PRENEWEL NEO - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Prenewel Neo 5 mg/1,25 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje perindoprilum argininum 5 mg (což odpovídá perindoprilum 3,395 mg) a
indapamidum 1,25 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta

Bílé nebo téměř bílé tablety ve tvaru tobolky s půlicí rýhou na obou stranách. Na tabletě je vyražena
značka A na jedné straně půlicí rýhy a značka 1 na druhé straně půlicí rýhy. Rozměry tablety: přibližně
mm × 5 mm.
Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba esenciální hypertenze u dospělých. Přípravek Prenewel Neo 5 mg/1,25 mg tablety je indikován
u pacientů, jejichž krevní tlak není adekvátně kontrolován samotným perindoprilem.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Jedna tableta přípravku Prenewel Neo 5 mg/1,25 mg denně v jedné dávce, nejlépe ráno a před jídlem.
Je-li to možné, doporučuje se individuální titrace dávky jednotlivých složek. Přípravek Prenewel Neo
mg/1,25 mg tablety se má užívat, pokud není krevní tlak adekvátně kontrolován při užívání kombinace
perindopril-arginin 2,5 mg/indapamid 0,625 mg (polovina tablety přípravku Prenewel Neo
mg/1,25 mg).
Pokud je to klinicky vhodné, je možno zvážit přímou změnu monoterapie na přípravek Prenewel Neo
mg/1,25 mg tablety.

Starší pacienti (viz bod 4.4)
Léčba přípravkem Prenewel Neo 5 mg/1,25 mg tablety má být zahájena po zvážení odpovědi krevního
tlaku a renální funkce.

Porucha funkce ledvin (viz bod 4.4)
Léčba je kontraindikována v případě těžké poruchy funkce ledvin (clearance kreatininu pod 30 ml/min).
U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30-60 ml/min) se doporučuje
zahájit léčbu vhodnou dávkou kombinace jednotlivých monokomponent.
U pacientů s clearance kreatininu 60 ml/min a vyšší není nutná úprava dávkování.

V běžné lékařské praxi se provádí pravidelná kontrola kreatininu a draslíku.


Porucha funkce jater (viz body 4.3, 4.4 a 5.2)
U těžké poruchy funkce jater je léčba kontraindikována.
U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost perindopril-argininu/indapamidu u pediatrické populace nebyla ještě stanovena.
Nejsou dostupné žádné údaje.
Přípravek Prenewel Neo se nemá používat u dětí a dospívajících.

Způsob podání
Perorální podání.

4.3 Kontraindikace

Související s perindoprilem:
- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na jiné inhibitory ACE;
- Angioedém (Quinckeho edém) v anamnéze ve spojitosti s podáním ACE inhibitoru (viz bod 4.4);
- Hereditární nebo idiopatický angioedém;
- Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6);
- Souběžné užívání přípravku Prenewel Neo s přípravky obsahujícími aliskiren u pacientů
s diabetem mellitem nebo s poruchou funkce ledvin (GRF < 60 ml/min/1,73 m²) (viz body 4.5 a
5.1);
- Souběžné užívání se sakubitrilem/valsartanem (viz body 4.4 a 4.5);
- Mimotělní léčba vedoucí ke kontaktu krve se záporně nabitým povrchem (viz bod 4.5);
- Signifikantní bilaterální stenóza renální arterie nebo stenóza renální arterie u jedné fungující
ledviny (viz bod 4.4).

Související s indapamidem:
- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na jiné sulfonamidy;
- Těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu pod 30 ml/min);
- Hepatální encefalopatie;
- Těžká porucha funkce jater;
- Hypokalemie.

Související s přípravkem Prenewel Neo:
- Hypersenzitivita na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Z důvodu nedostatečných klinických zkušeností nemá být přípravek Prenewel Neo tablety užíván:
- Dialyzovanými pacienty;
- Pacienty s neléčeným dekompenzovaným srdečním selháním.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Zvláštní upozornění

Společná pro perindopril a indapamid:

Lithium
Kombinace lithia s kombinací perindoprilu a indapamidu se obvykle nedoporučuje (viz bod 4.5).

Související s perindoprilem:

Duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS)
Bylo prokázáno, že souběžné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotensin II nebo
aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání
ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů
pro angiotensin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).

Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem
specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II nemají být používány souběžně u pacientů
s diabetickou nefropatií.

Draslík šetřící léky, doplňky draslíku nebo náhrady solí obsahující draslík
Kombinace perindoprilu s draslík šetřícími léky, doplňky draslíku nebo náhradami solí obsahujícími
draslík se obvykle nedoporučuje (viz bod 4.5).

Neutropenie/agranulocytóza/trombocytopenie/anémie
Neutropenie/agranulocytóza, trombocytopenie a anémie byly zaznamenány u pacientů užívajících
inhibitory ACE. U pacientů s normální funkcí ledvin a bez dalších komplikujících faktorů se neutropenie
vyskytuje vzácně. Perindopril má být používán s extrémní opatrností u pacientů s kolagenovým
vaskulárním onemocněním, u pacientů užívajících imunosupresivní léčbu, léčbu alopurinolem nebo
prokainamidem nebo při kombinaci těchto komplikujících faktorů, zvláště při existujícím poškození
funkce ledvin. U některých pacientů se rozvinuly závažné infekce, které v několika málo případech
neodpovídaly na intenzivní antibiotickou léčbu. Pokud je u těchto pacientů použit perindopril,
doporučuje se periodické monitorování počtu leukocytů a pacienti mají být poučeni, aby hlásili jakékoli
známky infekce (např. bolest v krku, horečka) (viz body 4.5 a 4.8).

Renovaskulární hypertenze
Pokud jsou pacienti s bilaterální stenózou renální arterie nebo stenózou renální arterie u jedné fungující
ledviny léčeni inhibitory ACE, je zvýšené riziko těžké hypotenze a renálního selhání (viz bod 4.3).
Léčba diuretiky může být přispívající faktor. Ztráta renálních funkcí se může projevit pouze minimální
změnou sérového kreatininu u pacientů s unilaterální stenózou renální arterie.

Hypersenzitivita/angioedém
U pacientů léčených inhibitory ACE včetně perindoprilu byl vzácně pozorován angioedém obličeje,
končetin, rtů, jazyka, glottis a/nebo hrtanu (viz bod 4.8). Může se projevit kdykoli během léčby.
V takových případech musí být perindopril okamžitě vysazen a má být zahájeno vhodné monitorování,
aby se zajistilo úplné vymizení symptomů před propuštěním pacienta. Pokud byl otok omezen na obličej
a rty, tento stav obvykle ustupuje bez léčby, ačkoli antihistaminika se projevila jako přínosná na
zmírnění symptomů.

Angioedém související s otokem hrtanu může být smrtelný. Pokud je zasažen jazyk, glottis nebo hrtan
s pravděpodobnou obstrukcí dýchacích cest, je třeba okamžité zahájení akutní léčby, která může
zahrnovat subkutánní podání roztoku epinefrinu 1:1 000 (0,3 ml až 0,5 ml) a/nebo zachování
průchodnosti dýchacích cest.

Inhibitory ACE způsobují vyšší procento výskytu angioedému u černošské populace pacientů
ve srovnání s jinými rasami.

Pacienti s anamnézou angioedému nesouvisejícího s léčbou inhibitorem ACE mohou mít vyšší riziko
angioedému při užívání inhibitorů ACE (viz bod 4.3).

U pacientů léčených inhibitory ACE byl vzácně zaznamenán intestinální angioedém. U těchto pacientů
se vyskytla bolest břicha (s nauzeou a zvracením nebo bez těchto projevů); v některých případech
nedošlo k prvotnímu angioedému obličeje a hladiny C-1 esterázy byly normální. Angioedém byl
diagnostikován postupy jako CT vyšetření břicha, ultrazvuk nebo při chirurgickém zákroku a symptomy
ustoupily po vysazení inhibitoru ACE. Intestinální angioedém má být součástí diferenciální diagnostiky
u pacientů, kteří užívají inhibitory ACE a mají bolesti břicha.

