PERINDOPRIL TOSILATE/AMLODIPIN TEVA - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Perindopril tosilate/amlodipin Teva 5 mg/5 mg tablety
Perindopril tosilate/amlodipin Teva 5 mg/10 mg tablety
Perindopril tosilate/amlodipin Teva 10 mg/5 mg tablety
Perindopril tosilate/amlodipin Teva 10 mg/10 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Perindopril tosilate/amlodipin Teva 5 mg/5 mg:
Jedna tableta obsahuje perindoprili tosilas 5 mg, což odpovídá perindoprilum 3,4 mg, který je in situ
konvertován na perindoprilum natricum, a amlodipini besilas 6,935 mg, což odpovídá amlodipinum mg.
Perindopril tosilate/amlodipin Teva 5 mg/10 mg:
Jedna tableta obsahuje perindoprili tosilas 5 mg, což odpovídá perindoprilum 3,4 mg, který je in situ
konvertován na perindoprilum natricum, a amlodipini besilas 13,87 mg, což odpovídá amlodipinum mg.
Perindopril tosilate/amlodipin Teva 10 mg/5 mg:
Jedna tableta obsahuje perindoprili tosilas 10 mg, což odpovídá perindoprilum 6,8 mg, který je in situ
konvertován na perindoprilum natricum, a amlodipini besilas 6,935 mg, což odpovídá amlodipinum mg.
Perindopril tosilate/amlodipin Teva 10 mg/10 mg:
Jedna tableta obsahuje perindoprili tosilas 10 mg, což odpovídá perindoprilum 6,8 mg, který je in situ
konvertován na perindoprilum natricum, a amlodipini besilas 13,87 mg, což odpovídá amlodipinum mg.

Pomocné látky se známým účinkem:
Perindopril tosilate/amlodipin Teva 5 mg/5 mg:Jedna tableta obsahuje 41,672 monohydrátu laktosy.
Perindopril tosilate/amlodipin Teva 5 mg/10 mg: Jedna tableta obsahuje 41,972 monohydrátu laktosy.
Perindopril tosilate/amlodipin Teva 10 mg/5 mg: Jedna tableta obsahuje 83,344 monohydrátu laktosy.
Perindopril tosilate/amlodipin Teva 10 mg/10 mg:- Jedna tableta obsahuje 83,344 monohydrátu
laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta.
Perindopril tosilate/amlodipin Teva 5 mg/5 mg: bílá, oválná, bikonvexní tableta s vyraženým „5/5“ na
jedné straně a hladká na straně druhé. Rozměry: přibližně 4,3 mm široká a 8,1 mm dlouhá.
Perindopril tosilate/amlodipin Teva 5 mg/10 mg: bílá, čtvercová bikonvexní tableta s vyraženým
„5/10“ na jedné straně a hladká na straně druhé. Rozměry: přibližně 6,2 mm široká a 6,2 mm dlouhá.
Perindopril tosilate/amlodipin Teva 10 mg/5 mg: bílá, kulatá, bikonvexní tableta s vyraženým „10/5“
na jedné straně a hladká na straně druhé. Rozměry: průměr přibližně 6,9 mm.

Perindopril tosilate/amlodipin Teva 10 mg/10 mg: bílá, kulatá, bikonvexní tableta s vyraženým
„10/10“ na jedné straně a hladká na straně druhé. Rozměry: průměr přibližně 8 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Perindopril tosilate/amlodipin Teva je určen jako substituční terapie k léčbě esenciální
hypertenze a/nebo k léčbě stabilní ischemické choroby srdeční u pacientů, kteří jsou již kontrolováni
perindoprilem a amlodipinem, podávanými současně v téže dávce.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Fixní kombinace není vhodná pro iniciální léčbu.
Je-li nutná změna dávkování, může být dávka perindoprilu a amlodipinu v kombinaci upravena nebo
lze zvážit individuální titraci s kombinací obou látek samostatně.

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce ledvin a starší pacienti (viz body 4.4 a 5.2)
Eliminace perindoprilátu se snižuje u starších pacientů a u pacientů s renálním selháním. Proto by
součástí běžného lékařského sledování mělo být časté monitorování kreatininu a draslíku.

Kombinaci perindoprilu a amlodipinu lze podávat pacientům s clearance kreatininu ≥ 60 ml/min a
není vhodná pro pacienty s clearance kreatininu < 60 ml/min. U těchto pacientů je doporučena
individuální titrace dávek jednotlivých složek přípravku.

Amlodipin použitý v podobných dávkách u starších a mladších pacientů je stejně dobře tolerován.
Běžné dávkování se doporučuje u starších pacientů, ale zvyšování dávek by mělo probíhat s
opatrností. Změny v plazmatických koncentracích amlodipinu nekorelují se stupněm poruchy funkce
ledvin. Amlodipin není dialyzovatelný.

Současné podávání perindoprilu a aliskirenu je kontraindikováno u pacientů s poruchou funkce ledvin
(GFR < 60 ml/min/1,73 m2), (viz body 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1).
Porucha funkce jater (viz body 4.4 a 5.2)
U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater nebylo stanoveno doporučené dávkování;
volba dávky má proto probíhat s opatrností a je třeba začít podáváním nejnižší dávky z dávkovacího
rozmezí (viz body 4.4 a 5.2). K nalezení optimální počáteční a udržovací dávky u pacientů s poruchou
funkce jater by tito pacienti měli užívat individuálně titrovanou volnou kombinaci amlodipinu a
perindoprilu. Farmakokinetika amlodipinu nebyla sledována u pacientů s těžkou poruchou funkce
jater. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater je třeba zahájit podávání amlodipinu nejnižší dávkou
a pomalu titrovat.

Pediatrická populace

Kombinace perindoprilu a amlodipinu nemá být podávána dětem a dospívajícím, jelikož nebyla
účinnost a snášenlivost kombinace perindoprilu a amlodipinu pro tuto věkovou skupinu stanovena (viz
bod 5.1).
Způsob podání
Perorální podání.
Jedna tableta denně v jedné dávce, nejlépe ráno před jídlem.

4.3 Kontraindikace

– Hypersenzitivita na léčivé látky, jakýkoli jiný inhibitor ACE, dihydropyridinové deriváty nebo na
kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
– Anamnéza angioedému souvisejícího s předchozí terapií inhibitory ACE.
– Dědičný nebo idiopatický angioedém.
– Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).
– Závažná hypotenze.
– Šok, včetně kardiogenního šoku.
– Obstrukce výtokového traktu levé komory (např. vysoký stupeň stenózy aorty).
– Hemodynamicky nestabilní srdeční selhání po akutním infarktu myokardu.
– Souběžné užívání perindoprilu s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u pacientů
s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m2), (viz body 4.2, 4.4,
4.5 a 5.1).
– Souběžné užívání se sakubitrilem/valsartanem. Perindopril nesmí být nasazen dříve než 36 hodin
po poslední dávce sakubitrilu/valsartanu (viz bod 4.4. a 4.5.).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Všechna upozornění mající vztah k jednotlivým složkám přípravku, jak je uvedeno níže, platí také pro
fixní kombinaci perindoprilu a amlodipinu.
Související s perindoprilem
Hypersenzitivita /angioedém:
U pacientů léčených inhibitory ACE včetně perindoprilu byl vzácně hlášen angioedém obličeje,
končetin, rtů, sliznic, jazyka, glottis a/nebo hrtanu (viz bod 4.8). Může se projevit kdykoli během
léčby. V takových případech má být kombinace perindoprilu a amlodipinu okamžitě vysazena a je
třeba zahájit vhodné monitorování, které by mělo pokračovat do úplného vymizení symptomů. Pokud
byl otok omezen na obličej a rty, ustupuje tento stav obvykle bez léčby, ačkoli antihistaminika se
projevila jako přínosná pro zmírnění symptomů.

Souběžné užívání ACE inhibitorů a sakubitrilu/valsartanu je kontraindikováno z důvodu zvýšeného
rizika angioedému. Léčbu sakubitrilem/valsartanem nelze zahájit dříve než 36 hodin po poslední dávce
perindoprilu. Léčbu perindoprilem nelze zahájit dříve než 36 hodin po poslední dávce
sakubitrilu/valsartanu (viz body 4.3 a 4.5).

