NAKOM - souhrn údajů a příbalový leták

sp.zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Nakom 250 mg/25 mg tablety
Nakom mite 100 mg/25 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta přípravku Nakom obsahuje levodopum 250 mg a carbidopum 25 mg.
Jedna tableta přípravku Nakom mite obsahuje levodopum 100 mg a carbidopum
25 mg (ve formě carbidopum monohydricum 27 mg).
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta
Přípravek Nakom jsou oválné, vypouklé tablety světle modré barvy, opatřené na jedné
straně půlicí rýhou. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.
Přípravek Nakom mite jsou oválné, vypouklé, žluté tablety s půlicí rýhou na jedné
straně. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravky Nakom a Nakom mite jsou určeny k léčbě Parkinsonovy choroby a
parkinsonského syndromu.
Jsou určeny ke zmírňování mnoha symptomů parkinsonismu, zejména rigidity a
bradykineze. Jsou též určeny ke zvládání třesu, dysfagie, slinění a posturální
nestability, které Parkinsonovu chorobu a parkinsonský syndrom doprovázejí.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Optimální denní dávka přípravku Nakom i přípravku Nakom mite musí být u každého
pacienta stanovena pečlivou titrací. Tablety jsou k dispozici s poměrem karbidopy k
levodopě 1 : 4 (přípravek Nakom mite) a 1 : 10 (přípravek Nakom). Tablety s těmito
dvěma poměry mohou být podávány samostatně nebo kombinovány podle potřeby k
dosažení optimální dávky.

Tablety přípravku Nakom i Nakom mite lze rozdělit minimálním tlakem na dvě stejné
dávky.
Obecné pokyny
Dávky musí být titrovány podle individuální potřeby pacienta, což může vyžadovat
jak úpravu individuální dávky, tak frekvence podávání.
Studie ukazují, že periferní dopadekarboxyláza je saturována karbidopou při dávce
přibližně 70 až 100 mg denně. U pacientů užívajících nižší množství karbidopy je
větší pravděpodobnost výskytu nauzey a zvracení.
Během podávání přípravku Nakom i Nakom mite lze v podávání standardních
antiparkinsonik, kromě levodopy samotné, pokračovat, i když jejich dávkování může
vyžadovat úpravu.
Obvyklá zahajovací dávka
Dávkování se nejlépe zahajuje jednou tabletou přípravku Nakom mite třikrát denně.
Toto dávkové schéma poskytuje 75 mg karbidopy za den. Dávkování lze zvyšovat o
jednu tabletu denně každý den nebo obden, podle potřeby, dokud se nedosáhne
dávkového ekvivalentu osmi tablet přípravku Nakom mite.
U pacientů začínajících na přípravku Nakom je zahajovací dávkou polovina tablety
jednou nebo dvakrát denně. Tato dávka však nemusí poskytnout optimální množství
karbidopy, které mnozí z pacientů potřebují. Pokud je to potřeba, přidávejte
1/2 tablety každý den nebo obden, dokud se nedosáhne optimální odpovědi.
Odpověď byla pozorována během jednoho dne a někdy i po jedné dávce. Plně
účinných dávek se obvykle dosáhne během sedmi dní v porovnání s týdny nebo
měsíci u levodopy samotné.
Převedení pacientů z levodopy
Protože jak terapeutické odpovědi, tak nežádoucí účinky se u obou přípravků objevují
rychleji než při podávání levodopy samotné, pacienti musí být během období
upravování dávek pečlivě sledováni. U mimovolních pohybů specificky platí, že se
objeví u obou přípravků rychleji než u levodopy. Výskyt mimovolních pohybů může
vyžadovat snížení dávky. Blefarospasmus může být u některých pacientů užitečným
časným projevem nadměrných dávek.
Levodopu je nutno vysadit nejméně 12 hodin před zahájením podávání přípravku
Nakom i Nakom mite (24 hodin u přípravků obsahujících levodopu s pomalým
uvolňováním). Musí být zvolena taková denní dávka přípravku Nakom nebo Nakom
mite, která poskytne přibližně 20 % předchozí denní dávky levodopy.
Pacienti užívající méně než 1500 mg levodopy denně musí zahájit jednou tabletou
přípravku Nakom mite třikrát nebo čtyřikrát denně. Navržená zahajovací dávka u
většiny pacientů užívajících více než 1500 mg levodopy je jedna tableta přípravku
Nakom třikrát nebo čtyřikrát denně.
Udržovací dávkování
Léčba musí být individualizována a upravena podle požadované terapeutické
odpovědi. K optimální inhibici extracerebrální dekarboxylace levodopy je nutno
podávat alespoň 70 až 100 mg karbidopy za den.
Pokud je potřebné větší množství levodopy, přípravek Nakom mite musí být nahrazen
přípravkem Nakom. Je-li to nezbytné, dávkování přípravku Nakom může být

zvyšováno o polovinu nebo jednu tabletu denně nebo obden na maximum osmi tablet
za den. Zkušenosti s celkovými denními dávkami karbidopy vyššími než 200 mg jsou
omezené.
Maximální doporučená dávka
Osm tablet přípravku Nakom za den (200 mg karbidopy a 2 g levodopy). To je
přibližně 3 mg/kg karbidopy a 30 mg/kg levodopy u pacienta s tělesnou hmotností
70 kg.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost kombinace levodopa/karbidopa u dětí nebyla stanovena, a
proto se její užívání u pacientů mladších 18 let nedoporučuje.
Starší pacienti
U starších pacientů není vyžadována žádná úprava dávky.