Souběžné užívání perindoprilu a sakubitrilu/valsartanu je kontraindikováno z důvodu zvýšeného rizika
vzniku angioedému (viz bod 4.3). Léčba sakubitrilem/valsartanem nelze zahájit dříve než 36 hodin po
poslední dávce perindoprilu. Pokud je léčba sakubitrilem/valsartanem ukončena, léčbu perindoprilem
nelze zahájit dříve než do 36 hodin po poslední dávce sakubitrilu/valsartanu (viz body 4.3 a 4.5).
Souběžné užívání jiných NEP inhibitorů (např. racecadotril) a ACE inhibitorů může také zvýšit riziko

angioedému (viz bod 4.5). Proto je před zahájením léčby inhibitory NEP (např. racecadotril) u pacientů
léčených perindoprilem zapotřebí pečlivé zhodnocení přínosů a rizik.

Souběžné podávání s mTOR inhibitory (např. sirolimus, everolimus, temsirolimus):
U pacientů užívajících souběžně mTOR inhibitory (např. sirolimus, everolimus, temsirolimus) může být
zvýšené riziko vzniku angioedému (např. otok dýchacích cest nebo jazyka spolu s poruchou dýchání
nebo bez poruchy dýchání) (viz bod 4.5).

Anafylaktoidní reakce během desenzibilizace
Byly zaznamenány izolované případy pacientů s přetrvávajícími, život ohrožujícími anafylaktoidními
reakcemi při užívání inhibitorů ACE během desenzibilizační léčby jedem blanokřídlých (včely, vosy).
Inhibitory ACE mají být s opatrností používány u alergických pacientů léčených desenzibilizační léčbou
a nemají být podávány u pacientů podstupujících imunoterapii tímto jedem. U pacientů, u nichž je nutná
jak léčba inhibitorem ACE, tak desenzibilizace, je však možné těmto reakcím předejít dočasným
vysazením inhibitoru ACE alespoň na 24 hodin před léčbou.

Anafylaktoidní reakce během aferézy LDL
U pacientů užívajících inhibitory ACE se během aferézy nízkodenzitních lipoproteinů (LDL) pomocí
dextran-sulfátu vzácně vyskytly život ohrožující anafylaktoidní reakce. Těmto reakcím lze předejít
dočasným vysazením léčby inhibitory ACE před každou aferézou.

Hemodialyzovaní pacienti
U pacientů dialyzovaných pomocí vysoce propustných membrán (např. AN 69®) a souběžně léčených
inhibitorem ACE byly zaznamenány anafylaktoidní reakce. U těchto pacientů má být zváženo použití
jiných dialyzačních membrán nebo jiných skupin antihypertenziv.

Primární hyperaldosteronismus
Pacienti s primárním hyperaldosteronismem obvykle neodpovídají na antihypertenzní léčbu působící
přes inhibici systému renin-angiotensin. Proto se užívání tohoto přípravku nedoporučuje.

Těhotenství
Podávání inhibitorů ACE nemá být zahájeno během těhotenství. S výjimkou pacientek, pro které je
dlouhodobá léčba ACE inhibitory nezbytná, všechny ostatní pacientky mají být v případě plánovaného
těhotenství převedeny na jinou antihypertenzní léčbu s lépe ověřenou bezpečností pro těhotenství a plod.
Pokud došlo k otěhotnění, je třeba ihned ukončit podávání inhibitorů ACE a v případě nutnosti další
léčby zahájit jinou léčbu (viz body 4.3 a 4.6).

Související s indapamidem

Hepatální encefalopatie
V případě poškození jaterních funkcí mohou thiazidová diuretika a diuretika thiazidového typu způsobit,
zejména při poruše rovnováhy elektrolytů, jaterní encefalopatii, která může vyvolat jaterní kóma.
V takovém případě je nutno podávání diuretik okamžitě přerušit.

Fotosenzitivita
U thiazidů a diuretik příbuzných thiazidům byly zaznamenány případy fotosenzitivity (viz bod 4.8).
Pokud se reakce fotosenzitivity vyskytnou během léčby, doporučuje se léčbu ukončit. Je-li opětovné
zahájení léčby diuretikem považováno za nezbytné, doporučuje se chránit oblasti vystavené slunci nebo
umělému UVA záření.

Opatření pro použití

Společná pro perindopril a indapamid

Porucha funkce ledvin
V případě těžké poruchy funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) je léčba přípravkem
kontraindikována. U některých hypertoniků bez zjevných stávajících renálních lézí, u nichž renální

krevní testy svědčí o funkční renální insuficienci, má být léčba ukončena a případně znovu započata
buď v nižší dávce, nebo podáním pouze jedné ze složek přípravku.
U těchto pacientů běžné lékařské prohlídky zahrnují časté sledování hladin draslíku a kreatininu, po
dvou týdnech léčby, a poté každé dva měsíce během období stabilní terapie. Renální selhání bylo
zaznamenáno hlavně u pacientů s těžkým srdečním selháním nebo souběžným renálním selháním
zahrnujícím stenózu renální arterie.
Přípravek se obvykle nedoporučuje v případě bilaterální stenózy renální arterie nebo jedné funkční
ledviny.

Hypotenze a deplece vody a elektrolytů
Existuje riziko náhlé hypotenze v přítomnosti stávající deplece sodíku (zvláště u pacientů se stenózou
renální arterie). Proto je nutné systematické sledování klinických příznaků deplece vody a elektrolytů,
které se mohou objevit s interkurentní epizodou průjmu nebo zvracení. U těchto pacientů má být
prováděno pravidelné sledování hladiny elektrolytů v plazmě.
Závažná hypotenze může vyžadovat podání intravenózní infuze fyziologického roztoku.
Přechodná hypotenze není kontraindikací pro pokračování léčby. Po obnovení uspokojivého objemu
krve a krevního tlaku může být léčba zahájena buď ve snížené dávce, nebo podáváním jen jedné ze
složek přípravku.

Kalemie
Kombinace perindoprilu a indapamidu nevylučuje možnost vzniku hypokalemie, zvláště u diabetiků
nebo u pacientů s renálním selháním. Stejně jako u jiných antihypertenziv s obsahem diuretika má být
prováděno pravidelné sledování plazmatických hladin draslíku.

Související s perindoprilem

Kašel
Při užívání inhibitorů angiotensin konvertujícího enzymu byl zaznamenán suchý kašel. Kašel je
charakteristický svojí perzistencí a vymizením při vysazení léčby. Pokud se objeví tento symptom, je
nutno počítat s možnou iatrogenní etiologií. V případě, kdy se podávání inhibitoru angiotensin
konvertujícího enzymu jeví jako nezbytné, může být zváženo pokračování léčby.

Pediatrická populace

Účinnost a snášenlivost perindoprilu u dětí a dospívajících, v monoterapii nebo v kombinaci, nebyla
stanovena.

Riziko arteriální hypotenze a/nebo renální insuficience (v případě srdeční insuficience, deplece vody a
elektrolytů atd.)
K významné stimulaci renin-angiotensin-aldosteronového systému dochází zvláště během výrazné
deplece vody a elektrolytů (striktní bezsodíkový režim nebo dlouhodobá diuretická léčba), u pacientů
s iniciálním nízkým krevním tlakem, v případě stenózy renální arterie, městnavého srdečního selhání
nebo cirhózy s edémy a ascitem.
Blokáda tohoto systému inhibitorem angiotensin konvertujícího enzymu může tudíž způsobit, zvláště
při prvním podání nebo během prvních dvou týdnů léčby, náhlý pokles krevního tlaku a/nebo zvýšení
plazmatických hladin kreatininu nasvědčujících funkční renální insuficienci. Občas může dojít
k akutnímu nástupu, ačkoli jsou takové případy vzácné, a k proměnlivé době nástupu.
V takových případech má být léčba následně zahájena v nižší dávce a dávka progresivně zvyšována.

Starší pacienti
Před zahájením léčby mají být vyšetřeny renální funkce a kalemie. Úvodní dávka je obvykle
přizpůsobena podle hodnoty krevního tlaku, zvláště v případě deplece vody a elektrolytů, aby se
zabránilo vzniku náhlé hypotenze.

