methadon a tricyklická antidepresiva. Doporučuje se potvrdit nejisté výsledky imunoeseje vhodnou
chromatografickou metodou.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
První trimestr
Středně velké množství publikovaných údajů o použití v průběhu těhotenství (tj. 300-1 000 výsledků
těhotenství), zahrnující jednotlivá hlášení a některé observační studie neprokázalo zvýšené riziko
malformací v důsledku léčby. Ovšem na podkladě všech dostupných údajů nelze učinit konečné závěry.
Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Z tohoto důvodu lze kvetiapin použít v
průběhu těhotenství pouze pokud prospěch převažuje nad potenciálními riziky.

Třetí trimestr
U novorozenců, kteří byli během třetího trimestru těhotenství vystaveni vlivu antipsychotik (včetně
kvetiapinu), existuje riziko nežádoucích účinků včetně extrapyramidových příznaků a/nebo příznaků z
vysazení. Tyto příznaky se mohou lišit v délce trvání i v závažnosti. Byly hlášeny případy agitovanosti,
hypertonie, hypotonie, tremoru, somnolence, respirační tísně nebo poruch příjmu potravy. Proto by
novorozenci měli být pečlivě monitorováni.

Kojení
Existují velmi omezené publikované zprávy o vylučování kvetiapinu do mateřského mléka u člověka,
ovšem stupeň exkrece kvetiapinu v terapeutických dávkách nebyl konzistentní. Vzhledem k nedostatku
robustních údajů musí být vždy učiněno rozhodnutí o přerušení kojení nebo přerušení léčby kvetiapinem s
ohledem na prospěch kojení pro dítě a prospěch léčby pro ženu.

Fertilita
Vliv kvetiapinu na fertilitu u člověka nebyl hodnocen. U potkanů byly zaznamenány vyšší hladiny
prolaktinu, ačkoliv tato pozorování nejsou přímo převoditelná na situaci u člověka (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Vzhledem ke svému primárnímu účinku na centrální nervový systém může kvetiapin ovlivňovat činnosti
vyžadující zvýšenou pozornost. Pacientům je třeba proto doporučit, aby neřídili motorová vozidla nebo
11 / neobsluhovali stroje, dokud není známa jejich individuální vnímavost na léčbu kvetiapinem.

4.8 Nežádoucí účinky

Nejčastějšími nežádoucími účinky při léčbě kvetiapinem (≥10 %) jsou: somnolence, bolest hlavy, závrať,
sucho v ústech, příznaky z vysazení (přerušení), zvýšení hladin sérových triglyceridů, zvýšení celkového
cholesterolu (především LDL cholesterolu), snížení HDL cholesterolu, zvýšení tělesné hmotnosti, snížení
hladiny hemoglobinu a extrapyramidové symptomy.

V souvislosti s léčbou kvetiapinem byly hlášeny těžké kožní nežádoucí účinky zahrnující Stevensův-
Johnsonův syndrom (SJS), toxickou epidermální nekrolýzu (TEN), polékovou vyrážku s eosinofilií a
systémovými příznaky (DRESS).

Nežádoucí účinky spojené s léčbou kvetiapinem jsou uvedeny v následujícím přehledu (tabulka 1) ve
formátu, který doporučil “Council for International Organisations of Medical Sciences (CIOMS III
Working Group, 1995)”.

Tabulka 1 Nežádoucí účinky spojené s léčbou kvetiapinem
Frekvence výskytu nežádoucích účinků je vyjádřena následovně: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až <
1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10 000), není
známo (z dostupných údajů nelze určit).

Třídy
orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Velmi
vzácné
Není
známo
Poruchy krve a
lymfatického
systému

Snížený
hemoglobin
Leukopenie 1,2 8, snížený
počet neutrofilů, zvýšení
eozinofilů
Neutropenie1,
trombocytopenie,
anémie, snížení počtu
trombocytůAgranulocytóza

Poruchy
imunitního
systému

Hypersenzitivita
(včetně alergických
kožních reakcí)
Anafylaktick
á reakce
Endokrinní
poruchy

Hyperprolaktinemie15,
snížení celkového T424,
snížení volného T424,
snížení celkového T324,
zvýšení TSHSnížení volného T324,
hypothyreoza
Nepřiměřená
sekrece
antidiuretick
é ho
hormonu

Poruchy
metabolismu a
výživy

Vzestup
sérových
triglyceridů 10,30,
vzestup
celkového
cholesterolu
(zvláště LDL
cholesterolu)
11,30, snížení
HDL
cholesterolu
17,30, zvýšení
tělesné
hmotnosti 8,Zvýšená chuť k jídlu,
zvýšení hladiny glukózy
v krvi na úroveň
hyperglykemických
hladin 6,
Hyponatremie 19,
diabetes mellitus 1, 5,
exacerbace již
existujícího diabetu

Metabolický
syndrom
12 /
Psychiatrické
poruchy

Abnormální sny a noční
můry, sebevražedné
myšlenky a sebevražedné
chování Somnambulism
us a podobné
reakce jako je
mluvení ze
spaní a noční
jedlictví

Poruchy
nervového
systému

Závratě 4, 16,
somnolence 2, 16,
bolest hlavy,
extrapyramidové
příznaky 1,
Dysartrie Epileptické
záchvaty1, syndrom
neklidných nohou,
tardivní dyskineze 1, 5,
synkopa 4,
Srdeční poruchy

Tachykardie4, palpitace23 Prodloužení intervalu
QT 1,12,18,
bradykardie Kardiom
yopatie,
myokardi
tida
Poruchy oka Rozmazané vidění
Cévní poruchy

Ortostatická hypotenze 4,
Žilní
tromboembolis
mus MrtviceRespirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy:
Dušnost23 Rinitida
Gastrointestinální
poruchy

Sucho v ústech Zácpa, dyspepsie,
zvraceníDysfagie7 Pankreatitida1,
intestinální
obstrukce/ileus

Poruchy jater a
žlučových cest

Zvýšení sérové
alaninaminotransferázy
(ALT)3, zvýšení
gamaglutamyltransferázyZvýšení sérové
aspartátaminotransfer
ázy (AST)
Žloutenka5,
hepatitida

Poruchy kůže a
podkožní tkáně

Angioedém5,
Stevensův-
Johnsonův
syndrom
Toxická
epidermá
lní
nekrolýz
a,
erythrem
a
multifor
me,
poléková
vyrážka s
eosinofili
í a
systémov
ými
příznaky
(DRESS)
, kožní
vaskuliti
da
Poruchy svalové
a kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
Rabdomyolý
za