Porucha funkce jater
Přípravek Nakom i Nakom mite má být podáván s opatrností pacientům s poruchou
funkce jater. Dávku je nutné titrovat individuálně (viz bod 4.4).

Porucha funkce ledvin
Přípravek Nakom i Nakom mite má být podáván s opatrností pacientům s poruchou
funkce ledvin. Dávku je nutné titrovat individuálně (viz bod 4.4).

Způsob podání
Perorální podání

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivou látku(y) nebo na kteroukoli pomocnou látku
uvedenou v bodě 6.1.
- Současné podávání selektivních inhibitorů MAO-A a MAO-B (viz bod 4.5).
- Glaukom s uzavřeným úhlem
- U pacientů s podezřelými nediagnostikovanými kožními lézemi nebo s
melanomem v anamnéze (možná aktivace maligního melanomu).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Kombinace levodopa/karbidopa se nedoporučuje k léčbě extrapyramidových reakcí
navozených léky.
Kombinace levodopa/karbidopa se může podávat pacientům, kteří již dostávají
levodopu samotnou; podávání levodopy samotné však musí být ukončeno alespoň hodin před zahájením podávání kombinace levodopa/karbidopa. Náhrada kombinací

levodopa/karbidopa se musí provést v dávce, která poskytne přibližně 20 procent
předchozí dávky levodopy (viz bod 4.2).
U pacientů již léčených levodopou samotnou se mohou vyskytnout dyskineze, protože
karbidopa umožní, aby se do mozku dostalo více levodopy, a tedy aby se vytvořilo
více dopaminu. Výskyt dyskinezí může vyžadovat snížení dávky.
Mimovolní pohyby a duševní poruchy
Podobně jako je tomu u levodopy, i kombinace levodopa/karbidopa může způsobit
mimovolní pohyby a duševní poruchy. Má se za to, že tyto reakce jsou důsledkem
zvýšení hladin dopaminu v mozku po podání levodopy, přičemž užití kombinace
levodopa/karbidopa může způsobit návrat onemocnění. Může být potřebné snížit
dávku.
Všichni pacienti musí být pečlivě sledováni s ohledem na vznik deprese a
doprovodných sebevražedných sklonů.
Pacienti s prodělanými nebo akutními psychózami musejí být léčeni s opatrností.
Opatrnosti je třeba při současném podávání psychoaktivních léčiv a kombinace
levodopa/karbidopa (viz bod 4.5).
Kardiovaskulární a plicní choroba
Kombinace levodopa/karbidopa se musí podávat s opatrností pacientům s těžkou
kardiovaskulární nebo plicní chorobou a bronchiálním astmatem.
Infarkt myokardu a srdeční arytmie
Podobně jako je tomu u levodopy, při podávání kombinace levodopa/karbidopa je
potřeba postupovat opatrně u pacientů s infarktem myokardu v anamnéze, kteří mají
reziduální síňové, nodální nebo komorové arytmie. U těchto pacientů je nutno
monitorovat srdeční funkce zvláště během období zahajovacího dávkování a titrace.
Renální, hepatální, endokrinní onemocnění, vředová choroba, křeče
Kombinace levodopa/karbidopa se musí podávat s opatrností pacientům s chorobou
ledvin nebo jater nebo s endokrinní chorobou nebo s peptickým vředem v anamnéze
(kvůli možnosti krvácení v horní části trávicího traktu) nebo pacientům s anamnézou
křečí.
Glaukom
Pacienti s chronickým glaukomem s otevřeným úhlem mohou být kombinací
levodopa/karbidopa léčeni s opatrností za předpokladu, že je nitrooční tlak dobře
zvládán a že je pacient během léčby pečlivě monitorován s ohledem na změny
nitroočního tlaku.
Neuroleptický maligní syndrom
Při náhlém vysazení antiparkinsonik byl hlášen komplex symptomů připomínajících
neuroleptický maligní syndrom včetně svalové ztuhlosti, zvýšené tělesné teploty,
duševních poruch a zvýšených hladin kreatinfosfokinázy v séru. Pacienti by tudíž
měli být při náhlém snížení dávek kombinace levodopa/karbidopa nebo při jejím
vysazení pečlivě sledováni, zejména pokud dostávají neuroleptika.
Somnolence a náhlý spánek
Levodopa je spojována s výskytem somnolence a epizodami náhlého nástupu spánku.
Velmi vzácně byl hlášen náhlý nástup spánku během denních aktivit, v některých