Souběžné užívání ACE inhibitorů s racekadotrilem, mTOR inhibitory (např. sirolimus, everolimus,
temsirolimus) a vildagliptinem může vést ke zvýšenému riziku angioedému (např. otok dýchacích cest
nebo jazyka spolu s poruchou dýchání nebo bez poruchy dýchání) (viz bod 4.5). U pacientů, kteří již
užívají ACE inhibitor, je třeba opatrnosti při počátečním podání racekadotrilu, mTOR inhibitorů (např.
sirolimus, everolimus, temsirolimus) a vildagliptinu.
Angioedém související s otokem hrtanu může být fatální. Pokud je zasažen jazyk, glottis nebo hrtan s
pravděpodobnou obstrukcí dýchacích cest, je třeba okamžitě poskytnout léčebnou první pomoc. To
může zahrnovat podání adrenalinu a/nebo udržování průchodnosti dýchacích cest. Pacient má zůstat
pod pečlivým lékařským dohledem do úplného a trvalého vymizení symptomů.
Pacienti s angioedémem nesouvisejícím s léčbou inhibitorem ACE v anamnéze mohou mít vyšší riziko
angioedému při užívání inhibitorů ACE (viz bod 4.3).
U pacientů léčených inhibitory ACE byl vzácně zaznamenán intestinální angioedém. U těchto pacientů
se vyskytla bolest břicha (s nevolností či zvracením nebo bez těchto projevů); v některých případech
nedošlo k prvotnímu angioedému obličeje a hladiny C-1 esterázy byly normální. Angioedém byl
diagnostikován postupy jako CT vyšetření břicha, ultrazvuk nebo při chirurgickém zákroku a
symptomy ustoupily po vysazení inhibitoru ACE. Intestinální angioedém by měl být součástí
diferenciální diagnostiky u pacientů, kteří užívají inhibitory ACE a mají bolesti břicha (viz bod 4.8).
Anafylaktoidní reakce během aferézy lipoproteinů s nízkou denzitou (LDL):
U pacientů užívajících inhibitory ACE se během aferézy lipoproteinů s nízkou denzitou (LDL) pomocí

dextran-sulfátu vzácně vyskytly život ohrožující anafylaktoidní reakce. Těmto reakcím lze předejít
dočasným vysazením léčby inhibitory ACE před každou aferézou.
Anafylaktoidní reakce během desenzibilizace:
U pacientů užívajících inhibitory ACE během desenzibilizační léčby (např. jedem blanokřídlých) se
objevily anafylaktoidní reakce. U těchto pacientů bylo těmto reakcím zamezeno dočasným vysazením
inhibitorů ACE, ale po náhodném opětovném vystavení se znovu objevily.
Neutropenie/ Agranulocytóza/Trombocytopenie /Anémie:
Neutropenie/agranulocytóza, trombocytopenie a anémie byly hlášeny u pacientů užívajících inhibitory
ACE. U pacientů s normální funkcí ledvin a bez dalších komplikujících faktorů se neutropenie
vyskytuje vzácně. Perindopril má být používán s extrémní opatrností u pacientů s kolagenním
vaskulárním onemocněním, u pacientů užívajících imunosupresivní léčbu, léčbu alopurinolem nebo
prokainamidem nebo při kombinaci těchto komplikujících faktorů, zvláště při poruše funkce ledvin.
U některých pacientů se rozvinuly závažné infekce, které v několika málo případech neodpovídaly na
intenzivní antibiotickou léčbu. Pokud je těmto pacientům podáván perindopril, doporučuje se
periodické monitorování počtu leukocytů a pacienti by měli být poučeni, aby hlásili jakékoli známky
infekce (např. bolest v krku, horečku).
Těhotenství:
Léčba inhibitory ACE nemá být zahájena během těhotenství. Není-li pokračování léčby inhibitory
ACE považováno za nezbytné, měla by být pacientkám plánujícím těhotenství změněna léčba na
alternativní antihypertenzní léčbu, která má zajištěný bezpečnostní profil pro užívání v těhotenství.
Pokud je diagnostikováno těhotenství, léčba inhibitory ACE má být okamžitě zastavena a v případě
potřeby má být zahájena vhodná alternativní léčba (viz body 4.3 a 4.6).
Hypotenze:
Inhibitory ACE mohou způsobit pokles krevního tlaku. U pacientů s nekomplikovanou hypertenzí je
symptomatická hypotenze vzácná a s větší pravděpodobností se vyskytuje u pacientů se sníženým
objemem (objemovou deplecí) např. po diuretické léčbě, omezením příjmu solí potravou, dialýzou,
průjmem nebo zvracením anebo u pacientů se závažnou renin-dependentní hypertenzí (viz body 4.5 a
4.8). U pacientů se zvýšeným rizikem symptomatické hypotenze má být během léčby kombinací
perindoprilu a amlodipinu pečlivě sledován krevní tlak, renální funkce a hladina draslíku v séru.
Podobné úvahy se týkají pacientů s ischemickou chorobou srdeční nebo cerebrovaskulárním
onemocněním, u kterých by příliš velký pokles krevního tlaku mohl mít za následek infarkt myokardu
nebo cévní mozkovou příhodu.
Pokud se rozvine hypotenze, pacient má být umístěn do polohy vleže a může být nutná intravenózní
infuze roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%). Přechodná hypotenzní odpověď není kontraindikací
pro podávání dalších dávek, které je možno obvykle bez obtíží podat, jakmile krevní tlak po zvýšení
objemu stoupne.
U některých pacientů s kongestivním srdečním selháním, kteří mají normální nebo nízký krevní tlak,
se může při léčbě perindoprilem projevit přídatné snížení krevního tlaku. Tento účinek je očekávaný a
obvykle není důvodem pro přerušení léčby. Pokud začne být hypotenze symptomatická, může být
nezbytná redukce dávky nebo přerušení léčby perindoprilem.
Aortální a mitrální stenóza/hypertrofická kardiomyopatie:
Stejně jako i jiné inhibitory ACE, má být perindopril podáván s opatrností pacientům se stenózou
mitrální chlopně a obstrukcí výtokové části levé komory, jako je aortální stenóza nebo hypertrofická
kardiomyopatie.
Porucha funkce ledvin:
V případě poruchy funkce ledvin (clearance kreatininu < 60 ml/min) je doporučena individuální titrace
dávky jednotlivých složek přípravku (viz bod 4.2).
U pacientů s poruchou funkce ledvin je součástí běžné lékařské praxe rutinní monitorování draslíku a
kreatininu (viz bod 4.8).
U některých pacientů s bilaterální stenózou renální artérie nebo stenózou renální artérie solitární
ledviny léčených inhibitory ACE bylo pozorováno zvýšení urey v krvi a sérového kreatininu, které

bylo obvykle reverzibilní po ukončení léčby. Toto je zvláště pravděpodobné u pacientů s renální
insuficiencí. Pokud je přítomna i renovaskulární hypertenze, je zvýšené riziko závažné hypotenze a
renální insuficience. U některých hypertoniků bez zjevného existujícího renovaskulárního onemocnění
se může rozvinout zvýšení urey a sérového kreatininu v krvi, obvykle mírné a přechodné, zvláště
pokud byl perindopril podáván současně s diuretikem. S větší pravděpodobností k tomu může dojít u
pacientů s preexistující poruchou funkce ledvin. Může být nutné snížení dávky a/nebo vysazení
diuretika a/nebo perindoprilu.
Selhání jater:
Podání ACE inhibitorů mělo vzácně souvislost se syndromem počínajícím cholestatickou žloutenkou a
progredujícím až ve fulminantní nekrózu jater a (v některých případech) úmrtí. Mechanismus tohoto
syndromu není znám. Pacienti užívající inhibitory ACE, u nichž se rozvine žloutenka nebo výrazné
zvýšení jaterních enzymů, by měli ukončit léčbu inhibitorem ACE a zůstat pod vhodným lékařským
dohledem (viz bod 4.8).
Rasa:
ACE inhibitory způsobují angioedém ve vyšším procentu u černošských pacientů ve srovnání s jinými
rasami. Stejně jako jiné ACE inhibitory i perindopril může být méně účinný na snížení krevního tlaku
u černošských pacientů ve srovnání s jinými rasami, možná z důvodu vyšší prevalence stavů nízké
hladiny reninu v populaci černošských hypertoniků.
Kašel:
Při používání inhibitorů ACE byl hlášen kašel. Tento kašel je obvykle neproduktivní, trvalý a ustupuje
po přerušení léčby. Kašel vyvolaný inhibitorem ACE má být součástí diferenciální diagnostiky kašle.
Operace/anestezie:
U pacientů podstupujících závažný chirurgický zákrok nebo během anestezie látkami vyvolávajícími
hypotenzi může kombinace perindoprilu a amlodipinu blokovat tvorbu angiotenzinu II sekundárně ke
kompenzačnímu uvolnění reninu. Léčba má být vysazena jeden den před zákrokem. Pokud se
vyskytne hypotenze a je-li považována za důsledek tohoto mechanismu, je možná korekce zvýšením
cirkulujícího objemu.
Sérové kalium:

ACE inhibitory mohou vyvolat hyperkalémii, protože brání uvolňování aldosteronu. U pacientů s
normální funkcí ledvin není účinek obvykle významný. U pacientů s poruchou funkce ledvin a/nebo u
pacientů užívajících doplňky stravy obsahující kalium (včetně náhražek soli), kalium šetřící diuretika,
trimethoprim nebo kotrimoxazol (trimethoprim / sulfamethoxazol), a zejména antagonisty aldosteronu
nebo blokátory receptorů angiotensinu se ale hyperkalémie může objevit. U pacientů užívajících ACE
inhibitory mají být proto kalium šetřící diuretika a blokátory receptorů angiotensinu užívány opatrně a
má být kontrolována hladina draslíku v séru a funkce ledvin (viz bod 4.5).
Diabetici:
U diabetiků léčených perorálními antidiabetiky nebo inzulinem má být během prvního měsíce léčby
inhibitory ACE pečlivě monitorována glykemie (viz bod 4.5).
Transplantace ledvin:
S podáváním perindoprilu pacientům, kteří nedávno podstoupili transplantaci ledvin, nejsou žádné
zkušenosti.
Hemodialyzovaní pacienti:
U pacientů dialyzovaných vysokopropustnými membránami, kteří byli současně léčeni ACE
inhibitorem, byly hlášeny anafylaktoidní reakce. U těchto pacientů má být zváženo použití odlišného
typu dialyzační membrány nebo podávání jiné třídy antihypertenziv.
Stabilní ischemická choroba srdeční:
Pokud se během prvního měsíce léčby perindoprilem objeví epizoda nestabilní anginy pectoris
(závažná, či nikoli), má být před dalším pokračováním léčby provedeno pečlivé zvážení přínosu a
rizika.

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo
aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání
ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů
pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).
Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem
specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s
diabetickou nefropatií.

Související s amlodipinem:
Bezpečnost a účinnost amlodipinu v případě hypertenzní krize nebyla stanovena.
Použití u pacientů se srdečním selháním:
Pacienti se srdečním selháním mají být léčeni s opatrností.
V dlouhodobé, placebem kontrolované studii s amlodipinem u pacientů se závažným srdečním
selháním (třídy NYHA III a IV) byl ve skupině s amlodipinem pozorován vyšší výskyt plicního
edému, než ve skupině s placebem (viz bod 5.1). Blokátory kalciových kanálů, včetně amlodipinu,
mají být používány s opatrností u pacientů s městnavým srdečním selháním, protože mohou zvýšit
riziko vzniku budoucích kardiovaskulárních příhod a mortalitu.
Porucha funkce jater:
Poločas amlodipinu je prodloužen a hodnoty AUC (plocha pod křivkou) jsou vyšší u pacientů s
poruchou funkce jater; doporučené dávkování nebylo stanoveno. Podávání amlodipinu má být proto
zahájeno nejnižší dávkou z dávkovacího rozmezí a opatrnosti je třeba při zahajovací léčbě a při
zvyšování dávky. Pomalá titrace dávky a pečlivé monitorování mohou být požadovány u pacientů
s těžkou poruchou funkce jater.
Starší pacienti:
U starších pacientů má být dávkování zvyšováno s opatrností (viz body 4.2 a 5.2).
Porucha funkce ledvin:
Amlodipin může být použit u těchto pacientů v běžných dávkách. Změny plazmatických
koncentrací amlodipinu nesouvisí se stupněm poruchy funkce ledvin. Amlodipin není
dialyzovatelný.

Související s kombinací perindoprilu a amlodipinu
Všechna upozornění týkající se jednotlivých složek přípravku, která jsou uvedena výše, by se měla
vztahovat i na fixní kombinaci perindoprilu a amlodipinu.

Opatření pro použití
Interakce
Současné užívání kombinace perindoprilu a amlodipinu s lithiem, kalium šetřícími diuretiky nebo
doplňky draslíku, nebo dantrolenem se nedoporučuje (viz bod 4.5).
Podávání perindoprilu v kombinaci s aliskirenem je kontraindikováno u pacientů s diabetes mellitus
nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m2), (viz body 4.3, 4.5 a 5.1).

Pomocné látky

Laktóza
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Související s perindoprilem

Kontraindikované (viz bod 4.3)

Léky zvyšující riziko angioedému
Souběžné užívání ACE inhibitorů a sakubitrilu/valsartanu je kontraindikováno z důvodu zvýšeného
rizika angioedému (viz body 4.3 a 4.4).

Souběžné užívání ACE inhibitorů s racekadotrilem, mTOR inhibitory (např. sirolimus, everolimus,
temsirolimus) a vildagliptinem může vést ke zvýšenému riziku angioedému (viz bod 4.4).

Duální blokáda renin-angiotenzin-aldosteronového systému (RAAS)
Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo
aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená
funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující
RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Nedoporučuje se současné podávání s následujícími léčivy:

Kalium šetřící diuretika, doplňky stravy obsahující kalium nebo náhražky soli obsahující kalium
Hladina draslíku v séru obvykle zůstává v normálu, ale u některých pacientů se může při léčbě
perindoprilem objevit hyperkalémie. Kalium šetřící diuretika (např. spironolakton, triamteren nebo
amilorid), doplňky stravy obsahující kalium nebo náhražky soli obsahující kalium mohou vést k
významnému zvýšení hladiny draslíku v séru. Při podávání perindoprilu společně s dalšími látkami,
které zvyšují sérové kalium, jako je trimethoprim a kotrimoxazol (trimethoprim / sulfamethoxazol), je
zapotřebí opatrnost, protože o trimethoprimu je známo, že se chová jako kalium šetřící diuretikum
jako amilorid. Proto není kombinace perindoprilu s výše zmíněnými přípravky doporučena. Pokud je
současné podávání indikováno, je třeba je podávat s opatrností a s pravidelnými kontrolami hladin
draslíku v séru.

Lithium:
Při současném podávání s inhibitory ACE bylo hlášeno reverzibilní zvýšení sérových koncentrací
lithia a jeho toxicity (závažná neurotoxicita). Kombinace perindoprilu s lithiem se nedoporučuje.
Pokud je taková kombinace nezbytná, doporučuje se pečlivé monitorování hladiny lithia v séru (viz
bod 4.4).
Estramustin:
Riziko zvýšení nežádoucích účinků, jako je angioneurotický edém (angioedém).

Kombinace vyžadující zvláštní opatrnost:

Cyklosporin
Při souběžném užívání ACE inhibitorů a cyklosporinu se může objevit hyperkalémie. Doporučuje se
kontrolovat hladinu draslíku v séru.

Heparin
Při souběžném užívání ACE inhibitorů a heparinu se může objevit hyperkalémie. Doporučuje se
kontrolovat hladinu draslíku v séru.


Nesteroidní protizánětlivá léčiva (NSAID), včetně kyseliny acetylsalicylové ≥ 3 g/den:
Při současném podávání inhibitorů ACE a nesteroidních protizánětlivých léčiv (např. kyseliny
acetylsalicylové v protizánětlivém dávkovacím režimu, COX-2 inhibitorů a neselektivních NSAID)
může dojít k oslabení antihypertenzního účinku. Podávání nesteroidních protizánětlivých léčiv spolu s
inhibitory ACE může vést ke zvýšení rizika zhoršení funkce ledvin, včetně možného akutního selhání
ledvin a zvýšení draslíku v séru, především u pacientů s již existující sníženou funkcí ledvin.
Kombinace má být podávána s opatrností, především u starších pacientů. Pacienti mají být adekvátně
hydratováni a má být zváženo monitorování renálních funkcí po zahájení současného podávání a
následně v pravidelných intervalech.
Antidiabetika (inzulin, hypoglykemizující sulfonamidy):
Podávání inhibitorů ACE může zvýšit hypoglykemický efekt u diabetiků léčených inzulinem nebo
hypoglykemizujícími sulfonamidy. Vznik epizod hypoglykémie je velmi vzácný (je zde
pravděpodobně zvýšení glukosové tolerance vedoucí k redukci požadavků na inzulin).