13 / Poruchy ledvin a
močových cest
Retence moči
Stavy spojené s
těhotenstvím,
šestinedělím a
perinatálním
obdobím
Syndrom
z
vysazení
léku u
novorzen
cůPoruchy
reprodukčního
systému a prsu

Sexuální dysfunkce

Priapismus,
galaktorea,
zvětšení prsů,
porucha
menstruace

Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace

Příznaky
z vysazení
(přerušení)
léčby 1,
Mírná astenie, periferní
otok, podrážděnost,
pyrexie
Neuroleptický
maligní
syndrom1,
hypotermie

Vyšetření Zvýšení hladiny
kreatinfosfokiná
zy v krvi

Viz bod 4.4.
Může se objevit somnolence, zejména během prvních dvou týdnů léčby, která obvykle vymizí při dalším
užívání přípravku.
U některých pacientů léčených kvetiapinem docházelo k asymptomatickému zvýšení (změna z
normálních hodnot na hodnoty > 3násobek horní hranice normy naměřené kdykoliv) sérových
transamináz (ALT, AST) nebo GGT. Zvýšené hodnoty se obvykle navrací k normě při pokračování v
léčbě.
Kvetiapin může, stejně jako další antipsychotika vyvolávající blokádu alfa-1 adrenergních receptorů,
vyvolat ortostatickou hypotenzi se závratěmi a tachykardií, a u některých pacientů se synkopou. Uvedené
nežádoucí účinky se objevují zejména při úvodní titraci dávky (viz bod 4.4).
Výpočet frekvence uvedených nežádoucích účinků pro kvetiapin s okamžitým uvolňováním byl
prováděn pouze z poregistračního sledování.
Hladina glukózy v krvi nalačno ≥ 126 mg/100 ml ( ≥ 7,0 mmol/l) nebo ≥ 200 mg/100 ml ( ≥ 11,mmol/l) po jídle naměřená alespoň jednou.
Zvýšený výskyt dysfagie při podávání kvetiapinu ve srovnání s placebem byl pozorován pouze v
klinických studiích u bipolární deprese
Zvýšení tělesné hmotnosti o > 7 % ve srovnání s výchozí tělesnou hmotností. Vyskytuje se zejména v
prvních týdnech léčby u dospělých.
Následující příznaky z vysazení léku byly nejčastěji pozorovány v akutních, placebem kontrolovaných
studiích, v monoterapii: insomnie, nauzea, bolest hlavy, průjem, zvracení, závratě a podrážděnost.
Incidence těchto nežádoucích účinků významně poklesla do 1 týdne po vysazení léku.
10 Triglyceridy ≥ 200 mg/100 ml ( ≥ 2,258 mmol/l) u pacientů ≥ 18 let nebo ≥ 150 mg/100 ml ( ≥ 1,mmol/l) u pacientů < 18 let, naměřené alespoň jednou.
11 Cholesterol ≥ 240 mg/100 ml ( ≥ 6,2064 mmol/l) u pacientů < 18 let nebo ≥ 200 mg/100 ml ( ≥ 5,mmol/l) u pacientů < 18 let, naměřené alespoň jednou. Velmi často bylo pozorováno zvýšení LDL
cholesterolu na ≥ 30 mg/100 ml (≥ 0,769 mmol/l). Průměrná změna u pacientů, u kterých nastalo toto
zvýšení, byla 41,7 mg/100 ml (≥ 1,07 mmol/l).
12 Viz text níže.
13 Trombocyty ≤ 100x109/l naměřené alespoň jednou.
14 Na základě hlášení nežádoucího účinku zvýšená hladina sérové kreatinkinázy bez souvislosti s
neuroleptickým maligním syndromem.
14 / 15 Hladiny prolaktinu (pacienti > 18 let): > 20 μg/l (> 869,56 pmol/l) u mužů; > 30 μg/l (> 1304,pmol/l) u žen, naměřené kdykoliv.
16 Může vest k pádům.
17 HDL cholesterol: < 40 mg/100 ml (1,025 mmol/l) u mužů; < 50 mg/100 ml (1,282 mmol/l) u žen
naměřené kdykoliv.
18 Výskyt pacientů, u kterých nastal posun intervalu QTc z < 450 ms na ≥ 450 ms s prodloužením ≥ ms. V placebem kontrolovaných klinických studiích s kvetiapinem je průměrná změna a výskyt pacientů s
posunem na klinicky významnou úroveň podobná u kvetiapinu a placeba.
19 Posun z > 132 mmol/l na ≤ 132 mmol/l naměřený alespoň jednou.
20 Případy sebevražedných představ a sebevražedného chování byly hlášeny v průběhu léčby kvetiapinem
nebo krátce po přerušení léčby (viz body 4.4 a 5.1).
21 Viz bod 5.1.
22 Snížená hladina hemoglobinu ≤ 13 g/100 ml (8,07 mmol/l) u mužů, ≤ 12 g/100 ml (7,45 mmol/l) u žen
alespoň při jednom vyšetření byla nalezena u 11 % pacientů užívajících kvetiapin v klinických studiích
včetně otevřené fáze. U těchto pacientů byla průměrná maximální hodnota snížení hemoglobinu naměřená
kdykoliv -1,50 g/100 ml.
23 Tato hlášení se často vyskytovala v souvislosti s hlášením tachykardie, závratě, ortostatické hypotenze
a/nebo probíhajícího srdečního/respiračního onemocnění.
24 Na podkladě posunu od normálních hodnot na počátku studie až k potenciálně klinicky závažným
hodnotám kdykoliv ve všech studiích. Posun u celkového T4, volného T4, celkového T3 a volného T3 je
definován jako < 0,8 krát dolní mez normálních hodnot (pmol/l) a posun u TSH > 5 mIU/l naměřené
kdykoliv.
25 Na podkladě zvýšené frekvence zvracení u starších pacientů (≥ 65 let).
26 Na podkladě posunu neutrofilů z počáteční hodnoty ≥ 1,5x109/l na < 0,5x109/L naměřené kdykoliv v
průběhu léčby a u pacientů s těžkou neutropenií (< 0,5 x 109/l ) a infekcí v průběhu všech klinických studií
s kvetiapinem (viz bod 4.4).
27 Na základě posunu z normálních hodnot na hodnoty potenciálně klinicky závažné naměřené kdykoliv
po výchozím stavu ve všech klinických studiích. Posun u eosinifilů je definován jako > 1x109 buněk/l
naměřené kdykoliv.
28 Na základě posunu z normálních hodnot na potenciálně klinicky závažné hodnoty naměřené kdykoliv v
období po výchozím stavu v průběhu všech klinických studií. Posun hodnot leukocytů je definován jako ≤
3x109 buněk/l naměřený kdykoliv.
29 Na základě hlášení nežádoucí příhody metabolický syndrom ze všech klinických hodnocení s
kvetiapinem.
30 V klinických studiích bylo u některých pacientů pozorováno zhoršení více než jednoho metabolického
parametru tělesná hmotnost, glukóza v krvi a lipidy (viz bod 4.4).
31 Viz bod 4.6.
32 Může se objevit na počátku léčby a může být doprovázena hypotenzí a/nebo synkopou. Frekvence je
odvozena od hlášení bradykardie a příbuzných příhod ve všech klinických studiích s kvetiapinem.
33 Na podkladě jedné retrospektivní non-randomizované epidemiologické studie.

