MERTENIL - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Mertenil 10 mg potahované tablety
Mertenil 20 mg potahované tablety
Mertenil 40 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Mertenil 10 mg potahované tablety: jedna potahovaná tableta obsahuje rosuvastatinum 10 mg (jako
rosuvastatinum calcicum).
Mertenil 20 mg potahované tablety: jedna potahovaná tableta obsahuje rosuvastatinum 20 mg (jako
rosuvastatinum calcicum).
Mertenil 40 mg potahované tablety: jedna potahovaná tableta obsahuje rosuvastatinum 40 mg (jako
rosuvastatinum calcicum).

Pomocná látka se známým účinkem:
Mertenil 10 mg potahované tablety: jedna potahovaná tableta obsahuje 87,0 mg monohydrátu laktosy.
Mertenil 20 mg potahované tablety: jedna potahovaná tableta obsahuje 174,0 mg monohydrátu
laktosy.
Mertenil 40 mg potahované tablety: jedna potahovaná tableta obsahuje 348,0 mg monohydrátu
laktosy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.
Mertenil 10 mg potahované tablety: bílá až téměř bílá, kulatá, bikonvexní, potahovaná tableta
označená na jedné straně “C34“.
Průměr: přibližně 7,0 mm, tloušťka: 3,3 – 4,2 mm.
Mertenil 20 mg potahované tablety: bílá až téměř bílá, kulatá, bikonvexní, potahovaná tableta
označená na jedné straně “C35“.
Průměr: přibližně 9,0 mm, tloušťka: 4,2 – 4,9 mm.
Mertenil 40 mg potahované tablety: bílá až téměř bílá, podlouhlá, potahovaná tableta označená na
jedné straně “C36“.
Délka: přibližně 15,5 mm, šířka: přibližně 8,0 mm, tloušťka: 4,5 – 5,5 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba hypercholesterolemie
Dospělí, dospívající a děti od 6 let s primární hypercholesterolemií (typ IIa mimo heterozygotní
familiární hypercholesterolemie) nebo se smíšenou dyslipidemií (typ IIb) jako doplněk k dietním


opatřením v případech, kdy odpověď na samotnou dietu a další nefarmakologické metody (např.
tělesnou aktivitu, redukci hmotnosti) není uspokojivá.
Dospělí, dospívající a děti od 6 let s homozygotní familiární hypercholesterolemií jako doplněk diety
nebo v kombinaci s jinou hypolipidemickou léčbou (např. LDL aferézou), nebo samostatně, pokud se
tyto nedoporučují.

Prevence kardiovaskulárních příhod
Prevence závažných kardiovaskulárních příhod u pacientů, kteří mají vysoké odhadované riziko první
kardiovaskulární příhody (viz bod 5.1), jako doplněk ke korekci jiných rizikových faktorů.

4.2 Dávkování a způsob podání

Před zahájením léčby je třeba pacienta nastavit na standardní hypolipidemickou dietu, která by měla
pokračovat i v průběhu farmakologické léčby.

Dávkování
Dávkování přípravku je individuální v závislosti na cíli léčby a odpovědi pacienta na léčbu v souladu
s platnými směrnicemi pro léčbu.
Dávka 5 mg rosuvastatinu není u tohoto léčivého přípravku k dispozici, proto je v tomto případě třeba
použít léčivý přípravek jiného držitele.

Léčba hypercholesterolemie
Doporučená počáteční dávka je 5 nebo 10 mg rosuvastatinu perorálně jednou denně u pacientů, kteří
ještě statiny neužívali i u pacientů, kteří přecházejí z jiného inhibitoru HMG-CoA reduktázy.
Počáteční dávka se má zvolit na základě hladiny cholesterolu pacienta a budoucího rizika
kardiovaskulárních chorob a rizika možných nežádoucích účinků. V případě potřeby je možné dávku
po 4 týdnech podávání zvýšit na další dávkovací hladinu (viz bod 5.1).
Vzhledem k množícím se hlášením nežádoucích účinků s dávkou 40 mg ve srovnání s nižšími
dávkami (viz bod 4.8) přichází v úvahu finální titrace dávky až do maximální dávky 40 mg pouze
u pacientů s těžkou hypercholesterolemií s vysokým kardiovaskulárním rizikem (zejména familiární
hypercholesterolemií), u kterých nebylo při podávání dávky 20 mg dosaženo léčebného cíle a tito
pacienti mají být pravidelně sledováni (viz bod 4.4).
Doporučuje se kontrola u specialisty v případě, že se přechází na dávku 40 mg.
Dávky rosuvastatinu 5 mg nejsou u tohoto léčivého přípravku k dispozici.

