ORFADIN - souhrn údajů a příbalový leták

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Orfadin 2 mg tvrdé tobolky
Orfadin 5 mg tvrdé tobolky
Orfadin 10 mg tvrdé tobolky
Orfadin 20 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tobolka obsahuje nitisinonum 2 mg.
Jedna tobolka obsahuje nitisinonum 5 mg.
Jedna tobolka obsahuje nitisinonum 10 mg.
Jedna tobolka obsahuje nitisinonum 20 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka.
Bílé neprůsvitné tobolky Bílé neprůsvitné tobolky Bílé neprůsvitné tobolky Bílé neprůsvitné tobolky Tobolky obsahují bílý či téměř bílý prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Hereditární tyrosinemie typu 1 Přípravek Orfadin je indikován k léčbě dospělých a pediatrických pacientů rozmezíomezením tyrosinu a fenylalaninu.

Alkaptonurie Přípravek Orfadin je indikován k léčbě dospělých pacientů s alkaptonurií

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

HT-1:
Léčbu nitisinonem má zahájit a kontrolovat lékař se zkušenostmi s léčbou pacientů s HT-1.

Léčba všech genotypů nemoci se má zahájit co nejdříve, aby se zvýšila celková doba přežití a předešlo
se komplikacím, jako je selhání jater, karcinom jater a onemocnění ledvin. Vedle léčby nitisinonem je
nutno nasadit dietu s nízkým obsahem fenylalaninu a tyrosinu; kromě toho je třeba sledovat obsah
aminokyselin v plazmě
Úvodní dávka u HT-Doporučená úvodní denní dávka pro děti i dospělé je 1 mg/kg tělesné hmotnosti/den podávaná
perorálně. Dávku nitisinonu je nutno jednotlivě upravit. Doporučuje se podávat dávku jednou denně.
Avšak v důsledku omezených dat u pacientů s tělesnou hmotností <20 kg se u této populace pacientů
doporučuje rozdělit celkovou denní dávku do dvou denních dávek.

Úprava dávky u HT-Při pravidelném sledování je třeba zjišťovat sukcinylaceton v moči, testovat funkci jater a měřit
hladinu alfa-fetoproteinu léčby nitisinonem, má se dávka nitisinonu zvýšit na 1,5 mg/kg tělesné hmotnosti/den. Na základě
zhodnocení všech biochemických parametrů je možné, že se má zvýšit na 2 mg/kg tělesné
hmotnosti/den. U všech pacientů se však tato dávka má považovat za maximální dávku.
Je-li biochemická odezva uspokojivá, dávka se má upravit pouze podle zvýšení tělesné hmotnosti.

Během zavádění léčby, po převodu z dávkování dvakrát denně na jednou denně nebo dojde-li ke
zhoršení stavu, může však být kromě výše uvedených testů nutné také úzce sledovat všechny dostupné
biochemické parametry v erytrocytech
AKU:
Léčba nitisinonem má být zahájena a kontrolována lékařem se zkušenostmi s léčbou pacientů s AKU.

Doporučená dávka u dospělé populace s AKU je 10 mg jednou denně.

Zvláštní skupiny pacientů
Žádná zvláštní doporučení pro dávkování pacientům vyššího věku nebo pacientům s poruchou funkce
ledvin či jater neexistují.

Pediatrická populace

HT-1: Doporučené dávkování v mg/kg tělesné hmotnosti je u dětí stejné jako u dospělých.
Avšak v důsledku omezených dat u pacientů s tělesnou hmotností <20 kg se u této populace pacientů
doporučuje rozdělit celkovou denní dávku do dvou denních dávek.

AKU: Bezpečnost a účinnost přípravku Orfadin nebyly u dětí s AKU ve věku od 0 do 18 let
stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání
Tobolku lze otevřít a její obsah rozmíchat v malém množství vody nebo v předepsané dietě
bezprostředně před požitím.

Přípravek Orfadin je také k dispozici ve formě perorální suspenze 4 mg/ml pro pediatrické a další
pacienty, kteří mají problémy s polykáním tobolek.

Začne-li se proto při léčbě podávat nitisinon s jídlem, doporučuje se zachovat tento způsob podávání,
viz bod 4.5.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Matky užívající nitisinon nesmí kojit

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Kontrolní návštěva má probíhat každých 6 měsíců; kratší intervaly mezi návštěvami jsou doporučeny
v případě výskytu nežádoucích účinků.

Monitorování hladiny tyrosinu v plazmě
Doporučuje se, aby před zahájením léčby nitisinonem a poté pravidelně nejméně jednou ročně byla
provedena prohlídka očí pomocí štěrbinové lampy. Pacienta, u něhož se během léčby nitisinonem
projeví poruchy zraku, má okamžitě vyšetřit oftalmolog.

HT-1: Je třeba ověřit, zda pacient dodržuje svůj dietní režim, a změřit koncentraci tyrosinu v plazmě.
Je-li hladina tyrosinu v plazmě nad 500 mikromol/l, je třeba nasadit dietu s větším omezením tyrosinu
a fenylalaninu. Nedoporučuje se snižovat koncentraci tyrosinu v plazmě snížením či vysazením
nitisinonu, neboť vzhledem k metabolické poruše by se klinický stav pacienta mohl zhoršit.

AKU: U pacientů, u nichž se rozvinou keratopatie, je třeba sledovat plazmatickou hladinu tyrosinu.
Aby se hladina tyrosinu v plazmě udržela pod 500 mikromol/l, lze zavést dietní omezení příjmu
tyrosinu a fenylalaninu. Kromě toho má být nitisinon dočasně vysazen a léčba může být znovu
zahájena, jakmile příznaky ustoupí.

Monitorování jater
HT-1: Funkci jater je třeba pravidelně sledovat pomocí testů jaterní funkce a zobrazování jater.
Doporučuje se také sledovat koncentrace alfa-fetoproteinu v séru. Zvýšení koncentrace
alfa-fetoproteinu v séru může znamenat, že léčba je nedostatečná. Pacienty se zvyšující se hodnotou
alfa-fetoproteinu nebo známkami uzlíků v játrech je třeba vždy vyšetřit vzhledem k možné hepatální
malignitě.

Monitorování trombocytů a leukocytů
U pacientů s HT-1 i AKU se doporučuje pravidelně sledovat počet trombocytů a leukocytů, neboť při
klinickém hodnocení HT-1 bylo zjištěno několik případů reverzibilní trombocytopenie a leukopenie.

Souběžné použití s jinými léčivými přípravky
Nitisinon je středně silný inhibitor CYP 2C9. Léčba nitisinonem proto může způsobit zvýšené
plazmatické koncentrace souběžně podávaných léčivých přípravků metabolizovaných hlavně
cytochromem CYP 2C9. Pacienti léčení nitisinonem, kteří jsou souběžně léčeni léčivými přípravky
s úzkým terapeutickým oknem metabolizovanými cytochromem CYP 2C9, jako je např. warfarin a
fenytoin, mají být pečlivě sledováni. Může být potřebná úprava dávky těchto souběžně podávaných
léčivých přípravků

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nitisinon se metabolizuje in vitro pomocí CYP 3A4, takže při podávání nitisinonu společně
s inhibitory nebo induktory tohoto enzymu je možné, že bude muset být upravena jeho dávka.

Na základě údajů ze studie klinických interakcí s nitisinonem 80 mg v ustáleném stavu je nitisinon
středně silný inhibitor CYP 2C9 nitisinonem způsobit zvýšené plazmatické koncentrace souběžně podávaných léčivých přípravků
metabolizovaných hlavně cytochromem CYP 2C9 Nitisinon je slabý induktor CYP 2E1 OAT3
Žádné formální studie potravinových interakcí přípravku Orfadin tvrdé tobolky nebyly provedeny.
Nitisinon byl však podáván s jídlem při získávání údajů o účinnosti a bezpečnosti. Začne-li se proto
při léčbě přípravkem Orfadin tvrdé tobolky podávat nitisinon s jídlem, doporučuje se zachovat tento
způsob podávání, viz bod 4.2.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Adekvátní údaje o podávání nitisinonu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech
prokázaly reprodukční toxicitu v těhotenství použít pouze tehdy, když klinický stav ženy vyžaduje léčbu nitisinonem. Nitisinon
u člověka prochází přes placentu.

Kojení
Není známo, zda se nitisinon vylučuje do mateřského mléka. Studie na zvířatech ukázaly nepříznivé
postnatální účinky po vystavení nitisinonu v mléku. Matky užívající nitisinon proto nesmí kojit, neboť
riziko pro kojené dítě nelze vyloučit
Fertilita
Neexistují žádné údaje o tom, že by nitisinon ovlivňoval fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Orfadin má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Oční nežádoucí účinky bod 4.8obsluhovat stroje, dokud účinek nevymizí.

4.8 Nežádoucí účinky

Přehled bezpečnostního profilu
Svým způsobem účinku nitisinon zvyšuje hladiny tyrosinu u všech pacientů léčených nitisinonem.
Nežádoucí účinky související s očima, např. konjunktivitida, zákal rohovky, keratitida, fotofobie
a bolest očí související se zvýšenými hodnotami tyrosinu, jsou proto časté jak u pacientů s HT-1, tak
u pacientů s AKU. U populace pacientů s HT-1 patří mezi jiné časté nežádoucí účinky
trombocytopenie, leukopenie a granulocytopenie. Exfoliativní dermatitida se může objevit méně často.

