NITRENDIPIN-RATIOPHARM - souhrn údajů a příbalový leták

sp. zn. sukls

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Nitrendipin ratiopharm 20 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje nitrendipinum 20 mg.
Pomocné látky se známým účinkem: monohydrát laktózy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta.
Popis přípravku: kulaté žluté bikonvexní tablety se zkosenými hranami a půlicí rýhou na jedné straně,
průměr tablety 8 mm.
Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba esenciální hypertenze.
Přípravek je určen pro léčbu dospělých pacientů.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Dávkování je individuální podle závažnosti onemocnění. Obvykle se užívá 20 mg nitrendipinu 1 krát
denně (ráno).
Pokud nedojde k dostatečnému poklesu krevního tlaku, může být dávka postupně zvýšena až na 20 mg
nitrendipinu 2krát denně.
Maximální denní dávka je 40 mg nitrendipinu.

Způsob podání
Tablety se polykají nerozkousané s trochou tekutiny po jídle. Během léčby se nesmí pít grapefruitová
šťáva, protože to může mít za následek zesílení účinku nitrendipinu (viz bod 4.5).
O délce léčby rozhoduje ošetřující lékař podle závažnosti a průběhu onemocnění.

Zvláštní skupiny pacientů

Pacienti s poruchou funkce jater
U pacientů se závažným poškozením funkce jater by měla být léčba zahájena dávkou 10 mg
nitrendipinu 1krát denně a pacient by měl být pečlivě sledován v průběhu léčby (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost nitrendipinu u dětí a dospívajících mladších 18 let nebyla stanovena.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na nitrendipin nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Podání přípravku Nitrendipin ratiopharm je kontraindikováno:
- u pacientů s nestabilní anginou pectoris a během prvních 4 týdnů po akutním infarktu
myokardu,
- během těhotenství a kojení (viz bod 4.6).

Ze zkušenosti se strukturně podobným blokátorem vápníkových kanálů nifedipinem se předpokládá,
že rifampicin pomocí enzymatické indukce urychluje metabolismus nitrendipinu, a tak nemusí být
dosaženo účinných plazmatických hladin nitrendipinu. Proto je současné užívání rifampicinu
kontraindikováno (viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Dekompenzované srdeční selhání
Pacienty s dekompenzovaným srdečním selháním je třeba léčit s opatrností.

Jaterní poruchy
U pacientů s těžkými poruchami jaterních funkcí mohou být účinky nitrendipinu zesíleny a
prodlouženy. V těchto případech musí být pacient během léčby pečlivě monitorován pomocí častých
kontrol krevního tlaku (viz bod 4.2, 5.1).

Angina pectoris
Stejně jako u jiných vasokonstrikčních látek se ve velmi vzácných případech může při užívání tablet
nitrendipinu s okamžitým uvolňováním vyskytnout angina pectoris (údaje ze spontánních hlášení), a to
především na počátku léčby. Výsledky klinických studií potvrdily, že výskyt anginy pectoris je méně
častý (viz bod 4.8).

Systém CYP 3A4
Nitrendipin je metabolizován pomocí systému CYP 3A4. Proto léčivé přípravky, o nichž je známo, že
inhibují nebo indukují tento enzymatický systém, mohou ovlivnit první průchod (first-pass) nebo
clearence nitrendipinu (viz bod 4.5).

Léčivými přípravky, které inhibují systém CYP 3A4, a proto mohou mít za následek zvýšení
plazmatické koncentrace nitrendipinu, jsou například:
- makrolidová antibiotika (např. erythromycin),
- inhibitory HIV proteázy (např. ritonavir),
- azolová antimykotika (např. ketokonazol),
- antidepresiva nefazodon a fluoxetin,
- chinupristin/dalfopristin,
- kyselina valproová,
- cimetidin a ranitidin.
Při současném podávání s těmito látkami se musí kontrolovat krevní tlak, a pokud je třeba, zvážit
snížení dávky nitrendipinu (viz bod 4.5).

