PREGAMID - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Pregamid 75 mg tvrdé tobolky
Pregamid 150 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Pregamid 75 mg tvrdé tobolky

Jedna tvrdá tobolka obsahuje pregabalinum 75 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna tvrdá tobolka obsahuje 8,25 mg monohydrátu laktosy.
Pregamid 150 mg tvrdé tobolky

Jedna tvrdá tobolka obsahuje pregabalinum 150 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna tvrdá tobolka obsahuje 16,50 mg monohydrátu laktosy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka

Pregamid 75 mg tvrdé tobolky
Tvrdé tobolky, velikosti 4, s hnědo-červeným víčkem a bílým tělem, s černým potiskem „75“ na těle
tobolky. Tobolky obsahují bílý až téměř bílý prášek.

Pregamid 150 mg tvrdé tobolky
Tvrdé tobolky, velikosti 2, s bílým víčkem a bílým tělem, s černým potiskem „150“ na těle tobolky.
Tobolky obsahují bílý až téměř bílý prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Neuropatická bolest
Přípravek Pregamid je indikován k léčbě periferní a centrální neuropatické bolesti u dospělých.

Epilepsie
Přípravek Pregamid je indikován jako přídatná léčba u dospělých s parciálními záchvaty se
sekundární generalizací nebo bez ní.

Generalizovaná úzkostná porucha
Přípravek Pregamid je indikován k léčbě generalizované úzkostné poruchy (Generalised Anxiety
Disorder, GAD) u dospělých.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Dávkovací rozmezí je 150-600 mg denně rozdělené buď do dvou nebo tří dávek.

Neuropatická bolest
Léčba pregabalinem může být zahájena dávkou 150 mg denně rozdělenou do 2 nebo 3 dávek.
V závislosti na individuální odpovědi a snášenlivosti pacienta může být dávka zvýšena na 300 mg
denně v intervalu 3-7 dní a v případě potřeby po dalších 7 dnech až na maximální dávku 600 mg
denně.

Epilepsie
Léčba pregabalinem může být zahájena dávkou 150 mg denně rozdělenou do 2 nebo 3 dávek.
V závislosti na individuální odpovědi a snášenlivosti pacienta může být dávka zvýšena po jednom
týdnu na 300 mg denně. Maximální dávky 600 mg denně může být dosaženo po dalších 7 dnech.

Generalizovaná úzkostná porucha
Dávkovací rozmezí je 150 až 600 mg denně, rozdělené do 2 až 3 dávek. Potřebu léčby je třeba
pravidelně přehodnocovat.

Léčbu pregabalinem je možné zahájit dávkou 150 mg denně. V závislosti na individuální odpovědi a
snášenlivosti pacienta může být dávka zvýšena po jednom týdnu na 300 mg denně. Po dalším týdnu
je možné dávku zvýšit až na 450 mg denně. Maximální dávky 600 mg denně je možné dosáhnout po
dalším týdnu.

Vysazení pregabalinu
Pokud je nezbytné pregabalin vysadit, pak v souladu se současnou klinickou praxí se doporučuje
vysazovat ho postupně, u všech indikací minimálně po dobu jednoho týdne (viz body 4.4 a 4.8).

Porucha funkce ledvin
Pregabalin se vylučuje ze systémového oběhu zejména ledvinami, a to v nezměněné formě. Protože
clearance pregabalinu je přímo úměrná clearanci kreatininu (viz bod 5.2), snížení dávek u pacientů s
poruchou funkce ledvin musí být stanoveno individuálně podle clearance kreatininu (CLcr), jak je
uvedeno v tabulce 1, při použití následujícího vzorce:



1,23 x [140 - věk (roky)] x hmotnost (kg)
CLcr(ml/min) = ------------------------------------------------ (x 0,85 u žen)
kreatinin v séru (μmol/l)


Pregabalin se účinně odstraňuje z plazmy hemodialýzou (50 % léčivého přípravku je odstraněno
během 4 hodin). U pacientů léčených hemodialýzou je nutné denní dávku pregabalinu upravit podle
funkce ledvin. Kromě denní dávky má být ihned po každé 4hodinové hemodialýze podána dodatečná
dávka pregabalinu (viz tabulka 1).

Tabulka 1 Úprava denní dávky pregabalinu podle funkce ledvin

Clearance kreatininu
(CLcr) (ml/min)
Celková denní dávka pregabalinu* Dávkovací režim
Zahajovací dávka
(mg/den)
Maximální dávka
(mg/den)

≥ 60 150 600 2x nebo 3x denně
≥ 30 – < 60 75 300 2x nebo 3x denně
≥ 15 – < 30 25 – 50 150 1x nebo 2x denně
< 15 25 75 1x denně
Dodatečná dávka po hemodialýze (mg)
25 100 jedna dávka+
*Celková denní dávka (mg/den) má být rozdělena podle dávkovacího režimu
+Dodatečná dávka znamená jednu další dávku

Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater není zapotřebí žádná úprava dávek (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Pregamid u dětí mladších 12 let a dospívajících (12-17 let věku)
nebyla stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodech 4.8, 5.1 a 5.2, ale na jejich
základě nelze učinit žádná doporučení o dávkování.

Starší pacienti
Starší pacienti mohou vyžadovat sníženou dávku pregabalinu vzhledem ke snížené funkci ledvin (viz
bod 5.2).

Přípravek Pregamid v silách nižších než 75 mg není v České republice registrován, na trhu jsou k
dispozici jiné přípravky s obsahem pregabalinu v těchto silách.