Nežádoucí podmínky uvedené v tabulce
Nežádoucí účinky jsou uvedené níže podle třídy orgánových systémů MedDRA a absolutní frekvence
a jsou založeny na údajích z klinických hodnocení u pacientů s HT-1 a AKU a postmarketingového
použití u HT-1. Frekvence se definuje jako velmi časté dostupných údajů nelze určitpodle klesající závažnosti.

Třída orgánového
systému MedDRA
Frekvence u HT-1 Frekvence u AKU1 Nežádoucí účinek
Infekce a infestace Časté Bronchitida,
pneumonie
Poruchy krve a
lymfatického systému

Časté Trombocytopenie,
leukopenie,
granulocytopenie
Méně časté Leukocytóza
Poruchy oka ýDVWp .RQMXQNWLYLWLGDRþQtNHUDWLWLGD Velmi þDVWp2 Keratopatie
ýDVWp 9HOPL0pQ
3RUXFK\SRGNRåQtMéně častédermatitida,
erytematózní vyrážka
0pQ
9\ãHW
HQt VelPLtyrosinu
1Frekvence vychází z jedné klinické studie u AKU.
2Zvýšená hladina tyrosinu je spojena s nežádoucími účinky souvisejícími s očima. Pacienti ve studii
u AKU neměli dietní omezení příjmu tyrosinu a fenylalaninu.

Popis vybraných nežádoucích účinků
Léčba nitisinonem vede ke zvýšené hladině tyrosinu. Zvýšená hladina tyrosinu se u pacientů s HT-a AKU spojuje s nežádoucími účinky spojenými s očima, např. zákalem rohovky a hyperkeratotickými
lézemi. Omezením tyrosinu a fenylalaninu ve stravě by se měla omezit toxicita spojená s tímto druhem
tyrosinemie pomocí snížení hladin tyrosinu V klinických studiích u HT-1 byla granulocytopenie pouze méně často vážná spojována s infekcemi. Nežádoucí účinky postihující třídu orgánových systémů MedDRA „Poruchy
krve a lymfatického systému“ během pokračující léčby pomocí nitisinonu ustoupily.

Pediatrická populace

Bezpečností profil u HT-1 je založen zejména na pediatrické populaci, protože léčba nitisinonem má
být zahájena, jakmile je stanovena diagnóza dědičné tyrosinemie typu 1 postmarketingové údaje nenasvědčují tomu, že bezpečnostní profil je jiný v různých dílčích skupinách
pediatrické populace nebo jiný než bezpečnostní profil u dospělých pacientů.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Náhodné požití nitisinonu jedinci na normální dietě s neomezeným obsahem tyrosinu a fenylalaninu
způsobí zvýšenou hladinu tyrosinu. Zvýšená hladina tyrosinu byla spojena s toxicitou pro oči, kůži
a nervový systém. Omezením tyrosinu a fenylalaninu v dietě by se měla omezit toxicita spojená
s tímto druhem tyrosinemie. Žádné informace o specifické léčbě předávkování nejsou k dispozici.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Trávicí trakt a metabolismus; Trávicí trakt a metabolismus, jiná léčiva,
ATC kód: A16AX04.

Mechanismus účinku
Nitisinon je kompetitivní inhibitor 4-hydroxyfenylpyruvát dioxygenázy, což je druhý krok
v metabolismu tyrosinu. Tím, že inhibuje normální katabolismus tyrosinu u pacientů s HT-1 a AKU,
nitisinon brání akumulaci škodlivých metabolitů mechanismu 4-hydroxyfenylpyruvát dioxygenázy
vzniklých ve směru metabolické dráhy.

Biochemická porucha u HT-1 je nedostatek hydrolázy fumarylacetoacetátu, která je konečným
enzymem katabolické tyrosinové látkové výměny. Nitisinon brání akumulaci toxických meziproduktů
maleylacetoacetátu a fumarylacetoacetátu. Tyto meziprodukty se jinak přeměňují na toxické
metabolity sukcinylaceton a sukcinylacetoacetát. Sukcinylaceton inhibuje látkovou výměnu syntézy
porfyrinu, vedoucí k akumulaci 5-aminolevulinátu.

Biochemickou poruchou u AKU je nedostatek homogentisátu 1,2-dioxygenázy, třetího enzymu
katabolické dráhy tyrosinu. Nitisinon brání akumulaci škodlivého metabolitu kyseliny homogentisové
onemocnění.

Farmakodynamické účinky
U pacientů s HT-1 vede léčba nitisinonem k normalizaci metabolismu porfyrinu s normální činností
erytrocytové porfobilinogenové syntázy a močového 5-aminolevulinátu, sníženému vylučování
sukcinylacetonu močí, zvýšené koncentraci tyrosinu v plazmě a zvýšenému vylučování fenolkyselin
močí. Údaje dostupné z klinické studie indikují, že u více než 90 % pacientů byl sukcinylaceton
v moči normalizován během prvního týdne léčby. Po správném upravení dávky nemá být
sukcinylaceton v moči ani plazmě prokazatelný.

U pacientů s AKU snižuje léčba nitisinonem akumulaci HGA. Dostupné údaje z klinické studie
ukazují, že po 12měsíční léčbě nitisinonem došlo ve srovnání s neléčenými kontrolními pacienty
k 99,7% poklesu HGA v moči a 98,8% poklesu HGA v séru.

Klinická účinnost a bezpečnost u HT-Klinická studie byla otevřená a nekontrolovaná. Frekvence dávkování ve studii byla dvakrát denně.
Pravděpodobnosti přežití po 2, 4 a 6 letech léčby nitisinonem jsou shrnuty v tabulce níže.
Studie NTBC Věk na začátku léčby≤ 2≤ 6㸠㘀Celkem 
Data ze studie použitá jako historická kontrola pravděpodobnost přežití.
Vě< 2㸠㸠㘀 
Bylo dále zjištěno, že ve srovnání s historickými údaji o léčbě pouhým dietním omezením měla léčba
nitisinonem za následek i snížení rizika vývoje hepatocelulárního karcinomu. Bylo zjištěno, že
včasným zahájení léčby se riziko vývoje hepatocelulárního karcinomu dále snížilo.

Pravděpodobnost, že se během 2, 4 a 6 let nevyskytne v průběhu léčby nitisinonem u pacientů ve věku
24 měsíců nebo mladších na začátku léčby a u pacientů starších než 24 měsíců na začátku léčby
hepatocelulární karcinom, je uvedena v následující tabulce:

Studie NTBC 桥灡spolehlivostina
začátku 
穡 
穡 
㐀穡 
㘀穡′瀀慣9491⠀Počáteční
věk ≤ měsíců 
1939999⠀94; 100Počáteční
věk > měsíců 
57⠀㠴㬀㠲75
V mezinárodním průzkumu pacientů s HT-1 léčených pomocí samotné diety bylo zjištěno, že
hepatocelulární karcinom byl diagnostikován u 18 % všech pacientů ve věku 2 roky a starších.

U 19 pacientů s HT-1 byla provedena studie pro vyhodnocení farmakokinetiky, účinnosti a
bezpečnosti podávání jednou denně v porovnání s podáváním dvakrát denně. Mezi podáváním jednou
denně a dvakrát denně se nevyskytly žádné klinicky významné rozdíly v oblasti nežádoucích účinků
nebo jiných bezpečnostních hodnocení. U žádného pacienta nebyla na konci fáze léčby jednou denně
zjištěna detekovatelná hladina sukcinylacetonu bezpečné a účinné u všech věkových skupin pacientů. Data jsou však u pacientů s tělesnou hmotností
<20 kg omezená.

Klinická účinnost a bezpečnost u AKU
Účinnost a bezpečnost 10 mg nitisinonu podávaného jednou denně při léčbě dospělých pacientů
s AKU byly prokázány v randomizované, pro hodnotitele zaslepené, 48měsíční studii s paralelními
skupinami bez kontrolní léčby u 138 pacientů ukazatelem byl účinek na hladinu HGA v moči; po 12 měsících léčby nitisinonem byl pozorován
99,7% pokles ve srovnání s neléčenými kontrolními pacienty. Ukázalo se, že léčba nitisinonem má ve
srovnání s neléčenou kontrolou statisticky významný pozitivní účinek na cAKUSSI, pigmentaci očí,
pigmentaci uší, osteopenii kyčle a počet oblastí páteře s bolestí. Skóre cAKUSSI je kompozitní skóre
zahrnující pigmentaci očí a uší, ledvinové a prostatické kameny, aortální stenózu, osteopenii,
zlomeniny kostí, ruptury šlach/vazů/svalů, kyfózu, skoliózu, náhrady kloubů a další projevy AKU.
Snížená hladina HGA u pacientů léčených nitisinonem tedy vedla k redukci ochronotického procesu
a k omezení klinických projevů, což podpořilo sníženou progresi onemocnění.

Oční příhody, jako je keratopatie a bolest očí, infekce, bolest hlavy a přírůstek tělesné hmotnosti, byly
hlášeny s vyšší incidencí u pacientů léčených nitisinonem než u neléčených pacientů. Keratopatie
vedla k dočasnému nebo trvalému přerušení léčby u 14 % pacientů léčených nitisinonem, ale byla
reverzibilní po vysazení nitisinonu.

U pacientů ve věku > 70 let nejsou k dispozici žádné údaje.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Formální studie absorpce, distribuce, metabolismu a eliminace nitisinonu nebyly provedeny.
U 10 zdravých dobrovolníků mužského pohlaví po podání jediné dávky tobolek nitisinonu tělesné hmotnosti86 hodinclearance a poločas byly zjištěny hodnoty 0,0956 l/kg tělesné hmotnosti/den, respektive 52,1 hodin.

