PREDUCTAL MR - souhrn údajů a příbalový leták

sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

PREDUCTAL MR 35 mg tablety s řízeným uvolňováním

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Trimetazidini dihydrochloridum 35 mg v jedné tabletě s řízeným uvolňováním.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta s řízeným uvolňováním.
Popis přípravku: růžové, bikonvexní potahované tablety.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Trimetazidin je indikován u dospělých jako přídatná léčba k symptomatické léčbě pacientů se stabilní
anginou pectoris, kteří jsou nedostatečně kontrolováni nebo netolerují antianginózní léčbu první volby.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dávka je jedna tableta trimetazidinu 35 mg 2 krát denně v průběhu jídla.
Přínosy léčby mají být zhodnoceny po 3 měsících a v případě nedostatečné reakce pacienta na terapii
má být léčba ukončena.

Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin
U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu [30-60] ml/min) (viz body
4.4 a 5.2) je doporučená dávka 1 tableta 35 mg ráno v průběhu snídaně.

Starší pacienti
U starších pacientů může dojít ke zvýšení hladiny trimetazidinu v důsledku snížené funkce ledvin
způsobené věkem (viz bod 5.2). U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance
kreatininu [30-60] ml/min) je doporučená dávka 1 tableta 35 mg ráno v průběhu snídaně. Při titraci
dávky u starších pacientů je třeba postupovat s opatrností (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost u dětí a dospívajících ve věku do 18 let nebyla dosud stanovena.
Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání
Perorální podání
Tablety se užívají celé v průběhu jídla a zapíjejí se tekutinou.

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
- Parkinsonova choroba, příznaky parkinsonismu, tremor, syndrom neklidných nohou a další
příbuzné poruchy hybnosti.
- Závažná porucha funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Tento léčivý přípravek není indikován k léčbě záchvatů anginy pectoris, ani k počáteční léčbě nestabilní
anginy pectoris nebo infarktu myokardu. Přípravek nemá být užíván ve fázi před hospitalizací, ani
během prvních dnů hospitalizace.

V případě záchvatu anginy pectoris je nutné znovu zhodnotit onemocnění anginou pectoris a posoudit
adaptaci léčby (medikamentózní léčba nebo eventuálně revaskularizace).

Trimetazidin může způsobit nebo zhoršit příznaky parkinsonismu (tremor, akinézu, hypertonii), které
by měly být pravidelně vyšetřovány, zvláště u starších pacientů. V nejasných případech by měli být
pacienti doporučeni na příslušné neurologické vyšetření.

Výskyt pohybových poruch jako jsou příznaky parkinsonismu, syndrom neklidných nohou, třesy,
nestabilní chůze by měly vést k definitivnímu ukončení léčby trimetazidinem.

Tyto případy mají nízký výskyt a jsou obvykle reverzibilní po přerušení léčby. Většina pacientů se
uzdravila během 4 měsíců po ukončení léčby trimetazidinem. Pokud příznaky parkinsonismu
přetrvávají déle než čtyři měsíce po přerušení léčby, je třeba vyžádat posudek neurologa.

V souvislosti s nestabilitou při chůzi nebo hypotenzí může docházet k pádům, zvláště u pacientů, kteří
užívají antihypertenziva (viz bod 4.8).

Opatrnosti je třeba při předepisování trimetazidinu pacientům, u kterých se očekává zvýšená expozice:
- středně těžká porucha funkce ledvin (viz body 4.2 a 5.2),
- starší pacienti, kterým je více než 75 let (viz bod 4.2)

Sportovci:
Tento léčivý přípravek obsahuje léčivou látku, která může vyvolat pozitivitu dopingových testů.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly zjištěny žádné lékové interakce.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Údaje o podávání trimetazidinu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie reprodukční toxicity na
zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky (viz bod 5.3). Podání přípravku Preductal
MR v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje.

Kojení
Není známo, zda se trimetazidin/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené
novorozence/děti nelze vyloučit. Preductal MR se během kojení nemá podávat.

Fertilita

Studie reprodukční toxicity na zvířatech neprokázaly vliv na fertilitu u samců a samic potkanů (viz bod
5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Trimetazidin nemá hemodynamické účinky v klinických studiích, nicméně po uvedení přípravku na trh
byly zaznamenány případy závratě a ospalosti (viz bod 4.8), které mohou mít vliv na schopnost řídit
nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky, posouzené přinejmenším jako možné, které lze přisoudit léčbě trimetazidinem, jsou
zaznamenány níže, za použití následujícího vyjádření frekvence:
velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1000 až <1/100), vzácné (≥1/10000 až
<1/1000), velmi vzácné (<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).