Přípravek obsahuje 106,7 mg laktózy v jedné tabletě. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s
intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají
přípravek užívat.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Léčivé látky, které ovlivňují účinky nitrendipinu
Nitrendipin je metabolizován pomocí systému CYP 3A4, který je lokalizovaný ve střevní mukóze a v
játrech. Léčivé látky, o kterých je známo, že buď inhibují, nebo indukují tento enzymatický systém,
mohou pozměnit první průchod (first-pass efekt) nebo clearance nitrendipinu.
Při současném podávání nitrendipinu s léčivými přípravky, které obsahují níže uvedené léčivé látky, je
třeba vzít v úvahu jak rozsah, tak i délku interakce:

Rifampicin
Ze zkušenosti se strukturně podobným blokátorem vápníkových kanálů nifedipinem se předpokládá,
že rifampicin pomocí enzymatické indukce urychluje metabolismus nitrendipinu, a tak může při
současném podávání s rifampicinem dojít ke snížení účinnosti nitrendipinu. Proto je současné užívání
rifampicinu kontraindikováno (viz bod 4.3).
Po současném podání s níže uvedenými inhibitory systému CYP 3A4 musí být sledován krevní tlak a
v případě potřeby musí být zváženo i snížení dávky nitrendipinu (viz bod 4.2).

Makrolidová antibiotika (např. erythromycin)
Nebyly prováděny žádné interakční studie, které by hodnotily interakce mezi nitrendipinem a
makrolidovými antibiotiky. O léčivých přípravcích, obsahujících látky z této skupiny, je známo, že
inhibují CYP 3A4, který se podílí na metabolizmu dalších léků. Proto nelze vyloučit potenciální
účinek na zvýšení plazmatické koncentrace nitrendipinu při současném podávání nitrendipinu s
makrolidovými antibiotiky (viz bod 4.4).
Ačkoli je azithromycin svou strukturou skupině makrolidových antibiotik podobný, na CYP 3Ainhibičně nepůsobí.

Inhibitory HIV proteázy (např. ritonavir)
Nebyly prováděny žádné podrobnější studie, které by hodnotily možné interakce mezi nitrendipinem a
běžnými inhibitory HIV proteázy. Léky tohoto typu byly popsány jako účinné inhibitory systému CYP
3A4. Proto nelze vyloučit možnost zvýšení plazmatických koncentrací nitrendipinu při současném
podávání těchto inhibitorů proteázy (viz bod 4.4).

Azolová antimykotika (např. ketokonazol)
Podrobné interakční studie, které by hodnotily potenciální interakce mezi nitrendipinem a běžnými
azolovými antimykotiky, nebyly prováděny. O lécích tohoto druhu je známo, že inhibují systém CYP
3A4 a byly popsány různé interakce s jinými dihydropyridinovými blokátory vápníkových kanálů. Při
současném perorálním podávání nitrendipinu není tudíž možno vyloučit podstatné zvýšení systémové
biologické dostupnosti nitrendipinu v důsledku snížení metabolizmu prvního průchodu (viz bod 4.4).

Nefazodon
Nebyly provedeny žádné formální studie, které by zhodnotily potenciální interakce nitrendipinu s
nefazodonem. Toto antidepresivum je silným inhibitorem CYP 3A4. Proto nemůže být vyloučen
potenciální vzestup plazmatických koncentrací nitrendipinu v souvislosti se současným podáváním s
nefazodonem (viz bod 4.4).

Fluoxetin
Je známo, že současné podání strukturně podobného dihydropyridinového blokátoru vápníkových
kanálů nimodipinu s antidepresivem fluoxetinem vede k o 50 % vyšší plazmatické koncentraci
nimodipinu. Expozice fluoxetinu byla výrazně snížena, jeho hlavní metabolit norfluoxetin však
ovlivněn nebyl. Proto není možné vyloučit potenciálně klinicky relevantní zvýšení plasmatické
hladiny nitrendipinu při současném užívání s fluoxetinem (viz bod 4.4).

Quinupristin/dalfopristin
Na základě zkušenosti se strukturně podobným blokátorem vápníkových kanálů nifedipinem může
současné podávání quinupristinu/dalfopristinu vést ke zvýšení plazmatických koncentrací nitrendipinu
(viz bod 4.4)

Kyselina valproová
Nebyly provedeny žádné formální studie, které by hodnotily potenciální interakce mezi nitrendipinem
a kyselinou valproovou. Protože podávání kyseliny valproové vedlo v důsledku enzymové inhibice ke
zvyšování plazmatických koncentrací strukturálně podobného blokátoru vápníkových kanálů
nimodipinu, nelze vyloučit zvýšení plazmatických koncentrací nitrendipinu, a z toho vyplývající
zvýšení jeho účinku (viz bod 4.4).