Způsob podání
Přípravek Pregamid lze podávat s jídlem nebo bez jídla.
Přípravek Pregamid je určen k perorálnímu podání.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pacienti s diabetem mellitem
Ve shodě se současnou klinickou praxí může u pacientů s diabetem, kteří během léčby pregabalinem
přibývají na váze, vzniknout potřeba úpravy dávek léčivých přípravků užívaných ke snížení
glykemie.

Hypersenzitivní reakce
Po uvedení pregabalinu byly hlášeny hypersenzitivní reakce, zahrnující případy angioedému. Je
nezbytné ihned pregabalin vysadit, objeví-li se příznaky angioedému, jako je otok obličeje, okolí úst
nebo horních cest dýchacích.

Závratě, somnolence, ztráta vědomí, zmatenost a mentální postižení
Léčba pregabalinem byla spojena se závratěmi a somnolencí, které by mohly zvýšit výskyt
náhodného zranění (pádu) u starší populace. Po uvedení přípravku na trh byla rovněž zaznamenána
hlášení ztráty vědomí, zmatenosti a mentálního postižení. Proto mají být pacienti instruováni ke
zvýšené opatrnosti, dokud se neseznámí se všemi potenciálními účinky léčivého přípravku.

Účinky na zrak
V kontrolovaných studiích hlásil rozmazané vidění větší podíl pacientů léčených pregabalinem než
pacientů dostávajících placebo, z nichž ale většina pokračovala v léčbě. V klinických studiích, kde
probíhalo oftalmologické sledování, byla četnost snížení zrakové ostrosti a změny zorného pole vyšší
u pacientů léčených pregabalinem než u pacientů dostávajících placebo; četnost fundoskopických
změn byla vyšší u pacientů dostávajících placebo (viz bod 5.1).

Po uvedení pregabalinu na trh byly také hlášeny oční nežádoucí účinky, zahrnující ztrátu zraku,
rozmazané vidění a jiné změny zrakové ostrosti, z nichž většina byla přechodná. Tyto oční příznaky
může vyřešit nebo zlepšit vysazení pregabalinu.

Selhání ledvin
Byly hlášeny případy selhání ledvin a v některých případech se vysazení pregabalinu projevilo
reverzibilitou tohoto nežádoucího účinku.

Vysazování současně užívaných antiepileptických léčivých přípravků
Nejsou dostatečné údaje o postupu vysazování současně užívaných antiepileptických léčivých
přípravků a případném přechodu na monoterapii pregabalinem, bylo-li dosaženo kontroly záchvatů
léčbou pregabalinem.

Příznaky z vysazení
Po vysazení pregabalinu po krátkodobé i dlouhodobé léčbě byly u některých pacientů pozorovány
příznaky z vysazení. Byly popsány následující nežádoucí účinky, naznačující fyzickou závislost:
insomnie, bolest hlavy, nauzea, úzkost, průjem, příznaky podobné chřipce, nervozita, deprese, bolest,
křeče, hyperhidróza a závratě. Na začátku léčby je nutné o této skutečnosti informovat pacienta.

Během užívání pregabalinu nebo krátce po jeho vysazení se mohou vyskytnout záchvaty, včetně
status epilepticus a záchvatů tonicko-klonického typu (grand mal).

Pokud jde o vysazení pregabalinu po dlouhodobé léčbě, z údajů vyplývá, že četnost a závažnost
příznaků z vysazení může souviset s velikostí dávek.

Městnavé srdeční selhání
V postmarketingových hlášeních byly u některých pacientů užívajících pregabalin hlášeny případy
městnavého srdečního selhání. Tyto nežádoucí účinky byly nejčastěji pozorovány u starších pacientů
se zhoršenou kardiovaskulární funkcí, během léčby pregabalinem v indikaci neuropatie. U těchto
pacientů je nutné užívat pregabalin s opatrností. Tento nežádoucí účinek lze řešit vysazením
pregabalinu.

Léčba centrální neuropatické bolesti v důsledku poranění míchy
Během léčby centrální neuropatické bolesti v důsledku poranění míchy byl obecně zvýšen výskyt
nežádoucích účinků, nežádoucích účinků na centrální nervový systém a zvláště somnolence. To je
možné přisoudit aditivnímu účinku souběžně podávaných léčivých přípravků (např. léky proti
spasticitě) k léčbě těchto stavů. Při předepisování pregabalinu v těchto případech je třeba tuto
skutečnost brát v úvahu.

Respirační deprese
Byly hlášeny případy závažné respirační deprese ve vztahu k použití pregabalinu. Pacienti se
zhoršenou respirační funkcí, s respiračním nebo neurologickým onemocněním, s poruchou funkce
ledvin, souběžně užívající přípravky tlumící CNS a starší pacienti mohou mít vyšší riziko výskytu
tohoto závažného nežádoucího účinku. U těchto pacientů může být nezbytná úprava dávek (viz bod
4.2).

Sebevražedné myšlenky a chování
U pacientů léčených antiepileptickými přípravky v různých indikacích byly hlášeny sebevražedné
myšlenky a chování. Rovněž metaanalýza randomizovaných placebem kontrolovaných studií
antiepileptických přípravků ukázala na mírně zvýšené riziko sebevražedných myšlenek a chování.
Mechanismus tohoto rizika není znám a dostupná data nevylučují možnost zvýšeného rizika u
pregabalinu.

Proto je nutné u pacientů monitorovat příznaky sebevražedných myšlenek a chování a zvážit vhodnou
léčbu. Pacienti (a ošetřovatelé) musí být poučeni o nutnosti vyhledat lékařskou péči, objeví-li se
známky sebevražedných myšlenek a chování.