případech bez předcházejících varovných příznaků. Pacienti musí být na toto riziko
upozorněni a poučeni o tom, aby během léčby levodopou při řízení a při obsluze
strojů prováděli cvičení posilující pozornost. Pacienti, kteří již mají zkušenosti se
somnolencí a/nebo s epizodou náhlého nástupu spánku, se musí zdržet řízení
motorových vozidel a obsluhy strojů. Kromě toho by měla být zvážena redukce
dávkování nebo ukončení terapie.
Laboratorní testy
Podobně jako je tomu u levodopy, jsou během dlouhodobější léčby doporučena
pravidelná hodnocení jaterních, krvetvorných, kardiovaskulárních a renálních funkcí.
Jestliže je potřeba celková anestézie, lze v léčbě kombinací levodopa/karbidopa
pokračovat, pokud je pacientovi povolen příjem tekutin a léků ústy. Jestliže je léčba
dočasně přerušena, je možné podávat obvyklou denní dávku, jakmile je pacient
schopen užívat perorální léky.

Dopaminový dysregulační sydrom
Dopaminový dysregulační sydrom (DDS) je návyková porucha, která u některých
pacientů léčených kombinací karbidopa/levodopa vede k nadměrnému užívání
přípravku. Před zahájením léčby mají být pacienti a jejich ošetřovatelé upozorněni na
potenciální riziko vzniku DDS (viz také bod 4.8).

Impulzivní poruchy (Impulse control disorder, ICD)
Pacienti mají být pravidelně monitorováni z důvodu možnosti rozvoje impulzivních
poruch. Pacienti a jejich ošetřovatelé mají být upozorněni, že u pacientů léčených
agonisty dopaminu a/nebo dopaminergními přípravky obsahujícími levodopu včetně
přípravků Nakom a Nakom mite se mohou rozvinout symptomy impulzivních poruch
včetně patologického hráčství, zvýšeného libida, hypersexuality, nutkavého utrácení
nebo nakupování, záchvatovitého a nutkavého přejídání. Pokud se tyto příznaky
objeví, doporučuje se léčbu přehodnotit.

Nakom obsahuje sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to
znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

Nakom mite obsahuje sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to
znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Inhibitory monoaminooxidázy
Současné podávání selektivních inhibitorů MAO-A a MAO-B a levodopy/karbidopy
je kontraindikováno (viz bod 4.3).
Opatrnosti je třeba pokud jsou s kombinací levodopa/karbidopa současně podávána
následující léčiva:

Antihypertenziva
Při přidání kombinace levodopa/karbidopa k léčbě pacientů léčených jistými
antihypertenzivy se vyskytla symptomatická posturální hypotenze. Při zahájení léčby
kombinací levodopa/karbidopa může být nutná úprava dávky antihypertenziv.

Antidepresiva
Existují vzácné zprávy o nežádoucích účincích, včetně hypertenze a dyskineze, které
nastaly v důsledku současného použití tricyklických antidepresiv a přípravků Nakom
a Nakom mite.

Inhibitory COMT (tolkapon, entakapon)
Souběžné používání inhibitorů COMT (katechol-O-methyltransferázy) s přípravky
Nakom a Nakom mite může zvýšit biologickou dostupnost levodopy. Může být nutné
upravit dávky přípravků Nakom a Nakom mite.

Amantadin má s levodopou synergický účinek a může zvyšovat nežádoucí účinky
spojené s levodopou. Možná bude nutné upravit dávky přípravků Nakom a Nakom
mite.

Antacida: účinek souběžného podávání antacid s kombinací karbidopa/levodopa na
biologickou dostupnost levodopy nebyl hodnocen.

Anticholinergika mohou s levodopou působit synergicky na snížení třesu.
Kombinované používání však může vyvolat abnormální mimovolní pohyby.
Anticholinergika mohou snižovat účinky levodopy zpožďováním její absorpce. Může
být nutné upravit dávky přípravků Nakom a Nakom mite.

Železo
Studie ukazují snížení biologické dostupnosti karbidopy a/nebo levodopy, jsou-li
požity se síranem železa nebo glukonátem železa.

Ostatní léčiva
Antagonisté dopaminového D2 receptoru (např. fenothiaziny, butyrofenony a
risperidon) a isoniazid mohou snižovat terapeutické účinky levodopy.
Byl hlášen zvrat příznivých účinků levodopy při Parkinsonově chorobě navozený
fenytoinem a papaverinem. Pacienti užívající tato léčiva s kombinací
levodopa/karbidopa musejí být pečlivě sledováni s ohledem na ztrátu terapeutické
odpovědi.
Souběžná léčba selegilinem a kombinací levodopa/karbidopa může být spojena s
těžkou ortostatickou hypotenzí, kterou nelze přiřadit samotné kombinaci
levodopa/karbidopa (viz bod 4.3).