Prevence kardiovaskulárních příhod
Ve studii hodnotící snížení kardiovaskulárního rizika byla podávána dávka 20 mg denně (viz bod 5.1).

Pediatrická populace

Pediatrické použití přípravku má být vyhrazeno pouze specialistům.
Děti a dospívající ve věku 6 až 17 let (stadium podle Tannera < II-V)
Heterozygotní familiární hypercholesterolemie
U dětí a dospívajících s heterozygotní familiární hypercholesterolemií je doporučená počáteční dávka
mg denně.


• U dětí ve věku 6 až 9 let s familiární hypercholesterolemií je doporučená dávka v rozmezí 5-mg perorálně jednou denně. U této věkové kategorie nebyla studována bezpečnost a účinnost
dávek vyšších než 10 mg.
• U dětí a dospívajících ve věku od 10 do 17 let s familiární hypercholesterolemií je doporučená
dávka v rozmezí 5-20 mg perorálně jednou denně. U této věkové kategorie nebyla studována
bezpečnost a účinnost dávek vyšších než 20 mg.
Titrace dávky se má provádět u pediatrických pacientů podle individuální odpovědi a snášenlivosti,
jak se doporučuje v pediatrických léčebných doporučeních (viz bod 4.4). Před zahájením léčby
rosuvastatinem mají děti a dospívající dodržovat standardní cholesterol snižující dietu; tato dieta má
pokračovat i v průběhu léčby rosuvastatinem.
Homozygotní familiární hypercholesterolemie
Doporučená maximální dávka u dětí a dospívajících ve věku od 6 do 17 let s homozygotní familiární
hypercholesterolemií je 20 mg jednou denně.
Doporučená počáteční dávka je 5 až 10 mg jednou denně podle věku, tělesné hmotnosti a předchozí
zkušenosti s použitím statinů. Dávka má být dále titrována podle individuální odpovědi a tolerance
pediatrickými pacienty, jak je popsáno v doporučeních pro pediatrickou populaci (viz bod 4.4), až na
maximální dávku 20 mg jednou denně. Děti a dospívající mají dodržovat standardní cholesterol
snižující dietu před zahájením léčby rosuvastatinem a v této dietě pokračovat v průběhu léčby
rosuvastatinem.
U této populace existují pouze omezené zkušenosti s dávkami jinými než 20 mg.
Potahované tablety 40 mg nejsou vhodné k použití u pediatrických pacientů.
Děti mladší než 6 let
Bezpečnost a účinnost použití u dětí mladších než 6 let nebyla studována. Z tohoto důvodu se
nedoporučuje podávat přípravek Mertenil dětem mladším než 6 let.

Starší pacienti
U pacientů starších než 70 let je doporučená počáteční dávka 5 mg (viz bod 4.4). Dávkování přípravku
není třeba dále upravovat s ohledem na věk.
Porucha funkce ledvin
U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin není třeba upravovat dávkování.
U pacientů se středně závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 60 ml/min) je
doporučená počáteční dávka 5 mg. Dávka 40 mg je u pacientů se středně závažnou poruchou funkce
ledvin kontraindikována. U pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin je podávání přípravku
Mertenil kontraindikováno pro všechny dávky (viz bod 4.3 a 5.2).
Porucha funkce jater
U pacientů s Child-Pughovým skóre 7 a méně nebylo zaznamenáno žádné zvýšení systémové
expozice rosuvastatinu. Toto zvýšení však bylo pozorováno u pacientů s Child-Pughovým skóre 8 a
(viz bod 5.2). U těchto pacientů je třeba posoudit funkci jater (viz bod 4.4). Nejsou zkušenosti
s podáváním rosuvastatinu pacientům s Child-Pughovým skóre nad 9. Přípravek Mertenil je
kontraindikován u pacientů s aktivním onemocněním jater (viz bod 4.3).
Rasa
U asijských pacientů byla pozorována zvýšená systémová expozice (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).
Doporučovaná počáteční dávka u těchto pacientů je 5 mg. Dávka 40 mg je kontraindikována
u pacientů asijského původu.
Genetický polymorfismus