Ateroskleróza
Riziko hypotenze existuje u všech pacientů, ale zvláštní opatrnost je třeba dodržovat zejména u pacientů
s ischemickou chorobou srdeční nebo cerebrální oběhovou nedostatečností; u těchto pacientů je třeba
začít léčbu nízkou dávkou.


Renovaskulární hypertenze
Léčbou renovaskulární hypertenze je revaskularizace. Inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu
však mohou být přínosné u pacientů s renovaskulární hypertenzí, kteří čekají na korektivní chirurgický
zákrok nebo u nichž chirurgický zákrok není možný.
Pokud je přípravek Prenewel Neo předepsán pacientům se známou stenózou renální arterie nebo
s podezřením na stenózu renální arterie, má být léčba zahájena na nemocničním lůžku v nízké dávce a
mají být sledovány funkce ledvin a hladiny draslíku, protože u některých pacientů se rozvinula funkční
renální insuficience, která se vrátila k normálnímu stavu po ukončení léčby.

Srdeční selhání/těžká srdeční insuficience
U pacientů s těžkým srdečním selháním (stupeň IV) má být léčba zahájena pod lékařským dohledem se
sníženou počáteční dávkou, z toho důvodu není perindopril arginin/indapamid vhodný jako iniciační
terapie. U hypertoniků s koronární insuficiencí se nemá přerušovat léčba betablokátory: inhibitor ACE
má být přidán k betablokátoru.

Diabetici
U pacientů s insulin-dependentním diabetem mellitem (spontánní tendence k vyšším hladinám draslíku),
má být léčba zahájena pod lékařským dohledem s nižší úvodní dávkou.
U diabetiků léčených perorálními antidiabetiky nebo insulinem musí být pečlivě monitorována
glykemie, zejména během prvního měsíce léčby inhibitorem ACE (viz bod 4.5).

Etnické rozdíly
Stejně jako jiné inhibitory ACE i perindopril může být méně účinný na snížení krevního tlaku
u černošských pacientů ve srovnání s jinými rasami, možná z důvodu vyšší prevalence stavů nízké
hladiny reninu v populaci černošských hypertoniků.

Operace/anestezie
Inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu mohou vyvolat hypotenzi během anestezie, zvláště pokud
má podávané anestetikum hypotenzní potenciál. Proto se doporučuje, aby byla léčba dlouhodobě
působícími inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu, jako je perindopril, přerušena jeden den před
operací, je-li to možné.

Aortální nebo mitrální stenóza/hypertrofická kardiomyopatie
Inhibitory ACE mají být s opatrností používány u pacientů s obstrukcí výtokové části levé komory.

Jaterní selhání
Vzácně byly inhibitory ACE spojovány se syndromem, který začíná cholestatickou žloutenkou a
postupuje v náhlou jaterní nekrózu a (někdy) v úmrtí. Mechanismus tohoto syndromu není znám.
Pacienti užívající inhibitory ACE, u kterých se projeví žloutenka nebo zřetelná elevace jaterních
enzymů, mají přestat užívat inhibitor ACE a mají být přiměřeně léčebně sledováni (viz bod 4.8).

Hyperkalemie
Zvýšení hladiny draslíku v séru bylo pozorováno u některých pacientů léčených inhibitory ACE včetně
perindoprilu. Mezi rizikové faktory rozvoje hyperkalemie patří renální insuficience, zhoršení renální
funkce, věk (> 70 let), diabetes mellitus, přidružené příhody, zejména dehydratace, akutní kardiální
dekompenzace, metabolická acidóza a souběžné užívání draslík šetřících diuretik (např. spironolakton,
eplerenon, triamteren, amilorid...), doplňky draslíku nebo doplňky solí obsahující draslík; nebo pacienti
užívající jiné léky související se zvýšením hladiny draslíku v séru (např. hepariny, kotrimoxazol
označovaný též jako trimethoprim-sulfamethoxazol, jiné inhibitory ACE, blokátory receptorů pro
angiotensin II, kyselina acetylsalicylová  3 g/den, COX-2 inhibitory a neselektivní NSAIDs,
imunosupresiva jako cyklosporin nebo takrolimus, trimethoprim). Užívání doplňků draslíku, draslík
šetřících diuretik nebo doplňků solí obsahující draslík, zejména u pacientů s poruchou funkce ledvin,
může vést k signifikantnímu zvýšení sérové hladiny draslíku. Hyperkalemie může vyvolat závažné a
někdy fatální arytmie. Pokud je souběžné užívání těchto látek považováno za nutné, doporučuje se
opatrnost a pravidelné monitorování draslíku v séru (viz bod 4.5).


Související s indapamidem

Rovnováha vody a elektrolytů
Hladiny sodíku
Plazmatickou hladinu sodíku je nutné stanovit ještě před zahájením léčby, a pak ji v pravidelných
intervalech kontrolovat. Pokles hladiny sodíku může být zpočátku asymptomatický, a proto je nutné
pravidelné sledování. Toto sledování musí být častější u starších pacientů a u pacientů s cirhózou (viz
body 4.8 a 4.9).
Jakákoli diuretická léčka může vyvolat hyponatremii, někdy s velice závažnými následky.
Hyponatremie s hypovolemií mohou způsobit dehydrataci a ortostatickou hypotenzi. Souběžná ztráta
chloridových iontů může vést k sekundárně kompenzační metabolické alkalóze: výskyt a stupeň tohoto
jevu je malý.

Hladiny draslíku
Deplece draslíku s hypokalemií je hlavním rizikem thiazidových diuretik a thiazidu podobných diuretik.
Hypokalemie může způsobit svalové poruchy. Zejména v souvislosti se závažnou hypokalemií, byly
hlášeny případy rabdomyolýzy. Riziku rozvoje nízkých hladin draslíku (< 3,4 mmol/l) je nutno zabránit
u vysoce rizikových populací, jako jsou starší a/nebo podvyživení jedinci, kteří užívají či neužívají
najednou více léků, pacienti s cirhózou, s edémem a ascitem, koronární pacienti a pacienti se srdečním
selháním.
V těchto případech hypokalemie zvyšuje kardiotoxicitu srdečních glykosidů a riziko poruch srdečního
rytmu.
Pacienti s dlouhým QT intervalem jsou též rizikoví, ať je jeho původ vrozený nebo iatrogenní.
Hypokalemie, stejně jako bradykardie, působí jako faktor, který napomáhá rozvoji závažných poruch
rytmu, zvláště torsade de pointes, které mohou být fatální.
U všech případů je nutné časté sledování hladin draslíku. První měření plazmatické hladiny draslíku má
být provedeno během prvního týdne po zahájení léčby.
Pokud jsou zjištěny nízké hladiny draslíku, je nutná jejich korekce. Hypokalemie zjištěná v souvislosti
s nízkou koncentrací hořčíku v séru může být na léčbu refrakterní, pokud není korigován sérový hořčík.

Plazmový hořčík
Bylo prokázáno, že thiazidová a podobná diuretika včetně indapamidu zvyšují vylučování hořčíku močí,
což může mít za následek hypomagnezemii (viz body 4.5 a 4.8).

Hladiny vápníku
Thiazidová a podobná diuretika mohou snižovat vylučování vápníku močí a způsobit tak mírné a
přechodné zvýšení hladin vápníku v plazmě. Významná hyperkalcemie může mít souvislost
s nediagnostikovaným hyperparathyroidismem. V takovém případě je nutno léčbu až do vyšetření
funkce příštítných tělísek přerušit.

Glykemie
Sledování glykemie je nutné u nemocných s diabetem, zejména pokud jsou hladiny draslíku nízké.

Kyselina močová
Pacienti se zvýšenými hladinami kyseliny močové mohou vykazovat zvýšenou tendenci k záchvatům
dny.

Renální funkce a diuretika
Thiazidová a podobná diuretika jsou plně účinná pouze při normální nebo jen minimálně snížené funkci
ledvin (hladina kreatininu v plazmě nižší než přibližně 25 mg/l, tj. 220 mol/l u dospělých osob).
U starších pacientů má být hodnota plazmatické hladiny kreatininu vztažena k věku, hmotnosti a pohlaví
pacienta podle Cockroftova vzorce pro výpočet clearance kreatininu:

clcr = (140 - věk) × tělesná hmotnost / 0,814 × plazmatická hladina kreatininu

kdy: věk je vyjádřen v letech,
tělesná hmotnost v kg,

plazmatická hladina kreatininu v mol/l.