Protože levodopa soutěží s jistými aminokyselinami, může být její absorpce u
některých pacientů s vysokoproteinovou dietou narušena.

Laboratorní testy
Levodopa a karbidopa mohou způsobit abnormality různých laboratorních testů. Tyto
abnormality zahrnují zvýšení testů jaterních funkcí, jako je alkalická fosfatáza, SGOT
(AST), SGPT (ALT), laktátdehydrogenáza, bilirubin, dusík močoviny v krvi,
kreatinin, kyselina močová a pozitivní Coombsův test.
Bylo hlášeno snížení hemoglobinu, hematokritu, zvýšení hladiny glukózy v séru a
zvýšení počtu bílých krvinek, dále bakterie a krev v moči.
Přípravky obsahující kombinaci levodopa/karbidopa mohou zapříčinit falešně
pozitivní reakci na ketonové látky v moči, pokud se použijí ke stanovení ketonurie
testovací proužky. Tato reakce se povařením vzorku moči nezmění.
Při použití glukózaoxidázových metod testování glykosurie mohou být získány
falešně negativní výsledky.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Fertilita
Údaje o účincích kombinace karbidopa/levodopa na fertilitu u člověka nejsou k
dispozici. Ve studiích na zvířatech s levodopou samotnou nebyl pozorován žádný
nežádoucí účinek na fertilitu. Studie fertility na zvířatech s kombinací
karbidopa/levodopa nebyly provedeny.
Těhotenství
Neexistují žádné nebo jen velmi omezené údaje o podávání levodopy s karbidopou
těhotným ženám. Studie na zvířatech prokázaly viscerální a kosterní malformace u
králíků (viz bod 5.3). Pokud přínos pro matku nepřevažuje nad možnými riziky pro
plod, pak se podávání kombinace karbidopa/levodopa v těhotenství a u žen ve
fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje.
Kojení
Není známo, zda se karbidopa vylučuje do mateřského mléka, levodopa se dle velmi
omezených údajů vylučuje v malém množství. Levodopa snižuje sérové hladiny
prolaktinu, avšak u žen s dobře fungující laktací pravděpodobně schopnost kojení
neovlivní. Vzhledem k tomu, že není dostatek údajů o používání kombinace
levodopa/karbidopa během kojení, je vhodné zvážit, zda přerušit kojení nebo léčbu,
při posouzení významu kojení a nutnosti léčby pro matku.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Individuální odpověď na léčbu se může lišit a určité nežádoucí účinky, které byly
hlášeny v souvislosti s užíváním kombinace levodopa/karbidopa mohou ovlivnit
schopnost některých pacientů řídit nebo obsluhovat stroje.
Pacienti léčení levodopou, u nichž se objeví somnolence a/nebo epizody náhlého
nástupu spánku, musí být poučeni, že se v tomto případě musí zdržet řízení
motorových vozidel nebo činností, při kterých zhoršená pozornost může přivodit jim

samým nebo ostatním riziko vážného poranění nebo smrti (například obsluha strojů),
dokud pacienti tyto opakující se epizody a somnolence nepřekonají (viz také bod 4.4).

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu
Nežádoucími účinky, které se u pacientů léčených kombinací levodopa/karbidopa
vyskytují často, jsou nežádoucí účinky navozené v důsledku centrální
neurofarmakologické aktivity dopaminu. Tyto nežádoucí účinky lze obvykle
minimalizovat snížením dávky. Nejběžnějšími nežádoucími účinky jsou dyskineze,
včetně choreaformní dyskineze, dystonické a jiné mimovolní pohyby a nauzea.
Svalové záškuby a blefarospasmus lze brát za časné projevy, které by měly vést k
úvahám o snížení dávek.
Seznam nežádoucích účinků v tabulce
Následující nežádoucí účinky jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů a
frekvence výskytu následovně: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně
časté (≥1/1000 až <1/100); vzácné (≥1/10000 až <1/1000); velmi vzácné <1/10000);
není známo (z dostupných údajů nelze určit).