Současné podávání po pečlivém uvážení:
Diuretika:
U pacientů užívajících diuretika, zvláště trpí-li deplecí objemu a/nebo solí, může dojít po zahájení
léčby inhibitorem ACE k nadměrnému poklesu krevního tlaku. Možnost hypotenzního účinku může
být snížena přerušením podávání diuretika, zvýšením objemu nebo užitím solí před zahájením léčby
nízkými a postupně vzrůstajícími dávkami perindoprilu.
Sympatomimetika:
Sympatomimetika mohou snížit antihypertenzivní účinek inhibitorů ACE.
Zlato:
Nitritoidní reakce (symptomy zahrnují zčervenání obličeje, nauzeu, zvracení a hypotenzi) byly hlášeny
vzácně u pacientů léčených injekčním zlatem (natrium-aurothiomalát) a současně inhibitorem ACE
včetně perindoprilu.
Racekadotril
O inhibitorech ACE (např. perindopril) je známo, že způsobují angioedém. Toto riziko se může zvýšit
při souběžném užívání s racekadotrilem (lék používaný k léčbě akutního průjmu).

Inhibitory mTOR (např. sirolimus, everolimus, temsirolimus)
Pacienti souběžně užívající terapii inhibitory mTOR mohou mít zvýšené riziko angioedému (viz bod
4.4).

Kotrimoxazol (trimethoprim / sulfamethoxazol)
Pacienti souběžně užívající kotrimoxazol (trimethoprim/sulfamethoxazol) mohou mít zvýšené riziko
hyperkalemie (viz bod 4.4).

Související s amlodipinem

Nedoporučuje se současné podávání s následujícími léčivy:
Dantrolen (infuze):
U zvířat byla po podání verapamilu a intravenózního dantrolenu pozorována letální komorová fibrilace
a kardiovaskulární kolaps ve spojení s hyperkalémií. Vzhledem k riziku hyperkalémie se doporučuje
vyhnout se užití blokátorů kalciového kanálu, jako je amlodipin, u pacientů náchylných ke vzniku
maligní hypertermie a při léčbě maligní hypertermie.

Současné podávání vyžadující zvláštní opatrnost:
Induktory CYP3A4:
Při souběžné léčbě se známými induktory CYP3A4 se mohou měnit plazmatické koncentrace
amlodipinu. Proto je zapotřebí během souběžné léčby, zejména silnými induktory CYP3A4 (např.
rifampicin, třezalka tečkovaná), a po ní monitorovat krevní tlak a případně zvážit úpravu dávky.
Inhibitory CYP3A4:
Současné podávání amlodipinu a silných nebo středně silných inhibitorů CYP3A4 (inhibitory proteáz,
azolová antimykotika, makrolidy, jako je erythromycin nebo klarithromycin, verapamil nebo

diltiazem) může významně zvýšit expozici amlodipinu. Klinický význam těchto farmakokinetických
variací může být významnější u starších pacientů. Proto může být potřebné klinické monitorování a
přizpůsobení dávky.
Klarithromycin je inhibitor CYP3A4. U pacientů užívajících současně klarithromycin a amlodipin se
zvyšuje riziko hypotenze. U těchto pacientů se doporučuje sledování.

Současné podávání, které je třeba pečlivě uvážit:
Antihypertenzivní účinek amlodipinu se sčítá s antihypertenzivním účinkem jiných léčivých
přípravků, které mají antihypertenzivní účinky.

Další kombinace:
V klinických studiích interakcí neovlivňoval amlodipin farmakokinetiku atorvastatinu, digoxinu,
warfarinu nebo cyklosporinu.
Podávání amlodipinu s grapefruitem nebo grapefruitovým džusem není doporučováno, protože u
některých pacientů může být zvýšena biologická dostupnost, což má za následek zvýšení poklesu
krevního tlaku.
Simvastatin:
Současné podávání opakovaných dávek 10 mg amlodipinu s 80 mg simvastatinu vedlo k 77% nárůstu
expozice simvastatinu ve srovnání s podáváním simvastatinu samostatně. U pacientů užívajících
amlodipin je třeba omezit dávku simvastatinu na 20 mg denně.
Takrolimus:
Jestliže je takrolimus podáván současně s amlodipinem, může dojít ke zvýšení hladin takrolimu v krvi.
U těchto pacientů se z důvodu zabránění toxicity takrolimu doporučuje monitorování hladin takrolimu
v krvi a pokud je to vhodné úprava dávkování.

Související s kombinací perindoprilu a amlodipinu

Současné podávání vyžadující zvláštní opatrnost:
Baklofen
Zesílení antihypertenzivního účinku. Monitorování krevního tlaku a renálních funkcí, a v případě
potřeby přizpůsobení dávky antihypertenziva.

Současné podávání, které je třeba pečlivě uvážit:
• Antihypertenziva (jako beta-blokátory) a vazodilatancia:
Současné užívání těchto látek může zvýšit hypotenzní účinky perindoprilu a amlodipinu. Současné
užívání s nitroglycerinem a dalšími nitráty nebo jinými vazodilatancii může dále snížit krevní tlak,
proto je třeba opatrnosti.
• Kortikosteroidy, tetrakosaktid: snížení antihypertenzivního účinku (retence solí a vody
působením kortikosteroidů).
• Alfa-blokátory (prazosin, alfuzosin, doxazosin, tamsulosin, terazosin): zvýšení
antihypertenzivního účinku a zvýšené riziko ortostatické hypotenze.
• Amifostin: může zesílit antihypertenzivní účinek amlodipinu.
• Tricyklická antidepresiva/antipsychotika/anestetika: zvýšení antihypertenzivního účinku a
zvýšené riziko ortostatické hypotenze.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Vzhledem k účinkům jednotlivých složek tohoto kombinovaného léčivého přípravku na těhotenství a
kojení:
Kombinace perindoprilu a amlodipinu není doporučena během prvního trimestru těhotenství.
Kombinace perindoprilu a amlodipinu je kontraindikována během druhého a třetího trimestru
těhotenství.
Kombinace perindoprilu a amlodipinu není doporučena během kojení. Rozhodnutí, zda přerušit kojení
nebo přerušit léčbu kombinací perindoprilu a amlodipinu, má být provedeno s ohledem na důležitost
této léčby pro matku.


Těhotenství:

Související s perindoprilem

Užívání inhibitorů ACE během prvního trimestru těhotenství není doporučeno (viz bod 4.4). Užívání
inhibitorů ACE v druhém a třetím trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).

Epidemiologické údaje o riziku teratogenity po expozici inhibitorům ACE během prvního trimestru
těhotenství nejsou průkazné, avšak mírně zvýšené riziko nelze vyloučit. Pokud není další léčba
inhibitorem ACE pro pacientku nezbytná, měly by být pacientky plánující těhotenství převedeny na
jinou antihypertenzivní léčbu, která má dobře ověřený bezpečnostní profil pro použití v těhotenství.
Je-li zjištěno těhotenství, je třeba ihned ukončit léčbu inhibitory ACE a v případě potřeby ji nahradit
jinou léčbou.
Expozice inhibitorům ACE během druhého a třetího trimestru těhotenství vyvolává u lidí fetotoxicitu
(snížení funkce ledvin, oligohydramnion, opoždění osifikace lebky) a neonatální toxicitu (renální
selhání, hypotenze, hyperkalémie), (viz bod 5.3).
Pokud dojde k expozici inhibitoru ACE od druhého trimestru těhotenství, doporučuje se ultrazvukové
vyšetření funkce ledvin a lebky.
Děti matek, které užívaly v těhotenství inhibitory ACE, mají být důkladně sledovány pro možnou
hypotenzi (viz body 4.3 a 4.4).

Související s amlodipinem

Bezpečnost amlodipinu u lidí během těhotenství nebyla dosud stanovena.
Ve studiích na zvířatech byla při vysokých dávkách pozorována reprodukční toxicita (viz bod 5.3).
Použití v těhotenství je doporučováno jen tehdy, pokud není k dispozici bezpečnější alternativa a
pokud vlastní onemocnění s sebou nese pro matku a plod větší riziko.