Cimetidin, ranitidin
Cimetidin a v menší míře i ranitidin mohou způsobit zvýšení plazmatických hladin nitrendipinu, a tím
zesílit účinky nitrendipinu (viz bod 4.4).

Další studie

Antiepileptika indukující systém CYP 3A4, např. fenytoin, fenobarbital, karbamazepin
Formální interakční studie, které by hodnotily potenciální interakce mezi nitrendipinem a těmito
antikonvulzivy, nebyly provedeny. Fenytoin, fenobarbital a karbamazepin jsou však známými
potenciálními induktory systému CYP 3A4. Současné podávání těchto antikonvulziv a nitrendipinu
může vést ke klinicky významnému snížení biologické dostupnosti nitrendipinu a následně i ke snížení
jeho účinnosti. Jestliže se dávka nitrendipinu zvýší během současného podávání s fenytoinem,
fenobarbitalem nebo karbamazepinem, mělo by se zvážit její snížení po přerušení užívání
antikonvulziv.

Vliv nitrendipinu na jiné léčivé přípravky

Antihypertenziva
Nitrendipin může zesílit účinky na snížení krevního tlaku současně podávaných antihypertenziv:
-diuretik,
-beta-blokátorů,
-ACE inhibitorů,
-antagonistů receptorů angiotensinu typu 1 (AT1),
-dalších blokátorů vápníkových kanálů,
-alfa-adrenergních blokátorů,
-inhibitorů PDE-5,
-alfa-methyldopy.

Digoxin
Při současném užívání digoxinu je nutno počítat se zvýšenými plazmatickými hladinami digoxinu. Je
třeba kontrolovat, zda se u pacientů neprojevují příznaky předávkování digoxinem, v případě nutnosti
stanovením plasmatických hladin digoxinu a může být třeba snížit dávky glykosidů.

Myorelaxancia
Trvání a intenzita účinku myorelaxancií, jako je pankuronium, může být při léčbě nitrendipinem
zvýšena.

Interakce s jídlem a pitím

Grapefruitová šťáva
Grapefruitová šťáva inhibuje systém CYP 3A4. Proto současné podání dihydropyridinového blokátoru
vápníkových kanálů současně s grapefruitovou šťávou vede, následkem snížení metabolizmu prvního
průchodu nebo clearence, ke zvýšení plazmatických koncentrací.
Následkem toho může dojít k zesílení antihypertenzního účinku. Na základě zkušenosti se strukturně
podobným blokátorem vápníkových kanálů nisoldipinem může tento účinek trvat alespoň 3 dny od
posledního požití grapefruitové šťávy.
Proto je třeba se v průběhu léčby nitrendipinem vyvarovat požívání grapefruitů/grapefruitové šťávy
(viz bod 4.2).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Fertilita
V jednotlivých případech byly při in-vitro oplodnění v souvislosti s užíváním kalciových antagonistů
zaznamenány reverzibilní biochemické změny hlaviček spermií, tyto změny mohou vést ke snížení
funkčnosti spermií. V případě mužů, u kterých se opakovaně nepodařilo oplodnění in-vitro a není
možné najít jiné vysvětlení, je třeba zvážit kalciové antagonisty jako potenciální příčinu.
Plodnost může být ovlivněna, proto pokud je těhotenství plánováno, je vhodné zvážit alternativní
léčbu.

Těhotenství
Nejsou k dispozici žádné údaje nebo pouze omezená množství dat ohledně podávání nitrendipinu
těhotným ženám. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).
Ve studiích prováděných na zvířatech vedly dávky nitrendipinu, které byly zřetelně toxické pro matku,
k malformacím u mláďat (viz bod 5.3).
Nitrendipin je v průběhu těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3).

Kojení
Nitrendipin je vylučován do mateřského mléka.
Vliv nitrendipinu na novorozence/kojence není znám.
Nitrendipin je v průběhu kojení kontraindikován (viz bod 4.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Reakce na léčivý přípravek, které jsou, co se týče intenzity, ryze individuální, mohou narušit
schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. To platí zejména na začátku léčby, při zvýšení dávky a v
kombinaci s alkoholem.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu
Informace o bezpečnosti z klinických studií a postmarketingového sledování nebo z jiného zdroje jsou
analyzovány a zohledněny v rámci ADR sekce nitrendipinu. Frekvence výskytu jsou počítány z analýz
klinické studie nebo odhadnuty z postmarketingového sledování.