Studie in vitro s použitím mikrozomů lidských jater a enzymů P450 získaných z cDNA ukázaly
omezený metabolismus zprostředkovaný enzymem CYP 3A4.

Na základě údajů ze studie klinických interakcí s nitisinonem 80 mg v ustáleném stavu způsobil
nitisinon 2,3násobné zvýšení AUC∞ CYP 2C9 substrátu tolbutamidu, což ukazuje na středně silnou
inhibici CYP 2C9. Nitisinon způsobil přibližně 30% snížení AUC∞ chlorzoxazonu, což ukazuje na
slabou indukci CYP 2E1. Nitisinon neinhibuje CYP 2D6, protože AUC∞ metoprololu nebyla podáním
nitisinonu ovlivněna. AUC∞ furosemidu se zvýšila 1,7násobně, což ukazuje na slabou inhibici
OAT1/OAT3
Na základě studií in vitro se nepředpokládá, že by nitisinon inhiboval metabolismus zprostředkovaný
CYP 1A2, 2C19 nebo 3A4, nebo indukoval CYP 1A2, 2B6 či 3A4/5. Nepředpokládá se, že by
nitisinon inhiboval transport zprostředkovaný P-gp, BCRP nebo OCT2. Nepředpokládá se, že by
plazmatická koncentrace nitisinonu dosažená v klinických podmínkách způsobila inhibici transportu
zprostředkovaného OATP1B1, OATP1B3.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Při klinicky relevantních dávkách nitisinonu byla zjištěna embryofetální toxicita u myší a králíků.
U králíků nitisinon vyvolal s dávkou spojené zvýšení malformací počínající při dávce 2,5krát vyšší, než je doporučená dávka pro člověka hmotnosti/den
Studie prenatálního a postnatálního vývoje u myší ukázaly statisticky významné zkrácení přežívání
a snížení růstu u mláďat po odstavení při dávkách 125 a 25krát vyšších, než je maximální doporučená
dávka pro člověka. Tato tendence k negativnímu účinku na přežívání mláďat se začala projevovat při
dávce od 5 mg/kg/den. U potkanů způsobilo vystavení mléku sníženou střední hmotnosti mláďat
a korneální léze.

Ve studiích in vitro nebyly zpozorovány žádné mutagenní účinky, ale zjistil se slabý klastogenní
účinek. Nebyly zjištěny žádné důkazy genotoxicity in vivo syntetická analýza DNA myších jater

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolek
Předbobtnalý kukuřičný škrob

Obal tobolky
želatina
oxid titaničitý
Potisk
černý oxid železitý šelak,
propylenglykol
koncentrovaný roztok amoniaku.

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.
Během doby použitelnosti může pacient uchovávat tobolky po jedno období 2 měsíce přípravek musí zlikvidovat.


6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce
6.5 Druh obalu a obsah balení

HDPE lahvička s LDPE víčkem odolným proti zneužití, obsahující 60 tobolek.
Každé balení obsahuje 1 lahvičku.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Swedish Orphan Biovitrum International AB
SE-112 76 Stockholm
Švédsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/04/EU/1/04/EU/1/04/EU/1/04/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 21. února Datum posledního prodloužení registrace: 19. ledna

10. DATUM REVIZE TEXTU

22/

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Orfadin 4 mg/ml perorální suspenze

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml obsahuje nitisinonum 4 mg.

Pomocné látky se známým účinkem:
Jeden ml obsahuje:
sodík 0,7 mg glycerol 500 mg
natrium-benzoát 1 mg

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Perorální suspenze.
Bílá, mírně viskózní, neprůhledná suspenze.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Hereditární tyrosinemie typu 1 Přípravek Orfadin je indikován k léčbě dospělých a pediatrických pacientů rozmezíomezením tyrosinu a fenylalaninu.

Alkaptonurie Přípravek Orfadin je indikován k léčbě dospělých pacientů s alkaptonurií

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

HT-1:
Léčbu nitisinonem má zahájit a kontrolovat lékař se zkušenostmi s léčbou pacientů s HT-1.

Léčba všech genotypů nemoci se má zahájit co nejdříve, aby se zvýšila celková doba přežití a předešlo
se komplikacím, jako je selhání jater, karcinom jater a onemocnění ledvin. Vedle léčby nitisinonem je
nutno nasadit dietu s nízkým obsahem fenylalaninu a tyrosinu; kromě toho je třeba sledovat obsah
aminokyselin v plazmě
Úvodní dávka u HT-Doporučená úvodní denní dávka pro děti i dospělé je 1 mg/kg tělesné hmotnosti/den podávaná
perorálně. Dávku nitisinonu je nutno jednotlivě upravit. Doporučuje se podávat dávku jednou denně.
Avšak v důsledku omezených dat u pacientů s tělesnou hmotností <20 kg se u této populace pacientů
doporučuje rozdělit celkovou denní dávku do dvou denních dávek.

Úprava dávky u HT-Při pravidelném sledování je třeba zjišťovat sukcinylaceton v moči, testovat funkci jater a měřit
hladinu alfa-fetoproteinu léčby nitisinonem, má se dávka nitisinonu zvýšit na 1,5 mg/kg tělesné hmotnosti/den. Na základě
zhodnocení všech biochemických parametrů je možné, že se má zvýšit na 2 mg/kg tělesné
hmotnosti/den. U všech pacientů se však tato dávka má považovat za maximální dávku.
Je-li biochemická odezva uspokojivá, dávka se má upravit pouze podle zvýšení tělesné hmotnosti.

Během zavádění léčby, po převodu z dávkování dvakrát denně na jednou denně nebo dojde-li ke
zhoršení stavu, může však být kromě výše uvedených testů nutné také úzce sledovat všechny dostupné
biochemické parametry v erytrocytech
AKU:
Léčba nitisinonem má být zahájena a kontrolována lékařem se zkušenostmi s léčbou pacientů s AKU.

Doporučená dávka u dospělé populace s AKU je 10 mg jednou denně.

Zvláštní skupiny pacientů
Žádná zvláštní doporučení pro dávkování pacientům vyššího věku nebo pacientům s poruchou funkce
ledvin či jater neexistují.

Pediatrická populace

HT-1: Doporučené dávkování v mg/kg tělesné hmotnosti je u dětí stejné jako u dospělých.
Avšak v důsledku omezených dat u pacientů s tělesnou hmotností <20 kg se u této populace pacientů
doporučuje rozdělit celkovou denní dávku do dvou denních dávek.

AKU: Bezpečnost a účinnost přípravku Orfadin nebyly u dětí s AKU ve věku od 0 do 18 let
stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání
Suspenze se podává pacientovi perorálně bez naředění pomocí stříkačky pro perorální podání.
Stříkačky pro perorální podání o objemu 1 ml, 3 ml a 5 ml jsou přiloženy v balení k odměření přesné
dávky v ml v souladu s předepsaným dávkováním. Stříkačky pro perorální podání mají stupnici po
0,01 ml; 0,1 ml a 0,2 ml.
Tabulka uvedená níže obsahuje převod dávek
Tabulky převodu dávek pro jednotlivé tři velikosti stříkaček pro perorální podání:


1ml
stříkačka
pro
perorální
podání
po
0,01 mlDávka
přípravku
Orfadin
mg ml
1,00 0,1,25 0,1,50 0,1,75 0,2,00 0,2,25 0,2,50 0,2,75 0,3,00 0,3,25 0,3,50 0,3,75 0,4,00 1,PO
VW
tNDþND
SUR
SHURUiOQt
SRGiQtVWXSQLFH
SR'iYND
S
tSUDYNX
2UIDGLQ
PJ4,5 1,5,0 1,5,5 1,6,0 1,6,5 1,7,0 1,7,5 1,8,0 2,8,5 2,9,0 2,9,5 2,10,0 2,10,5 2,11,0 2,11,5 2,12,0 3,
PO
VW
tNDþND
SUR
SHURUiOQt
SRGiQtVWXSQLFH
SR'iYND
S
tSUDYNX
2UIDGLQ
PJ13,0 3,14, 3,15,0 3,16,0 4,17,0 4,18,0 4,19,0 4,20,0 5,

Důležité informace o návodu pro použití:
Před každým použitím se vyžaduje provedení redisperze důkladným protřepáním. Před redisperzí
může léčivý přípravek vypadat jako kompaktní usazenina s mírně opalizujícím supernatantem. Dávka
má být natažena a podána ihned po redisperzi. Je důležité pečlivě dodržovat instrukce pro přípravu
a podání dávky uvedené v bodě 6.6, aby byla zajištěna přesnost dávkování.
Doporučuje se, aby zdravotnický pracovník poradil pacientovi nebo pečovateli, jak používat stříkačky
pro perorální podání tak, aby se zajistilo podání správného objemu a aby byl předpis uveden v ml.

Orfadin je také dostupný ve 2mg, 5mg, 10mg a 20mg tobolkách, pokud jsou považovány za vhodnější
pro pacienta.

Doporučuje se podávat perorální suspenzi s jídlem, viz bod 4.5.

Opatření, která je nutno učinit před zacházením s léčivým přípravkem nebo před jeho podáním
K stříkačce pro perorální podání nemá být připojena žádná jehla, intravenózní linka nebo jiný
prostředek pro parenterální podání.
Přípravek Orfadin je určen pouze pro perorální podání.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Matky užívající nitisinon nesmí kojit

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Kontrolní návštěva má probíhat každých 6 měsíců; kratší intervaly mezi návštěvami jsou doporučeny
v případě výskytu nežádoucích účinků.