Kojení:

Související s perindoprilem
Podávání perindoprilu během kojení se nedoporučuje, protože nejsou dostupné žádné údaje ohledně
užívání perindoprilu během kojení a je vhodnější používat jinou léčbu, která má lépe doložený
bezpečnostní profil během kojení, obzvláště u matek kojících novorozence nebo nedonošené kojence.
Související s amlodipinem
Amlodipin je vylučován do mateřského mléka. Množství, které z matky přejde do kojence, má
odhad interkvartilního rozpětí 3–7 % (max. 15 %) mateřské dávky. Účinek amlodipinu na
kojence není známý.
Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je třeba rozhodnout,
zda pokračovat/přerušit kojení nebo pokračovat/přerušit podávání amlodipinu.

Fertilita:
U některých pacientů léčených blokátory kalciových kanálů byly hlášeny reverzibilní biochemické
změny v hlavičkách spermií. Klinické údaje nejsou dostatečné k posouzení možného účinku
amlodipinu na fertilitu. V jedné studii na potkanech byly zjištěny nežádoucí účinky na samčí fertilitu
(viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky kombinace perindoprilu a amlodipinu na schopnost řídit a obsluhovat stroje
nebyly provedeny. Amlodipin může mít malý nebo mírný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.
Jestliže pacienti trpí závratí, bolestí hlavy, únavou, malátností nebo nevolností, schopnost reagovat
může být zhoršena. Opatrnost je doporučována především na začátku léčby.

4.8 Nežádoucí účinky

a) Shrnutí bezpečnostního profilu
Perindopril
Bezpečnostní profil perindoprilu je v souladu s bezpečnostním profilem ostatních ACE inhibitorů:
Nejčastějšími nežádoucími účinky hlášenými z klinických studií a pozorovanými jsou: závrať, bolest
hlavy, parestézie, vertigo, poruchy zraku, tinnitus, hypotenze, kašel, dyspnoe, bolest břicha, zácpa,
průjem, dysgeusie, dyspepsie, nauzea, zvracení, pruritus, vyrážka, svalové křeče a asténie.

Amlodipin
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky během léčby jsou somnolence, závrať, bolest hlavy,
palpitace, zrudnutí, bolest břicha, nauzea, otoky kloubů, edémy a únava.

b) Seznam nežádoucích účinků
Během léčby perindoprilem nebo amlodipinem podávanými samostatně byly pozorovány následující
nežádoucí účinky, které jsou řazeny podle klasifikace MedDRA dle tříd orgánových systémů a podle
následující frekvence výskytu:
Velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

MedDRA
Třídy
orgánových
systému
Nežádoucí účinky Frekvence
Amlodipin Perindopril
Poruchy krve a
lymfatického
sytému
Eosinofilie - Méně časté*
Leukopenie/neutropenie (viz bod 4.4) Velmi vzácné Velmi vzácné
Agranulocytóza nebo pancytopenie (viz bod 4.4) - Velmi vzácné
Trombocytopenie (viz bod 4.4) Velmi vzácné Velmi vzácné
Hemolytická anémie u pacientů s vrozenou
nedostatečností G-6PDH (viz bod 4.4)
- Velmi vzácné
Snížení hemoglobinu a hematokritu - Velmi vzácné
Poruchy
imunitního
systému
Alergické reakce Velmi vzácné Méně časté
Endokrinní
poruchy
Syndrom nepřiměřené sekrece antidiuretického
hormonu (SIADH)
Vzácné
Poruchy
metabolismu a
výživy
Hyperglykémie Velmi vzácné -
Hypoglykémie (viz body 4.4 a 4.5) - Méně časté*
Hyponatrémie - Méně časté*
Hyperkalémie, reverzibilní při vysazení léčby (viz
bod 4.4)

MedDRA
Třídy
orgánových
systému
Nežádoucí účinky Frekvence
Amlodipin Perindopril
poruchy Poruchy nálady (včetně úzkosti) Méně časté Méně časté
Deprese Méně časté Méně časté
Poruchy spánku - Méně časté
Zmatenost Vzácné Velmi vzácné
Poruchy
nervového
systému
Somnolence (především na počátku léčby) Časté Méně časté*
Závratě (především na počátku léčby) Časté Časté
Bolest hlavy (především na počátku léčby) Časté Časté
Dysgeuzie Méně časté Časté
Třes Méně časté -
Hypestezie
Parestezie
Méně časté
Méně časté
Periferní neuropatie Velmi vzácné -
Extrapyramidová porucha Není známo -
Vertigo - Časté
Poruchy oka Poruchy vidění (včetně diplopie) Méně časté Časté
Poruchy ucha a
labyrintu
Tinitus Méně časté Časté
Srdeční
poruchy
Palpitace Časté Méně časté*
Angina pectoris - Velmi vzácné
Infarkt myokardu, pravděpodobně sekundárně v
důsledku nadměrné hypotenze u vysoce rizikových
pacientů (viz bod 4.4)
Velmi vzácné Velmi vzácné
Arytmie (včetně bradykardie, ventrikulární
tachykardie a atriální fibrilace)
Velmi vzácné Velmi vzácné
Tachykardie - Méně časté*
Cévní poruchy Zčervenání Časté Vzácné
Hypotenze (a účinky související s hypotenzí) Méně časté Časté

MedDRA
Třídy
orgánových
systému
Nežádoucí účinky Frekvence
Amlodipin Perindopril
Cévní mozková příhoda, pravděpodobně
sekundárně v důsledku nadměrné hypotenze u
vysoce rizikových pacientů (viz bod 4.4)
- Velmi vzácné
Vaskulitida Velmi vzácné Méně časté*
Raynaudův fenomén - Není známo

Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Dyspnoe Méně časté Časté
Rinitida Méně časté Velmi vzácné
Kašel Velmi vzácné Časté
Bronchospasmus - Méně časté
Eozinofilní pneumonie - Velmi vzácné
Gastrointestinál
ní poruchy
Gingivální hyperplazie Velmi vzácné -
Bolest břicha, nauzea Časté Časté
Zvracení Méně časté Časté
Dyspepsie Méně časté Časté
Změna způsobu vyprazdňování stolice Méně časté -
Sucho v ústech Méně časté Méně časté
Průjem, zácpa Méně časté Časté
Pankreatitida Velmi vzácné Velmi vzácné
Gastritida Velmi vzácné -
Poruchy chuti - Časté
Poruchy jater a
žlučových cest
Hepatitida, žloutenka
Hepatitida cytolytická nebo cholestatická (viz bod
4.4)
Velmi vzácné
Velmi vzácné
Zvýšení jaterních enzymů (většinou v souvislosti s
cholestázou)
Velmi vzácné -

Poruchy kůže a
podkožní tkáně

Quinckeho edém
Angioedém obličeje, končetin, rtů, sliznic, jazyka,
glottis a/nebo hrtanu (viz bod 4.4)
Velmi vzácné
Velmi vzácné
-
Méně časté
Erythema multiforme Velmi vzácné Velmi vzácné

MedDRA
Třídy
orgánových
systému
Nežádoucí účinky Frekvence
Amlodipin Perindopril
Alopecie Méně časté -
Purpura Méně časté -
Zbarvení kůže Méně časté -
Hyperhidróza Méně časté Méně časté
Pruritus Méně časté Časté
Vyrážka, exantém Méně časté Časté
Kopřivka Velmi vzácné Méně časté
Stevens-Johnsonův syndrom Velmi vzácné -
Toxická epidermální nekrolýza Není známo -
Exfoliativní dermatitida Velmi vzácné -
Fotosenzitivita Velmi vzácné Méně časté*
Zhoršení psoriázy - Vzácné
Pemfigoid - Méně časté*
Poruchy
svalové a
kosterní
soustavy a
pojivové tkáně

Otoky kotníků Časté -
Artralgie, myalgie Méně časté Méně časté
Svalové křeče Méně časté Časté
Bolest v zádech Méně časté -
Poruchy ledvin
a močových cest
Poruchy močení, noční močení, zvýšená četnost
močení
Méně časté -
Porucha funkce ledvin - Méně časté
Anurie/oligurie Vzácné
Akutní renální selhání - Vzácné
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Impotence Méně časté Méně časté
Gynekomastie Méně časté -
Erektilní dysfunkce - Méně časté
Celkové
poruchy a
reakce v místě
aplikace
Otok Časté Méně časté*
Únava Časté -
Bolest na hrudi Méně časté Méně časté*