Snížená funkce dolní části trávicího traktu
Po současném podávání pregabalinu s léky, které někdy mohou zapříčinit zácpu (např. opioidní
analgetika), byly po uvedení pregabalinu na trh hlášeny případy snížení funkce dolní části
gastrointestinálního traktu (např. střevní obstrukce, paralytický ileus, zácpa). Při současném podání
pregabalinu a opioidních léků je vhodné přijmout opatření pro prevenci zácpy (zvláště u žen a
starších pacientů).

Souběžné užívání s opioidy
Při předepisování pregabalinu pacientům užívajícím souběžně opioidy je nutná opatrnost vzhledem k
riziku útlumu CNS (viz bod 4.5). V případové studii uživatelů opioidů se u pacientů užívajících
pregabalin souběžně s opioidem vyskytovalo vyšší riziko úmrtí souvisejícího s opioidy než při
užívání opioidu samotného (upravené odds ratio [aOR] 1,68 [95% CI;1,19 až 2,36]). Toto zvýšené
riziko bylo pozorováno při nízkých dávkách pregabalinu (≤ 300 mg, aOR 1,52 [95% CI, 1,04 -2,22])
a trend byl vyšší u vysokých dávek pregabalinu (> 300 mg, aOR 2,51 [95 % CI 1,24 5,06]).

Nesprávné použití, zneužití nebo závislost
Byly hlášeny případy nesprávného použití, zneužití a závislosti na pregabalinu. Je nutná opatrnost u
pacientů se zneužíváním léků v anamnéze a je nutné takového pacienta sledovat, zda nevykazuje
známky nesprávného použití, zneužívání nebo závislosti na pregabalinu (byl hlášeny vznik tolerance,
zvyšování dávek, touha po léku).

Encefalopatie
Byly hlášeny případy encefalopatie, nejčastěji u pacientů s dalším onemocněním, které by mohlo
encefalopatii urychlit.

Závažné kožní nežádoucí účinky
V souvislosti s léčbou pregabalinem byly vzácně hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky, včetně
Stevensova-Johnsonova syndromu (SJS) a toxické epidermální nekrolýzy (TEN), které mohou být
život ohrožující či fatální. Pacienty je třeba při předepisování přípravku upozornit na známky a
příznaky těchto kožních reakcí a je nutné je pečlivě sledovat. Pokud se objeví známky a příznaky
naznačující tyto reakce, je třeba pregabalin okamžitě vysadit a zvážit alternativní léčbu (dle potřeby).

Intolerance laktosy
Přípravek Pregamid obsahuje monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s
intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy či galaktosy nemají
tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Protože pregabalin se vylučuje převážně nezměněn močí, podléhá u lidí zanedbatelnému
metabolismu (méně než 2 % dávky se objeví v moči jako metabolity), neinhibuje in vitro
metabolismus léků a neváže se na plazmatické bílkoviny. Není tedy pravděpodobné, že by vedl k
farmakokinetickým interakcím nebo byl jejich subjektem.

In vivo studie a populační farmakokinetická analýza
Obdobně nebyly pozorovány ve studiích in vivo žádné klinicky významné farmakokinetické
interakce mezi pregabalinem a fenytoinem, karbamazepinem, kyselinou valproovou, lamotriginem,
gabapentinem, lorazepamem, oxykodonem nebo ethanolem. Populační farmakokinetická analýza
ukazuje, že perorální antidiabetika, diuretika, inzulín, fenobarbital, tiagabin a topiramát nemají
klinicky významný účinek na clearance pregabalinu.

Perorální kontraceptiva, norethisteron a/nebo ethinylestradiol
Současné podávání pregabalinu s perorálními kontraceptivy obsahujícími norethisteron a/anebo
ethinylestradiol neovlivňuje farmakokinetiku žádné z těchto látek v ustáleném stavu.

Léčivé přípravky s vlivem na centrální nervový systém
Pregabalin může zesilovat účinky ethanolu a lorazepamu.

Po uvedení přípravku na trh byla u pacientů užívajících pregabalin a opioidy a/nebo další léčivé
přípravky tlumící centrální nervový systém (CNS) zaznamenána hlášení selhání dýchání, kómatu a
úmrtí. Pregabalin má zřejmě aditivní účinek na zhoršení kognitivních a hrubých motorických funkcí
způsobených oxykodonem.

Interakční studie se staršími pacienty
Se staršími dobrovolníky nebyly prováděny žádné specifické farmakodynamické interakční studie.
Interakční studie byly provedeny pouze s dospělými pacienty.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy v reprodukčním věku / antikoncepce u mužů a žen
Vzhledem k tomu, že není známo riziko pro člověka, musí ženy v reprodukčním věku používat
účinnou antikoncepci.

Těhotenství
Nejsou k dispozici dostatečné údaje o použití pregabalinu u těhotných žen.

Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není
známo.

Ženy v těhotenství smějí přípravek Pregamid užívat pouze je-li to nezbytné (např. v případech, kdy
přínos léku pro matku jednoznačně převažuje nad potenciálními riziky pro plod).

Kojení
Pregabalin se vylučuje do lidského mateřského mléka (viz bod 5.2). Účinek pregabalinu na
novorozence/děti není znám. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby
pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo přerušit podávání pregabalinu.

Fertilita
Nejsou k dispozici údaje o účinku pregabalinu na fertilitu žen.

V klinických studiích vyhodnocujících účinek pregabalinu na motilitu spermií byli zdraví muži
vystaveni pregabalinu v dávce 600 mg/den. Po 3 měsících léčby nebyly pozorovány účinky na
motilitu spermií.