Tento vzorec odpovídá starším mužům a má být upraven pro ženy vynásobením výsledku 0,85.

Hypovolemie na podkladě ztráty vody a sodíku navozené diuretikem na počátku léčby snižuje
glomerulární filtraci. Výsledkem může být zvýšení hladin močoviny v krvi a kreatininu v plazmě. Tato
přechodná funkční renální insuficience nemá žádné důsledky pro pacienty s normální renální funkcí,
může však dále zhoršit již preexistující poruchu funkce ledvin.

Sportovci
Sportovci si mají být vědomi, že přípravek obsahuje léčivou látku, která může vyvolat pozitivní reakci
u antidopingových testů.

Choroidální efuze, akutní myopie a sekundární glaukom s uzavřeným úhlem
Sulfonamidy nebo deriváty sulfonamidů mohou způsobit idiosynkratickou reakci vedoucí k choroidální
efuzi s defektem zorného pole, přechodné myopii a akutnímu glaukomu s uzavřeným úhlem. Příznaky
zahrnují náhlý pokles zrakové ostrosti nebo bolesti očí a obvykle se objeví během hodin až týdnů po
zahájení léčby. Neléčený akutní glaukom s uzavřeným úhlem může vést k trvalé ztrátě zraku. Primární
léčba spočívá v co nejrychlejším vysazení léčiva. Pokud se nitrooční tlak nepodaří dostat pod kontrolu,
je třeba zvážit rychlou medikamentózní nebo chirurgickou léčbu. Rizikové faktory pro rozvoj akutního
glaukomu s uzavřeným úhlem mohou zahrnovat alergie na sulfonamidy nebo peniciliny v anamnéze.

Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v tabletě, to znamená, že je v podstatě
„bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Společné pro perindopril a indapamid:

Nedoporučované kombinace:
- Lithium: Při souběžném podávání lithia s inhibitory ACE bylo zaznamenáno reverzibilní zvýšení
sérových koncentrací a toxicity lithia. Použití perindoprilu v kombinaci s indapamidem a lithia se
nedoporučuje, ale je-li taková kombinace nezbytná, je nutné pečlivé sledování sérových hladin
lithia (viz bod 4.4).

Kombinace vyžadující zvláštní opatrnost:
- Baklofen: Zesílení antihypertenzního účinku. Sledování krevního tlaku a v případě nutnosti
úprava dávky antihypertenziva.
- Nesteroidní antiflogistika (NSAIDs) (včetně kyseliny acetylsalicylové ≥ 3 g/den): při souběžném
podávání inhibitorů ACE a nesteroidních protizánětlivých léků (např. kyseliny acetylsalicylové
v protizánětlivém dávkovacím režimu, COX-2 inhibitorů a neselektivních NSAIDs) může dojít
k oslabení antihypertenzního účinku. Podávání nesteroidních antiflogistik spolu s inhibitory ACE
může vést ke zvýšení rizika zhoršení renálních funkcí, včetně možného akutního selhání ledvin a
zvýšení draslíku v séru, především u pacientů s již existující sníženou funkcí ledvin. Kombinace
má být podávána s opatrností, především u starších pacientů. Pacienti mají být adekvátně
hydratováni a má být zváženo monitorování renálních funkcí po zahájení souběžného podávání a
periodicky poté.

Kombinace vyžadující určitou opatrnost:
- Antidepresiva imipraminového typu (tricyklická), neuroleptika: zesílení antihypertenzního
účinku a zvýšené riziko ortostatické hypotenze (aditivní účinek).

Související s perindoprilem:

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS)
pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotensin II nebo aliskirenu

je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce
ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz
body 4.3, 4.4 a 5.1).

Léky vyvolávající hyperkalemii
Některé léky nebo terapeutické třídy mohou zvýšit výskyt hyperkalemie: aliskiren, soli draslíku, draslík
šetřící diuretika, ACE inhibitory, antagonisté receptorů pro angiotensin II, NSAID, hepariny,
imunosupresiva jako cyklosporin nebo takrolimus, trimethoprim. Kombinace s těmito léky zvyšuje
riziko hyperkalemie.

Souběžná léčba je kontraindikována (viz bod 4.3):
- Aliskiren: U pacientů s diabetem nebo poruchou funkce ledvin se zvyšuje riziko hyperkalemie,
zhoršují se renální funkce a zvyšuje se riziko kardiovaskulární morbidity a mortality.
- Mimotělní léčba: Mimotělní léčba vedoucí ke kontaktu krve se záporně nabitým povrchem jako
je dialýza nebo hemofiltrace pomocí vysoce propustných membrán (např. polyakrylonitrilové
membrány) a aferéza nízkodenzitních lipoproteinů pomocí dextran-sulfátu vzhledem
ke zvýšenému riziku závažných anafylaktoidních reakcí (viz bod 4.3). Pokud je potřeba tato
léčba, mělo by být zváženo použití jiných dialyzačních membrán nebo jiných skupin
antihypertenziv.
- Sakubitril/valsartan: Souběžné užívání perindoprilu s sakubitrilem/valsartanem je
kontraindikováno, protože současná inhibice neprilysinu a ACE může zvýšit riziko angioedému.
Léčba sakubitrilem/valsartanem se nesmí zahájit dříve než 36 hodin po poslední dávce
perindoprilu. Léčba perindoprilem se nesmí zahájit dříve než 36 hodin po poslední dávce
sakubitrilu/valsartanu (viz body 4.3 a 4.4).

Souběžné použití se nedoporučuje:
- Aliskiren: U jiných pacientů než diabetiků nebo u pacientů s poruchou funkce ledvin se zvyšuje
riziko hyperkalemie, zhoršují se renální funkce a zvyšuje se riziko kardiovaskulární morbidity a
mortality (viz bod 4.4).
- Souběžná léčba inhibitorem ACE a blokátorem receptorů pro angiotensin: Z literatury bylo
hlášeno, že u pacientů s aterosklerotickým onemocněním, srdečním selháním nebo s diabetem
s konečným orgánovým poškozením, je souběžná léčba inhibitorem ACE a blokátorem receptorů
pro angiotensin spojována s vyšší frekvencí hypotenze, synkopy, hyperkalemie a zhoršující se
renální funkcí (zahrnující akutní renální selhání) ve srovnání s užitím samotného blokátoru
systému renin-angiotensin-aldosteron. Duální blokáda (např. kombinací inhibitoru ACE
s antagonistou receptorů pro angiotensin II) má být omezena na individuálně definované případy
s pečlivým monitorováním renální funkce, hladin draslíku a krevního tlaku (viz bod 4.4).
- Estramustin: Riziko zvýšených nežádoucích účinků jako je angioneurotický edém (angioedém).
- Kotrimoxazol (trimethoprim/sulfamethoxazol): U pacientů užívajících souběžně kotrimoxazol
(trimethoprim/sulfamethoxazol) může být zvýšené riziko hyperkalemie (viz bod 4.4).
- Draslík šetřící diuretika (např. triamteren, amilorid), draslík (soli draslíku): Hyperkalemie
(potenciálně letální), zvláště ve spojení s poruchou funkce ledvin (aditivní hyperkalemické
účinky). Kombinace perindoprilu s výše uvedenými léky se nedoporučuje (viz bod 4.4). Pokud je
přesto souběžné použití indikováno, mají být užívány s opatrností s častým monitorováním hladin
draslíku v séru. Použití spironolaktonu u srdečního selhání, viz „Kombinace vyžadující zvláštní
opatrnost“.