Specifické typy geneticky podmíněného polymorfismu mohou vést k vyšší expozici rosuvastatinu (viz
bod 5.2). U pacientů s takovými známými typy polymorfismu se doporučuje podávat nižší denní
dávku rosuvastatinu.
Predispoziční faktory k myopatii
Doporučovaná počáteční dávka u pacientů s predispozičními faktory k myopatii je 5 mg (viz bod 4.4).
Dávka 40 mg je u některých z těchto pacientů kontraindikována (viz bod 4.3).
Souběžná léčba
Rosuvastatin je substrátem pro různé transportní proteiny (např. OATP1B1 a BCRP). Riziko myopatie
(včetně rhabdomyolýzy) se zvyšuje, pokud je rosuvastatin podáván souběžně s některými léčivými
přípravky, které mohou zvýšit plasmatické koncentrace rosuvastatinu v důsledku interakce s těmito
transportními proteiny (např. cyklosporin a některé inhibitory proteáz včetně kombinací ritonavir a
atazanavir, lopinavir a/nebo tipranavir; viz body 4.4 a 4.5). Doporučuje se, aby se předepisující lékař
seznámil s relevantními informacemi o léčivých přípravcích, pokud uvažuje o souběžném podávání
těchto přípravků s přípravkem Mertenil. Pokud je to možné, je třeba zvážit alternativní možnosti léčby
a pokud to není možné, pak zvážit dočasné přerušení léčby rosuvastatinem. V případech, kdy je
souběžná léčba těmito přípravky s rosuvastatinem nevyhnutelná, je nutné pečlivě zvažovat poměr
prospěchu a rizika souběžné léčby a úpravu dávkování rosuvastatinu (viz bod 4.5).

Způsob podání
Přípravek Mertenil lze podávat kdykoli v průběhu dne, s jídlem nebo bez jídla.

4.3 Kontraindikace

Přípravek Mertenil je kontraindikován:
- u pacientů s hypersenzitivitou na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou
v bodě 6.1.
- u pacientů s aktivním onemocněním jater, včetně přetrvávající nevysvětlené zvýšené
koncentrace sérových transamináz a při zvýšení transamináz nad trojnásobek horní hranice
normy (ULN).
- u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min).
- u pacientů s myopatií.
- u pacientů, kteří souběžně užívají kombinaci sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (viz bod 4.5).
- pacientů, kteří užívají cyklosporin.
- po dobu těhotenství a kojení a u žen ve fertilním věku bez přiměřených kontracepčních opatření.

Dávka 40 mg je kontraindikována u pacientů s predispozicí k myopatii/rhabdomyolýze, např.
u pacientů:
- se středně závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 60 ml/min)
- s hypofunkcí štítné žlázy
- s osobní nebo rodinnou anamnézou dědičných muskulárních poruch
- s předcházející anamnézou muskulární toxicity po podání jiných inhibitorů HMG-CoA
reduktázy nebo fibrátů
- nadměrně požívajících alkohol
- u kterých může dojít k vzestupu plasmatických hladin


- asijského původu
- současně užívajících fibráty
(viz body 4.4, 4.5 a 5.2).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Závažné kožní nežádoucí účinky
U rosuvastatinu byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky včetně Stevensova-Johnsonova
syndromu (SJS) a lékové reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), které mohou být
život ohrožující nebo fatální. Při předepisování mají být pacienti poučeni o známkách a příznacích
závažných kožních reakcí a mají být pečlivě sledováni. Pokud se objeví známky a příznaky
naznačující výskyt této reakce, je nutné podávání přípravku Mertenil okamžitě přerušit a zvážit
alternativní léčbu.
Pokud se u pacienta při užívání přípravku Mertenil rozvinula závažná reakce jako SJS nebo DRESS,
nesmí se u tohoto pacienta léčba přípravkem Mertenil již nikdy znovu zahajovat.