Studie fertility u samic potkanů prokázaly nežádoucí účinky na reprodukci. Studie fertility u samců
potkanů prokázaly nežádoucí účinky na reprodukci a vývoj. Klinická relevance těchto nálezů není
známa (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Pregamid může mít mírný až střední vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Přípravek
Pregamid může vyvolávat závratě a somnolenci, a proto může ovlivňovat schopnost řídit nebo
obsluhovat stroje. Proto se doporučuje pacientům, aby neřídili motorová vozidla, neobsluhovali
stroje ani neprováděli jiné potenciálně nebezpečné činnosti do doby, než se zjistí, zda tento léčivý
přípravek neovlivňuje jejich schopnost provádět tyto činnosti.

4.8 Nežádoucí účinky

Klinického programu s pregabalinem se účastnilo více než 8 900 pacientů, kteří užívali pregabalin, a
z nich bylo více než 5600 účastníků ve dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných klinických
studiích. Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky byly závratě a somnolence. Nežádoucí účinky byly co
do intenzity obvykle mírné až středně těžké. Ve všech kontrolovaných studiích přerušilo léčbu z
důvodu výskytu nežádoucích účinků 12 % pacientů užívajících pregabalin a 5 % pacientů užívajících
placebo.
Nejčastějšími nežádoucími účinky, které vedly k přerušení léčby v léčebných
skupinách s pregabalinem, byly závratě a somnolence.

V tabulce 2 jsou uvedeny všechny nežádoucí účinky, jejichž výskyt byl vyšší než u placeba a které
se vyskytly u více než jednoho pacienta. Uvedeny jsou podle třídy orgánových systémů a
frekvence (velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100),
vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a četnost není známa (nelze z
dostupných údajů určit)). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající
závažnosti.

Uvedené nežádoucí účinky mohou mít rovněž souvislost se základním onemocněním a/nebo
současně užívanými léčivými přípravky.

Během léčby centrální neuropatické bolesti v důsledku poranění míchy byl obecně zvýšen výskyt
nežádoucích účinků, účinků na CNS a zvláště somnolence (viz bod 4.4).

Další nežádoucí účinky získané z postmarketingových hlášení jsou uvedeny níže kurzívou.

Tabulka 2. Nežádoucí účinky pregabalinu

Třída orgánových systémů Nežádoucí účinky
Infekce a infestace
Časté Nasofaryngitida
Poruchy krve a lymfatického systému
Méně časté Neutropenie
Poruchy imunitního systému
Méně časté Hypersenzitivita
Vzácné Angioedém, alergické reakce
Poruchy metabolismu a výživy
Časté Zvýšená chuť k jídlu
Méně časté Anorexie, hypoglykemie
Psychiatrické poruchy
Časté Euforická nálada, zmatenost, podrážděnost, dezorientace,
insomnie, snížení libida
Méně časté Halucinace, panická ataka, neklid, agitovanost, deprese, depresivní
nálada, povznesená nálada, agresivita, kolísání nálady,
depersonalizace, obtíže s hledáním slov, abnormální sny, zvýšení
libida, anorgasmie, apatie
Vzácné Disinhibice
Poruchy nervového systému
Velmi časté Závrať, somnolence, bolest hlavy
Časté Ataxie, poruchy koordinace, třes, dysartrie, amnézie, zhoršení
paměti, poruchy pozornosti, parestezie, hypoestezie, sedace,
porucha rovnováhy, letargie
Méně časté Synkopa, stupor, myoklonus, ztráta vědomí, psychomotorická
hyperaktivita, dyskineze, posturální závratě, intenční třes,
Třída orgánových systémů Nežádoucí účinky
nystagmus, kognitivní porucha, mentální postižení, porucha řeči,
hyporeflexie, hyperestezie, pocity pálení, ageuzie, malátnost
Vzácné Křeče, parosmie, hypokineze, dysgrafie, parkinsonismus
Poruchy oka
Časté Rozmazané vidění, dvojité vidění
Méně časté Ztráta periferního vidění, poruchy zraku, otok očí, porucha
zorného pole, snížení zrakové ostrosti, bolesti očí, astenopie,
fotopsie, syndrom suchých očí, zvýšené slzení, podráždění oka
Vzácné Ztráta zraku, keratitida, oscilopsie, porucha vnímání hloubky
prostoru, mydriáza, strabismus, změny v jasnosti obrazu
Poruchy ucha a labyrintu
Časté Vertigo
Méně časté Hyperakuze
Srdeční poruchy
Méně časté Tachykardie, atrioventrikulární blokáda I. stupně, sinusová
bradykardie, městnavé srdeční selhání
Vzácné Prodloužení QT intervalu, sinusová tachykardie, sinusová arytmie
Cévní poruchy
Méně časté Hypotenze, hypertenze, návaly horka, zčervenání, pocit chladných
končetin
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté Dyspnoe, epistaxe, kašel, zduření nosní sliznice, rýma, chrápání,
sucho v nose
Vzácné Plicní edém, pocit sevření v hrdle
Není známo Respirační deprese
Gastrointestinální poruchy
Časté Zvracení, nauzea, zácpa, průjem, flatulence, břišní distenze, sucho
v ústech
Méně časté Gastroezofageální reflux, zvýšená sekrece slin, hypestezie v ústech
Vzácné Ascites, pankreatitida, otok jazyka, dysfagie
Poruchy jater a žlučových cest
Méně časté Zvýšené jaterní enzymy*
Vzácné Ikterus
Velmi vzácné Jaterní selhání, hepatitida
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Méně časté Papulární vyrážka, urtikarie, hyperhidróza, pruritus
Vzácné Stevens-Johnsonův syndrom, studený pot, toxická epidermální
nekrolýza
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Časté Svalové křeče, artralgie, bolesti zad, bolesti končetin, cervikální
spasmy
Méně časté Otok kloubů, myalgie, svalové záškuby, bolesti šíje, svalová
ztuhlost
Vzácné Rhabdomyolýza
Poruchy ledvin a močových cest
Méně časté Inkontinence moči, dysurie
Vzácné Selhání ledvin, oligurie, retence moči
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Časté Erektilní dysfunkce
Méně časté Sexuální dysfunkce, opožděná ejakulace, dysmenorhea, bolesti
prsů
Vzácné Amenorhea, výtok z prsů, zvětšení prsů, gynekomastie
Třída orgánových systémů Nežádoucí účinky
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté Periferní otoky, otoky, poruchy chůze, pády, pocit opilosti,
abnormální pocit, únava
Méně časté Generalizovaný otok, otok obličeje, pocit tísně na prsou, bolest,
horečka, žízeň, třesavka, astenie
Vyšetření
Časté Zvýšení tělesné hmotnosti
Méně časté Zvýšení hladiny kreatinfosfokinázy, zvýšení hladiny glukózy v
krvi, pokles počtu trombocytů, zvýšení hladiny kreatininu v krvi,
pokles hladiny draslíku v krvi, snížení tělesné hmotnosti
Vzácné Pokles počtu leukocytů
* Zvýšení hladiny alaninaminotransferázy (ALT) a zvýšení hladiny aspartátaminotransferázy (AST).