Monitorování hladiny tyrosinu v plazmě
Doporučuje se, aby před zahájením léčby nitisinonem a poté pravidelně nejméně jednou ročně byla
provedena prohlídka očí pomocí štěrbinové lampy. Pacienta, u něhož se během léčby nitisinonem
projeví poruchy zraku, má okamžitě vyšetřit oftalmolog.

HT-1: Je třeba ověřit, zda pacient dodržuje svůj dietní režim, a změřit koncentraci tyrosinu v plazmě.
Je-li hladina tyrosinu v plazmě nad 500 mikromol/l, je třeba nasadit dietu s větším omezením tyrosinu
a fenylalaninu. Nedoporučuje se snižovat koncentraci tyrosinu v plazmě snížením či vysazením
nitisinonu, neboť vzhledem k metabolické poruše by se klinický stav pacienta mohl zhoršit.

AKU: U pacientů, u nichž se rozvinou keratopatie, je třeba sledovat plazmatickou hladinu tyrosinu.
Aby se hladina tyrosinu v plazmě udržela pod 500 mikromol/l, lze zavést dietní omezení příjmu
tyrosinu a fenylalaninu. Kromě toho má být nitisinon dočasně vysazen a léčba může být znovu
zahájena, jakmile příznaky ustoupí.

Monitorování jater
HT-1: Funkci jater je třeba pravidelně sledovat pomocí testů jaterní funkce a zobrazování jater.
Doporučuje se také sledovat koncentrace alfa-fetoproteinu v séru. Zvýšení koncentrace
alfa-fetoproteinu v séru může znamenat, že léčba je nedostatečná. Pacienty se zvyšující se hodnotou
alfa-fetoproteinu nebo známkami uzlíků v játrech je třeba vždy vyšetřit vzhledem k možné hepatální
malignitě.

Monitorování trombocytů a leukocytů
U pacientů s HT-1 i AKU se doporučuje pravidelně sledovat počet trombocytů a leukocytů, neboť při
klinickém hodnocení HT-1 bylo zjištěno několik případů reverzibilní trombocytopenie a leukopenie.

Souběžné použití s jinými léčivými přípravky
Nitisinon je středně silný inhibitor CYP 2C9. Léčba nitisinonem proto může způsobit zvýšené
plazmatické koncentrace souběžně podávaných léčivých přípravků metabolizovaných hlavně
cytochromem CYP 2C9. Pacienti léčení nitisinonem, kteří jsou souběžně léčeni léčivými přípravky
s úzkým terapeutickým oknem metabolizovanými cytochromem CYP 2C9, jako je např. warfarin a
fenytoin, mají být pečlivě sledováni. Může být potřebná úprava dávky těchto souběžně podávaných
léčivých přípravků
Pomocné látky se známým účinkem:
Glycerol
Jeden ml obsahuje 500 mg. Dávka 20 ml perorální suspenze bolest hlavy, podráždění žaludku a průjem.

Sodík
Jeden ml obsahuje 0,7 mg
Natrium-benzoát
Jeden ml obsahuje 1 mg. Zvýšení bilirubinu po jeho uvolnění z albuminu působením kyseliny
benzoové a jejích solí může zvýšit žloutenku u předčasně narozených novorozenců a u novorozenců,
narozených v termínu se žloutenkou, a může vést k jádrovému ikteru bilirubinu v mozkové tkánibilirubinu u novorozenců. Před zahájením léčby je třeba stanovit hladinu bilirubinu: v případě
významně zvýšených plazmatických hladin bilirubinu, zvláště u předčasně narozených pacientů s
rizikovými faktory, jako je acidóza a nízká hladina albuminu, má být místo podání perorální suspenze
zvážena léčba adekvátně odváženou částí tobolky přípravku Orfadin, dokud nedojde k normalizaci
plazmatických hladin nekonjugovaného bilirubinu.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nitisinon se metabolizuje in vitro pomocí CYP 3A4, takže při podávání nitisinonu společně
s inhibitory nebo induktory tohoto enzymu je možné, že bude muset být upravena jeho dávka.

Na základě údajů ze studie klinických interakcí s nitisinonem 80 mg v ustáleném stavu je nitisinon
středně silný inhibitor CYP 2C9 nitisinonem způsobit zvýšené plazmatické koncentrace souběžně podávaných léčivých přípravků
metabolizovaných hlavně cytochromem CYP 2C9 Nitisinon je slabý induktor CYP 2E1 OAT3
Jídlo neovlivňuje biologickou dostupnost perorální suspenze nitisinonu, ale užití spolu s jídlem vede
k nižší míře absorpce a následně k menšímu kolísání sérových koncentrací v rámci dávkovacího
intervalu. Proto se doporučuje, aby byla perorální suspenze užívána s jídlem, viz bod 4.2.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Adekvátní údaje o podávání nitisinonu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech
prokázaly reprodukční toxicitu v těhotenství použít pouze tehdy, když klinický stav ženy vyžaduje léčbu nitisinonem. Nitisinon
u člověka prochází přes placentu.

Kojení
Není známo, zda se nitisinon vylučuje do mateřského mléka. Studie na zvířatech ukázaly nepříznivé
postnatální účinky po vystavení nitisinonu v mléku. Matky užívající nitisinon proto nesmí kojit, neboť
riziko pro kojené dítě nelze vyloučit
Fertilita
Neexistují žádné údaje o tom, že by nitisinon ovlivňoval fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Orfadin má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Oční nežádoucí účinky bod 4.8obsluhovat stroje, dokud účinek nevymizí.

4.8 Nežádoucí účinky

Přehled bezpečnostního profilu
Svým způsobem účinku nitisinon zvyšuje hladiny tyrosinu u všech pacientů léčených nitisinonem.
Nežádoucí účinky související s očima, např. konjunktivitida, zákal rohovky, keratitida, fotofobie
a bolest očí související se zvýšenými hodnotami tyrosinu, jsou proto časté jak u pacientů s HT-1, tak
u pacientů s AKU. U populace pacientů s HT-1 patří mezi jiné časté nežádoucí účinky
trombocytopenie, leukopenie a granulocytopenie. Exfoliativní dermatitida se může objevit méně často.

Nežádoucí podmínky uvedené v tabulce
Nežádoucí účinky jsou uvedené níže podle třídy orgánových systémů MedDRA a absolutní frekvence
a jsou založeny na údajích z klinických hodnocení u pacientů s HT-1 a AKU a postmarketingového
použití u HT-1. Frekvence se definuje jako velmi časté dostupných údajů nelze určitpodle klesající závažnosti.

Třída orgánového
systému MedDRA
Frekvence u HT-1 Frekvence u AKU1 Nežádoucí účinek
Infekce a infestace Časté Bronchitida,
pneumonie
Poruchy krve a
lymfatického systému

Časté Trombocytopenie,
leukopenie,
granulocytopenie
Méně časté Leukocytóza
Poruchy oka ýDVWp KonjunkWLYLWLGDRþQtNHUDWLWLGD 9HOPLýDVWp 9HOPLMéQ
3RUXFK\SRGNRåQtMéně častédermatitida,
erytematózní vyrážka
0pQ
 þDVWp ýDVWp 3UXULWXV9\ãHW
HQt 9HOPLtyrosinu
1Frekvence vychází z jedné klinické studie u AKU.
2Zvýšená hladina tyrosinu je spojena s nežádoucími účinky souvisejícími s očima. Pacienti ve studii
u AKU neměli dietní omezení příjmu tyrosinu a fenylalaninu.

Popis vybraných nežádoucích účinků
Léčba nitisinonem vede ke zvýšené hladině tyrosinu. Zvýšená hladina tyrosinu se u pacientů s HT-a AKU spojuje s nežádoucími účinky spojenými s očima, např. zákalem rohovky a hyperkeratotickými
lézemi. Omezením tyrosinu a fenylalaninu ve stravě by se měla omezit toxicita spojená s tímto druhem
tyrosinemie pomocí snížení hladin tyrosinu V klinických studiích u HT-1 byla granulocytopenie pouze méně často vážná spojována s infekcemi. Nežádoucí účinky postihující třídu orgánových systémů MedDRA „Poruchy
krve a lymfatického systému“ během pokračující léčby pomocí nitisinonu ustoupily.

Pediatrická populace

Bezpečností profil u HT-1 je založen zejména na pediatrické populaci, protože léčba nitisinonem má
být zahájena, jakmile je stanovena diagnóza dědičné tyrosinemie typu 1 postmarketingové údaje nenasvědčují tomu, že bezpečnostní profil je jiný v různých dílčích skupinách
pediatrické populace nebo jiný než bezpečnostní profil u dospělých pacientů.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Náhodné požití nitisinonu jedinci na normální dietě s neomezeným obsahem tyrosinu a fenylalaninu
způsobí zvýšenou hladinu tyrosinu. Zvýšená hladina tyrosinu byla spojena s toxicitou pro oči, kůži
a nervový systém. Omezením tyrosinu a fenylalaninu v dietě by se měla omezit toxicita spojená
s tímto druhem tyrosinemie. Žádné informace o specifické léčbě předávkování nejsou k dispozici.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Trávicí trakt a metabolismus; Trávicí trakt a metabolismus, jiná léčiva,
ATC kód: A16AX04.