Souběžné použití vyžadující zvláštní opatrnost:
- Antidiabetika (insulin, perorální antidiabetika): Epidemiologické studie naznačily, že souběžné
podávání inhibitorů ACE a antidiabetik (insuliny, perorální antidiabetika) může vyvolat zvýšení
účinku na snížení hladin krevní glukosy s rizikem hypoglykemie. Tento účinek se zdá být
pravděpodobnější během prvních týdnů kombinované léčby a u pacientů s poruchou funkce
ledvin.
- Draslík nešetřící diuretika: U pacientů užívajících diuretika, zvláště mají-li deplecí objemu a/nebo
solí, může dojít k nadměrnému poklesu krevního tlaku po zahájení léčby inhibitorem ACE.
Pravděpodobnost hypotenzního účinku může být snížena vysazením diuretika, zvýšením objemu
nebo užitím solí před zahájením léčby nízkými a postupně vzrůstajícími dávkami perindoprilu.

U arteriální hypertenze, kdy počáteční diuretická léčba může způsobit depleci soli/objemu, musí
být buď léčba diuretikem přerušena před zahájením léčby inhibitorem ACE, v takovém případě
může být léčba draslík nešetřícím diuretikem opět zahájena nebo musí být léčba inhibitorem ACE
zahájena nízkými dávkami a postupně zvyšována.
U diuretiky léčeného městnavého srdečního selhání, léčba inhibitorem ACE má být zahájena
velmi nízkými dávkami, možná po redukci dávky souběžně podávaného draslík nešetřícího
diuretika. Ve všech případech musí být monitorovány renální funkce (hladiny kreatininu) během
prvních několika týdnů léčby inhibitorem ACE.
- Draslík šetřící diuretika (eplerenon, spironolakton): S eplerenonem nebo spironolaktonem
v dávkách mezi 12,5 mg až 50 mg denně a s nízkými dávkami inhibitorů ACE: Při léčbě srdečního
selhání třídy II-IV (NYHA) s ejekční frakcí < 40 %, a s předchozí léčbou inhibitory ACE a
kličkovými diuretiky, riziko hyperkalemie, potenciálně letální, zvláště v případě nedodržování
předpisu dávkování v této kombinaci.
Před zahájením kombinace, zkontrolujte, že není přítomná hyperkalemie a porucha funkce ledvin.
Pečlivé monitorování kalemie a kreatininemie je doporučeno na začátku léčby jednou týdně
v prvním měsíci léčby a poté jednou za měsíc.
- Racecadotril: Je známo, že inhibitory ACE (např. perindopril) způsobují angioedém. Toto riziko
může být zvýšené, pokud je souběžně užíván racecadotril (lék používaný proti akutnímu průjmu).
- mTOR inhibitory (např. sirolimus, everolimus, temsirolimus): U pacientů užívajících souběžně
inhibitory mTOR může být zvýšené riziko angioedému (viz bod 4.4).

Souběžné použití vyžadující určitou opatrnost:
- Antihypertenziva a vazodilatancia: Souběžné užívání těchto léků může zvýšit hypotenzní účinek
perindoprilu. Souběžné použití s glycerol-trinitrátem a dalšími nitráty nebo jinými vazodilatancii
může vést k dalšímu snížení krevního tlaku.
- Alopurinol, cytostatika nebo imunosupresiva, systémové kortikosteroidy nebo prokainamid:
Souběžné podávání inhibitorů ACE může vést ke zvýšení rizika leukopenie (viz bod 4.4).
- Anestetika: Inhibitory ACE mohou prohloubit hypotenzní účinek některých anestetik (viz bod
4.4).
- Gliptiny (linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin): Zvýšené riziko vzniku angioedému
v důsledku snížení aktivity dipeptidyl peptidázy IV (DPP-IV) u pacientů souběžně léčených
inhibitorem ACE.
- Sympatomimetika: Sympatomimetika mohou snížit antihypertenzní účinky inhibitorů ACE.
- Zlato: Nitritoidní reakce (se symptomy jako zčervenání v obličeji, nauzea, zvracení a hypotenze)
byly vzácně zaznamenány u pacientů léčených injekcemi zlata (natrium-aurothiomalát) a
souběžně inhibitorem ACE včetně perindoprilu.

Související s indapamidem:

Souběžné použití vyžadující zvláštní opatrnost:
- Léky vyvolávající torsade de pointes: Vzhledem k riziku hypokalemie má být indapamid
s opatrností podáván souběžně s léky vyvolávajícími torsade de pointes, jako, ale ne pouze
antiarytmika třídy IA (např. chinidin, hydrochinidin, disopyramid), antiarytmika třídy III (např.
amiodaron, dofetilid, ibutilid, bretylium, sotalol), některá antipsychotika: fenotiaziny (např.
chlorpromazin, cyamemazin, levomepromazin, thioridazin, trifluoperazin), benzamidy (např.
amisulprid, sulpirid, sultoprid, tiaprid), butyrofenony (např. droperidol, haloperidol), jiná
neuroleptka (např. pimozid), jiné látky: (např. bepridil, cisaprid, difemanil, erythromycin i.v.,
halofantrin, mizolastin, moxifloxacin, pentamidin, sparfloxacin, vinkamin i.v., methadon,
astemizol, terfenadin). V případě potřeby prevence nízkých hladin draslíku a korekce: sledování
QT intervalu.
- Léky snižující hladiny draslíku: Amfotericin B (i.v. podání), glukokortikoidy a
mineralokortikoidy (systémové podání), tetrakosaktid, stimulační laxativa: zvýšené riziko
nízkých hladin draslíku (aditivní účinek). Sledování nízkých hladin draslíku a korekce v případě
potřeby; zvláštní opatrnosti je třeba při léčbě digitalisem. Mají se používat nestimulační laxativa.
- Digitalisové přípravky: Hypokalemie a/nebo hypomagnezemie predisponuje k toxickým účinkům
digitalisu. Je doporučeno sledovat hladiny draslíku, hořčíku a EKG a v případě potřeby
přehodnotit léčbu.

- Alopurinol: Souběžná léčba s indapamidem může zvýšit výskyt reakcí hypersenzitivity na
alopurinol.

Souběžné použití vyžadující určitou opatrnost:
- Draslík šetřící diuretika (např. amilorid, spironolakton, triamteren): Zatímco u některých pacientů
je tato kombinace shledána prospěšnou, může se stále vyskytnout hypokalemie nebo
hyperkalemie (zejména u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo diabetem). Je třeba sledovat
hladiny draslík v séru a EKG a v případě potřeby přehodnotit léčbu.
- Metformin: Laktátová acidóza po podání metforminu, navozená možnou funkční renální
insuficiencí v souvislosti s podáváním diuretik, zvláště kličkových diuretik. Nepoužívat
metformin, pokud plazmatické hladiny kreatininu překročí 15 mg/l (135 mol/l) u mužů a 12 mg/l
(110 mol/l) u žen.
- Jodované kontrastní látky: Při dehydrataci způsobené diuretiky existuje zvýšené nebezpečí
akutního renálního selhání, zvláště pokud se použijí vysoké dávky jodovaných kontrastních látek.
Před podáním jodované látky je nutná rehydratace.
- Vápník (soli vápníku): Riziko zvýšených hladin vápníku následkem snížené eliminace vápníku
močí.
- Cyklosporin, takrolimus: Riziko zvýšených hladin kreatininu beze změny hladin cyklosporinu v
oběhu, i v nepřítomnosti deplece solí a vody.
- Kortikosteroidy, tetrakosaktid (systémové podání): snížení antihypertenzního účinku (retence soli
a vody vyvolaná kortikosteroidy).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Vzhledem k účinku jednotlivých léčivých látek tohoto kombinovaného přípravku na těhotenství a kojení
není přípravek Prenewel Neo doporučen během prvního trimestru těhotenství. Přípravek Prenewel Neo
je kontraindikován během druhého a třetího trimestru těhotenství. Přípravek Prenewel Neo se
nedoporučuje během kojení. Rozhodnutí, zda přerušit kojení nebo přerušit léčbu přípravkem Prenewel
Neo musí být proto provedeno vzhledem k důležitosti léčby matky.

Těhotenství

Související s perindoprilem:
Podávání inhibitorů ACE během prvního trimestru těhotenství není doporučeno (viz bod 4.4). Podávání
inhibitorů ACE v druhém a třetím trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).