Účinky na ledviny
U pacientů, kterým byl podáván rosuvastatin ve vyšších dávkách, především 40 mg, byla při vyšetření
moči diagnostickými proužky zjištěna proteinurie, většinou tubulárního původu. Nález byl ve většině
případů přechodného nebo intermitentního charakteru. Proteinurie nebyla predikcí akutního či
progresivního onemocnění ledvin (viz bod 4.8). Během poregistračního sledování byla četnost hlášení
nežádoucích účinků vyšší u dávek 40 mg. U pacientů léčených dávkou 40 mg je vhodné zvážit
zařazení sledování funkce ledvin do rutinních kontrol.
Účinky na kosterní sval:
Při podávání rosuvastatinu ve všech dávkách, zvláště pak v dávkách  20 mg byly hlášeny nežádoucí
účinky na kosterní sval, např. myalgie, myopatie a vzácně rhabdomyolýza. Velmi vzácně byl hlášen
výskyt rhabdomyolýzy při užívání ezetimibu v kombinaci s inhibitory HMG-CoA reduktázy. Není
možné vyloučit farmakodynamickou interakci a je třeba opatrnost při současném použití (viz bod 4.5).
Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy, je četnost hlášení výskytu rhabdomyolýzy
v souvislosti rosuvastatinem v poregistračním sledování vyšší u dávky 40 mg.
Stanovení kreatinkinázy
Kreatinkináza (CK) se nemá stanovovat po fyzické námaze nebo za přítomnosti jiné možné příčiny
zvýšení hodnot CK, které mohou zkreslit interpretaci výsledku. Pokud jsou hodnoty CK významně
zvýšené před začátkem terapie (5xULN), je třeba kontrolu opakovat v průběhu 5-7 dní. Jestliže
opakovaná kontrola potvrdí CK 5xULN, léčba se nemá zahajovat.
Před léčbou
Přípravek Mertenil, podobně jako jiné inhibitory HMG-CoA reduktázy, je třeba předepisovat
s opatrností pacientům s predispozičními faktory k myopatii/rhabdomyolýze, jakými jsou např.:
- porucha funkce ledvin
- hypofunkce štítné žlázy
- osobní nebo rodinná anamnéza dědičných svalových poruch
- předcházející anamnéza muskulární toxicity po podání jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy
nebo fibrátů
- nadměrné požívání alkoholu
- věk nad 70 let
- stavy, při kterých může dojít ke zvýšeným plasmatickým hladinám (viz body 4.2, 4.5 a 5.2).
- současné užívání fibrátů.


U těchto pacientů se má zvážit riziko léčby v porovnání s možným přínosem léčby a doporučuje se
jejich klinické monitorování. Jestliže jsou hodnoty CK významně zvýšené (5xULN), léčba se nemá
zahajovat.