Případy prodloužení QT intervalu, ventrikulární arytmie, náhlého nevyjasněného úmrtí, zástavy srdce a
torsade de pointes byly hlášeny při užívání neuroleptik a jsou považovány za účinky celé skupiny (viz bod
4.4).

Pediatrická populace

U dětí a dospívajících je třeba předpokládat stejné nežádoucí účinky jako u dospělých. Následující tabulka
shrnuje nežádoucí účinky, které se vyskytují s vyšší frekvencí u dětí a dospívajících (10 až 17 let) než u
dospělých nebo nežádoucí účinky, které nebyly identifikovány u dospělých.

15 / Tabulka 2 Nežádoucí účinky u dětí a dospívajících spojené s léčbou kvetiapinem, které se vyskytují
ve vyšší frekvenci než u dospělých, či nebyly pozorovány u dospělých

Frekvence nežádoucích účinků jsou definovány následovně.: velmi časté (>1/10), časté (> 1/100 až <
1/10), méně časté (> 1/1000 až < 1/100), vzácné (> 1/10 000 až < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10 000) a
není známo (z dostupných údajů nelze učit).

Třídy orgánových systémů Velmi časté Časté
Endokrinní poruchy Zvýšení hladin prolaktinu1
Poruchy metabolismu a výživy Zvýšená chuť k jídlu
Poruchy nervového systému Extrapyramidové symptomy 3,4 Synkopa
Cévní poruchy Zvýšený krevní tlak2
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Rinitida
Gastrointestinální poruchy Zvracení
Celkové poruchy a reakce v
místě aplikace
Podrážděnost1. Hladiny prolaktinu (pacienti < 18 let): > 20 μg/l (> 869,56 pmol/l) u chlapců; > 26 μg/l (> 1130,pmol/l) u dívek naměřené kdykoliv. Méně než 1 % pacientů mělo vzestup hladin prolaktinu > 100 μg/l.
2. Na základě posunů nad klinicky významný práh (převzato podle kritérií “National Institutes of Health”)
nebo zvýšení > 20 mmHg pro systolický tlak nebo > 10 mmHg pro diastolický tlak kdykoliv v průběhu
dvou krátkodobých (3-6 týdnů) placebem kontrolovaných klinických studií u dětí a dospívajících.
3. Poznámka: Frekvence je konzistentní s frekvencí pozorovanou u dospělých, ale podrážděnost může být
u dětí a dospívajících spojena s jinými klinickými důsledky ve srovnání s dospělými.
4. Viz bod 5.1.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby
hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky
Obecně pozorované příznaky odpovídají vystupňovanému známému farmakologickému účinku léčivé
látky, k němuž patří ospalost a útlum, tachykardie, hypotenze a anticholinergní účinky.

Předávkování může vést prodloužení intervalu QT, epileptickým záchvatům, status epilepticus,
rhabdomyolýze, respirační depresi, retenci moči, zmatenosti, deliriu a/nebo agitovanosti, kómatu a úmrtí.

V případě předávkování kvetiapinem v lékové formě s prodlouženým uvolňováním dochází ke zpoždění
maxima sedace, maxima tachykardie a k prodloužení zotavovací fáze ve srovnání s lékovou formou s
okamžitým uvolňováním kvetiapinu.

Riziko účinků předávkování může být vyšší u pacientů se závažným kardiovaskulárním onemocněním v
anamnéze (viz bod 4.4 Ortostatická hypotenze).
16 /
Léčba předávkování
Kvetiapin nemá specifické antidotum. V případě příznaků těžké intoxikace je třeba zvážit možnost
současné intoxikace několika látkami a doporučuje se léčba na jednotce intenzivní péče, včetně zajištění
průchodnosti dýchacích cest, zabezpečení dostatečné ventilace a přísunu kyslíku, a dále pravidelné
sledování a podpora kardiovaskulárního systému.

Podle literárních zdrojů mohou být agitovaní pacienti v deliriu a s jasným anticholinergním syndromem
léčeni fyzostigminem, v dávce1-2 mg (za kontinuálního monitorování EKG). Nejde o standardně
doporučovanou léčbu vzhledem k potenciálně negativnímu vlivu fyzostigminu na vedení převodního
systému srdce. Fyzostigmin lze použít, pokud nejsou přítomny odchylky EKG. Fyzostigmin nelze použít v
případě arytmie, jakékoli srdeční blokády nebo rozšíření komplexu QRS.

Ačkoli prevence absorpce při předávkování nebyla zkoumána, lze při značném předávkování indikovat
výplach žaludku, pokud možno do jedné hodiny po předávkování a zvážit podání aktivního uhlí.

Refrakterní hypotenzi v případech předávkování kvetiapinem je třeba léčit vhodným způsobem, např.
intravenózním podáním tekutin a/nebo sympatomimetik. Není vhodný epinefrin (adrenalin) a dopamin,
neboť stimulace beta receptorů může zhoršovat hypotenzi při současné blokádě alfa receptorů
kvetiapinem).

V případě předávkování kvetiapinem v lékové formě s prodlouženým uvolňováním byla hlášena tvorba
bezoárů v žaludku a doporučuje se provést vhodné diagnostické zobrazení za účelem správné péče o
pacienta. V některých případech bylo úspěšně provedeno endoskopické odstranění farmakobezoáru.

Přísný lékařský dohled a sledování životních funkcí musí pokračovat až do úplného zotavení pacienta.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antipsychotika, diazepiny, oxazepiny, thiazepiny a oxepiny.
ATC kód: N05AH04.