Třídy orgánových
systémů MedDRA
Časté (≥až <1/10)
Méně časté
(≥1/1000 až
<1/100)
Vzácné
(≥1/10000 až
<1/1000)
Velmi
vzácné
(<1/10000)
Není známo
(z dostupných
údajů nelze
určit)
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Leukopenie, hemolytická a
nehemolytická
anémie,
trombocytopénie
Agranulocytóza
Poruchy
metabolismu a
výživy
Anorexie Nárůst či pokles
tělesné hmotnosti
Psychiatrické
poruchy Halucinace, zmatenost, závratě,
noční můry,
ospalost, únava,
nespavost, deprese
s velmi vzácnými
suicidiálními
pokusy, euforie,
demence, pocit
stimulace,
abnormální sny
Agitovanost, strach,
snížená schopnost
přemýšlet,
dezorientace, bolest
hlavy, zvýšené
libido, ztuhlost a
konvulze,
psychotické epizody
zahrnující bludy a
paranoidní představy
Dopaminový dysregulační
syndrom

Poruchy
nervového
systému
Dyskineze, chorea,
dystonie,
extrapyramidové a
pohybové poruchy,
bradykinetické
epizody (fenomén
„on–off“) se
mohou objevit za
několik měsíců až
let po zahájení
léčby levodopou a
pravděpodobně
souvisí s progresí
nemoci. To může
vyžadovat úpravu
harmonogramu
dávek a dávkových
intervalů.
Ataxie, zvýšený
třes rukou
Neuroleptický
maligní syndrom,
parestézie, pády,
defekty při chůzi,
trismus
Kombinace
levodopa/karbid
opa je
spojována se
somnolencí a
velmi vzácně
bývá spojována
s nadměrnou
ospalostí během
dne a epizodami
náhlého
upadávání do
spánku.
Záškuby ve
svalech
Poruchy oka Zastřené vidění,
blefarospasmus,
aktivace latentního
Hornerova
syndromu, diplopie,
mydriáza a
okulogyrické krize.
Blefarospasmus
může být časnou
známkou
předávkování.

Srdeční poruchy Palpitace
nebo nepravidelný
srdeční rytmus

Cévní poruchy Ortostatická
hypotenze,
sklony k
mdlobám,
synkopa
Hypertenze Flebitida
Respirační, hrudní
a mediastinální
poruchy
Chrapot, bolest na hrudi Dyspnoe, abnormální
dýchání


Gastrointestinální
poruchy
Nauzea,
zvracení,
sucho v
ústech, hořká
chuť
Zácpa, průjem,
nadměrné
vylučování slin,
dysfagie,
flatulence
Dyspepsie, bolest v
gastrointestinálním
traktu, tmavé sliny,
bruxismus,
škytavka,
gastrointestinální
krvácení, pocit
pálení jazyka,
duodenální ulcerace

Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Edém Angioedém,
urtikárie, pruritus,
zrudnutí tváře,
vypadávání vlasů,
vyrážka, zvýšené
pocení, tmavý pot
a Henoch–
Schönleinova
purpura

Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Svalové spasmy
Poruchy ledvin a
močových cest
Tmavá moč Retence moči,
inkontinence
moči, priapismus

Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Astenie, slabost, malátnost, návaly
horka


Popis vybraných nežádoucích účinků
Dopaminový dysregulační syndrom (DDS)
Dopaminový dysregulační syndrom je návyková porucha pozorovaná u některých
pacientů léčených kombinací karbidopa/levodopa. Dotčení pacienti vykazují
kompulzivní vzorec zneužívání dopaminergních léků nadměrným užíváním dávek
neadekvátních pro kontrolu motorických symptomů, které mohou v některých
případech vést k závažné dyskinezi (viz také bod 4.4).
Impulzivní poruchy
U pacientů léčených agonisty dopaminu a/nebo dopaminergními přípravky
obsahujícími levodopu včetně přípravků Nakom a Nakom mite se mohou rozvinout
symptomy jako patologické hráčství, zvýšené libido, hypersexualita, nutkavé utrácení
nebo nakupování a záchvatovité a nutkavé přejídání (viz bod 4.4).


Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité.
Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku.
Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na
adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48

100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Řešení akutního předávkování kombinací levodopa/karbidopa je v zásadě stejné jako
řešení akutního předávkování levodopou; pyridoxin však není při odvracení účinků
kombinace levodopa/karbidopa účinný.
Musí být zavedeno elektrokardiografické monitorování a pacient musí být pečlivě
sledován s ohledem na vznik možných arytmií; pokud je to potřeba, je nutno podávat
vhodnou antiarytmickou léčbu.
Je nutno vzít v potaz možnost, že pacient mohl s kombinací levodopa/karbidopa užít
jiné léky.
Dosud nebyly hlášeny žádné zkušenosti s dialýzou; její hodnota při předávkování není
tedy známa.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiparkinsonika, dopaminergní léčiva, ATC kód:
N04BA02