V průběhu léčby
Pacienty je třeba požádat, aby okamžitě hlásili nevysvětlitelné bolesti svalů nebo svalovou slabost a
křeče, zvláště pokud jsou spojeny s malátností a horečkou. U těchto pacientů je třeba stanovit hladinu
kreatinkinázy (CK). Jestliže dojde k výraznému vzestupu hladiny kreatinkinázy (>5xULN), anebo jsou
svalové příznaky závažné, případně působí problémy během dne (i když jsou hodnoty CK  5xULN),
je třeba léčbu přerušit. Po vymizení příznaků a úpravě hodnot CK je třeba zvážit opětovné zahájení
léčby přípravkem Mertenil nebo alternativním inhibitorem HMG-CoA reduktázy v nejnižší dávce a
důkladně pacienta sledovat. U asymptomatických pacientů není potřeba pravidelně sledovat hodnoty
CK.
Výskyt imunitně zprostředkované nekrotizující myopatie (IMNM) v průběhu nebo po ukončení léčby
některými statiny byl hlášen velmi vzácně. Klinicky je IMNM charakterizována perzistentní
proximální svalovou slabostí a zvýšením sérové kreatinkinázy, které přetrvává navzdory přerušení
léčby statiny.
V klinických hodnoceních na malém počtu pacientů nebylo v kombinaci rosuvastatinu s jinou léčbou
prokázáno zesílení nežádoucích účinků na kosterní sval. U pacientů, kteří užívali jiné inhibitory
HMG-CoA reduktázy spolu s deriváty kyseliny fibrové včetně gemfibrozilu, s cyklosporinem,
kyselinou nikotinovou, azolovými antibiotiky, inhibitory proteáz a makrolidovými antibiotiky, byl
pozorován zvýšený výskyt myozitidy a myopatií. Gemfibrozil zvyšuje riziko myopatie, jestliže se
podává současně s některými inhibitory HMG-CoA reduktázy. Proto se nedoporučuje kombinace
rosuvastatinu a gemfibrozilu. Přínos další úpravy hladin lipidů současným podáváním rosuvastatinu a
fibrátů nebo niacinu by měl převýšit potenciální riziko těchto kombinací. Dávka 40 mg je
kontraindikována při současném užívání fibrátů (viz body 4.5 a 4.8).
Přípravek Mertenil se nesmí podávat současně se systémovou léčbou kyselinou fusidovou nebo během
dnů po ukončení léčby kyselinou fusidovou. U pacientů, u kterých je systémové podání kyseliny
fusidové považováno za nezbytné, se musí po dobu léčby kyselinou fusidovou přerušit léčba statinem.
Byly hlášeny případy rhabdomyolýzy (včetně fatálních) u pacientů užívajících současně kyselinu
fusidovou a statiny (viz od 4.5). Pacienta je třeba poučit, aby ihned vyhledal lékařskou pomoc, pokud
se u něj objeví jakékoli příznaky svalové slabosti, bolesti nebo citlivosti svalů.
Léčbu statinem je možné znovu zahájit 7 dní po poslední dávce kyseliny fusidové.
Za výjimečných okolností, kdy je potřebné dlouhodobé systémové podávání kyseliny fusidové, např.
při léčbě závažných infekcí, lze v individuálních případech zvážit současné podávání statinu a
kyseliny fusidové pod pečlivým lékařským dohledem.
Přípravek Mertenil se nesmí podávat pacientům s akutním závažným onemocněním s podezřením na
myopatii a pacientům v akutním závažném stavu, který může predisponovat ke vzniku renálního
selhání v důsledku rhabdomyolýzy (např. sepse, hypotenze, velké chirurgické zákroky, trauma,
závažné metabolické, endokrinní a elektrolytové poruchy nebo nekontrolované křeče).

Účinky na játra
Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy je třeba věnovat při podávání přípravku
Mertenil zvýšenou pozornost pacientům, kteří konzumují nadměrné množství alkoholu nebo mají
v anamnéze onemocnění jater.
Před začátkem léčby a tři měsíce po jejím nasazení se doporučuje provést jaterní testy. Léčba
přípravkem Mertenil se má přerušit nebo dávkování snížit, pokud hladina sérových transamináz
dosáhne trojnásobku normální hodnoty. Četnost hlášení výskytu závažných jaterních nežádoucích
účinků (většinou zvýšené hladiny jaterních transamináz) v poregistračním sledování byla vyšší