Mechanismus účinku:
Kvetiapin je atypické antipsychotikum. Kvetiapin a norkvetiapin, jeho aktivní metabolit v lidské plazmě,
intereagují s celou řadou receptorů pro neurotransmitery. Kvetiapin a norkvetiapin mají afinitu k
serotoninovým (5HT2) a dopaminovým D1 a D2 receptorům v mozku. Na podkladě této kombinace
receptorového antagonismu s vyšší selektivitou pro 5HT2 oproti D2 jsou vysvětlovány klinické
antipsychotické vlastnosti kvetiapinu a slabé extrapyramidové nežádoucí účinky (EPS) ve srovnání s
typickými antipsychotiky. Kvetiapin a norkvetiapin nemají významnou afinitu k benzodiazepinovým
receptorům, ale mají vysokou afinitu k histaminovým a adrenergním alfa-1 receptorům a střední afinitu k
adrenergním alfa-2 receptorům. Kvetiapin má také nízkou nebo žádnou afinitu k muskarinovým
receptorům, zatímco norkvetiapinu má střední až vysokou afinitu k několika muskarinovým receptorům,
což může vysvětlovat anticholinergické (muskarinové) účinky. Inbibice NET (norepinephrine transporter -
NET) norkvetiapinem a jeho částečný agonismus na 5HT1A receptoru může přispívat k terapeutické
účinnosti kvetiapinu jako antidepresiva.

Farmakodynamické účinky:
17 / Kvetiapin prokázal účinek ve zkouškách, které se používají k testování antipsychotického účinku, jako
jsou např. podmíněné obranné reflexy. Kvetiapin potlačuje též účinky dopaminových agonistů, což bylo
prokázáno na základě behaviorálních hodnocení a elektrofyziologických měření a zvyšuje koncentraci
metabolitů dopaminu, což je neurochemický ukazatel blokády D2 receptorů.

V předklinických testech určených k predikci EPS měl kvetiapin profil atypického antipsychotika, který se
liší od profilu typických antipsychotik. Po dlouhodobém podávání kvetiapinu nevzniká supersenzitivita
dopaminových D2 receptorů. Při užití dávek dostatečně blokujících D2 receptory dochází jen k málo
vyjádřené katalepsii. Kvetiapin má při dlouhodobém podávání selektivní účinek na limbický systém tím,
že vyvolává depolarizační blokádu mesolimbických, ale nikoliv nigrostriatálních dopaminových neuronů.
Při akutním a chronickém podávání opicím rodu Cebus po předchozí senzibilizaci haloperidolem nebo bez
senzibilizace vykazuje kvetiapin minimální pohotovost k dystonickým reakcím (viz bod 4.8).

Klinická účinnost:

Schizofrenie
Účinnost kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním při léčbě pacientů, kteří splňovali kritéria DSM-IV pro
schizofrenii, byla prokázána v klinické studii kontrolované placebem, trvající 6 týdnů, a dále v klinické
“switch” studii kontrolované aktivní léčbou kvetiapinem s okamžitým uvolňováním oproti kvetiapinu s
prodlouženým uvolňováním u ambulantních pacientů se stabilizovanou schizofrenií. Primárním cílovým
parametrem v placebem kontrolované klinické studii byla změna celkového skóre ve škále PANSS mezi
výchozí hodnotou a konečnou hodnotou. Kvetiapin s prodlouženým uvolňováním v dávkách 400 mg
denně, 600 mg denně a 800 mg denně prokázal statisticky významné zlepšení psychotických symptomů ve
srovnání s placebem. Účinek po dávkách 600 mg a 800 mg byl větší než po dávce 400 mg. V 6týdenní
“switch” studii kontrolované aktivní léčbou bylo primárním cílovým parametrem účinnosti zjistit podíl
pacientů, kde nebylo dosaženo účinku, tj. pacientů, kteří přerušili léčbu v důsledku neúčinnosti léčby nebo
jejichž skóre ve škále PANSS se zvýšilo o 20 % a více od randomizace do kterékoliv další návštěvy. U
pacientů stabilizovaných na 400 mg až 800 mg kvetiapinu s okamžitým uvolňováním denně byla účinnost
zachována i po převedení na ekvivalentní denní dávku kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním
podávanou jednou denně.

V dlouhodobé studii u pacientů se stabilní schizofrenií, kterým byla podávána udržovací dávka kvetiapinu
s prodlouženým uvolňováním po dobu 16 týdnů, byl kvetiapin s prodlouženým uvolňováním účinnější než
placebo při hodnocení prevence relapsů. Odhadované riziko relapsu po šesti měsících léčby bylo 14,3 %
ve skupině kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním a 68,2 % ve skupině placebo. Průměrná podávaná
dávka byla 669 mg. S léčbou kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním po dobu až 9 měsíců (medián měsíců) nebyla spojena žádná další bezpečnostní rizika. Zejména se jedná o nežádoucí účinky související
s EPS a nárůst tělesné hmotnosti, které neměly rostoucí tendenci s prodloužením léčby kvetiapinem s
prodlouženým uvolňováním.

Bipolární porucha
Kvetiapin v monoterapii vykázal vyšší účinnost než placebo ve snížení manických symptomů ve 3. a 12.
týdnu ve dvou klinických studiích monoterapie při léčbě středně těžké až těžké manické epizody. Účinnost
kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním byla dále demonstrována ve srovnání s placebem v další
3týdenní studii. Kvetiapin s prodlouženým uvolňováním byl podáván v dávkovém rozmezí 400 až mg/den a průměrná dávka byla asi 600 mg/den. Údaje o podávání kvetiapinu v kombinaci s heminatrium-
valproátem (divalproex) nebo lithiem u akutní středně těžké až těžké manické epizody v týdnu 3 a 6 jsou
omezené, avšak kombinovaná léčba je dobře tolerována. Údaje ukazují na aditivní účinek 3. týden léčby.
Druhá studie nepotvrdila aditivní účinek 6. týden léčby.

18 / V klinické studii u pacientů s depresivní epizodou u bipolární poruchy I nebo II prokázal kvetiapin s
prodlouženým uvolňováním v dávce 300 mg/den vyšší účinnost než placebo ve snížení celkového skóre
podle MADRS.