Po vysazení pregabalinu po krátkodobé i dlouhodobé léčbě byl u některých pacientů pozorován vznik
příznaků z vysazení. Byly popsány následující nežádoucí účinky: insomnie, bolest hlavy, nauzea,
úzkost, průjem, příznaky podobné chřipce, křeče, nervozita, deprese, bolest, hyperhidróza a závratě,
naznačující fyzickou závislost. Na začátku léčby je nutné o této skutečnosti informovat pacienta.

Pokud jde o vysazení pregabalinu po dlouhodobé léčbě, z údajů vyplývá, že četnost a závažnost
příznaků z vysazení může souviset s velikostí dávek.

Pediatrická populace

Bezpečnostní profil pregabalinu pozorovaný ve čtyřech pediatrických studiích u pacientů s
parciálními záchvaty se sekundární generalizací nebo bez ní (12týdenní studie účinnosti a
bezpečnosti u pacientů ve věku od 4 do 16 let, n=295; 14denní studie účinnosti a bezpečnosti u
pacientů starších než 1 měsíc a mladších než 4 roky, n = 175; studie farmakokinetiky a snášenlivosti,
n=65; a jednoletá otevřená navazující studie bezpečnosti, n=54) byl podobný profilu pozorovanému
ve studiích u dospělých pacientů s epilepsií. Nejčastěji pozorovanými nežádoucími příhodami ve
12týdenní studii s léčbou pregabalinem byly somnolence, pyrexie, infekce horních cest dýchacích,
zvýšená chuť k jídlu, zvýšení tělesné hmotnosti a nazofaryngitida. Nejčastěji pozorovanými
nežádoucími příhodami ve 14denní studii s léčbou pregabalinem byly somnolence, infekce horních
cest dýchacích a pyrexie (viz body 4.2, 5.1 a 5.2).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

V postmarketingových hlášeních byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky pozorovanými při
předávkování: somnolence, stav zmatenosti, agitovanost a neklid. Hlášeny byly rovněž epileptické
záchvaty.

Vzácně byly hlášeny případy kómatu.

Léčba předávkování pregabalinem spočívá v obecných podpůrných postupech a může v případě
potřeby zahrnovat hemodialýzu (viz bod 4.2, tabulce 1).

10

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiepileptika, jiná antiepileptika,
ATC kód: N03AX
Léčivá látka, pregabalin, je analog kyseliny gama-aminomáselné [(S)-3-(aminomethyl)-methylhexanová kyselina].

Mechanismus účinku
Pregabalin se váže na přídatnou podjednotku (alfa2-delta protein) napěťově řízených kalciových
kanálů v centrálním nervovém systému.

Klinická účinnost a bezpečnost

Neuropatická bolest
Účinnost pregabalinu byla prokázána ve studiích u pacientů s diabetickou neuropatií, postherpetickou
neuralgií a u pacientů s poraněním míchy. U jiných modelů neuropatické bolesti nebyla účinnost
studována.

Pregabalin byl studován v 10 kontrolovaných klinických studiích, trvajících až 13 týdnů s dávkou
podávanou 2x denně a trvajících až 8 týdnů s dávkou podávanou 3x denně. Bezpečnostní a účinnostní
profily byly u obou dávkovacích režimů obdobné.

V klinických studiích trvajících až 12 týdnů bylo u periferní i centrální neuropatické bolesti
pozorováno snížení bolesti v prvním týdnu a přetrvávalo po celou dobu léčby.

V kontrolovaných klinických studiích periferní neuropatické bolesti zaznamenalo 35 % pacientů
léčených pregabalinem a 18 % pacientů užívajících placebo 50% zlepšení skóre bolesti. U pacientů,
kteří netrpěli somnolencí, bylo takové zlepšení pozorováno u 33 % pacientů léčených pregabalinem a
18 % pacientů užívajících placebo. U pacientů, kteří zaznamenali somnolenci, byl podíl respondérů
na pregabalin 48 % a na placebo 16 %.