MedDRA
Třídy
orgánových
systému
Nežádoucí účinky Frekvence
Amlodipin Perindopril
Astenie Méně časté Časté
Bolest Méně časté -
Malátnost Méně časté Méně časté*
Pyrexie - Méně časté*
Vyšetření Zvýšení hmotnosti, snížení hmotnosti Méně časté -
Zvýšení sérového bilirubinu a jaterních enzymů - Vzácné
Zvýšené hladiny urey a sérového kreatininu v krvi
(viz bod 4.4)
- Méně časté*
Poranění,
otravy a
procedurální
komplikace
Pád - Méně časté*

*Frekvence počítána z klinických studií, kde nežádoucí účinky byly zaznamenány ze spontánních
hlášení

Doplňující informace související s amlodipinem:
V souvislosti s blokátory kalciových kanálů byly hlášeny výjimečné případy extrapyramidového
syndromu.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv,
Šrobárova 48,
100 41 Praha 10,
webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Informace o předávkování kombinací perindoprilu a amlodipinu u lidí nejsou dostupné.
Pro amlodipin jsou zkušenosti s úmyslným předávkováním u lidí omezené.
Symptomy: dostupné údaje naznačují, že silné předávkování může způsobit nadměrnou periferní
vazodilataci a možnou reflexní tachykardii. Byla hlášena výrazná a pravděpodobně prodloužená
systémová hypotenze vedoucí až k šoku s fatálním koncem.
Nekardiogenní plicní edém byl vzácně hlášen v důsledku předávkování amlodipinem, nástup se může
projevit až opožděně (24–48 hodin po požití) a může vyžadovat ventilační podporu. Včasná
resuscitační opatření (včetně hypervolemie) k udržení perfuze a srdečního výdeje mohou být
spouštějící faktory.

Léčba: klinicky významná hypotenze po předávkování amlodipinem vyžaduje aktivní
kardiovaskulární podporu včetně častého monitorování srdečních a respiračních funkcí, zvednutí
končetin a péči o cirkulující objem a výdej moči.
Při obnově vaskulárního tonu a krevního tlaku mohou být užitečné vazokonstrikční látky, pokud
ovšem jejich aplikace není kontraindikována. K potlačení účinku blokády kalciových kanálů je
užitečné podat intravenózně kalcium-glukonát.
V některých případech může být prospěšný výplach žaludku. U zdravých dobrovolníků bylo
prokázáno, že podání živočišného uhlí až do 2 hodin po podání 10 mg amlodipinu snižuje absorpci
amlodipinu. Vzhledem k tomu, že se amlodipin ve značné míře váže na bílkoviny krevní plazmy,
dialýza pravděpodobně není přínosem.
Pro perindopril jsou k dispozici omezené údaje o předávkování u lidí. Mezi symptomy související s
předávkováním inhibitory ACE mohou patřit hypotenze, oběhový šok, poruchy elektrolytů, renální
selhání, hyperventilace, tachykardie, palpitace, bradykardie, závratě, úzkost a kašel.
Doporučenou léčbou předávkování je intravenózní infúze fyziologického roztoku. Při výskytu
hypotenze má být pacient umístěn do protišokové polohy. Je-li k dispozici, může být zvážena léčba
infúzí angiotenzinu II a/nebo katecholaminy intravenózně. Perindopril může být ze systémového
oběhu odstraněn hemodialýzou (viz bod 4.4). Kardiostimulační léčba je indikována u bradykardie
neodpovídající na léčbu. Průběžně mají být monitorovány životní funkce, sérové elektrolyty a
koncentrace kreatininu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva ovlivňující renin-angiotenzinový systém; ACE inhibitory a
blokátory kalciových kanálů,
ATC kód: C09BB04.

Perindopril:

Mechanismus účinku
Perindopril je inhibitorem enzymu, který konvertuje angiotenzin I na angiotenzin II (angiotenzin
konvertující enzym - ACE). Konvertující enzym neboli kináza je exopeptidáza, která umožňuje
konverzi angiotenzinu I na vazokonstrikční angiotenzin II a zároveň způsobuje rozklad vazodilatační
látky bradykininu na neúčinný heptapeptid. Inhibice ACE vede ke snížení množství angiotenzinu II v
plazmě, což vede ke zvýšení aktivity reninu v plazmě (inhibicí negativní zpětné vazby uvolnění
reninu) a snížení sekrece aldosteronu. Jelikož ACE inaktivuje bradykinin, inhibice ACE zároveň vede
ke zvýšení aktivity cirkulujícího a lokálního systému kalikrein-kinin (a tím k aktivaci
prostaglandinového systému). Je možné, že tento mechanismus přispívá k účinku inhibitorů ACE na
snížení krevního tlaku a že je částečně zodpovědný za jejich nežádoucí účinky (např. kašel).
Perindopril působí prostřednictvím svého účinného metabolitu perindoprilátu. Další metabolity nemají
in vitro žádnou ACE-inhibiční aktivitu.
Farmakodynamické účinky
Hypertenze:
Perindopril je účinný u všech stupňů hypertenze: mírné, středně těžké, těžké; způsobuje snížení
systolického a diastolického tlaku jak vleže, tak vestoje.
Perindopril snižuje periferní cévní odpor, což vede ke snížení krevního tlaku. Následkem toho se
zvyšuje periferní průtok krve bez účinku na srdeční frekvenci.
Pravidlem je zvýšení průtoku krve ledvinami, zatímco rychlost glomerulární filtrace (GRF) obvykle
zůstává nezměněna.
Maximálního antihypertenzivního účinku je dosaženo za 4-6 hodin po podání jedné dávky a přetrvává
nejméně 24 hodin, kdy dosahuje přibližně 87-100 % maximální účinnosti.
Ke snížení krevního tlaku dochází rychle. U respondérů je normalizace krevního tlaku dosaženo

během měsíce a přetrvává bez výskytu tachyfylaxe.
Ukončení léčby nevede k rebound fenoménu.
Perindopril redukuje hypertrofii levé komory.
U člověka byly prokázány vazodilatační vlastnosti perindoprilu. Perindopril zlepšuje elasticitu velkých
artérií a snižuje poměr media:lumen malých artérií.
Pacienti se stabilní ischemickou chorobou srdeční:
Studie EUROPA byla multicentrická, mezinárodní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem
kontrolovaná klinická studie probíhající po dobu 4 let.
Bylo randomizováno dvanáct tisíc dvě stě osmnáct (12 218) pacientů starších 18 let léčených 8 mg
perindopril-erbuminu (ekvivalentní 10 mg perindopril-argininu) (n=6110) nebo placebem (n=6108).
Populace pacientů zařazených do studie měla prokázanou ischemickou chorobu srdeční bez výskytu
klinických příznaků srdečního selhání. Celkově 90 % pacientů prodělalo před léčbou infarkt myokardu
a/nebo koronární revaskularizaci. Většina pacientů užívala studovanou léčbu navíc ke standardní
terapii zahrnující antiagregancia, hypolipidemika a betablokátory.
Hlavním kritériem účinnosti byl kombinovaný cílový parametr zahrnující kardiovaskulární mortalitu,
nefatální infarkt myokardu a/nebo srdeční zástavu s úspěšnou resuscitací. Léčba 8 mg perindopril tert-
butylaminu (ekvivalentní 10 mg perindopril argininu) jednou denně vedla k signifikantnímu
absolutnímu snížení v primárním cílovém parametru o 1,9 % (snížení relativního rizika o 20 %, 95%
CI [9,4; 28,6] - p<0,001).
U pacientů s anamnézou infarktu myokardu a/nebo revaskularizace bylo pozorováno absolutní snížení
o 2,2 %, což odpovídá RRR o 22,4 % (95% CI [12,0; 31,6] - p<0,001) v primárním cílovém parametru
ve srovnání s placebem.
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození
cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a
diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat současně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem
ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým
onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena
z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda
byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí
účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly
častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Amlodipin:

Mechanismus účinku
Amlodipin jako blokátor vápníkových kanálů dihydropyridinové skupiny (inhibitor pomalých kanálů
nebo antagonista kalciových iontů) inhibuje vstup vápníkových iontů membránou do srdečních buněk
a do buněk hladkého svalstva cévních stěn.