Mechanismus účinku
Symptomy Parkinsonovy choroby jsou spojovány s deplecí dopaminu v mozkovém
corpus striatum. Levodopa, metabolický prekurzor dopaminu, zmírňuje symptomy
Parkinsonovy choroby pravděpodobně tím, že se v mozku přeměňuje na dopamin.
Po perorálním podání se v extracerebrální tkáni levodopa rychle dekarboxyluje a
přeměňuje na dopamin, přičemž pouze malé množství nezměněné levodopy dosáhne
centrálního nervového systému. K dosažení odpovídajícího terapeutického účinku
jsou tedy potřebné velké dávky levodopy v častých intervalech, přičemž mnohdy
dochází k výskytu nežádoucích účinků, z nichž některé lze přisoudit tvorbě dopaminu
v extracerebrální tkáni.
Karbidopa, která neprostupuje hematoencefalickou bariéru, inhibuje extracerebrální
dekarboxylaci levodopy, což vede k tomu, že k transportu do mozku a následně ke
konverzi na dopamin je k dispozici větší množství levodopy.
Protože aktivita karbidopy inhibující dekarboxylázu je omezena na extracerebrální
tkáně, podávání karbidopy s levodopou zpřístupňuje k transportu do mozku větší
množství levodopy. U psů poskytuje snížená tvorba dopaminu v extracerebrálních
tkáních, jako je srdce, ochranu proti vzniku dopaminem indukovaných srdečních
arytmií. Klinické studie zdá se podporují hypotézu o existenci podobného ochranného
účinku u člověka, ačkoliv kontrolovaná data jsou dosud příliš omezená k tomu, aby
bylo možno z nich vyvodit solidní závěry.
Po společném podání karbidopy a levodopy byly u člověka plazmatické hladiny
levodopy výrazně zvýšeny v porovnání s hladinami zjištěnými po podání stejné dávky

levodopy samotné, zatímco plazmatické hladiny dopaminu a kyseliny homovanilové,
což jsou dva hlavní metabolity levodopy, byly výrazně sníženy.
Bylo zjištěno, že hydrochlorid pyridoxinu (vitamin B6) v perorálních dávkách 10 mg
až 25 mg rychle zvrátil antiparkinsonické účinky levodopy. Karbidopa tomuto účinku
pyridoxinu brání. Ve studii, kdy pacienti během léčby kombinací karbidopy s
levodopou dostávali 100 až 500 mg pyridoxinu denně, k žádnému zvratu
terapeutického účinku nedošlo.
Nástup účinku při obvyklých dávkách: Odpověď byla pozorována za jeden den a
někdy po jedné dávce. Plně účinných dávek se obvykle dosáhne za sedm dní.
Karbidopová složka přípravků Nakom a Nakom mite nesnižuje nežádoucí účinky
vzniklé v důsledku centrálních účinků levodopy. Tím, že umožňuje většímu množství
levodopy dosáhnout mozku, zejména pokud nauzea a zvracení nejsou faktorem
limitujícím dávku, mohou se během léčby přípravky Nakom a Nakom mite
vyskytnout jisté nežádoucí účinky ovlivňující CNS, např. dyskinezy, při nižších
dávkách a dříve, než při léčbě levodopou.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Biologický poločas
Plazmatický poločas levodopy je asi 50 minut. Při společném podání karbidopy a
levodopy je biologický poločas levodopy prodloužen na asi 1 a 1/2 hodiny.
Metabolismus karbidopy
Po perorální dávce radioaktivně značené karbidopy zdravým subjektům a pacientům s
Parkinsonovou chorobou bylo maximálních plazmatických hladin radioaktivity
dosaženo za dvě až čtyři hodiny u normálních subjektů a za jednu půl až pět hodin u
pacientů. Přibližně stejná množství byla u obou skupin vyloučena do moči a stolice.
Srovnání metabolitů v moči u zdravých subjektů a u pacientů ukazuje, že léčivo je u
obou skupin metabolizováno stejnou měrou. Vylučování nezměněného léčiva do moči
bylo v zásadě dokončeno za sedm hodin a představovalo 35 procent celkové
radioaktivity vyloučené do moči. Poté byly přítomny pouze metabolity. Nebyly
nalezeny žádné hydraziny.
Mezi metabolity vylučované u člověka patří -methyl-3-methoxy-hydroxyfenylpropionová kyselina a -methyl-3,4 dihydroxyfenylpropionová kyselina.
Ty představují přibližně 14, respektive 10 procent vylučovaných radioaktivních
metabolitů. Byl nalezeny dva méně významné metabolity. Jeden byl identifikován
jako 3,4-dihydroxyfenylaceton a druhý byl s určitou pravděpodobností identifikován
jako N-methylkarbidopa. Oba představovaly méně než pět procent metabolitů
přítomných v moči. V moči je rovněž přítomna nezměněná karbidopa. Nebyly
nalezeny žádné konjugáty.
Metabolismus levodopy
Levodopa je z gastrointestinálního traktu rychle absorbována a rozsáhle
metabolizována. Ačkoliv může vznikat více než 30 metabolitů, je přeměňována
hlavně na dopamin, adrenalin a noradrenalin, a případně na dihydroxyfenyloctovou
kyselinu, homovanilovou kyselinu a vanilmandlovou kyselinu. V plazmě a
cerebrospinální tekutině se objevuje 3-0-methyldopa. Její význam není znám.