V kontrolované klinické studii u pacientů s centrální neuropatickou bolestí zaznamenalo 22 %
pacientů léčených pregabalinem a 7 % pacientů užívajících placebo 50% zlepšení skóre bolesti.

Epilepsie
Přídatná léčba
Pregabalin byl studován ve 3 kontrolovaných klinických studiích, trvajících 12 týdnů s dávkou
podávanou 2x nebo 3x denně. Bezpečnostní a účinnostní profily byly u obou dávkovacích režimů
obdobné.

Snížení frekvence záchvatů bylo pozorováno po prvním týdnu léčby.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost pregabalinu jako přídatné léčby epilepsie u pediatrických pacientů ve věku
méně než 12 let a dospívajících nebyla stanovena. Nežádoucí účinky pozorované ve studii
farmakokinetiky a snášenlivosti, do níž byli zařazeni pacienti ve věku od 3 měsíců do 16 let (n = 65)
s parciálními záchvaty, byly podobné nežádoucím účinkům pozorovaných u dospělých. Výsledky
12týdenní placebem kontrolované studie u 295 pediatrických pacientů ve věku od 4 do 16 let a
14denní placebem kontrolované studie u 175 pediatrických pacientů starších než 1 měsíc a mladších
než 4 roky, které hodnotily účinnost a bezpečnost pregabalinu jako přídatné léčby parciálních
záchvatů, a jednoleté otevřené studie bezpečnosti u 54 pediatrických pacientů ve věku od 3 měsíců do
11
16 let s epilepsií ukázaly, že nežádoucí účinky, zahrnující pyrexii a infekce horních cest dýchacích,
byly pozorovány častěji než ve studiích u dospělých pacientů s epilepsií (viz body 4.2, 4.8 a 5.2).

Ve 12týdenní placebem kontrolované studii dostávali pediatričtí pacienti (ve věku od 4 do 16 let) buď
pregabalin v dávce 2,5mg/kg/den (maximálně 150 mg/den), pregabalin v dávce 10 mg/kg/den
(maximálně 600 mg/den) nebo placebo. Procentuální podíl subjektů s alespoň 50% poklesem počtu
parciálních záchvatů oproti výchozímu stavu byl 40,6 % subjektů léčených pregabalinem v dávce mg/kg/den (p=0,0068 versus placebo), 29,1 % subjektů léčených pregabalinem v dávce 2,mg/kg/den (p=0,2600 versus placebo) a 22,6 % subjektů užívajících placebo.

Ve 14denní placebem kontrolované studii dostávali pediatričtí pacienti (starší než 1 měsíc a mladší
než 4 roky) buď pregabalin v dávce 7 mg/kg/den, pregabalin v dávce 14 mg/kg/den, nebo placebo.
Medián frekvence záchvatů během 24 hodin na počátku léčby a při poslední návštěvě byl 4,7 a 3,pro pregabalin v dávce 7 mg/kg/den, 5,4 a 1,4 pro pregabalin v dávce 14 mg/kg/den a 2,9 a 2,3 pro
placebo. Pregabalin v dávce 14 mg/kg/den významně snížil logaritmicky transformovanou frekvenci
parciálních záchvatů oproti placebu (p=0,0223); pregabalin v dávce 7 mg/kg/den nevedl v porovnání
s placebem ke zlepšení stavu.

Monoterapie (nově diagnostikovaní pacienti)
Pregabalin byl studován v 1 kontrolované klinické studii trvající 56 týdnů s dávkováním 2x denně.
Na základě cílového parametru 6měsíčního období bez záchvatů nedosáhl pregabalin non-inferiority
vůči lamotriginu. Pregabalin i lamotrigin byly shodně bezpečné a dobře tolerované.

Generalizovaná úzkostná porucha
Pregabalin byl studován v 6 kontrolovaných studiích trvajících 4-6 týdnů, ve studii se staršími
pacienty trvající 8 týdnů a v dlouhodobé, 6 měsíců trvající studii s dvojitě zaslepenou fází, ve které
byla sledována recidiva GAD symptomů.

Úleva od symptomů generalizované úzkostné poruchy byla sledována po 1 týdnu – měřeno podle
Hamiltonovy škály úzkosti (Hamilton Anxiety Rating Scale, HAM-A).

V kontrolovaných klinických studiích (délka trvání 4-8 týdnů) dosáhlo 52 % pacientů léčených
pregabalinem a 38 % pacientů užívajících placebo alespoň 50% zlepšení v celkovém skóre HAM-A
oproti výchozímu stavu.

V kontrolovaných studiích hlásil rozmazané vidění větší podíl pacientů léčených pregabalinem než
pacientů dostávajících placebo, z nichž ale většina pokračovala v léčbě. V kontrolovaných klinických
studiích probíhalo oftalmologické sledování u více než 3600 pacientů (zahrnující testy zrakové
ostrosti, formální testy zrakového pole a rozšířené fundoskopické vyšetření). Ve skupině těchto
pacientů byla zraková ostrost snížena u 6,5 % pacientů léčených pregabalinem a 4,8 % pacientů
dostávajících placebo. Změny zorného pole byly pozorovány u 12,4 % pacientů léčených
pregabalinem a 11,7 % pacientů dostávajících placebo. Fundoskopické změny byly pozorovány u 1,% pacientů léčených pregabalinem a 2,1 % pacientů dostávajících placebo.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika pregabalinu v ustáleném stavu je u zdravých dobrovolníků, pacientů s
epilepsií léčených antiepileptiky a u pacientů s chronickou bolestí podobná.