Mechanismus účinku
Nitisinon je kompetitivní inhibitor 4-hydroxyfenylpyruvát dioxygenázy, což je druhý krok
v metabolismu tyrosinu. Tím, že inhibuje normální katabolismus tyrosinu u pacientů s HT-1 a AKU,
nitisinon brání akumulaci škodlivých metabolitů mechanismu 4-hydroxyfenylpyruvát dioxygenázy
vzniklých ve směru metabolické dráhy.

Biochemická porucha u HT-1 je nedostatek hydrolázy fumarylacetoacetátu, která je konečným
enzymem katabolické tyrosinové látkové výměny. Nitisinon brání akumulaci toxických meziproduktů
maleylacetoacetátu a fumarylacetoacetátu. Tyto meziprodukty se jinak přeměňují na toxické
metabolity sukcinylaceton a sukcinylacetoacetát. Sukcinylaceton inhibuje látkovou výměnu syntézy
porfyrinu, vedoucí k akumulaci 5-aminolevulinátu.

Biochemickou poruchou u AKU je nedostatek homogentisátu 1,2-dioxygenázy, třetího enzymu
katabolické dráhy tyrosinu. Nitisinon brání akumulaci škodlivého metabolitu kyseliny homogentisové
onemocnění.

Farmakodynamické účinky
U pacientů s HT-1 vede léčba nitisinonem k normalizaci metabolismu porfyrinu s normální činností
erytrocytové porfobilinogenové syntázy a močového 5-aminolevulinátu, sníženému vylučování
sukcinylacetonu močí, zvýšené koncentraci tyrosinu v plazmě a zvýšenému vylučování fenolkyselin
močí. Údaje dostupné z klinické studie indikují, že u více než 90 % pacientů byl sukcinylaceton
v moči normalizován během prvního týdne léčby. Po správném upravení dávky nemá být
sukcinylaceton v moči ani plazmě prokazatelný.

U pacientů s AKU snižuje léčba nitisinonem akumulaci HGA. Dostupné údaje z klinické studie
ukazují, že po 12měsíční léčbě nitisinonem došlo ve srovnání s neléčenými kontrolními pacienty
k 99,7% poklesu HGA v moči a 98,8% poklesu HGA v séru.

Klinická účinnost a bezpečnost u HT-Klinická studie byla otevřená a nekontrolovaná. Frekvence dávkování ve studii byla dvakrát denně.
Pravděpodobnosti přežití po 2, 4 a 6 letech léčby nitisinonem jsou shrnuty v tabulce níže.
Studie NTBC Věk na začátku léčby≤ 2≤ 6㸠㘀Celkem 
Data ze studie použitá jako historická kontrola pravděpodobnost přežití.
Věk při nástupu příznaků< 2㸠㸠㘀 
Bylo dále zjištěno, že ve srovnání s historickými údaji o léčbě pouhým dietním omezením měla léčba
nitisinonem za následek i snížení rizika vývoje hepatocelulárního karcinomu. Bylo zjištěno, že
včasným zahájení léčby se riziko vývoje hepatocelulárního karcinomu dále snížilo.

Pravděpodobnost, že se během 2, 4 a 6 let nevyskytne v průběhu léčby nitisinonem u pacientů ve věku
24 měsíců nebo mladších na začátku léčby a u pacientů starších než 24 měsíců na začátku léčby
hepatocelulární karcinom, je uvedena v následující tabulce:

Studie NTBC 桥灡spolehlivostina
začátku 
穡 
穡 
㐀穡 
㘀穡′瀀慣9491⠀Počáteční
věk ≤ měsíců 
1939999Počáteční
věk > měsíců 
57⠀㠴㬀㠲75⠀㔶㬀
V mezinárodním průzkumu pacientů s HT-1 léčených pomocí samotné diety bylo zjištěno, že
hepatocelulární karcinom byl diagnostikován u 18 % všech pacientů ve věku 2 roky a starších.

U 19 pacientů s HT-1 byla provedena studie pro vyhodnocení farmakokinetiky, účinnosti a
bezpečnosti podávání jednou denně v porovnání s podáváním dvakrát denně. Mezi podáváním jednou
denně a dvakrát denně se nevyskytly žádné klinicky významné rozdíly v oblasti nežádoucích účinků
nebo jiných bezpečnostních hodnocení. U žádného pacienta nebyla na konci fáze léčby jednou denně
zjištěna detekovatelná hladina sukcinylacetonu bezpečné a účinné u všech věkových skupin pacientů. Data jsou však u pacientů s tělesnou hmotností
<20 kg omezená.

Klinická účinnost a bezpečnost u AKU
Účinnost a bezpečnost 10 mg nitisinonu podávaného jednou denně při léčbě dospělých pacientů
s AKU byly prokázány v randomizované, pro hodnotitele zaslepené, 48měsíční studii s paralelními
skupinami bez kontrolní léčby u 138 pacientů ukazatelem byl účinek na hladinu HGA v moči; po 12 měsících léčby nitisinonem byl pozorován
99,7% pokles ve srovnání s neléčenými kontrolními pacienty. Ukázalo se, že léčba nitisinonem má ve
srovnání s neléčenou kontrolou statisticky významný pozitivní účinek na cAKUSSI, pigmentaci očí,
pigmentaci uší, osteopenii kyčle a počet oblastí páteře s bolestí. Skóre cAKUSSI je kompozitní skóre
zahrnující pigmentaci očí a uší, ledvinové a prostatické kameny, aortální stenózu, osteopenii,
zlomeniny kostí, ruptury šlach/vazů/svalů, kyfózu, skoliózu, náhrady kloubů a další projevy AKU.
Snížená hladina HGA u pacientů léčených nitisinonem tedy vedla k redukci ochronotického procesu
a k omezení klinických projevů, což podpořilo sníženou progresi onemocnění.

Oční příhody, jako je keratopatie a bolest očí, infekce, bolest hlavy a přírůstek tělesné hmotnosti, byly
hlášeny s vyšší incidencí u pacientů léčených nitisinonem než u neléčených pacientů. Keratopatie
vedla k dočasnému nebo trvalému přerušení léčby u 14 % pacientů léčených nitisinonem, ale byla
reverzibilní po vysazení nitisinonu.

U pacientů ve věku > 70 let nejsou k dispozici žádné údaje.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Formální studie absorpce, distribuce, metabolismu a eliminace nitisinonu nebyly provedeny.
U 10 zdravých dobrovolníků mužského pohlaví po podání jediné dávky tobolek nitisinonu tělesné hmotnosti86 hodinclearance a poločas byly zjištěny hodnoty 0,0956 l/kg tělesné hmotnosti/den, respektive 52,1 hodin.

Studie in vitro s použitím mikrozomů lidských jater a enzymů P450 získaných z cDNA ukázaly
omezený metabolismus zprostředkovaný enzymem CYP 3A4.

Na základě údajů ze studie klinických interakcí s nitisinonem 80 mg v ustáleném stavu způsobil
nitisinon 2,3násobné zvýšení AUC∞ CYP 2C9 substrátu tolbutamidu, což ukazuje na středně silnou
inhibici CYP 2C9. Nitisinon způsobil přibližně 30% snížení AUC∞ chlorzoxazonu, což ukazuje na
slabou indukci CYP 2E1. Nitisinon neinhibuje CYP 2D6, protože AUC∞ metoprololu nebyla podáním
nitisinonu ovlivněna. AUC∞ furosemidu se zvýšila 1,7násobně, což ukazuje na slabou inhibici
OAT1/OAT3
Na základě studií in vitro se nepředpokládá, že by nitisinon inhiboval metabolismus zprostředkovaný
CYP 1A2, 2C19 nebo 3A4, nebo indukoval CYP 1A2, 2B6 či 3A4/5. Nepředpokládá se, že by
nitisinon inhiboval transport zprostředkovaný P-gp, BCRP nebo OCT2. Nepředpokládá se, že by
plazmatická koncentrace nitisinonu dosažená v klinických podmínkách způsobila inhibici transportu
zprostředkovaného OATP1B1, OATP1B3.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Při klinicky relevantních dávkách nitisinonu byla zjištěna embryofetální toxicita u myší a králíků.
U králíků nitisinon vyvolal s dávkou spojené zvýšení malformací počínající při dávce 2,5krát vyšší, než je doporučená dávka pro člověka hmotnosti/den
Studie prenatálního a postnatálního vývoje u myší ukázaly statisticky významné zkrácení přežívání
a snížení růstu u mláďat po odstavení při dávkách 125 a 25krát vyšších, než je maximální doporučená
dávka pro člověka. Tato tendence k negativnímu účinku na přežívání mláďat se začala projevovat při
dávce od 5 mg/kg/den. U potkanů způsobilo vystavení mléku sníženou střední hmotnosti mláďat
a korneální léze.

Ve studiích in vitro nebyly zpozorovány žádné mutagenní účinky, ale zjistil se slabý klastogenní
účinek. Nebyly zjištěny žádné důkazy genotoxicity in vivo syntetická analýza DNA myších jater

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Hypromelóza
Glycerol
Polysorbát Natrium-benzoát Monohydrát kyseliny citronové
Natrium-citrát
Umělé jahodové aroma
Čištěná voda

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.
Po prvním otevření je stabilita přípravku maximálně 2 měsíce při teplotě nepřesahující 25 °C, ale poté
se musí zlikvidovat.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce Uchovávejte ve vzpřímené poloze.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho prvním otevření jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

100 ml hnědá skleněná lahvička uzávěrem a s kroužkem originality. Jedna lahvička obsahuje 90 ml perorální suspenze.
Jedno balení obsahuje jednu LDPE lahvičku, adaptér na lahvičku a 3 polypropylenové pro perorální podání
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Před každým použitím se vyžaduje provedení redisperze důkladným protřepáním. Před
redisperzí může léčivý přípravek vypadat jako kompaktní usazenina s mírně opalizujícím
supernatantem. Dávka má být natažena a podána ihned po redisperzi. Je důležité pečlivě
dodržovat níže uvedené instrukce pro přípravu a podání dávky, aby byla zajištěna přesnost
dávkování.