Třídy orgánových systémů Frekvence Nežádoucí účinek
Poruchy nervového systému Časté Závrať, bolest hlavy
Není známo Příznaky parkinsonismu (tremor,
akinéza, hypertonie), nestabilní
chůze, syndrom neklidných nohou,
ostatní příbuzné poruchy hybnosti,
obyčejně reverzibilní po vysazení léčby
Není známo Poruchy spánku (nespavost, ospalost)
Srdeční poruchy Vzácné Palpitace, extrasystoly, tachykardie
Cévní poruchy Vzácné Arteriální hypotenze, ortostatická
hypotenze, která může být spojena

s malátností, závratí nebo pádem,
zvláště u pacientů užívajících
antihypertenziva, zčervenání
Gastrointestinální poruchy Časté Bolest břicha, průjem, dyspepsie,
nauzea a zvracení
Není známo Zácpa
Poruchy kůže a podkožní Časté Vyrážka, svědění, kopřivka.
tkáně Není známo Akutní generalizovaná exantematózní
pustulóza (AGEP), angioedém
Celkové poruchy a reakce Časté Astenie
v místě aplikace
Poruchy krve a Není známo Agranulocytóza
lymfatického systému Trombocytopenie
Trombocytopenická purpura
Poruchy jater a žlučových Není známo Hepatitida
cest


Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Jsou dostupné omezené informace o předávkování trimetazidinem. Léčba by měla být symptomatická.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiná kardiaka, ATC kód: C01EB15

Mechanismus účinku
Trimetazidin předchází snížení intracelulárních koncentrací ATP zachováním energetického
metabolismu v buňkách vystavených hypoxii či ischemii, tím zajišťuje správnou funkci iontové pumpy
a transmembranózního transportu sodíku a draslíku při zachování buněčné homeostázy.
Trimetazidin inhibuje ß-oxidaci mastných kyselin blokováním dlouhého řetězce mitochondriální ketoacyl CoA thiolázy, který zvyšuje oxidace glukózy. Ischemická buňka, kde je energie získaná během
oxidace glukózy, vyžaduje menší spotřebu kyslíku než u procesu ß-oxidace. Zesílení oxidace glukózy
optimalizuje procesy buněčné energie, tím udržuje vhodný energetický metabolismus během ischémie.

Farmakodynamické účinky
U pacientů s ischemickou chorobou srdeční má trimetazidin metabolické účinky, zachovává hladiny
vysoce energetických fosfátů v myokardu. Antiischemické účinky jsou dosaženy bez průvodních
hemodynamických účinků.

Klinická účinnost a bezpečnost
Klinické studie prokázaly účinnost a bezpečnost trimetazidinu v léčbě u pacientů s chronickou anginou
pectoris, buď samostatně, nebo pokud byl přínos jiných antianginózních léků nedostatečný.

V randomizované, dvojitě slepé, placebem kontrolované studii s 426 pacienty (TRIMPOL-II),
trimetazidin (60 mg/den) přidaný k metoprololu 100 mg denně (50 mg dvakrát denně) po dobu 12 týdnů
léčby signifikantně zlepšil statistické parametry zátěžových testů a klinické symptomy v porovnání s
placebem: celkovou dobu zátěže + 20,1 s, p=0,023, celkovou vynaloženou práci + 0,54 METs
(metabolický ekvivalent), p=0,001, dobu do vzniku deprese ST úseku o 1 mm + 33,4 s, p=0,003, doba
do začátku anginy + 33,9 s, p˂0,001, výskyt anginózních záchvatů za týden - 0,73, p=0,014 a týdenní
spotřebu krátkodobě působících nitrátů, - 0,63, p=0,032, bez hemodynamických změn.

V randomizované, dvojitě slepé, placebem kontrolované studii s 223 pacienty (Sellier), 1 tableta
trimetazidinu 35 mg s řízeným uvolňováním (dvakrát denně) přidaná k 50 mg atenololu (jednou denně)
po dobu 8 týdnů způsobila signifikantní prodloužení (+ 34,4 s, p=0,03) doby do vzniku deprese ST
úseku o 1 mm u zátěžových testů, v podskupině pacientů (n=173), v porovnání s placebem, 12 hodin po
podání přípravku.
Signifikantní rozdíl byl také prokázán u doby do začátku anginy pectoris (p=0,049). Signifikantní
rozdíl nebyl nalezen mezi skupinami pro další sekundární cílové parametry účinnosti (celková doba
zátěže, celková vynaložená práce a klinické cílové parametry účinnosti).