V dalších 4 klinických studiích s kvetiapinem o délce 8 týdnů, které zahrnovaly pacienty se středně těžkou
až těžkou depresivní epizodou při bipolární poruše typu I a II, byl kvetiapin s okamžitým uvolňováním v
dávkách 300 a 600 mg/den významně účinnější než placebo v parametrech: průměrné zlepšení skóre
MADRS a v odpovědi definované jako alespoň 50% zlepšení celkového skóre MADRS oproti výchozí
hodnotě. Nebyl pozorován rozdíl ve velikosti účinku kvetiapinu s okamžitým uvolňováním v dávce mg/den oproti dávce 600 mg/den.

V klinických studiích, které byly pokračováním dvou předešlých studií u pacientů s depresivní epizodou,
kteří reagovali na podávání kvetiapinu s okamžitým uvolňováním v dávce 300 mg nebo 600 mg/den, byla
prokázána dlouhodobá účinnost na depresivní symptomy, nikoliv však na manické symptomy.

Ve dvou klinických studiích zaměřených na prevenci rekurence byl hodnocen kvetiapin v kombinaci se
stabilizátory nálady u pacientů s manickou, depresivní nebo smíšenou epizodou. Kombinace s
kvetiapinem byla superiorní k monoterapii stabilizátory nálady v prodloužení času do rekurence jakékoliv
epizody (manické, smíšené nebo depresivní). Kvetiapin byl podáván dvakrát denně v dávce 400 mg až
800 mg za den v kombinaci s lithiem nebo valproátem.

V 6týdenní randomizované studii lithia a kvetiapinu v porovnání s placebem a kvetiapinem u dospělých
pacientů s akutní mánií byl rozdíl střední hodnoty zlepšení v YMRS mezi skupinou s přidaným lithiem a
skupinou s přidaným placebem 2,8 bodu a rozdíl v % respondérů (odpověď definovaná jako 50% zlepšení
v porovnání s výchozími hodnotami YMRS) činil 11 % (79 % ve skupině s přidaným lithiem vs 68 % ve
skupině s přidaným placebem).

V jedné dlouhodobé studii (až 2 roky léčby) hodnotící prevenci rekurence u pacientů s manickými,
depresivními nebo smíšenými epizodami byl kvetiapin superiorní než placebo v prodloužení doby do
rekurence jakékoliv epizody (manická, depresivní nebo smíšená epizoda) u pacientů s bipolární poruchou
typu I. Počet pacientů, kteří zaznamenali recidivu, byl 91 (22,5 %) ve skupině kvetiapinu, 208 (51,5 %) ve
skupině placeba a 95 (26,1 %) ve skupině lithia. Nezdá se, že by převod na lithium ve srovnání
s pokračující léčbou kvetiapinem u pacientů, kteří reagovali na kvetiapin, byl spojen s delší dobou do
rekurence epizody.

Depresivní epizody v rámci depresivní poruchy (MDD)
Ve dvou krátkodobých (6týdenních) klinických studiích byli zařazeni pacienti, kteří neodpovídali
adekvátně alespoň na jednu antidepresivní léčbu. Kvetiapin s prodlouženým uvolňováním podávaný v
dávkách 150 mg a 300 mg/den jako doplněk ke stávající antidepresivní léčbě (amitriptylin, bupropion,
citalopram, duloxetin, escitalopram, fluoxetin, paroxetin, sertralin nebo venlafaxin) prokázal vyšší
účinnost než samotná léčba antidepresivy ve snižování symptomů deprese měřenou jako zlepšení
celkového skóre podle MADRS (průměrná změna měřená metodou nejmenších čtverců oproti placebu
byla 2 - 3,3 bodu).

Dlouhodobá účinnost a bezpečnost u pacientů s depresivní poruchou (MDD) nebyla v uspořádání přídatné
léčby hodnocena, avšak u dospělých pacientů byla hodnocena dlouhodobá účinnost a bezpečnost v
monoterapii (viz níže).

Následující studie byly provedeny s kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním v monoterapii, avšak
kvetiapin s prodlouženým uvolňováním je indikován pouze jako přídatná léčba:

19 / Ve třech ze čtyř krátkodobých klinických studií s kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním (až 8 týdnů)
v monoterapii u pacientů s depresivní poruchou prokázal kvetiapin s prodlouženým uvolňováním v dávce
50 mg, 150 mg a 300 mg/den vyšší účinnost než placebo ve snižování depresivních symptomů měřených
jako zlepšení celkového skóre u pacientů s depresivní poruchou ve škále podle Montgomery-Åsberg
Depression Rating Scale (MADRS), (průměrná změna měřená metodou nejmenších čtverců oproti
placebu byla o 2 až 4 body).

V klinické studii zaměřené na prevenci relapsu v monoterapii byli pacienti s depresivní epizodou
stabilizováni v otevřené fázi studie s kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním po dobu alespoň 12 týdnů
a dále randomizováni do skupiny, které byl podáván kvetiapin s prodlouženým uvolňováním jednou denně
nebo placebo po dobu až 52 týdnů. Průměrná dávka kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním v průběhu
randomizované fáze studie byla 177 mg/den. Výskyt relapsu byl 14,2 % u pacientů léčených kvetiapinem
s prodlouženým uvolňováním a 34,4 % u pacientů, kterým bylo podáváno placebo.

V krátkodobé (9týdenní) studii s flexibilním dávkováním kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním v
rozmezí 50 mg až 300 mg denně u starších pacientů (66 až 89 let) s depresivní poruchou bez demence
vykázal vyšší účinnost než placebo ve snižování depresivních symptomů podle celkového zlepšení skóre
ve škále MADRS (průměrná změna měřená metodou nejmenších čtverců oproti placebu -7,54). V této
studii dostávali pacienti randomizovaní do skupiny s kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním mg/den 1. až 3. den, dávka mohla být zvýšena na 100 mg/den 4. den, 150 mg/den 8. den a až na mg/den v závislosti na klinické odpovědi a snášenlivosti. Průměrná dávka kvetiapinu s prodlouženým
uvolňováním byla 160 mg/den. Snášenlivost kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním jednou denně, až na
výskyt extrapyramidových symptomů (viz bod 4.8 a “Klinická bezpečnost” níže), u starších pacientů byla
srovnatelná se snášenlivostí pozorovanou u dospělých (18 až 65 let). Podíl pacientů nad 75 let byl 19 %.