Mezi nejčastější nežádoucí účinky (ADRs), (četnost časté (≥ 1/100 až <1/10)) patří bolest hlavy,
palpitace, vasodilatace, edém, flatulence, pocit nevolnosti a stavy úzkosti. Z celkové zkušenosti
vyplývá, že žádný z těchto nežádoucích účinků není považován za závažný. Kromě pocitu nevolnosti a
stavů úzkosti jsou nežádoucí účinky způsobeny mechanismem účinku nitrendipinu.

Mezi nejvážnější nežádoucí účinky (četnost méně časté (≥ 1/1 000 až <1/100)) patří hypotenze, angina
pectoris (bolest na hrudi) a alergická reakce zahrnující angioedém. Tyto nežádoucí účinky mohou, v
závislosti na svém průběhu, vyžadovat okamžitý lékařský zásah.
Nežádoucí účinky uvedené jako časté byly pozorovány s četností pod 3 % kromě edému (6,2 %),
bolesti hlavy (4,7 %) a vasodilatace (3,0 %).

Nežádoucí účinky (ADRs) založené na placebem kontrolovaných studiích s nitrendipinem
roztříděných dle CIOMS III kategorií četnosti (údaje z klinických studií: nitrendipin n=824, placebo
n=563) jsou uvedeny níže.
Byly hlášeny spontánní případy hyperplazie dásní. V důsledku byla frekvence <1/400 odhadnuta dle
pravidla 3/X.

Četnost nežádoucích účinků, hlášených při užívání nitrendipinu, je uvedena v tabulce níže. V každé
skupině četnosti jsou nežádoucí účinky uvedeny podle klesající závažnosti. Četnost je definována
jako:
Velmi časté ≥1/10.
Časté ≥1/100 až <1/10.
Méně časté ≥1/1000 až <1/100.
Vzácné ≥1/10000 až <1/1000.
Velmi vzácné <1/10000.
Není známo (z dostupných údajů nelze určit)
Třídy orgánových
systémů (MedDRA)
Časté Méně časté Velmi vzácné
Poruchy imunitního
systému

Alergická reakce
zahrnující kožní
reakce a alergický
edém/angioedém

Psychiatrické
poruchy
Stavy úzkosti Poruchy spánku,
Poruchy nervového
systému
Bolest hlavy Vertigo
Migréna
Závrať
Somnolence
Hypestézie
Parestézie
Třes
Nervozita

Poruchy oka Poruchy vidění
Rozmazané vidění

Poruchy ucha a
labyrintu
Tinitus
Srdeční poruchy Palpitace Angina pectoris
Bolest na hrudi
Tachykardie

Cévní poruchy Edém
Periferní edém
Vasodilatace
Hypotenze
Respirační, hrudní a
mediastinální
poruchy
Dyspnoe
Krvácení z nosu

Gastrointestinální
poruchy
Flatulence Gastrointestinální
bolesti a bolest
břicha
Průjem
Nauzea
Zvracení
Sucho v ústech
Dyspepsie
Zácpa
Gastroenteritida
Hyperplazie dásní

Poruchy jater a
žlučových cest
Přechodné zvýšení
jaterních enzymů

Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Myalgie
Poruchy ledvin a
močových cest
Polyurie
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Leukopenie
Agranulocytóza
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Pocit nevolnosti,
slabost
Nespecifické bolesti Gynekomastie
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Pruritus
Vyrážka


Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48,
100 41 Praha 10, webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky:
Při akutním předávkování/intoxikaci se ve zvýšené míře vyskytuje zarudnutí, bolesti hlavy, snížení
krevního tlaku (s kolapsem krevního oběhu) a změny tepové frekvence (tachykardie nebo
bradykardie).

Léčba předávkování:
Úvodní léčebné opatření, které je třeba zvážit, je výplach žaludku s následným podáním aktivního
uhlí. Musí být monitorovány základní životní funkce. Pokud dojde k výraznému poklesu krevního
tlaku, je indikován dopamin nebo noradrenalin. Je třeba věnovat pozornost možným nežádoucím
účinkům katecholaminů (zvláště poruchám srdečního rytmu).
Při bradykardii je indikován (jako při předávkování nebo intoxikaci jinými blokátory vápníkových
kanálů) atropin nebo orciprenalin.
Na základě zkušeností při intoxikacích jinými blokátory kalciového kanálu nastane obvykle rychlé
zlepšení příznaků po opakovaném intravenózním podání 10 ml kalcium-glukonátu nebo 10% kalcium-
chloridu s následným infuzním podáním (pozor na hyperkalcémii). Katecholaminy byly v takových
případech také účinné, avšak pouze ve vyšších dávkách. Následná léčba se musí řídit nejvýraznějšími
příznaky.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Selektivní blokátory kalciových kanálů s převážně vaskulárním
účinkem, dihypropyridinové deriváty.
ATC kód: C08CA08.