Mechanismus antihypertenzivního působení amlodipinu vyplývá z jeho přímého relaxačního účinku
na hladké svalstvo cévní stěny. Přesný mechanismus, jímž amlodipin vede k ústupu anginózních
bolestí, nebyl dosud zcela poznán, avšak je známo, že amlodipin snižuje rozsah ischemického
poškození myokardu dvěma mechanismy:
• Amlodipin dilatuje periferní arterioly, a tak redukuje celkovou periferní rezistenci (afterload),
proti níž musí srdce pracovat. Vzhledem k tomu, že srdeční frekvence zůstává stabilní, vede
toto snížení dotížení k odlehčení práce srdce a snížení spotřeby energie a kyslíkových nároků v
myokardu.
• Mechanismus účinku amlodipinu zahrnuje pravděpodobně také dilataci hlavních větví
koronárních tepen a koronárních arteriol, a to jak v normálních, tak i v ischemií postižených
oblastech. Tato dilatace zlepšuje dodávku kyslíku k myokardu u pacientů s koronárními spasmy
(Prinzmetalovou čili variantní anginou pectoris).
Farmakodynamické účinky
U nemocných s hypertenzí amlodipin při dávkování jedenkrát denně klinicky významně snižuje krevní
tlak vleže i vestoje po celých 24 hodin. Vzhledem k pomalému nástupu účinku však podání
amlodipinu nevede k akutní hypotenzi.
U nemocných s anginou pectoris zvyšuje jedna denní dávka amlodipinu celkovou dobu tolerance
fyzické zátěže, dobu do nástupu anginózních bolestí a dobu do vzniku 1 mm depresí úseku ST na
EKG, a snižuje jak frekvenci anginózních atak, tak spotřebu tablet glycerol-trinitrátu.
Amlodipin nebyl spojen s žádnými nežádoucími metabolickými účinky na lipidy ani se změnami
jejich plazmatických koncentrací; podávání amlodipinu je vhodné i u pacientů s astmatem, diabetem či
dnou.
Pacienti s ischemickou chorobou srdeční (coronary artery disease, CAD):
Účinnost amlodipinu v prevenci klinických příhod u pacientů s ischemickou chorobou srdeční
(coronary artery disease, CAD) byla hodnocena v nezávislé, multicentrické, randomizované, dvojitě
zaslepené, placebem kontrolované studii s 1997 pacienty; Comparison of Amlodipine vs. Enalapril to
Limit Occurrences of Thrombosis (CAMELOT), tj. srovnání amlodipin vs. enalapril v omezení
výskytu trombózy. Z těchto pacientů bylo 663 léčeno amlodipinem v dávce 5-10 mg, 673 pacientů
bylo léčeno enalaprilem v dávce 10-20 mg a 655 pacientů bylo léčeno placebem, navíc ke standardní
léčbě statiny, betablokátory, diuretiky a aspirinem, a to po dobu 2 let. Hlavní výsledky týkající se
účinnosti jsou uvedeny v tabulce 1. Výsledky ukazují, že léčba amlodipinem u pacientů s ischemickou
chorobou srdeční byla spojena s nižším množstvím hospitalizací z důvodu anginy pectoris a s nižším
počtem revaskularizačních výkonů.

Tabulka 1. Incidence významných klinických závěrů ze studie CAMELOT
Výskyt kardiovaskulárních příhod, počet (%) Amlodipin vs. placebo
Výsledky Amlodipin Placebo Enalapril Poměr rizika
(95% CI)
Hodnota
p
Primární cílový parametr
Nežádoucí kardiovaskulární příhody 110 (16,6) (23,1)
(20,2)
0,69 (0,0,88)
0,Jednotlivé složky
Koronární revaskularizace 78 (11,8) (15,7)
95 (14,1) 0,73 (0,0,98)
0,Hospitalizace z důvodu anginy
pectoris
51 (7,7) 84 (12,8) 86 (12,8) 0,58 (0,0,82)
0,Nefatální IM 14 (2,1) 19 (2,9) 11 (1,6) 0,73 (0,1,46)
0,CMP nebo TIA 6 (0,9) 12 (1,8) 8 (1,2) 0,50 (0,1,32)
0,
Kardiovaskulární úmrtí 5 (0,8) 2 (0,3) 5 (0,7) 2,46 (0,12,7)
0,Hospitalizace z důvodu městnavého
srdečního selhání
(0,5) 5 (0,8) 4 (0,6) 0,59 (0,2,47)
0,Resuscitovaná srdeční zástava 0 4 (0,6) 1 (0,1) NA 0,Nově vzniklé periferní
vaskulární onemocnění
(0,8) 2 (0,3) 8 (1,2) 2,6 (0,50-13,4) 0,Zkratky: CHF, městnavé srdeční selhání; CI, interval spolehlivosti; IM, infarkt myokardu; TIA,
tranzitorní ischemická ataka.
Použití u pacientů se srdečním selháním:
Hemodynamické studie a kontrolované klinické studie, při nichž pacienti se srdečním selháním třídy II
- IV podle klasifikace NYHA podstoupili zátěžový test, ukázaly, že amlodipin nevede ke zhoršení
klinického stavu, hodnoceného pomocí tolerance fyzické zátěže, ejekční frakce levé komory a klinické
symptomatologie.
Z placebem kontrolované studie (PRAISE) vyplynulo, že u pacientů se srdečním selháním třídy III-IV
NYHA léčených digoxinem, diuretiky a inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE) nedošlo
po podání amlodipinu k vzestupu rizika mortality nebo rizika kombinované mortality a morbidity u
pacientů se srdečním selháním.
V následující, dlouhodobé, placebem kontrolované studii (PRAISE-2) s amlodipinem u nemocných se
srdečním selháním třídy NYHA III a IV bez klinických příznaků nebo bez objektivního nálezu
svědčícího pro probíhající ischemickou chorobu, kteří užívali stabilní dávky ACE inhibitorů, digitalisu
nebo diuretik, neměl amlodipin žádný vliv na celkovou nebo kardiovaskulární mortalitu. Ve stejné
skupině nemocných bylo užívání amlodipinu spojeno s vyšším výskytem hlášení plicního edému.

Studie sledující léčbu jako prevenci srdečních záchvatů (ALLHAT):
Randomizovaná, dvojitě zaslepená, studie mortality a morbidity ALLHAT (Antihypertensive and
Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) sledovala srovnání léčby novějšími léky
jako první volby amlodipin 2,5-10 mg/den (blokátor kalciového kanálu) nebo lisinopril 10-40 mg/den
(ACE inhibitor) s léčbou thiazidovým diuretikem chlorthalidonem 12,5-25 mg/den při léčbě mírné až
středně těžké hypertenze.
Celkem 33357 pacientů s hypertenzí ve věku 55 a více let bylo randomizováno a následně sledováno
průměrně 4,9 let. Pacienti měli minimálně jeden další rizikový faktor ICHS, včetně: IM nebo CMP v
anamnéze > 6 měsíců před zařazením do studie nebo zdokumentované jiné aterosklerotické
kardiovaskulární onemocnění (celkem 51,5%), diabetes 2. typu (36,1%), HDL cholesterol < 35 mg/dl
(11,6%), hypertrofii levé komory diagnostikovanou na EKG či echokardiografií (20,9%), kouření
cigaret (21,9%).
Hlavní sledovaný cílový parametr byl souhrn fatální ischemické choroby srdeční a nefatálního infarktu
myokardu. V tomto sledovaném parametru nebyl významný rozdíl mezi léčbou amlodipinem a
chlortalidonem: RR 0,98 (95% CI [0,90-1,07] p=0,65). Mezi sekundárními sledovanými cílovými
parametry byl výskyt srdečního selhání (součást kombinovaného kardiovaskulárního cílového
parametru) významně vyšší ve skupině léčené amlodipinem ve srovnání se skupinou léčenou
chlortalidonem (10,2% vs. 7,7%, RR 1,38, (95%CI [1,25-1,52] p<0,001)). Nicméně nebyl žádný
významný rozdíl v celkové mortalitě při léčbě amlodipinem a chlortalidonem, RR 0,96 (95% CI [0,1,02] p=0,20).