Klinická bezpečnost:
V krátkodobých, placebem kontrolovaných klinických studiích u schizofrenie a bipolární mánie byla
souhrnná incidence extrapyramidových symptomů podobná jako u placeba (schizofrenie: 7,8 % u
kvetiapinu a 8,0 % u placeba; bipolární mánie: 11,2 % u kvetiapinu a 11,4 % u placeba). Vysoký podíl
extrapyramidových symptomů byl pozorován u pacientů léčených kvetiapinem v porovnání s placebem v
krátkodobých, placebem kontrolovaných studiích u velké depresivní poruchy a bipolární deprese. V
krátkodobých, placebem kontrolovaných klinických studiích bipolární deprese byla souhrnná incidence
extrapyramidových symptomů 8,9 % u kvetiapinu v porovnání s 3,8 % u placeba. V krátkodobých,
placebem kontrolovaných klinických studiích monoterapie u velké depresivní poruchy byla souhrnná
incidence extrapyramidových symptomů 5,4 % u kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním a 3,2 % u
placeba. V krátkodobé, placebem kontrolované klinické studii monoterapie u starších pacientů s velkou
depresivní poruchou byla souhrnná incidence extrapyramidových symptomů 9,0 % u kvetiapinu s
prodlouženým uvolňováním a 2,3 % u placeba. U bipolární deprese i velké depresivní poruchy
nepřekročila incidence jednotlivých nežádoucích účinků (např. akatizie, extrapyramidová porucha, třes,
dyskineze, dystonie, neklid, mimovolní svalové kontrakce, psychomotorická hyperaktivita a svalová
rigidita) 4 % v žádné terapeutické skupině.

V krátkodobých, placebem kontrolovaných klinických studiích s fixní dávkou (50 mg/den až 800 mg/den)
(v trvání 3 až 8 týdnů) se průměrný nárůst tělesné hmotnosti pohyboval od 0,8 kg u 50mg denní dávky do
1,4 kg u 600mg denní dávky (s nižším nárůstem u 800mg denní dávky), v porovnání s 0,2 kg u pacientů
léčených placebem. Procento pacientů léčených kvetiapinem, kteří přibrali ≥ 7 % tělesné hmotnosti, se
pohybovalo od 5,3 % u 50mg denní dávky do 15,5 % u 400mg denní dávky (s nižším nárůstem u 600 a
800mg denní dávky), v porovnání s 3,7 % u pacientů léčených placebem.

V 6týdenní randomizované studii s lithiem a kvetiapinem v porovnání s placebem a kvetiapinem u
dospělých pacientů s akutní mánií se ukázalo, že kombinace kvetiapinu s lithiem vede k více nežádoucím
20 / účinkům (63 % versus 48 % u kvetiapinu v kombinaci s placebem). Bezpečnostní výsledky ukázaly vyšší
incidenci extrapyramidových symptomů, které byly hlášeny u 16,8 % pacientů ve skupině s přidaným
lithiem a 6,6 % ve skupině s přidaným placebem. Většinou se jednalo o třes hlášený u 15,6 % pacientů ve
skupině s přidaným lithiem a 4,9 % ve skupině s přidaným placebem. Incidence somnolence byla vyšší ve
skupině s kvetiapinem a přidaným lithiem (12,7 %) v porovnání s kvetiapinem a přidaným placebem (5,%). Kromě toho vyšší procento pacientů léčených ve skupině s přidaným lithiem (8,0 %) zaznamenalo
nárůst tělesné hmotnosti (≥ 7 %) na konci léčby v porovnání s pacienty ve skupině s přidaným placebem
(4,7 %).

Dlouhodobější studie prevence relapsu měly otevřené období (v délce 4 až 36 týdnů), během kterého byli
pacienti léčeni kvetiapinem, po kterém následovalo randomizované vysazovací období, během kterého
byli pacienti randomizováni do ramene s kvetiapinem či placebem. U pacientů randomizovaných k léčbě
kvetiapinem byl průměrný nárůst tělesné hmotnosti během otevřeného období 2,56 kg, a do 48. týdne
randomizovaného období byl průměrný nárůst hmotnosti 3,22 kg, v porovnání s otevřenou úvodní částí
studie. U pacientů randomizovaných k léčbě placebem byl průměrný nárůst hmotnosti během otevřeného
období 2,39 kg, a do 48. týdne randomizovaného období byl průměrný nárůst hmotnosti 0,89 kg, v
porovnání s otevřenou úvodní částí studie.

V placebem kontrolovaných studiích u starších pacientů s psychózou související s demencí nebyla
incidence cerebrovaskulárních nežádoucích příhod na 100 pacientoroků vyšší u pacientů léčených
kvetiapinem než u pacientů léčených placebem.

Ve všech krátkodobých klinických studiích kontrolovaných placebem při užití monoterapie u pacientů se
základním počtem neutrofilů ≥ 1,5 x 109/l byla incidence přinejmenším jednoho výskytu posunu k počtu
neutrofilů < 1,5 x 109/l 1,9 % u pacientů léčených kvetiapinem v porovnání s 1,5 % u pacientů léčených
placebem. Incidence posunu k > 0,5 až < 1,0 x 109/l byla stejná (0,2 %) u pacientů léčených kvetiapinem a
u pacientů léčených placebem. Ve všech klinických studiích (kontrolovaných placebem, otevřených, s
aktivním komparátorem) u kvetiapinem léčených pacientů se základním počtem neutrofilů ≥ 1,5 x 109/l
byla incidence přinejmenším jednoho výskytu posunu počtu neutrofilů na < 1,5 x 109/l 2,9 % a u posunu
na < 0,5 x 109/l byla incidence 0,21 %.

Léčba kvetiapinem byla spojována s na dávce závislým snížením hladin hormonů štítné žlázy. Incidence
posunů TSH byla 3,2 % u kvetiapinu versus 2,7 % u placeba. Incidence recipročních, potenciálně klinicky
signifikantních posunů T3 a T4 a TSH byla v těchto studiích vzácná a pozorované změny v hladinách
hormonů štítné žlázy nebyly spojené s klinicky symptomatickou hypotyreózou. Snížení celkového a
volného T4 bylo nejvyšší v prvních šesti týdnech léčby kvetiapinem bez dalšího poklesu během
dlouhodobé léčby. Asi u 2/3 všech případů bylo vysazení kvetiapinu spojeno s obratem vlivu na celkový a
volný T4, bez ohledu na délku léčby.

Katarakta/zákal oční čočky
V klinických studiích hodnotících kataraktogenní potenciál kvetiapinu (200-800 mg/den) ve srovnání s
risperidonem (2 až 8 mg/den) při léčbě pacientů se schizofrenií nebo schizoafektivní poruchou nebyl
v procentu pacientů se zvýšenou opacitou čočky kvetiapin (4 %) horší než risperidon (10 %) v dávkách u
pacientů exponovaných léčbě nejméně 21 měsíců.