Jakožto blokátor vápníkových kanálů tlumí nitrendipin transmembránový vtok kalcia do hladké
svaloviny cév.
Z toho vznikají následující účinky:
• Ochrana před zesíleným vtokem kalciových iontů do buňky.
• Útlum myogenní, na kalciu závislé kontrakce cévní svaloviny.
• Snížení periferního cévního odporu.
• Pokles patologicky zvýšeného krevního tlaku.
• Lehký natriuretický účinek, především při začátku léčby.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po perorálním podání se nitrendipin absorbuje přibližně z 80 %. Maximální plazmatické koncentrace
dosahuje po 1,5-2 hodinách. Vzhledem k výraznému first pass efektu činí absolutní biologická
dostupnost nitrendipinu jen 16 +/- 6 %. Nitrendipin se nekumuluje. Distribuční objem při ustáleném
stavu je po i.v. podání 5 +/- 1,6 l/kg. Vazba na bílkoviny je mezi 97-99 %.
Nitrendipin podléhá extenzivnímu metabolizování a mění se na 5 farmakodynamicky jenom slabě
účinných metabolitů (1000krát slabší než mateřská látka). Eliminační poločas je 2-24 hodiny. Na
základě extenzivního metabolizování a nízké renální clearance se nitrendipinu vylučuje močí méně
než 0,1 %. Po perorálním podání se ledvinami vylučuje 35-45 % dávky během prvních 24 hodin ve
formě polárních metabolitů. V průběhu 96 hodin se vyloučí ledvinami přibližně 77 % podané látky a
stolicí přibližně 8 %. Totální clearance po perorálním podání nitrendipinu je přibližně 81-87 l/hod.
U pacientů s jaterními poruchami byla pozorována, možná jako následek sníženého first pass efektu,
dvoj- až trojnásobně zvýšená biologická dostupnost nitrendipinu; eliminační poločas u pacientů s
poruchami funkce jater je prodloužen.
Nitrendipin prochází placentou a přestupuje do mateřského mléka. Není dialyzovatelný.
Při podání s grapefruitovou šťávou je biologická dostupnost nitrendipinu zvýšena; dochází k útlumu
first pass efektu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Akutní toxicita
Po jednorázovém perorálním podání vykazoval nitrendipin u potkanů a králíků lehkou toxicitu. Po
nitrožilním podání vykazuje nitrendipin zřetelnou toxicitu u všech testovaných druhů. Význačné
rozdíly mezi perorální a nitrožilní cestou podání lze vysvětlit špatnou rozpustností nitrendipinu ve
vodě.

Chronicko/subchronická toxicita
Potkani snášeli nitrendipin v až tříměsíčních pokusech v dávkách až 100 mg/kg bez poškození.

Mutagenita a kancerogenita
Nitrendipin neměl v mnohých testech in vitro a in vivo žádné mutagenní vlastnosti. Ve více než
dvouleté studii u potkanů (dávky až 125 mg/kg), případně přes 21 měsíců u myší (dávky až mg/kg) se neprokázaly žádné doklady pro kancerogenitu.

Reprodukční toxicita
V reprodukčně toxikologických studiích na potkanech nebyly až do dávky 10 mg/kg per os zjištěny
žádné škodlivé vlivy na fertilitu a peri-/ postnatální vývoj. Výsledky studie embryotoxicity na opicích
ukázaly, že dávky zřetelně toxické pro matku (100 mg/kg) vyvolaly defekty v oblasti falang.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Koloidní bezvodý oxid křemičitý, monohydrát laktózy, kukuřičný škrob, povidon K30, mastek,
magnesium-stearát, natrium-lauryl-sulfát.

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

let.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5 Druh obalu a obsah balení


Červený PVC/PVDC/Al blistr, krabička.
Velikost balení: 20, 30, 50 nebo 100 tablet.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

ratiopharm GmbH, Graf-Arco Strasse 3, Ulm, Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

58/285/02-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 6. 11. Datum posledního prodloužení registrace: 12. 8. 10. DATUM REVIZE TEXTU
16. 1.