Absorpce
Pregabalin se po podání nalačno rychle absorbuje a k vrcholovým plazmatickým koncentracím
dochází za 1 hodinu po jednorázovém i opakovaném podání dávky léku. Perorální biologická
dostupnost pregabalinu je ≥ 90% a je nezávislá na dávce. Při opakovaném podání léku je ustálený
stav dosažen za 24 - 48 hodin. Rychlost absorpce pregabalinu je snížená při podávání s jídlem, kdy
dochází k poklesu Cmax přibližně o 25 – 30 % a prodloužení Tmax na přibližně 2,5 hodiny. Podání
12
pregabalinu s jídlem však nemá žádný klinicky významný efekt na rozsah jeho biologické
dostupnosti.

Distribuce
V předklinických studiích bylo prokázáno, že pregabalin prochází hematoencefalickou bariéru u
myší, potkanů a opic. Bylo prokázáno, že pregabalin přechází placentou u potkanů a je přítomen v
mléce laktujících potkanů. U člověka činí zdánlivý distribuční objem pregabalinu po perorálním
podání přibližně 0,56 l/kg. Pregabalin se neváže na plazmatické bílkoviny.

Biotransformace
Pregabalin podléhá u lidí pouze zanedbatelnému metabolismu. Po podání dávky
radioaktivně značeného pregabalinu, přibližně 98 % radioaktivity objevené v moči
představoval nezměněný pregabalin. N-mehtylovaný derivát pregabalinu, hlavní metabolit
pregabalinu, který byl zjištěn v moči, tvořil 0,9 % podané dávky. V předklinických studiích
pregabalin (S-enantiomer) nepodléhal racemizaci na R-enantiomer.

Eliminace
Pregabalin je vylučován ze systémové cirkulace zejména renální exkrecí jako nezměněný lék.
Průměrný eliminační poločas pregabalinu je 6,3 hodin. Plazmatická clearance a renální
clearance pregabalinu jsou přímo úměrné clearanci kreatininu (viz bod 5.2 Porucha funkce
ledvin).

Úprava dávky u pacientů se snížením funkce ledvin a u pacientů léčených hemodialýzou je nezbytná
(viz bod 4.2, tabulka 1).

Linearita/nelinearita
Farmakokinetika pregabalinu je v rozmezí doporučené denní dávky lineární. Variabilita
farmakokinetiky pregabalinu mezi jednotlivými osobami je nízká (< 20%). Farmakokinetika
při opakovaném podávání dávek je předpověditelná podle dat zjištěných při podání jednotlivé
dávky.
Proto není třeba běžné monitorování plasmatických koncentrací pregabalinu.

Pohlaví
Klinické studie ukazují, že pohlaví nemá klinicky významný vliv na plazmatické
koncentrace pregabalinu.

Porucha funkce ledvin
Clearance pregabalinu je přímo úměrná clearanci kreatininu. Pregabalin je navíc účinně odstraňován
z plazmy hemodialýzou (po čtyřhodinové hemodialýze se plazmatické koncentrace pregabalinu
snížily přibližně o 50 %). Protože hlavní eliminační cestou pregabalinu je vylučování ledvinami, je
nezbytné snížení dávek u pacientů s poruchou funkce ledvin a po hemodialýze je nutná dodatečná
dávka (viz bod 4.2, tabulka 1).

Porucha funkce jater
Nebyly prováděné žádné specifické farmakokinetické studie u pacientů s poruchou funkce jater.
Protože pregabalin se nijak významně nemetabolizuje a je vylučován převážně nezměněn močí,
porucha funkce jater proto zřejmě neovlivňuje plazmatickou koncentraci pregabalinu.

Pediatrická populace

U pediatrických pacientů s epilepsií (věkové skupiny: 1 až 23 měsíců, 2 až 6 let, 7 až 11 let a 12 až
16 let) byla farmakokinetika pregabalinu hodnocena při dávkách o velikosti 2,5, 5, 10 a mg/kg/den ve studii farmakokinetiky a snášenlivosti.

Po perorálním podání pregabalinu pediatrickým pacientům nalačno byla doba do dosažení
vrcholové plazmatické koncentrace v rámci celé věkové skupiny většinou podobná a činila 0,13
hodiny až 2 hodiny po podání dávky.

Parametry Cmax a AUC pregabalinu se v rámci každé věkové skupiny zvyšovaly lineárně s
rostoucí dávkou. Hodnota AUC byla u pediatrických pacientů s tělesnou hmotností do 30 kg
nižší o 30 % v důsledku zvýšené hodnoty clearance korigované na tělesnou hmotnost, která u
těchto pacientů činila 43 %, v porovnání s pacienty vážícími ≥ 30 kg.

Terminální poločas pregabalinu se pohyboval v průměru v rozmezí od 3 do 4 hodin u
pediatrických pacientů ve věku do 6 let a v rozmezí 4 až 6 hodin u pacientů ve věku 7 let a více.

Populační farmakokinetická analýza ukázala, že clearance kreatininu je významnou kovariátou
perorální clearance pregabalinu, tělesná hmotnost je významnou kovariátou zdánlivého
distribučního objemu při perorálním podání pregabalinu, a tyto vztahy byly u pediatrických a
dospělých pacientů podobné.

Farmakokinetika pregabalinu u pacientů ve věku méně než 3 měsíce nebyla studována (viz body 4.2,
4.8 a 5.1).