Pediatrická populace

Klinická účinnost
Účinnost a bezpečnost kvetiapinu byla studována v 3týdenní placebem kontrolované studii při léčbě mánie
(n= 284 pacientů z USA ve věku 10-17 let). Okolo 45 % pacientů mělo další diagnózu ADHD. Navíc
probíhala 6týdenní placebem kontrolovaná studie léčby schizofrenie (n = 222 pacientů ve věku 13-17 let).
21 / Z obou studií byli vyloučeni pacienti, u nichž bylo známo, že nereagují na kvetiapin. Léčba kvetiapinem
byla zahájena dávkou 50 mg/den a druhý den zvýšena 100 mg/den; následně byla dávka titrována k cílové
dávce (mánie 400-600 mg/den; schizofrenie 400-800 mg/den) zvyšováním o 100 mg/den podáváno
dvakrát až třikrát denně.

Ve studii mánie byl rozdíl měřený metodou nejmenších čtverců v průměrné změně od počátečního stavu v
YMRS celkové skóre (aktivní minus placebo) -5,21 pro kvetiapin 400 mg/den a -6,56 pro kvetiapin mg/den. Výskyt odpovědi (YMRS zlepšení ≥ 50 %) byl 64 % pro kvetiapin 400 mg/den, 58 % pro mg/den a 37 % u placeba.

Ve studii schizofrenie byl rozdíl měřený metodou nejmenších čtverců v průměrné změně od počátečního
stavu v PANSS celkovém skóre (aktivní minus placebo) -8,16 pro kvetiapin 400 mg/den a -9,29 pro
kvetiapin 800 mg/den. Ani nízká dávka (400 mg/den) ani vysoká dávka (800 mg/den) kvetiapinu nebyla
superiorní k placebu s ohledem na procento pacientů dosahující odpověď definovanou jako ≥ 30% redukci
oproti výchozímu stavu v PANSS celkovém skóre. U mánie i schizofrenie vedly vyšší dávky k početně
nižšímu poměru odpovědí.

Ve třetí, krátkodobé, placebem kontrolované klinické studii monoterapie kvetiapinem u dětí a
dospívajících pacientů (10-17 let) u bipolární deprese nebyla účinnost prokázána.

Nejsou dostupné údaje o udržení účinnosti nebo prevenci recidivy v této věkové kategorii.

Klinická bezpečnost
V krátkodobých klinických studiích s kvetiapinem u pediatrických pacientů popsaných výše byl výskyt
extrapyramidových symptomů (EPS) 12,9 % u kvetiapinu versus 5,3 % u placeba u pacientů se
schizofrenií, 3,6 % versus 1,1 % u pacientů s bipolární mánií a 1,1 % versus 0 % ve studii s bipolární
depresí. Výskyt nárůstu tělesné hmotnosti o ≥ 7 % od počátku léčby pro kvetiapin versus placebo byl % versus 2,5 % u schizofrenie a bipolární manie a 13,7 % versus 6,8 % u bipolární deprese. Výskyt
sebevražedných příhod byl pro kvetiapin versus placebo 1,4 % versus 1,3 % u schizofrenie, 1,0 % versus % u bipolární mánie a 1,1 % versus 0 % u bipolární deprese. Během rozšířené fáze sledování po léčbě ve
studii s bipolární depresí byly zachyceny u dvou pacientů dodatečné sebevražedné příhody, jeden z nich
byl v době příhody léčen kvetiapinem.

Dlouhodobá bezpečnost
26týdenní otevřené prodloužení akutních studií (n= 380 pacientů) s flexibilními dávkami kvetiapinu 800 mg/den poskytlo dodatečná bezpečnostní data. U dětí a dospívajících bylo hlášeno zvýšení krevního
tlaku a zvýšená chuť k jídlu, extrapyramidové příznaky a zvýšení sérového prolaktinu byly u dětí a
dospívajících hlášeny s vyšší frekvencí než u dospělých pacientů (viz body 4.4 a 4.8).
Po korekci na normální růst v průběhu delší doby byl vzestup alespoň o 0,5 standardní odchylky od
výchozí hodnoty "Body Mass Index" (BMI) pokládán za klinicky významnou změnu; 18,3 % pacientů
léčených kvetiapinem po dobu alespoň 26 týdnů splnilo toto kritérium.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Kvetiapin se po perorálním podání dobře vstřebává. Maximální plazmatické koncentrace kvetiapinu a
norkvetiapinu po podání kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním je dosaženo po 6 hodinách (Tmax).
Maximální molární koncentrace aktivního metabolitu norkvetiapinu v ustáleném stavu dosahují 35 %
koncentrace kvetiapinu.

22 / Farmakokinetika kvetiapinu a norkvetiapinu je lineární a přímo úměrná podané dávce pro dávky až mg jednou denně. Plocha pod křivkou (AUC) pro kvetiapin s prodlouženým uvolňováním jednou denně je
srovnatelná s příslušnými údaji pro kvetiapin-fumarát (kvetiapin s okamžitým uvolňováním) podávaný
dvakrát denně, avšak maximální plazmatická koncentrace (Cmax) je v ustáleném stavu o 13 % nižší.
Srovnáním koncentrací norkvetiapinu, kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním a kvetiapinu s okamžitým
uvolňováním bylo zjištěno, že AUC norkvetiapinu je o 18 % nižší.
Ve studii zkoumající vliv složení stravy na biologickou dostupnost kvetiapinu bylo zjištěno, že potrava s
vysokým obsahem tuku statisticky významně zvyšuje Cmax přibližně o 50 % a AUC o 20 % pro kvetiapin s
prodlouženým uvolňováním. Není možné vyloučit, že potrava s vysokým obsahem tuku může mít na
biologickou dostupnost kvetiapinu ještě vyšší vliv. Lehká strava neměla významný vliv na Cmax a AUC
kvetiapinu. Doporučuje se podávat kvetiapin s prodlouženým uvolňováním jednou denně mimo jídlo.

Distribuce
Kvetiapin se přibližně z 83 % váže na plazmatické bílkoviny.

Biotransformace
Kvetiapin se intenzivně metabolizuje v játrech, po podání radioaktivně značeného kvetiapinu je možno v
moči nebo stolici nalézt méně než 5 % původní sloučeniny v nezměněné formě. In vitro výzkumy zjistily,
že CYP3A4 je primární enzym odpovědný za metabolismus kvetiapinu, zprostředkovaný cytochromem
P450. Norkvetiapin je primárně tvořen a eliminován prostřednictvím CYP3A4.