Pediatrická populace (ve věku 6 a více let)

Studie zahrnující 268 dětí ve věku mezi 6 až 17 lety především se sekundární hypertenzí, srovnávající
2,5 mg a 5 mg amlodipinu s placebem ukázala, že obě dávky snížily systolický krevní tlak
signifikantně výrazněji než placebo. Rozdíly mezi oběma dávkami nebyly statisticky významné.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Rychlost a rozsah absorpce kombinace perindoprilu a amlodipinu se signifikantně neliší od rychlosti a
rozsahu absorpce perindoprilu a amlodipinu v tabletách obsahujících jednotlivé složky.
Perindopril:
Absorpce
Po perorálním podání je perindopril rychle absorbován a maximální koncentrace dosahuje za 1 hodinu.
Plazmatický poločas perindoprilu činí 1 hodinu.
Perindopril je proléčivo. Dvacet sedm procent podané dávky perindoprilu se do krevního řečiště
dostává ve formě aktivního metabolitu perindoprilátu. Kromě perindoprilátu perindopril vytváří
dalších pět metabolitů, všechny jsou neúčinné. Maximální plazmatické koncentrace perindoprilátu je
dosaženo za 3-4 hodiny po podání.
Konzumace jídla snižuje konverzi na perindoprilát, a tím i biologickou dostupnost; perindopril má být
podáván perorálně v jedné denní dávce ráno před jídlem.
Byla prokázána lineární souvislost mezi dávkou perindoprilu a jeho hladinou v plazmě.
Distribuce
Distribuční objem volného perindoprilátu činí přibližně 0,2 l/kg. Vazba perindoprilátu na proteiny
krevní plazmy je 20%, zejména na angiotenzin-konvertující enzym, je však závislá na koncentraci.
Eliminace
Perindoprilát se vylučuje močí a terminální poločas volné frakce činí přibližně 17 hodin, následkem
čehož dochází k dosažení ustáleného stavu během 4 dnů.
Zvláštní skupiny pacientů
Eliminace perindoprilátu se snižuje u starších lidí a u pacientů se srdečním nebo renálním selháním
(viz bod 4.2). Proto bude obvyklá lékařská kontrola zahrnovat pravidelné sledování kreatininu a
draslíku.
Clearance perindoprilátu při dialýze činí 70 ml/min.
U pacientů s cirhózou je kinetika perindoprilu modifikována: jaterní clearance původní molekuly je
snížena o polovinu. Nicméně množství vytvořeného perindoprilátu není sníženo a úprava dávkování
není tudíž nutná (viz body 4.2 a 4.4).
Amlodipin:
Absorpce, distribuce, vazba na plazmatické proteiny
Po perorálním podání terapeutické dávky je amlodipin dobře absorbován, maximální plazmatické
koncentrace dosahuje za 6-12 hodin po podání. Absolutní biologická dostupnost je přibližně 64-80 %.
Distribuční objem je přibližně 21 l/kg. In vitro studie ukázaly, že vazba amlodipinu na bílkoviny
krevní plazmy je přibližně 97,5%. Biologická dostupnost amlodipinu není ovlivněna příjmem potravy.
Biotransformace/eliminace
Terminální plazmatický poločas eliminace je asi 35-50 hodin, což umožňuje podávání jednou denně.
Amlodipin je rozsáhle metabolizován v játrech na neúčinné metabolity. 60 % podané dávky se vyloučí
močí ve formě metabolitů, 10 % jako amlodipin v nezměněné formě.
Starší pacienti
Doba potřebná k dosažení vrcholových plazmatických koncentrací amlodipinu je u starších a mladších
osob podobná. Clearance amlodipinu se snižuje, a tím u starších pacientů dochází ke zvýšení AUC a
eliminačního poločasu. Zvýšení AUC a prodloužení eliminačního poločasu u pacientů s městnavým
srdečním selháním bylo v souladu s očekáváními pro tuto věkovou skupinu pacientů.
Porucha funkce jater
Klinické údaje týkající se podávání amlodipinu pacientům s poruchou funkce jater jsou velmi
omezené. U pacientů s jaterní insuficiencí byla snížená clearance amlodipinu, což vedlo k prodloužení
poločasu a zvýšení AUC přibližně o 40-60 %.

Pediatrická populace

U 74 dětí s hypertenzí ve věku 1 až 17 let (34 pacientů bylo ve věku 6 až 12 let a 28 pacientů bylo ve
věku 13 až 17 let) které užívaly amlodipin mezi 1,25 a 20 mg jednou nebo dvakrát denně, byla
provedena populační farmakokinetická studie. U dětí ve věku 6 až 12 let a u dospívajících mezi 13 a
17 lety byla perorální clearance (CL/F) 22,5 l/h, respektive 27,4 l/h u chlapců a 16,4 l/h, respektive
21,3 l/h u dívek. V expozici byla pozorována velká interindividuální variabilita. Údaje hlášené u dětí
ve věku do 6 let jsou omezené.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Perindopril:
Ve studiích chronické perorální toxicity (na potkanech a opicích) jsou cílovým orgánem ledviny, s
reverzibilním poškozením.
Ve studiích in vitro a in vivo nebyla pozorována mutagenita.
Reprodukční toxikologické studie (na potkanech, myších, králících a opicích) neprokázaly žádné
známky embryotoxicity nebo teratogenity. U inhibitorů angiotenzin-konvertujícího enzymu jako
skupiny se však ukázalo, že vyvolávají nežádoucí účinky na pozdní vývoj plodu, což vede k úmrtí
plodu a vrozeným vadám u hlodavců a králíků: byly pozorovány renální léze a zvýšení peri- a
postnatální mortality.
V dlouhodobých studiích na potkanech a myších nebyla pozorována karcinogenita.
Amlodipin:
Reprodukční studie u potkanů a myší prokázaly při dávkách přibližně 50krát vyšších, než jsou
maximální doporučené dávky pro člověka přepočítané v mg/kg, oddálení termínu porodu, prodloužení
trvání porodu a snížení přežití mláďat.
Nebyl pozorován účinek na fertilitu u potkanů léčených amlodipinem (samci po dobu 64 dní a samice
po dobu 14 dní před zabřeznutím) při dávkách až 10 mg/kg/den (8krát * maximální doporučená dávka
pro člověka 10 mg přepočítaná na mg/m2). V jiné studii u potkanů, kde byli samci potkanů léčeni
amlodipin-besylátem po dobu 30 dní v dávce srovnatelné s dávkou užívanou u člověka při přepočtu na
mg/kg, bylo zjištěno snížení množství folikuly stimulujícího hormonu a testosteronu v plazmě a také
pokles denzity spermatu a snížení počtu zralých spermatid a Sertoliho buněk.
U potkanů a myší po dobu 2 let na dietě s amlodipinem v koncentracích, které zajišťovaly denní
dávkovací hladiny 0,5; 1,25 a 2,5 mg/kg/den, nebyla prokázána karcinogenita. Nejvyšší dávka (pro
myši odpovídající maximální doporučené klinické dávce 10 mg při přepočtu na mg/m2, pro potkany
dvojnásobná* než tato dávka) byla u myší blízká maximální tolerované dávce, ale ne tak pro potkany.
Studie mutagenity neodhalily žádný účinek závislý na léku na genové ani na chromozomální úrovni.
* Založeno na hmotnosti pacienta 50 kg.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek
hydrogenuhličitan sodný
povidon K30 (E1201)
monohydrát laktosy
kukuřičný škrob
mikrokrystalická celulosa (E460)
sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A)
magnesium-stearát (E572)
hydrogenfosforečnan vápenatý


6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti
roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.
Uchovávejte obal na tablety pevně uzavřený, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení
Bílý neprůhledný PP obal na tablety vybavený pojistným PE reduktorem a bílý neprůhledný PE uzávěr
s vysoušedlem (silikagel).
5mg/5mg: velikosti balení 10, 30, 50, 60, 90, 90 (3x30), 100 a 120 (2x60) tablet.
5mg/10mg, 10mg/5mg, 10mg/10mg: velikosti balení 30, 50, 60, 90, 90 (3x30), 100 a 120 (2x60)
tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva Pharmaceuticals CR, s. r.o., Radlická 3185/1c, Praha, Česká republika
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA
Perindopril tosilate/amlodipin Teva 5 mg/5 mg: 58/221/14-C
Perindopril tosilate/amlodipin Teva 5 mg/10 mg: 58/222/14-C
Perindopril tosilate/amlodipin Teva 10 mg/5 mg: 58/223/14-C
Perindopril tosilate/amlodipin Teva 10 mg/10 mg: 58/224/14-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 4. 6. Datum posledního prodloužení registrace: 24. 12. 10. DATUM REVIZE TEXTU
4. 7.