Epidemiologické údaje o riziku teratogenity po podávání inhibitorů ACE během prvního trimestru
těhotenství nejsou konzistentní, avšak mírně zvýšené riziko nelze vyloučit. Pokud není další léčba
inhibitory ACE pro pacientku nezbytná, mají být všechny ženy, které plánují těhotenství, převedeny na
jinou antihypertenzivní léčbu s lépe ověřenou bezpečností pro těhotenství.
Je-li zjištěno těhotenství, je nutno ihned ukončit podávání inhibitorů ACE a v případě potřeby je nahradit
jinou léčbou.
Jsou-li inhibitory ACE podávány během druhého a třetího trimestru těhotenství, působí fetotoxicitu
(snížení renálních funkcí, oligohydramnion, opoždění osifikace lebky) a neonatální toxicitu (renální
selhání, hypotenzi, hyperkalemii) (viz bod 5.3). Pokud došlo k expozici inhibitorům ACE po druhém
trimestru těhotenství, doporučuje se ultrazvukové vyšetření ledvin a lebky. Děti matek, které užívaly
v těhotenství inhibitory ACE, musí být sledovány pro možnou hypotenzi (viz body 4.3 a 4.4).

Související s indapamidem:
Údaje o podávání indapamidu těhotným ženám jsou omezené (méně než 300 ukončených těhotenství)
nebo nejsou k dispozici. Dlouhodobé vystavení lidského plodu působení thiazidů během třetího
trimestru těhotenství může snížit objem plazmy a uteroplacentární krevní perfuzi u matky, což může
vyvolat fetoplacentární ischemii a retardaci růstu.
Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky (viz bod 5.3).
Podávání indapamidu v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje.

Kojení

Přípravek Prenewel Neo se nedoporučuje během kojení.

Související s perindoprilem:
Podávání perindoprilu během kojení se nedoporučuje, protože nejsou dostupné žádné údaje ohledně
užívání perindoprilu během kojení. Je vhodnější používat jinou léčbu, která má lépe doložený
bezpečnostní profil během kojení, obzvláště u matek kojících novorozence nebo nedonošené děti.

Související s indapamidem:
Informace o vylučování indapamidu/metabolitů do lidského mateřského mléka jsou nedostatečné.
Mohla by nastat hypersenzitivita na léky odvozené od sulfonamidu a hypokalemie. Riziko pro kojené
novorozence/kojence nelze vyloučit.

Indapamid je blízce příbuzný s thiazidovými diuretiky, která byla spojována během kojení se snížením
nebo dokonce s potlačením kojení.
Indapamid se nedoporučuje během kojení.

Fertilita

Společné pro perindopril a indapamid:
Studie reprodukční toxicity neprokázaly žádný vliv na fertilitu u samců a samic potkanů (viz bod 5.3).
Žádné účinky na lidskou fertilitu se neočekávají.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Spojené s perindoprilem, indapamidem a přípravkem Prenewel Neo
Žádná ze dvou léčivých látek individuálně ani kombinovaná v přípravku Prenewel Neo nemá vliv na
bdělost, ale u některých pacientů může vzniknout individuální reakce způsobená poklesem krevního
tlaku, zvláště na počátku léčby nebo v kombinaci s jinými antihypertenzivy.
Z tohoto důvodu může být snížena schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

a. Souhrn bezpečnostního profilu:

Podávání perindoprilu inhibuje renin-angiotensin-aldosteronový systém a vede k poklesu ztráty draslíku
vyvolané indapamidem.

Nejčastěji hlášenými pozorovanými nežádoucími účinky jsou:
- s perindoprilem: závrať, bolest hlavy, parestezie, dysgeuzie, zhoršení zraku, vertigo, tinitus,
hypotenze, kašel, dyspnoe, bolest břicha, zácpa, dyspepsie, průjem, nauzea, zvracení, pruritus,
vyrážka, svalové křeče a astenie.
- s indapamidem: hypokalemie, hypersenzitivní reakce, zvláště dermatologické, u pacientů s
predispozicí k alergickým a astmatickým reakcím, a makulopapulární vyrážka.

b. Tabulkový přehled nežádoucích účinků:

V klinických studiích a/nebo postmarketingové praxi byly pozorovány následující nežádoucí účinky,
řazené podle následující četnosti:

- Velmi časté ( 1/10)
- Časté ( 1/100, < 1/10)
- Méně časté (1/1 000, < 1/100)
- Vzácné (1/10 000, < 1/10 000)
- Velmi vzácné (< 1/10 000)
- Není známo (frekvenci z dostupných údajů nelze určit)

Třídy orgánových Nežádoucí účinky Frekvence

systémů podle
MedDRA Perindopril Indapamid
Infekce a infestace Rinitida Velmi vzácné -
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Eozinofilie Méně časté* -
Agranulocytóza (viz bod 4.4) Velmi vzácné Velmi vzácné
Aplastická anémie - Velmi vzácné
Pancytopenie Velmi vzácné -
Leukopenie Velmi vzácné Velmi vzácné
Neutropenie (viz bod 4.4) Velmi vzácné -
Hemolytická anémie Velmi vzácné Velmi vzácné
Trombocytopenie (viz bod 4.4) Velmi vzácné Velmi vzácné
Poruchy
imunitního systému
Hypersenzitivita (reakce, zvláště
dermatologické, u pacientů s predispozicí k
alergickým a astmatickým reakcím)
Poruchy
metabolismu a
výživy
Hypoglykemie (viz body 4.4 a 4.5) Méně časté* -
Hyperkalemie vratná po přerušení léčby
(viz bod 4.4)
Méně časté* -
Hyponatremie (viz bod 4.4) Méně časté* Méně časté
Hyperkalcemie - Velmi vzácné
Hypokalemie (viz bod 4.4) - Časté
Hypochloremie - Vzácné
Hypomagnezemie - Vzácné
Psychiatrické
poruchy
Změny nálady Méně časté -
Poruchy spánku Méně časté -
Deprese Méně časté -
Zmatenost Velmi vzácné -
Poruchy nervového
systému
Závrať Časté -
Bolest hlavy Časté Vzácné
Parestezie Časté Vzácné
Dysgeuzie Časté -
Somnolence Méně časté* -
Synkopa Méně časté* Není známo
Cévní mozková příhoda, možná sekundárně
k nadměrné hypotenzi u vysoce rizikových
pacientů (viz bod 4.4)
Velmi vzácné -
Možný rozvoj hepatální encefalopatie v
případě jaterní insuficience (viz body 4.3 a
4.4)
- Není známo
Poruchy oka
Zhoršení zraku Časté Není známo
Myopie (viz bod 4.4) - Není známo
Rozmazané vidění - Není známo
Akutní glaukom s uzavřeným úhlem - Není známo
Choroidální efuze - Není známo
Poruchy ucha a
labyrintu
Vertigo Časté Vzácné
Tinitus Časté -
Srdeční poruchy
Palpitace Méně časté* -
Tachykardie Méně časté* -
Angina pectoris (viz bod 4.4) Velmi vzácné -
Arytmie (včetně bradykardie, ventrikulární
tachykardie a fibrilace síní)
Velmi vzácné Velmi vzácné
Infarkt myokardu, možná sekundárně k
nadměrné hypotenzi u vysoce rizikových
pacientů (viz bod 4.4)
Velmi vzácné -