In vitro byly kvetiapin a několik jeho metabolitů (včetně norkvetiapinu) shledány slabými inhibitory
lidského cytochromu P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 a 3A4. In vitro je inhibice CYP pozorována pouze v
koncentracích asi 5-50krát vyšších, než jsou pozorované u člověka při dávce v rozmezí 300-800 mg/den.
Na základě těchto in vitro výsledků je nepravděpodobné, že by současné podávání kvetiapinu a jiných
léků vedlo ke klinicky významné lékové inhibici metabolismu jiného léku zprostředkovaného
cytochromem P450. Ze studií na zvířatech vyplývá, že kvetiapin může indukovat enzymy cytochromu
P450. Nicméně ve specifické interakční studii u psychotických pacientů po podání kvetiapinu nebyl
nalezen vzestup aktivity cytochromu P450.

Eliminace
Poločas eliminace kvetiapinu je asi 7 hodin a norkvetiapinu asi 12 hodin. Přibližně 73 % radioaktivně
značené látky se vyloučí močí a 21 % stolicí. V moči nebo stolici je možno nalézt méně než 5 % celkové
radioaktivity představující původní látky v nezměněné formě. Průměrná molární frakce dávky volného
kvetiapinu a aktivního metabolitu norkvetiapinu vyloučeného do moči je < 5 %.

Zvláštní populace

Pohlaví
Farmakokinetika kvetiapinu je stejná u mužů i u žen.

Starší pacienti
Průměrná clearance kvetiapinu u starších pacientů je asi o 30-50 % nižší než u pacientů ve věku 18-65 let.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min/1,73 m2) je průměrná
clearance kvetiapinu asi o 25 % nižší, ale individuální hodnoty clearance mohou být v rozmezí hodnot
zdravých jedinců.

Porucha funkce jater
23 / Průměrná plazmatická clearance kvetiapinu se snižuje o přibližně 25 % u pacientů se známou poruchou
funkce jater (stabilizovaná alkoholická jaterní cirhóza). Vzhledem k tomu, že kvetiapin je metabolizován v
játrech, lze očekávat zvýšení plazmatických hladin přípravku u pacientů s poruchou funkce jater. U těchto
pacientů může být nutné snížit dávku (viz bod 4.2).

Pediatrická populace

Farmakokinetické údaje byly získány u 9 dětí ve věku 10-12 let a 12 dospívajících, kteří byli na ustálené
léčbě 400 mg kvetiapinu dvakrát denně. V rovnovážném stavu byly dávkově normalizované plazmatické
koncentrace mateřské látky kvetiapinu u dětí a dospívajících (10-17 let) všeobecně podobné jako u
dospělých, ačkoliv Cmax byla u dětí při horní hranici rozmezí pozorovaného u dospělých.
AUC a Cmax aktivního metabolitu, norkvetiapinu, byly vyšší, asi o 62 %, resp. 49 % u dětí (10-12 let) a o
28 %, resp. 14 % u dospívajících (13-17 let) ve srovnání s dospělými.

Nejsou dostupné žádné údaje pro kvetiapin s prodlouženým uvolňováním u dětí a dospívajících.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V sérii studií na genotoxicitu v podmínkách in vitro a in vivo nebyly zjištěny genotoxické vlastnosti.
U laboratorních zvířat byly při klinicky relevantní úrovni expozice pozorovány následující rozdíly, které
dosud nebyly v dlouhodobých klinických studiích potvrzeny:

U potkanů byla zjištěna pigmentová depozita ve štítné žláze, u opic rodu Cynomolgus byla pozorována
hypertrofie folikulárních buněk štítné žlázy, snížení koncentrace T3 v plazmě, snížení koncentrace
hemoglobinu a snížení leukocytů a erytrocytů. U psů byla pozorována změna opacity oční čočky a
katarakta (katarakta/opacita oční čočky viz bod 5.1).

Ve studii na embryofetální toxicitu u králíků byl zvýšen výskyt karpální/tarzální flexury u plodů. Tento
účinek se objevil v přítomnosti zjevných účinků na samici, jako je snížený přírůstek tělesné hmotnosti.
Tyto účinky byly pozorovatelné při hodnotách expozice samice podobné nebo mírně vyšší, než je
expozice dosahovaná u člověka při maximální terapeutické dávce. Relevance těchto nálezů pro člověka
není známa.

Ve studii fertility u potkanů byla pozorována hraničně snížená samčí fertilita a falešná březost,
prodloužené období diestru, prodloužený prekoitální interval a snížená frekvence březosti. Tyto účinky
jsou dávány do souvislosti se zvýšenými hladinami prolaktinu a nejsou přímo relevantní situaci u člověka,
neboť existují mezidruhové rozdíly v hormonální kontrole reprodukce.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro:
kopolymer kyseliny methakrylové a ethyl-akrylátu (1:1) typ A
laktóza
mikrokrystalická maltóza
magnesium-stearát
mastek

Potahová vrstva:
24 / kopolymer kyseliny methakrylové a ethyl-akrylátu (1:1), typ A
triethyl-citrát


6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.


6.3 Doba použitelnosti

roky.


6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.


6.5 Druh obalu a obsah balení

Papírová krabička obsahující příslušný počet bílých neprůhledných PVC/PCTFE-Al blistrů a příbalovou
informaci

Balení:
Questax Prolong 50 mg: 10, 30, 50, 60, 100 a 180 tablet
Questax Prolong 150 mg: 10, 30, 50, 60, 100 a 180 tablet
Questax Prolong 200 mg: 10, 30, 50, 60, 100 a 180 tablet
Questax Prolong 300 mg: 10, 30, 50, 60, 100 a 180 tablet
Questax Prolong 400 mg: 10, 30, 50, 60, 100 a 180 tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.


6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Neuraxpharm Bohemia s.r.o.,
náměstí Republiky 1078/1, 110 00 Praha 1 - Nové Město, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Questax Prolong 50 mg tablety s prodlouženým uvolňováním: 68/436/18-C
Questax Prolong 150 mg tablety s prodlouženým uvolňováním: 68/437/18-C
Questax Prolong 200 mg tablety s prodlouženým uvolňováním: 68/438/18-C
Questax Prolong 300 mg tablety s prodlouženým uvolňováním: 68/439/18-C
25 / Questax Prolong 400 mg tablety s prodlouženým uvolňováním: 68/440/18-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 13. 3.

10. DATUM REVIZE TEXTU

29. 6.