Pokud se pacientům s Parkinsonovou chorobou nalačno podá jediná testovací dávka
radioaktivní levodopy, plazmatické hladiny radioaktivity dosáhnou maximální úrovně
za půl až dvě hodiny a zůstanou měřitelné po čtyři až šest hodin. Při maximálních
hladinách je asi 30 % radioaktivity ve formě katecholaminů, 15 % jako dopamin a % jako dopa. Radioaktivní sloučeniny se rychle vylučují do moči, jedna třetina dávky
se objeví za dvě hodiny. Osmdesát až devadesát procent metabolitů v moči jsou
fenylkarboxylové kyseliny, zejména kyselina homovanilová. Za 24 hodin představuje
jedno až dvě procenta zjištěné radioaktivity dopamin a méně než jedno procento je
adrenalin, noradrenalin a nezměněná levodopa.
Účinek karbidopy na metabolismus levodopy
U zdravých subjektů karbidopa v porovnání s placebem zvyšuje plazmatické hladiny
levodopy o statisticky významná množství. To bylo ukázáno při podání karbidopy
před levodopou a při jejich současném podání. V jedné studii zvýšilo předchozí
podání karbidopy plazmatické hladiny jediné dávky levodopy asi pětkrát a
prodloužilo trvání měřitelných plazmatických koncentrací levodopy ze čtyř hodin na
osm hodin. Pokud byla tato dvě léčiva podána současně v jiných studiích, byly
získány podobné výsledky.
Ve studii, kde byla pacientům s Parkinsonovou chorobou předem ošetřeným
karbidopou podána jediná dávka levodopy značené na kostře molekuly, došlo k
prodloužení biologického poločasu celkové plazmatické radioaktivity odvozené od
levodopy ze 3 hodin na 15 hodin. Podíl radioaktivity přetrvávající jako
nemetabolizovaná levodopa byl karbidopou zvýšen alespoň třikrát. Dopamin a
kyselina homovanilová v plazmě a moči byly předcházejícím ošetřením karbidopou
sníženy.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Toxikologie
Perorální LD50 karbidopy jsou 1750 mg/kg u dospělých myších samic a 4810,
respektive 5610 mg/kg u mladých dospělých samic a samců potkanů. Akutní perorální
toxicita karbidopy je podobná u odstavených a dospělých potkanů, nicméně
sloučenina je toxičtější u potkanních mláďat. Projevy účinku léčiva byly podobné jak
u myší, tak u potkanů a sestávaly z ptózy, ataxie a snížené aktivity. U myší se
vyskytla bradypnea. K úhynům došlo obvykle přes noc s příležitostnými úhyny až za
12 dnů.
Perorální LD50 levodopy se pohybují v rozmezí od 800 mg/kg u samic a samců
mláďat potkanů po 2260 mg/kg u mladých dospělých samic potkanů. Projevy účinku
léčiva byly vokalizace, podrážděnost, excitabilita, ataxie a zvýšená aktivita
následovaná za jednu až dvě hodiny aktivitou sníženou. K úhynům došlo obvykle za
30 minut až přes noc s příležitostnými úhyny až za pět dní.
Perorální LD50 různých kombinací karbidopy a levodopy u myší se pohybovala v
rozmezí od 1930 mg/kg u poměru 1:1 do 3270 mg/kg u poměru 1:3. Tato množství
jsou součtem jednotlivých dávek karbidopy a levodopy. Testované poměry nad
1:3 (1:4, 1:5, 1:10) neměnily měřitelně hodnotu LD50 od hodnoty zjištěné pro poměr
1:3. Poměry 1:3 a vyšší byly méně toxické než poměry 1:1 a 1:2. Projevy toxicity
zahrnovaly napřímené ocasy, naježení chlupů, ataxii, slzení a zvýšenou aktivitu.
Klonické křeče a zvýšená dráždivost byly pozorovány při dávkách 1500 mg/kg a