Torsade de pointes (potenciálně fatální) (viz
body 4.4 a 4.5)
Zčervenání Vzácné -
Raynaudův fenomén Není známo
Respirační, hrudní
a mediastinální
poruchy
Kašel (viz bod 4.4) Časté -
Dyspnoe Časté -
Bronchospasmus Méně časté -
Eozinofilní pneumonie Velmi vzácné -
Gastrointestinální
poruchy
Bolest břicha Časté -
Zácpa Časté Vzácné
Průjem Časté -
Dyspepsie Časté -
Nauzea Časté Vzácné
Zvracení Časté Méně časté
Sucho v ústech Méně časté Vzácné
Pankreatitida Velmi vzácné Velmi vzácné
Poruchy jater a
žlučových cest
Hepatitida (viz bod 4.4) Velmi vzácné Není známo
Abnormální hepatální funkce - Velmi vzácné
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Pruritus Časté -
Vyrážka Časté -
Makulopapulární vyrážka - Časté
Kopřivka (viz bod 4.4) Méně časté Velmi vzácné
Angioedém (viz bod 4.4) Méně časté Velmi vzácné
Purpura - Méně časté
Hyperhidróza Méně časté -
Fotosenzitivní reakce Méně časté* Není známo
Pemfigoid Méně časté* -
Zhoršení psoriázy Vzácné* -
Erythema multiforme Velmi vzácné -
Toxická epidermální nekrolýza - Velmi vzácné
Stevensův-Johnsonův syndrom - Velmi vzácné
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Svalové křeče Časté Není známo
Možné zhoršení preexistujícího akutního
diseminovaného lupus erythematodes
Myalgie Méně časté* -
Svalová slabost - Není známo
Rabdomyolýza - Není známo
Poruchy ledvin a
močových cest
Renální insuficience Méně časté -
Anurie/oligurie Vzácné -
Akutní renální selhání Vzácné Velmi vzácné
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Erektilní dysfunkce Méně časté Méně časté
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Astenie Časté -
Bolest na hrudi Méně časté* -
Malátnost Méně časté* -
Periferní otok Méně časté* -
Pyrexie Méně časté* -
Únava - Vzácné
Vyšetření Zvýšená hladina urey v krvi Méně časté* - Zvýšená hladina kreatininu v krvi Méně časté* -

Zvýšená hladina bilirubinu v krvi Vzácné -
Zvýšená hladina jaterních enzymů Vzácné Není známo
Snížení hladiny hemoglobinu a snížení
hematokritu (viz bod 4.4)
Velmi vzácné -
Zvýšená hladina glukosy v krvi - Není známo
Zvýšená hladina kyseliny močové v krvi - Není známo
Prodloužený QT interval na EKG (viz body
4.4 a 4.5)
* Frekvence počítána z klinických studií, kde byly nežádoucí účinky zaznamenány ze spontánních
hlášení.

Popis vybraných nežádoucích účinků
Během fáze II a III studií porovnávajících 1,5 mg a 2,5 mg indapamidu ukázala analýza hladiny draslíku
v plazmě, že účinek indapamidu je závislý na dávce:
- Indapamid 1,5 mg: po 4 až 6 týdnech léčby byla pozorována u 10 % pacientů hladina draslíku
v plazmě < 3,4 mmol/l a u 4 % pacientů < 3,2 mmol/l. Po 12 týdnech léčby byl průměrný pokles
hladiny draslíku v plazmě 0,23 mmol/l.
- Indapamid 2,5 mg: po 4 až 6 týdnech léčby byla pozorována u 25 % pacientů hladina draslíku v
plazmě < 3,4 mmol/l a u 10 % pacientů < 3,2 mmol/l. Po 12 týdnech léčby byl průměrný pokles
hladiny draslíku v plazmě 0,41 mmol/l.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Příznaky
V případě předávkování dojde nejpravděpodobněji k hypotenzi, která může být provázena nauzeou,
zvracením, křečemi, závratí, ospalostí, zmateností, oligurií, která může progredovat až k anurii
(následkem hypovolemie). Mohou se vyskytnout poruchy solí (nízké hladiny sodíku, nízké hladiny
draslíku) a vody.

Léčba
K počátečním opatřením patří rychlé vyloučení požitých látek výplachem žaludku a/nebo podáním
živočišného uhlí s následnou obnovou rovnováhy tekutin a elektrolytů ve specializovaném
zdravotnickém zařízení až do návratu k normálnímu stavu.
Pokud nastane výrazná hypotenze, je třeba umístit pacienta do polohy vleže na zádech, s hlavou níže.
Podle potřeby se intravenózně podá fyziologický roztok nebo se doplní objem jiným způsobem.
Perindoprilát, aktivní forma perindoprilu, je dialyzovatelný (viz bod 5.2).


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léčiva ovlivňující renin-angiotensinový systém, ATC kód: C09BA04.


Přípravek Prenewel Neo je kombinovaný přípravek obsahující argininovou sůl perindoprilu, inhibitoru
angiotensin konvertujícího enzymu, a indapamid, derivát sulfonamidu s indolovým kruhem. Jeho
farmakologické vlastnosti vyplývají z vlastností jeho jednotlivých složek, k nimž je třeba přidat
vlastnosti vyplývající z aditivního synergického účinku obou složek přípravku, jsou-li spolu
v kombinaci.

Mechanismus účinku

Související s přípravkem Prenewel Neo
Přípravek Prenewel Neo působí prostřednictvím aditivní synergie antihypertenzního účinku obou
složek.

Související s perindoprilem
Perindopril je inhibitor angiotensin konvertujícího enzymu (inhibitor ACE), který konvertuje
angiotensin I na vazokonstriktor angiotensin II; konvertující enzym souběžně stimuluje sekreci
aldosteronu kůrou nadledvin, a stimuluje degradaci bradykininu, vazodilatátoru, na inaktivní
heptapeptidy.
Z toho vyplývá:
- snížení sekrece aldosteronu,
- zvýšení plazmatické aktivity reninu, přičemž aldosteron již neuplatňuje svou negativní zpětnou
vazbu,
- pokles celkové periferní rezistence s preferenčním účinkem na cévní řečiště ve svalech a
ledvinách, aniž by tento pokles byl doprovázen při dlouhodobé léčbě retencí soli a vody nebo
reflexní tachykardií.

Antihypertenzní účinek perindoprilu se projevuje rovněž u osob s nízkou nebo normální plazmatickou
koncentrací reninu.

Perindopril účinkuje prostřednictvím svého aktivního metabolitu, perindoprilátu. Ostatní metabolity
jsou inaktivní.
Perindopril snižuje srdeční práci:
- vazodilatačním účinkem na žíly, který je pravděpodobně způsoben změnami v metabolismu
prostaglandinů: snížení preloadu,
- snížením celkové periferní rezistence: snížení afterloadu.

Studie provedené u pacientů se srdeční insuficiencí prokázaly:
- pokles plnícího tlaku v levé i pravé komoře,
- snížení celkové periferní vaskulární rezistence,
- zvýšení srdečního výdeje a zlepšení srdečního indexu,
- zvýšení regionálního průtoku krve svaly. Bylo prokázáno též významné zlepšení zátěžových
testů.

Související s indapamidem
Indapamid je derivát sulfonamidů s indolovým kruhem, farmakologicky příbuzný thiazidovým
diuretikům. Indapamid inhibuje reabsorpci sodíku v kortikálním dilučním segmentu. Zvyšuje
vylučování sodíku a chloridů močí a v menší míře i vylučování draslíku a hořčíku, čímž zvyšuje objem
moči a má antihypertenzní účinek.

Farmakodynamické účinky

Související s přípravkem Prenewel Neo
U hypertoniků jakéhokoli věku vykazuje přípravek Prenewel Neo na dávce závislý antihypertenzní
účinek na diastolický a systolický arteriální tlak v poloze vleže i vestoje.
Tento antihypertenzní účinek přetrvává 24 hodin. Snížení krevního tlaku je dosaženo za necelý měsíc
bez tachyfylaxe; ukončení léčby neprovází rebound fenomén. V klinických studiích vedlo souběžné
podávání perindoprilu a indapamidu ve srovnání s jednotlivě podanými látkami k antihypertenznímu
účinku synergistické povahy.