Přiloženy jsou tři stříkačky pro perorální podání předepsané dávky. Doporučuje se, aby zdravotnický pracovník poradil pacientovi nebo
ošetřovateli, jak používat stříkačku pro perorální podání tak, aby se zajistilo podání správného
objemu.

Jak připravit novou lahvičku léku pro první použití:

Před užitím první dávky lahvičkou energicky zatřepejte, protože během dlouhodobého
uchovávání částice vytvoří kompaktní usazeninu na dně lahvičky.


Obrázek A. Obrázek B. Obrázek C.

1. Lahvička se vyjme z chladničky. Na štítek na lahvičce se poznamená datum, kdy byla lahvička
vytažena z chladničky.
2. S lahvičkou se energicky třepe po dobu minimálně 20 sekund, dokud se kompaktní usazenina
na dně lahvičky úplně nerozptýlí 3. Odjistí se dětský bezpečnostní šroubovací uzávěr tak, že se zatlačí silně dolů a otočí se jím proti
směru hodinových ručiček 4. Otevřená lahvička se postaví na stůl ve vzpřímené poloze a plastový adaptér se silně zatlačí do
hrdla lahvičky co možná nejhlouběji šroubovacím uzávěrem.

Pokyny k následnému dávkování jsou uvedeny níže v bodě ‘Jak připravit dávku léku’

Jak připravit dávku léku


Obrázek D. Obrázek E. Obrázek F.

1. S lahvičkou se silně třepe po dobu minimálně 5 sekund 2. Okamžitě poté se má lahvička otevřít odjištěním dětského bezpečnostního šroubovacího
uzávěru.
3. Píst ve stříkačce pro perorální podání se zatlačí úplně dolů.
4. Lahvička se má držet ve vzpřímené poloze a stříkačka pro perorální podání se pevně zasune do
otvoru adaptéru v horní části lahvičky 5. Lahvička se opatrně otočí dnem vzhůru se vsazenou stříkačkou pro perorální podání
6. Pro odebrání předepsané dávky černého prstence přesně v rovině s čárou označující dávku naplněné stříkačky pro perorální podání vidět vzduchové bubliny, zatlačí se píst znovu vzhůru,
dokud se vzduchové bubliny nevytlačí. Pak se vytáhne píst znovu dolů, dokud horní okraj
černého prstence není přesně v rovině s čárou označující dávku.
7. Lahvička se znovu otočí do vzpřímené polohy. Stříkačka pro perorální podání se odpojí tak, že
se opatrně vykroutí z lahvičky.
8. Dávka se má podat okamžitě perorálně stříkačce pro perorální podání. Stříkačka pro perorální podání se má vyprazdňovat pomalu,
aby se usnadnilo polykání; rychlé vystříknutí léku může způsobit dušení.
9. Okamžitě po použití se nasadí dětský bezpečnostní šroubovací uzávěr. Adaptér lahvičky se
ponechá na svém místě.
10. Lahvičku je možné uchovávat při pokojové teplotě do 25 °C nebo v chladničce.

Čištění
Stříkačka pro perorální podání se okamžitě vyčistí vodou. Oddělí se válec stříkačky a píst a obojí
se opláchne vodou. Nadbytečná voda se vytřepe a rozebraná stříkačka pro perorální podání se
nechá vysušit, dokud se nebude znovu skládat pro další dávkování.

Likvidace
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Swedish Orphan Biovitrum International AB
SE-112 76 Stockholm
Švédsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/04/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 21. února Datum posledního prodloužení registrace: 19. ledna

10. DATUM REVIZE TEXTU

20/

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.























PŘÍLOHA II

A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA
BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO
PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobců odpovědných za propouštění šarží

mg, 5 mg, 10 mg a 20 mg tvrdé tobolky:
Apotek Produktion & Laboratorier AB
PrismavägenSE-141 75 Kungens Kurva
Švédsko

mg/ml perorální suspenze:
Apotek Produktion & Laboratorier AB
Celsiusgatan SE-212 14 Malmö
Švédsko

Apotek Produktion & Laboratorier AB
PrismavägenSE-141 75 Kungens Kurva
Švédsko

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za
propouštění dané šarže.


B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením přípravku, bod 4.2

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti

Požadavky pro předkládání pravidelně aktualizovaných zpráv o bezpečnosti pro tento léčivý přípravek
jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie léčivé přípravky.


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance
podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých
schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku























PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE























A. OZNAČENÍ NA OBALU

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

VNĚJŠÍ KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Orfadin 2 mg tvrdé tobolky
Orfadin 5 mg tvrdé tobolky
Orfadin 10 mg tvrdé tobolky
Orfadin 20 mg tvrdé tobolky
Nitisinonum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY / LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tobolka obsahuje nitisinonum 2 mg
Jedna tobolka obsahuje nitisinonum 5 mg
Jedna tobolka obsahuje nitisinonum 10 mg
Jedna tobolka obsahuje nitisinonum 20 mg


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

60 tvrdých tobolek


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v chladničce.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Swedish Orphan Biovitrum International AB
SE-112 76 Stockholm
Sweden


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/04/EU/1/04/EU/1/04/EU/1/04/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Orfadin 2 mg
Orfadin 5 mg
Orfadin 10 mg
Orfadin 20 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18 JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC:
SN:
NN:

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

ŠTÍTEK NA LAHVIČCE


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Orfadin 2 mg tvrdé tobolky
Orfadin 5 mg tvrdé tobolky
Orfadin 10 mg tvrdé tobolky
Orfadin 20 mg tvrdé tobolky
Nitisinonum
Perorální podání


2. ZPŮSOB PODÁNÍ


3. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Swedish Orphan Biovitrum International AB


4. POUŽITELNOST

EXP


5. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

mg: Uchovávejte v chladničce. Přípravek může být uchováván maximálně 2 měsíce při teplotě
nepřesahující 25 °C, ale poté se musí zlikvidovat.
Datum, kdy byl vyňat z chladničky:

mg, 10 mg, 20 mg: Uchovávejte v chladničce. Přípravek může být uchováván maximálně 3 měsíce
při teplotě nepřesahující 25 °C, ale poté se musí zlikvidovat.
Datum, kdy byl vyňat z chladničky:

6. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


7. OBSAH UDANÝ JAKO POČET

60 tobolek

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

VNĚJŠÍ KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Orfadin 4 mg/ml perorální suspenze
Nitisinonum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jeden ml obsahuje nitisinonum 4 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Perorální suspenze
lahvička 90 ml, 1 adaptér na lahvičku, 3 stříkačky pro perorální podání

5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Pouze perorální podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v chladničce.
Chraňte před mrazem.
Uchovávejte ve vzpřímené poloze.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Swedish Orphan Biovitrum International AB
SE-112 76 Stockholm
Sweden


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/04/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Orfadin 4 mg/ml


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18 JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC:
SN:
NN:


ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

ŠTÍTEK NA LAHVIČCE


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Orfadin 4 mg/ml perorální suspenze
Nitisinonum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jeden ml obsahuje nitisinonum 4 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Perorální suspenze
90 ml


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Pouze perorální podání.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v chladničce.
Chraňte před mrazem.
Uchovávejte ve vzpřímené poloze.
Přípravek může být uchováván maximálně 2 měsíce při teplotě nepřesahující 25 °C, ale poté se musí
zlikvidovat.
Datum, kdy byl vyňat z chladničky:


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Swedish Orphan Biovitrum International AB
SE-112 76 Stockholm
Sweden


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/04/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro uživatele

Orfadin 2 mg tvrdé tobolky
Orfadin 5 mg tvrdé tobolky
Orfadin 10 mg tvrdé tobolky
Orfadin 20 mg tvrdé tobolky
nitisinonum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi
nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou
uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je Orfadin a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Orfadin užívat
3. Jak se Orfadin užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak Orfadin uchovávat
6. Obsah balení a další informace


1. Co je Orfadin a k čemu se používá

Orfadin obsahuje léčivou látku nitisinon. Orfadin se užívá k léčbě:
- vzácné nemoci zvané dědičná tyrosinemie typu 1 u dospělých, dospívajících a dětí věkového rozmezí- vzácné nemoci zvané alkaptonurie
Při těchto nemocech není tělo schopno úplně rozložit aminokyselinu tyrosin proteinyrozklad tyrosinu, a brání tak tvorbě těchto škodlivých látek.

Při léčbě dědičné tyrosinemie typu 1 musíte při užívání tohoto přípravku dodržovat speciální dietu.
Tato speciální dieta je založena na nízkém obsahu tyrosinu a fenylalaninu
Při léčbě AKU Vám lékař může doporučit, abyste dodržoval

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Orfadin užívat

Neužívejte Orfadin
- jestliže jste alergický
Během užívání tohoto přípravku nekojte, viz bod „Těhotenství a kojení“.