vyšších. Silný třes hlavy a těla byly pozorovány při dávkách 4120 mg/kg a vyšších. K
úhynům došlo za 30 minut až 24 hodin u dávek 4120 a 5780 mg/kg, a za až 12 dní po
dávce 2940 mg/kg.
Studie chronické perorální toxicity karbidopy byly provedeny v trvání jeden rok u
opic a 96 týdnů u potkanů v dávkách od 25 do 135 mg/kg/den. U opic nebyly
pozorovány žádné účinky související s léčivem. U potkanů došlo ve všech dávkových
skupinách u některých zvířat k ochablosti. Střední hodnota hmotnosti ledvin u
potkanů v nejvyšší dávkové skupině byla významně vyšší než střední hodnota
hmotnosti ledvin u odpovídajících kontrol, ačkoliv nebyly pozorovány žádné výrazné
nebo mikroskopické změny, které by k tomu přispívaly. V důsledku léčby nedošlo k
žádným histologickým změnám. V 96týdenní studii na potkanech karbidopa
neovlivnila typ nebo incidenci neoplázií.
Karbidopa podávaná psům vedla k deficitu pyridoxinu, čemuž bylo zabráněno
současným podáváním pyridoxinu.
Kromě deficitu pyridoxinu u psů nevykazovala karbidopa vzory toxicity spojované s
hydraziny.
Tři dávkové poměry karbidopy a levodopy podávané perorálně opicím po dobu týdnů a potkanům po dobu 106 týdnů ukázaly, že hlavní fyzické účinky nastaly v
důsledku farmakologické aktivity sloučenin. Studované dávky byly
(karbidopa/levodopa) 10/20, 10/50 a 10/100 mg/kg/den. Dávky 10/20 mg/kg/den
neměly žádné zjevné fyzické účinky.
Hyperaktivita se objevila u opic v dávkách 10/50 a 10/100 mg/kg/den a u vyšší dávky
přetrvávala 32 týdnů. U dávky 10/50 mg/kg/den se hyperaktivita v průběhu studie
snižovala a po čtrnácti týdnech nebyla pozorována. Svalová dyskoordinace a slabost
byly u dávky 10/100 mg/kg/den pozorovány do dvacátého druhého týdne. Patologické
studie neukázaly žádné morfologické změny.
Potkani, kterým bylo podáváno 10/50 a 10/100 mg/kg/den, měli sníženou normální
aktivitu a vykazovaly abnormální polohy těla. Vyšší dávka způsobila nadměrné
slinění. Došlo ke zpomalení přírůstku na váze. Patologické studie odhalily velmi
slabou hypertrofii acinárních buněk podčelistních žláz dvou potkanů, kteří dostávali
10/100 mg/kg/den po dobu 26 týdnů. U žádné z dávek nebyly po 54 nebo 106 týdnech
zjištěny žádné histomorfologické účinky. Hypertrofie acinárních buněk slinných žláz
nebyla u potkanů ošetřovaných vyššími dávkami kombinace po kratší dobu a
levodopou samotnou zjištěna.
Teratologické a reprodukční studie
Karbidopa nevykázala u myší nebo králíků v dávkách 120 mg/kg/den žádné průkazy
teratogenity.
Levodopa navodila u králíků v dávkách 125 a 250 mg/kg/den viscerální a skeletální
malformace.
Při podávání karbidopy a levodopy v kombinacích, a to v dávkách od 25/250 až po
100/500 mg/kg/den, nebyla u myší pozorována žádná teratogenita, avšak u králíků se
vyskytly viscerální a skeletální malformace, které byly kvantitativně i kvalitativně
podobné malformacím, pozorovaným po podání samotné levodopy.
Karbidopa neměla žádný vliv na páření, plodnost a přežití mláďat při perorálním
podání potkanům v dávkách 30, 60 nebo 120 mg/kg/den. Nejvyšší dávka způsobila u
samců mírný pokles přírůstku na váze.

Podávání kombinace karbidopa/levodopa v dávkách 10/20, 10/50 nebo
10/100 mg/kg/den neovlivnilo nepříznivě plodnost samců nebo samic potkanů, jejich
reprodukční chování nebo růst a přežití jejich mláďat.
Kancerogeneze
V 96týdenní studii karbidopy podávané perorálně v dávkách 25, 45 nebo
135 mg/kg/den nebyly z hlediska mortality nebo novotvarů zjištěny mezi potkany s
aplikací karbidopy a kontrolními potkany žádné významné rozdíly.
Potkanům byly perorálně podávány kombinace karbidopy a levodopy (10/20, a 10/100 mg/kg/den) po dobu 106 týdnů. Po srovnání s kontrolami nebyl zjištěn žádný
vliv na mortalitu ani na incidenci a typy novotvarů.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek
Přípravek Nakom:
Kukuřičný škrob, mikrokrystalická celulosa, magnesium-stearát, indigokarmín.
Přípravek Nakom mite:
Kukuřičný škrob, předbobtnalý škrob, magnesium-stearát, chinolinová žluť,
mikrokrystalická celulosa.

6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti
roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek
chráněn před světlem a vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení
Al/PVC blistr, krabička.
Velikost balení: 100 tablet.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s
místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Lek Pharmaceuticals d.d., Verovškova 57, Ljubljana, Slovinsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
Nakom: 27/102/76-C
Nakom mite: 27/146/85-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Nakom
Datum první registrace: 18. 1. Datum posledního prodloužení registrace: 7. 2. Nakom mite
Datum první registrace: 3. 6. Datum posledního prodloužení registrace: 27. 7.
10. DATUM REVIZE TEXTU
27. 7.