Multicentrická, randomizovaná, dvojitě slepá, kontrolovaná studie PICXEL hodnotila
echokardiograficky účinnost kombinace perindoprilu/indapamidu na hypertrofii levé komory versus
enalapril v monoterapii.
Ve studii PICXEL byli pacienti s hypertrofií levé komory (definovanou jako index masy levé komory
(LVMI)  120 g/m2 u mužů a  100 g/m2 u žen) randomizováni buď na tert-butylamin 2 mg
(odpovídající 2,5 mg perindopril-argininu)/indapamid 0,625 mg nebo na enalapril 10 mg jednou denně
po dobu jednoho roku léčby. Dávka byla upravena podle kontroly krevního tlaku až na tert-butylamin
mg (odpovídající 10 mg perindopril-argininu) a indapamid 2,5 mg nebo enalapril 40 mg jednou denně.
Pouze 34 % pacientů zůstalo léčeno perindoprilem 2 mg/indapamidem 0,625 mg (versus 20 %
enalaprilem 10 mg).
Na konci léčby se index masy levé komory snížil významněji u skupiny užívající perindopril/indapamid
(-10,1 g/m2), než u skupiny užívající enalapril (-1,1 g/m2) u všech randomizovaných pacientů. Rozdíl
mezi skupinami ve změně LVMI byl -8,3 (95% CI (-11,5; - 5,0), p  0,0001). Lepší účinek na LVMI
byl dosažen u vyšších dávek perindoprilu/indapamidu, než u tablet přípravku Prenewel Neo
mg/1,25 mg.

Co se týče krevního tlaku, odhadnutý průměr rozdílů mezi skupinami u randomizované populace byl -
5,8 mmHg (95% CI (-7,9; -3,7), p  0,0001) pro systolický krevní tlak a -2,3 mmHg (95% CI (-3,6; -
0,9), p = 0,0004) pro diastolický krevní tlak, ve prospěch skupiny užívající perindopril/indapamid.

Související s perindoprilem
Perindopril je účinný ve všech stádiích arteriální hypertenze: lehké, středně těžké i těžké. Vede
ke snížení systolického a diastolického krevního tlaku v poloze vleže i vstoje.
Maximální antihypertenzní účinek nastupuje za 4 až 6 hodin po požití jednorázové dávky a trvá nejméně
po dobu 24 hodin.
Reziduální blokáda angiotensin konvertujícího enzymu po 24 hodinách je vysoká: pohybuje se kolem
80 %.
U pacientů, kteří odpovídají na léčbu, dochází k normalizaci krevního tlaku po 1 měsíci léčby bez
následné tachyfylaxe.
Vysazení léčby neprovází rebound fenomén.
Perindopril má vazodilatační vlastnosti a obnovuje elasticitu hlavního arteriálního řečiště, koriguje
histomorfologické změny v rezistentních arteriích a vyvolává snížení hypertrofie levé komory.
V případě potřeby přidání thiazidového diuretika dochází k synergistickému aditivnímu účinku.
Kombinace inhibitoru angiotensin konvertujícího enzymu a thiazidového diuretika snižuje riziko
hypokalemie vyvolané samotným diuretikem.

Duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS) - data z klinických studií
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotensin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního
onemocnění nebo u pacientů s diabetem mellitem 2. typu se známkami poškození cílových orgánů.
Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat souběžně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu ke standardní terapii inhibitorem
ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotensin II u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a chronickým
onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena
z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly
numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a

sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji
hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Související s indapamidem
V monoterapii má indapamid antihypertenzní účinek trvající po dobu 24 hodin. Tento účinek se objevuje
v dávkách, kdy jsou diuretické vlastnosti již minimální.
Antihypertenzní účinek souvisí se zlepšením arteriální compliance a se snížením celkové a arteriolární
periferní vaskulární rezistence.
Indapamid redukuje hypertrofii levé komory.
U thiazidových a podobných diuretik se terapeutický účinek nad určitou dávkou již dále nezvyšuje,
dosáhne rovnovážného stavu, zatímco nežádoucí účinky se dále zhoršují. Je-li léčba neúčinná, dávka
nemá být zvyšována.
U hypertoniků bylo při krátkodobém, střednědobém a dlouhodobém pozorování zjištěno, že indapamid:
- neovlivňuje metabolismus lipidů: triacylglycerolů, LDL a HDL-cholesterol,
- neovlivňuje glycidový metabolismus, a to dokonce ani u diabetiků s hypertenzí.

Pediatrická populace

Nejsou k dispozici údaje o použití přípravku Prenewel Neo u dětí.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Související s přípravkem Prenewel Neo

Souběžné podávání perindoprilu a indapamidu neovlivňuje jejich farmakokinetické vlastnosti
ve srovnání s jejich odděleným podáváním.

Související s perindoprilem

Absorpce a biologická dostupnost
Po perorálním podání je perindopril rychle absorbován a maximální koncentrace dosahuje za 1 hodinu.
Plazmatický poločas perindoprilu činí 1 hodinu. Konzumace jídla snižuje konverzi na perindoprilát a
tím i biologickou dostupnost; perindopril-argininové soli mají být podávány perorálně v jedné denní
dávce ráno před jídlem.

Distribuce
Distribuční objem volného perindoprilátu činí přibližně 0,2 l/kg. Vazba perindoprilátu na proteiny
krevní plazmy je 20 %, zejména na angiotensin konvertující enzym, je však závislá na koncentraci.

Biotransformace
Perindopril je proléčivo. 27 % podané dávky perindoprilu se do krevního řečiště dostává ve formě
aktivního metabolitu perindoprilátu. Kromě perindoprilátu perindopril vytváří dalších pět metabolitů,
všechny jsou neúčinné. Maximální plazmatické koncentrace perindoprilátu je dosaženo za 3–4 hodiny
po podání.

Eliminace
Perindoprilát se vylučuje močí a terminální poločas volné frakce činí přibližně 17 hodin, následkem
čehož je dosažení rovnovážného stavu během 4 dnů.

Linearita/nelinearita
Byla prokázána lineární závislost mezi dávkou perindoprilu a jeho hladinou v plazmě.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti
Eliminace perindoprilátu se snižuje u starších lidí a u pacientů se srdečním nebo renálním selháním.

Porucha funkce ledvin

Doporučuje se úprava dávky u renální insuficience v závislosti na stupni poruchy funkce ledvin
(clearance kreatininu).

V případě dialýzy
Clearance perindoprilátu při dialýze činí 70 ml/min.

Cirhóza
U pacientů s cirhózou je kinetika perindoprilu modifikována: hepatální clearance původní molekuly je
snížena o polovinu. Nicméně množství vytvořeného perindoprilátu není sníženo a úprava dávkování
není tudíž nutná (viz body 4.2 a 4.4).

Související s indapamidem

Absorpce
Indapamid je rychle a zcela absorbován z trávicího traktu. Maximální plazmatické koncentrace je
dosaženo přibližně za 1 hodinu po perorálním podání.

Distribuce
Vazba na plazmatické proteiny je 79 %.

Biotransformace a eliminace
Eliminační poločas je 14–24 hodin (průměr 18 hodin). Opakované podávání indapamidu nezpůsobuje
kumulaci. Indapamid se vylučuje převážně močí (70 % podané dávky) a stolicí (22 %) ve formě
inaktivních metabolitů.

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce ledvin
U pacientů s renálním selháním se farmakokinetické parametry nemění.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Přípravek Prenewel Neo má mírně vyšší toxicitu než jeho jednotlivé složky. Renální toxicita se
u potkanů nezdá být zvýšená. Kombinace však vyvolává gastrointestinální toxicitu u psů a toxický
účinek pro matku se zdá být u potkanů zvýšený (ve srovnání s perindoprilem).
Tyto nežádoucí účinky se však projevují až při dávkách mnohonásobně vyšších, než jsou používané
terapeutické dávky.
Předklinické studie prováděné odděleně s perindoprilem a indapamidem neprokázaly genotoxický ani
kancerogenní potenciál. Studie reprodukční toxicity neprokázaly embryotoxicitu ani teratogenitu a
fertilita nebyla narušena.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Hexahydrát chloridu vápenatého
Mikrokrystalická celulosa (E 460)
Silicifikovaná mikrokrystalická celulosa obsahuje:
Mikrokrystalickou celulosu (E 460) a
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Předbobtnalý škrob
Hydrogenuhličitan sodný
Hydrát koloidního oxidu křemičitého
Magnesium-stearát (E 470b)

6.2 Inkompatibility


Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Blistr (OPA/Al/PVC//Al): 10, 30, 60, 90 a 100 tablet v krabičce.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Reg. č.: 58/506/20-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 22. 2.

10. DATUM REVIZE TEXTU

26. 4.
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Státního ústavu
pro kontrolu léčiv (www.sukl.cz).