Upozornění a opatření
Před užitím přípravku Orfadin se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem.
- Před léčbou nitisinonem a pravidelně během této léčby zkontroluje Vaše oči oftalmolog lékař okamžitě požádejte lékaře o vyšetření očí. Oční problémy, viz bod 4, mohou být příznakem
nedostatečné dietní kontroly.

Během léčby Vám budou odebrány krevní vzorky, aby lékař mohl zjistit, zda je Vaše léčba vhodná a
zda nedochází k žádným nežádoucím účinkům, které by mohly způsobit krevní onemocnění.

Pokud Vám bude Orfadin předepsán pro léčbu dědičné tyrosinemie typu 1, pravidelně Vám budou
kontrolovat játra, neboť na ně má onemocnění vliv.

Každých šest měsíců Vás má vyšetřit lékař. Pokud pociťujete nežádoucí účinky, mají vyšetření
probíhat častěji.

Další léčivé přípravky a Orfadin
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užívalOrfadin může ovlivňovat účinek jiných léčivých přípravků, např.:
- léčivých přípravků k léčbě epilepsie - léčivých přípravků proti srážení krve
Přípravek Orfadin s jídlem
Pokud začnete léčbu užíváním přípravku spolu s jídlem, doporučujeme přípravek užívat spolu s jídlem
po celou dobu léčby.

Těhotenství a kojení
Bezpečnost přípravku tohoto přípravku nebyla u těhotných a kojících žen studována.
Jestliže plánujete těhotenství, sdělte to laskavě svému lékaři. Jestliže otěhotníte, musíte to okamžitě
sdělit svému lékaři.
Během užívání tohoto přípravku nekojte, viz bod „Neužívejte Orfadin“.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Tento přípravek má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pokud však na sobě
pozorujete nežádoucí účinky, které nepříznivě působí na zrak, neřiďte ani neobsluhujte stroje, dokud
není Váš zrak opět normální

3. Jak se Orfadin užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistýsvým lékařem nebo lékárníkem.

U dědičné tyrosinemie typu 1 má léčbu tímto přípravkem zahájit a kontrolovat lékař se zkušenostmi
s léčbou této nemoci.

U dědičné tyrosinemie typu 1 je doporučená celková denní dávka přípravku 1 mg/kg tělesné hmotnosti
podávaná ústy. Váš lékař přizpůsobí dávku individuálně.
Doporučuje se podávat dávku jednou denně. Avšak v důsledku omezených dat u pacientů s tělesnou
hmotností <20 kg se u této populace pacientů doporučuje rozdělit celkovou denní dávku do dvou
denních dávek.

U AKU je doporučená dávka 10 mg jednou denně.

Máte-li problémy s polykáním tobolek, můžete tobolku otevřít a rozmíchat prášek v malém množství
vody či předepsané diety těsně před požitím.

Jestliže jste užilJestliže jste užillékárníka.

Jestliže jste zapomnělNezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradilužít dávku, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

Jestliže jste přestalJestliže máte dojem, že přípravek má nedostatečný účinek, kontaktujte svého lékaře. Neměňte
dávkování léku ani nezastavujte užívání Orfadinu, aniž byste to konzultovali s Vaším lékařem.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka
nebo zdravotní sestry.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.
Pokud zaznamenáte jakékoli nežádoucí účinky, které se týkají očí, ihned si s Vaším lékařem domluvte
oční prohlídku. Léčba pomocí nitisinonu vede k vyšším hladinám tyrosinu v krvi, což může vést k
příznakům souvisejícím s očima. U pacientů s dědičnou tyrosinemií typu 1 patří mezi často hlášené
nežádoucí účinky související s očima vyššími hladinami tyrosinu zánět oka světlo U pacientů s AKU jsou podráždění oka účinky
Jiné nežádoucí účinky hlášené u pacientů s dědičnou tyrosinemií typu 1 jsou uvedeny níže:

Jiné časté nežádoucí účinky
- Snížený počet krevních destiček určitých bílých krvinek
Jiné méně časté nežádoucí účinky
- zvýšený počet bílých krvinek - svědění
Jiné nežádoucí účinky hlášené u pacientů s AKU jsou uvedeny níže:

Jiné časté nežádoucí účinky
- bronchitida - pneumonie - svědění
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo
zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního
systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete
přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak Orfadin uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na lahvičce a krabičce za
„EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte v chladničce Přípravek může být uchováván maximálně 2 měsíce mg, 10 mg a 20 mg
Vyjímáte-li přípravek z chladničky, nezapomeňte na nálepce lahvičky vyznačit datum.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co Orfadin obsahuje
Léčivou látkou je nitisinonum.
Orfadin 2 mg: Jedna tobolka obsahuje nitisinonum 2 mg.
Orfadin 5 mg: Jedna tobolka obsahuje nitisinonum 5 mg.
Orfadin 10 mg: Jedna tobolka obsahuje nitisinonum 10 mg.
Orfadin 20 mg: Jedna tobolka obsahuje nitisinonum 20 mg.

Dalšími složkami jsou:
Obsah tobolek: předbobtnalý kukuřičný škrob.
Obal tobolky: želatina, oxid titaničitý Potisk: černý oxid železitý
Jak Orfadin vypadá a co obsahuje toto balení
Tvrdé tobolky jsou bílé, neprůsvitné, tvrdé a vyrobené z želatiny, potištěné černě nápisem „NTBC“ a
označením síly „2 mg“, „5 mg“, „10 mg“ nebo „20 mg“. Tobolky obsahují bílý až téměř bílý prášek.

Tobolky se dodávají v plastových lahvičkách s víčkem odolným proti zneužití. Jedna lahvička
obsahuje 60 tobolek.

Držitel rozhodnutí o registraci
Swedish Orphan Biovitrum International AB
SE-112 76 Stockholm
Švédsko

Výrobce
Apotek Produktion & Laboratorier AB
Prismavägen SE-141 75 Kungens Kurva
Švédsko


Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu. Na těchto stránkách naleznete též odkazy na
další webové stránky týkající se vzácných onemocnění a jejich léčby.
Příbalová informace: informace pro uživatele

Orfadin 4 mg/ml perorální suspenze
nitisinonum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi
nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou
uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je Orfadin a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Orfadin užívat
3. Jak se Orfadin užívá
4. Možné nežádoucí účinky
Jak Orfadin uchovávat
6. Obsah balení a další informace


1. Co je Orfadin a k čemu se používá

Orfadin obsahuje léčivou látku nitisinon. Orfadin se užívá k léčbě:
- vzácné nemoci zvané dědičná tyrosinemie typu 1 u dospělých, dospívajících a dětí věkového rozmezí- vzácné nemoci zvané alkaptonurie
Při těchto nemocech není tělo schopno úplně rozložit aminokyselinu tyrosin proteinyrozklad tyrosinu, a brání tak tvorbě těchto škodlivých látek.

Při léčbě dědičné tyrosinemie typu 1 musíte při užívání tohoto přípravku dodržovat speciální dietu.
Tato speciální dieta je založena na nízkém obsahu tyrosinu a fenylalaninu
Při léčbě AKU Vám lékař může doporučit, abyste dodržoval

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Orfadin užívat

Neužívejte Orfadin
- jestliže jste alergický
Během užívání tohoto přípravku nekojte, viz bod „Těhotenství a kojení“.

Upozornění a opatření
Před užitím přípravku Orfadin se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem.
- Před léčbou nitisinonem a pravidelně během této léčby zkontroluje Vaše oči oftalmolog lékařokamžitě požádejte lékaře o vyšetření očí. Oční problémy, viz bod 4, mohou být příznakem
nedostatečné dietní kontroly.

Během léčby Vám budou odebrány krevní vzorky, aby lékař mohl zjistit, zda je Vaše léčba vhodná a
zda nedochází k žádným nežádoucím účinkům, které by mohly způsobit krevní onemocnění.

Pokud Vám bude Orfadin předepsán pro léčbu dědičné tyrosinemie typu 1, pravidelně Vám budou
kontrolovat játra, neboť na ně má onemocnění vliv.

Každých šest měsíců Vás má vyšetřit lékař. Pokud pociťujete nežádoucí účinky, mají vyšetření
probíhat častěji.

Další léčivé přípravky a Orfadin
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užívalOrfadin může ovlivnit účinek jiných léčivých přípravků, např.:
- léčivých přípravků k léčbě epilepsie - léčivých přípravků proti srážení krve
Přípravek Orfadin s jídlem
Doporučuje se užívat perorální suspenzi s jídlem.

Těhotenství a kojení
Bezpečnost tohoto přípravku nebyla u těhotných a kojících žen studována.
Jestliže plánujete těhotenství, sdělte to laskavě svému lékaři. Jestliže otěhotníte, musíte to okamžitě
sdělit svému lékaři.
Během užívání tohoto přípravku nekojte, viz bod „Neužívejte Orfadin“.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Tento přípravek má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pokud však na sobě
pozorujete nežádoucí účinky, které nepříznivě působí na zrak, neřiďte ani neobsluhujte stroje, dokud
není Váš zrak opět normální
Přípravek Orfadin obsahuje sodík, glycerol a natrium-benzoát.
Tento léčivý přípravek obsahuje 0,7 mg Dávka 20 ml perorální suspenze žaludku a průjem.
Natrium-benzoát může prohloubit žloutenku novorozenců a u novorozenců narozených v termínu se žloutenkou, a může vést k jádrovému ikteru
novorozence Pokud je hladina výrazně vyšší, než by měla být, zvláště u předčasně narozených dětí s rizikovými
faktory, jako je acidóza léčbu přípravkem Orfadin tobolky místo podání perorální suspenze, dokud nedojde k normalizaci
plazmatických hladin bilirubinu.