Starší pacienti
S rostoucím věkem má clearance pregabalinu sklon klesat. Tento pokles clearance pregabalinu po
jeho perorálním podání je shodný s poklesem clearance kreatininu, ke které dochází s rostoucím
věkem. Snížení dávky pregabalinu může být zapotřebí u pacientů s věkem sníženou funkcí ledvin
(viz bod 4.2, tabulka 1).

Kojící matky
Farmakokinetika 150 mg pregabalinu podávaného každých 12 hodin (denní dávka 300 mg) byla
hodnocena u 10 kojících žen, které byly alespoň 12 týdnů po porodu. Kojení mělo zanedbatelný
nebo nemělo žádný vliv na farmakokinetiku pregabalinu. Pregabalin byl vylučován do mateřského
mléka s průměrnými ustálenými koncentracemi přibližně 76 % hodnoty v mateřské plazmě.
Odhadovaná dávka, kterou dítě přijme z mateřského mléka (za předpokladu průměrné spotřeby
mléka 150 ml/kg/den) žen dostávajících 300 mg/den nebo maximální dávku 600 mg/den, by byla
0,31 mg/kg/den, resp. 0,62 mg/kg/den. Tyto odhadované dávky činí přibližně 7 % z celkové denní
mateřské dávky na základě množství v mg/kg.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V běžných bezpečnostních farmakologických studiích na zvířatech byl pregabalin v klinicky
odpovídajících dávkách dobře tolerován. Ve studiích toxicity po opakovaném podání dávek
potkanům a opicím byly pozorovány účinky na CNS, zahrnující sníženou aktivitu, zvýšenou
aktivitu a ataxii. Při dlouhodobé expozici pregabalinem na hladinách 5x vyšších, než jsou průměrné
hladiny u lidí při podávání maximální doporučené klinické dávky, byl pozorován vyšší výskyt
atrofie sítnice, kterou je často možné vidět u starších potkanů albínů.

Pregabalin nebyl teratogenní u myší, potkanů a králíků. Pregabalin přivodil fetální toxicitu u
potkanů a králíků při jejich vystavení dávkám prokazatelně vyšším, než je expozice u lidí. Ve
studiích prenatální a postnatální toxicity způsobil pregabalin vývojovou toxicitu u potomků potkanů
vystavených dávkám > 2x vyšším, než je maximální doporučená expozice u lidí.

Pouze při expozicích výrazně vyšších než terapeutických byly pozorovány nežádoucí účinky na
fertilitu samců i samic potkanů. Nežádoucí účinky na samčí reprodukční orgány a parametry
spermií byly reverzibilní a objevovaly se pouze při expozicích výrazně vyšších než
terapeutických, nebo souvisely se spontánním degenerativním procesem samčích reprodukčních
orgánů u potkanů. Proto jsou tyto účinky považovány za klinicky málo nebo vůbec relevantní.

Na základě výsledků baterie testů in vitro a in vivo nebyla zjištěna genotoxicita pregabalinu.
14

Proběhly dvouleté studie kancerogenity na potkanech a myších. U potkanů nebyly pozorovány
tumory při expozici až 24x vyšší, než je průměrná expozice u člověka při maximální doporučené
klinické dávce 600 mg za den. U myší nebyla zaznamenána zvýšená incidence tumorů při
expozicích obdobných průměrné expozici člověka, ale při vyšších expozicích byla pozorována
zvýšená incidence hemangiosarkomu. Non-genotoxický mechanismus vytváření tumorů vyvolaných
pregabalinem u myší zahrnuje změny trombocytů a s tím související proliferaci endoteliálních
buněk. Tyto změny trombocytů se podle krátkodobých nebo limitovaných dlouhodobých klinických
údajů u potkanů nebo člověka nevyskytovaly. Není důkaz, který by nasvědčoval možnému riziku
pro člověka.

U mláďat potkanů se typ toxicity kvalitativně neliší od toxicity pozorované u dospělých zvířat.
Mláďata potkanů jsou však citlivější. Při terapeutických hladinách pregabalinu byly přítomny
klinické známky hyperaktivity CNS a bruxismu a určité změny růstu (přechodné potlačení přibývání
na váze). Účinky na cyklus říje byly pozorovány při 5x vyšších dávkách, než jsou terapeutické
dávky u lidí. U mláďat potkanů byla pozorována 1-2 týdny po expozici vyšší než dvojnásobné
terapeutické dávky pro člověka snížená akustická úleková odpověď. Devět týdnů po expozici nebyl
tento účinek dále pozorován.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky:
Monohydrát laktosy
Kukuřičný škrob
Mastek (E553b)

75 mg
Tobolka:
Želatina
Oxid titaničitý (E171)
Červený oxid železitý (E 172)

150 mg
Tobolka:
Želatina
Oxid titaničitý (E171)

Inkoust:
Šelak
Černý oxid železitý (E172)
Propylenglykol
Hydroxid draselný

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
15

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/Al blistr obsahující 10, 14, 20, 21, 28, 30, 56, 60, 70 (pouze 75 mg), 84, 90, 100 nebo (vícečetné balení: 2 x 42), 112 (vícečetné balení: 2 x 56), 120 (vícečetné balení: 2 x 60), (vícečetné balení: 2 x 100) tvrdých tobolek.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

G.L.Pharma GmbH
Schlossplatz 8502 Lannach
Rakousko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Pregamid 75 mg tvrdé tobolky: 21/385/15-C
Pregamid 150 mg tvrdé tobolky: 21/386/15-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 12. 08. Datum prodloužení registrace: 15. 10.
10. DATUM REVIZE TEXTU

16. 6.