Ve tříměsíční, dvojitě zaslepené, randomizované studii (Vasco studie) s 1962 pacienty byly testovány
atenolol 50 mg/den, dvě dávky trimetazidinu (70 mg/den a 140 mg/den) versus placebo. V celkové
populaci, zahrnující asymptomatické i symptomatické pacienty, neprokázal trimetazidin přínos v
ergometrických cílových parametrech účinnosti (celková doba zátěže, doba do vzniku deprese ST
úseku o 1 mm a doba do začátku anginy pectoris) a v klinických cílových parametrech účinnosti.
Avšak v podskupině symptomatických pacientů (n=1574) definovaných v následné analýze
trimetazidin (140 mg) signifikantně zlepšil celkovou dobu zátěže (+ 23,8 s versus +13,1 s placebo;
p=0,001) a dobu do začátku anginy pectoris (+ 46,3 s versus + 32,5 s placebo; p=0,005).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
- Po perorálním podání je maximální plazmatická koncentrace dosažena průměrně za 5 hodin po
požití tablety. Po 24 hodinách jsou plazmatické koncentrace stále rovny nebo vyšší než 75 %
maximální plazmatické koncentrace po 11 hodinách.
- Ustáleného stavu je dosaženo nejpozději po 60 hodinách.
- Farmakokinetické parametry tablet Preductalu MR nejsou ovlivněny požitím potravy.

Distribuce v organismu
- Distribuční objem je 4,8 l.kg-1, což svědčí o dobré tkáňové distribuci (vazba trimetazidinu na
proteiny krevní plazmy je nízká: in vitro stanovená hodnota je 16 %).

Eliminace z organismu
- Trimetazidin je eliminován převážně močí, většinou v nezměněné formě.
- Průměrný eliminační poločas Preductalu MR je 7 hodin u zdravých dobrovolníků a 12 hodin u
jedinců starších 65 let.
- Celková clearance trimetazidinu je výsledkem renální clearance přímo korelované s clearance
kreatininu a v menším měřítku hepatální clearance, která klesá s věkem.

Zvláštní populace
Starší pacienti
Starší pacienti mohou být vystaveni vyššímu účinku trimetazidinu kvůli poklesu renálních funkcí,
které souvisí s věkem. Farmakokinetická studie provedená u starších pacientů (75-84 let) nebo velmi
starých pacientů (≥ 85 let) ukázala mírnou poruchu funkce ledvin (clearance kreatininu mezi 30 a ml/min) zvýšenou 1x u starších pacientů a 1,3x u velmi starých pacientů po vystavení účinku
trimetazidinu v porovnání s mladšími pacienty (30-65 let) s mírnou poruchou funkce ledvin.
Specifická klinická studie provedená u populace starších pacientů (starší než 75 let) užívající dávku
trimetazidinu 35 mg 2 tablety dvakrát denně, analyzovaná kinetickou populační metodou, ukázala v
průměru 2x zvýšenou plazmatickou expozici u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin
(clearance kreatininu pod 30 ml/min) v porovnání s těmi, kteří měli clearance kreatininu kolem ml/min.
U populace starších pacientů v porovnání s běžnou populací nebylo pozorováno žádné bezpečnostní
opatření.

Porucha funkce ledvin
Vystavení účinku trimetazidinu je zvýšeno v průměru 1,7x u pacientů s mírnou poruchou funkce
ledvin (clearance kreatininu mezi 30 a 60 ml/min) a v průměru 3,1x u pacientů se závažnou poruchou
funkce ledvin (clearance kreatininu pod 30 ml/min) v porovnání se zdravými dobrovolníky s normální
funkcí ledvin.
V porovnání s běžnou populací nebylo pozorováno žádné bezpečnostní opatření.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Opakované podání vysokých dávek trimetazidinu zvířatům (40 - 200 násobek terapeutické dávky)
vyvolává klinické symptomy související s farmakologickými vlastnostmi této léčivé látky.
U zvířat nebylo zaznamenáno žádné poškození reprodukčních funkcí při podání dávek vyšších než násobek terapeutické dávky.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého, hypromelosa 2208/4000, povidon, koloidní bezvodý oxid
křemičitý, magnesium-stearát.
Potahová vrstva: oxid titaničitý (E171), glycerol, hypromelosa, červený oxid železitý (E172), makrogol
6000, magnesium-stearát.

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Blistr (PVC/Al), krabička.
Velikost balení: 10, 20, 28, 30, 56, 60, 90, 100, 120 nebo 180 tablet s řízeným uvolňováním.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Perorální podání.
Žádné zvláštní požadavky.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Les Laboratoires Servier
50, rue Carnot
92284 Suresnes cedex
Francie


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

83/328/01-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE


Datum první registrace: 10. 10. Datum posledního prodloužení registrace: 5. 6.

10. DATUM REVIZE TEXTU

12. 2.