3. Jak se Orfadin užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistýsvým lékařem nebo lékárníkem.

Dodržujte pečlivě instrukce pro přípravu a podání dávky uvedené níže, aby bylo zajištěno
podání správné dávky.

U dědičné tyrosinemie typu 1 má léčbu tímto přípravkem zahájit a kontrolovat lékař se zkušenostmi
s léčbou této nemoci.

U dědičné tyrosinemie typu 1 je doporučená celková denní dávka přípravku 1 mg/kg tělesné hmotnosti
podávaná ústy. Váš lékař přizpůsobí dávku individuálně.
Doporučuje se podávat dávku jednou denně. Avšak v důsledku omezených dat u pacientů s tělesnou
hmotností <20 kg se u této populace pacientů doporučuje rozdělit celkovou denní dávku do dvou
denních dávek.

U AKU je doporučená dávka 10 mg jednou denně.

Perorální suspenze se užívá pomocí stříkačky pro perorální podání přímo do úst a bez ředění.
Přípravek Orfadin nesmí být podáván injekčně. Nenasazujte na stříkačku injekční jehlu.

Jak připravit dávku k podání
Dávka, kterou Vám lékař předepíše, má být uvedena v ml suspenze a ne v mg. To proto, že stříkačka
pro perorální podání, která se používá k odebrání správné dávky z lahvičky, bude označena v ml.
Pokud je Váš předpis v mg, poraďte se se svým lékárníkem nebo lékařem.

Balení obsahuje lahvičku léku s uzávěrem, adaptér na lahvičku a tři stříkačky pro perorální podání
podání.
• 1 ml stříkačka pro perorální podání 0,1 ml do 1 ml s dílky stupnice po 0,01 ml. Používá se k odměřování dávek do 1 ml.
• 3 ml stříkačka pro perorální podání od 1 ml do 3 ml s dílky stupnice po 0,1 ml. Používá se k odměřování dávek od 1 ml do 3 ml.
• 5 ml stříkačka pro perorální podání do 5 ml s dílky stupnice po 0,2 ml. Používá se k odměřování dávek větších než 3 ml.

Při dávkování léku je důležité, abyste používallékárník nebo zdravotní sestra Vám poradí, kterou stříkačku pro perorální podání máte použít, a to
v závislosti na dávce, která Vám byla předepsána.

Jak připravit novou lahvičku léku pro první použití:

Před užitím první dávky silně lahvičkou zatřepejte, protože během dlouhodobého uchovávání částice
vytvoří kompaktní usazeninu na dně lahvičky. Dodržujte pokyny uvedené níže:


Obrázek A. Obrázek B. Obrázek C.

1. Vyjměte lahvičku z chladničky. Na štítek na lahvičce poznamenejte datum, kdy jste ji vytáhli
z chladničky.
2. Energicky lahvičkou třepejte po dobu minimálně 20 sekund, dokud se kompaktní usazenina
na dně lahvičky úplně nerozpustí 3. Odjistěte dětský bezpečnostní šroubovací uzávěr tak, že ho zatlačíte silně dolů a otočíte jej
proti směru hodinových ručiček 4. Postavte otevřenou lahvičku na stůl ve vzpřímené poloze. Zatlačte plastový adaptér silně do
hrdla lahvičky co možná nejhlouběji šroubovacím uzávěrem.

Pokyny k následnému dávkování jsou uvedeny níže v bodě ‘Jak připravit dávku léku’

Jak připravit dávku léku


Obrázek D. Obrázek E. Obrázek F.


1. Lahvičkou energicky třepejte po dobu minimálně 5 sekund 2. Okamžitě poté lahvičku otevřete odstraněním dětského bezpečnostního šroubovacího uzávěru.

3. Zatlačte píst uvnitř stříkačky pro perorální podání úplně dolů.
4. Držte lahvičku ve vzpřímené poloze a stříkačku pro perorální podání pevně zasuňte do otvoru
adaptéru v horní části lahvičky 5. Opatrně otočte lahvičku dnem vzhůru se vsazenou stříkačkou pro perorální podání
6. Pro odebrání předepsané dávky černého prstence přesně v rovině s čárou označující dávku stříkačky pro perorální podání pozorujete vzduchové bubliny, zatlačte píst znovu vzhůru,
dokud vzduchové bubliny nevytlačíte. Pak zatlačte píst znovu dolů, dokud horní okraj černého
prstence není přesně v rovině s čárou označující dávku.
7. Znovu lahvičku otočte do vzpřímené polohy. Odpojte stříkačku pro perorální podání tak, že ji
opatrně vykroutíte z lahvičky.
8. Dávka se má podat okamžitě do úst stříkačce pro perorální podání. Stříkačka pro perorální podání se má vyprazdňovat pomalu,
aby se usnadnilo polykání; rychlé vystříknutí léku může způsobit dušení.
9. Okamžitě po použití nasaďte dětský bezpečnostní šroubovací uzávěr. Adaptér lahvičky
nechejte na svém místě.
10. Lahvičku je možné uchovávat při pokojové teplotě
Čištění:
Stříkačku pro perorální podání okamžitě vypláchněte vodou. Oddělte válec stříkačky a píst a obojí
opláchněte vodou. Vytřepejte nadbytečnou vodu a nechejte rozebranou stříkačku pro perorální
podání vysušit, dokud ji nebudete znovu skládat pro další dávkování.

Jestliže jste užilJestliže jste užillékárníka.

Jestliže jste zapomnělNezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradilužít dávku, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

Jestliže jste přestalJestliže máte dojem, že přípravek má nedostatečný účinek, kontaktujte svého lékaře. Neměňte
dávkování léku ani nezastavujte užívání Orfadinu, aniž byste to konzultovali s Vaším lékařem.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka
nebo zdravotní sestry.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.
Pokud zaznamenáte jakékoli nežádoucí účinky, které se týkají očí, ihned si s Vaším lékařem domluvte
oční prohlídku. Léčba pomocí nitisinonu vede k vyšším hladinám tyrosinu v krvi, což může vést k
příznakům souvisejícím s očima. U pacientů s dědičnou tyrosinemií typu 1 patří mezi často hlášené
nežádoucí účinky související s očima vyššími hladinami tyrosinu zánět oka světlo U pacientů s AKU jsou podráždění oka účinky
Jiné nežádoucí účinky hlášené u pacientů s dědičnou tyrosinemií typu 1 jsou uvedeny níže:

Jiné časté nežádoucí účinky
- Snížený počet krevních destiček určitých bílých krvinek
Jiné méně časté nežádoucí účinky
- zvýšený počet bílých krvinek - svědění
Jiné nežádoucí účinky hlášené u pacientů s AKU jsou uvedeny níže:

Jiné časté nežádoucí účinky:
- bronchitida - pneumonie - svědění
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo
zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního
systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete
přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak Orfadin uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na lahvičce a krabičce za
„EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte v chladničce Chraňte před mrazem.
Uchovávejte lahvičku ve vzpřímené poloze.

Po prvním otevření lze přípravek uchovávat maximálně 2 měsíce při teplotě nepřevyšující 25 °C, poté
se přípravek musí zlikvidovat.

Vyjímáte-li přípravek z chladničky, nezapomeňte na nálepce lahvičky vyznačit datum.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co Orfadin obsahuje
- Léčivou látkou je nitisinonum. Jeden ml obsahuje nitisinonum 4 mg.
- Dalšími složkami jsou hypromelóza, glycerol aroma a čištěná voda.

Jak Orfadin vypadá a co obsahuje toto balení
Perorální suspenze je bílá, hustší, neprůhledná suspenze. Před zatřepáním lahvičkou může vypadat
jako kompaktní usazenina na dně a mírně opalizující tekutina.
Dodává se ve 100 ml hnědé skleněné lahvičce s bílým dětským bezpečnostním šroubovacím
uzávěrem. Jedna lahvička obsahuje 90 ml suspenze.
Jedno balení obsahuje jednu lahvičku, jeden adaptér na lahvičku a tři stříkačky pro perorální podání.

Držitel rozhodnutí o registraci
Swedish Orphan Biovitrum International AB
SE-112 76 Stockholm
Švédsko

Výrobce
Apotek Produktion & Laboratorier AB
Celsiusgatan SE-212 14 Malmö
Švédsko

Apotek Produktion & Laboratorier AB
PrismavägenSE-141 75 Kungens Kurva
Švédsko


Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu. Na těchto stránkách naleznete též odkazy na
další webové stránky týkající se vzácných onemocnění a jejich léčby.























PŘÍLOHA IV

ZÁVĚRY ŽÁDOSTI O JEDNOLETOU EXKLUZIVITU ÚDAJŮ PŘEDLOŽENÉ
EVROPSKOU AGENTUROU PRO LÉČIVÉ PŘÍPRAVKY


Závěry předložené Evropskou agenturou pro léčivé přípravky:
• Jednoletá exkluzivita údajů
Výbor CHMP přezkoumal údaje předložené držitelem rozhodnutí o registraci s ohledem na čl. 10 odst.
směrnice 2001/83/ES a dospěl k závěru, že klinické studie provedené v souvislosti s novou indikací
přinesly významné poznatky, jak je podrobněji popsáno v Evropské veřejné zprávě o hodnocení.