u dávek 40 mg.
U pacientů se sekundární hypercholesterolemií způsobenou hypothyroidismem nebo nefrotickým
syndromem, je třeba před započetím léčby přípravkem Mertenil vyléčit základní onemocnění.
Rasa
Výsledky farmakologických studií ukazují zvýšenou systémovou expozici u asijské populace ve
srovnání s příslušníky bílé (kavkazské) rasy (viz body 4.2, 4.3 a 5.2).
Inhibitory proteáz
U subjektů, kterým byl podáván rosuvastatin současně s různými inhibitory proteáz v kombinaci s
ritonavirem, byla pozorována zvýšená systémová expozice rosuvastatinu. Vždy je třeba zvážit jak
prospěch z léčby rosuvastatinem na snížení hladiny lipidů u HIV pacientů, kterým jsou podávány
inhibitory proteáz, tak riziko zvýšených plasmatických koncentrací rosuvastatinu při zahájení léčby a
zvyšování dávky rosuvastatinu u pacientů léčených inhibitory proteáz. Současné užívání s
některými inhibitory proteáz se nedoporučuje, pokud nedojde k úpravě dávky rosuvastatinu (viz body
4.2 a 4.5).
Intolerance laktosy
Tento léčivý přípravek obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento přípravek
užívat.
Intersticiální plicní onemocnění
V souvislosti s některými statiny, zvláště při dlouhodobém použití, byly hlášeny výjimečné případy
intersticiálního plicního onemocnění (viz bod 4.8). Může se projevovat jako dyspnoe, neproduktivní
kašel a obecné zhoršení zdraví (únava, úbytek hmotnosti a horečka). V případě podezření na rozvoj
intersticiálního plicního onemocnění, je třeba léčbu statiny přerušit.
Diabetes mellitus
Některé důkazy naznačují, že statiny zvyšují hladinu glukosy v krvi a u některých pacientů s vysokým
rizikem vzniku diabetu, mohou vyvolat hyperglykemii, která již vyžaduje diabetologickou péči. Toto
riziko však nepřevažuje nad prospěchem léčby statiny - redukcí kardiovaskulárního rizika a není proto
důvod pro ukončení léčby statiny. Pacienti se zvýšeným rizikem pro vznik hyperglykemie (glukosa
nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l, BMI>30 kg/m2, zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze) mají být klinicky a
biochemicky monitorováni v souladu s národními doporučeními.
Ve studii JUPITER byla hlášena celková frekvence výskytu diabetu mellitu 2,8 % u pacientů léčených
rosuvastatinem a 2,3 % u pacientů léčených placebem, většinou u pacientů majících hodnoty glykemie
nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l.

Pediatrická populace

Hodnocení linearity růstu (výšky), hmotnosti, BMI (indexu tělesné hmotnosti) a sekundárních znaků
pohlavního dospívání podle Tannera u pediatrických pacientů ve věku 6 až 17 let, kteří užívali
rosuvastatin, je omezeno na období 2 let. Po 2 letech léčby nebyl zjištěn vliv na růst, hmotnost, BMI
nebo pohlavní dospívání (viz bod 5.1).
V klinické studii u dětí a dospívajících, kterým byl podáván rosuvastatin po dobu 52 týdnů, bylo ve
srovnání s klinickými studiemi u dospělých častěji pozorováno zvýšení hodnot CK > 10 ULN a
svalové symptomy po cvičení nebo zvýšené fyzické aktivitě (viz bod. 4.8).

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vliv současně podávaných léčivých přípravků na rosuvastatin
Inhibitory transportních proteinů: Rosuvastatin je substrátem pro některé transportní proteiny včetně


hepatálního absorpčního proteinu OATP1B1 a efluxního transportéru BCRP. Současné podávání
rosuvastatinu s léčivými přípravky, které inhibují tyto transportní proteiny, může vést ke zvýšeným
plasmatickým koncentracím a zvýšenému riziku myopatie (viz body 4.2, 4.4 a 4.5 Tabulka 1).
Cyklosporin: Současné podávání rosuvastatinu a cyklosporinu vedlo k sedminásobnému zvýšení
plasmatických koncentrací rosuvastatinu ve srovnání se zdravými dobrovolníky (viz tabulka 1).
Rosuvastatin je kontraindikován u pacientů současně léčených cyklosporinem (viz bod 4.3). Současné
podávání nemělo vliv na plasmatické koncentrace cyklosporinu.
Inhibitory proteáz: Současné užívání rosuvastatinu a inhibitoru proteáz může značně zvýšit expozici
rosuvastatinu, i když je přesný mechanismus interakce neznámý (viz tabulka 1). Například ve
farmakokinetické studii se zdravými dobrovolníky bylo současné užívání 10 mg rosuvastatinu a
kombinačního přípravku dvou inhibitorů proteáz (300 mg atazanaviru/100 mg ritonaviru) spojeno s
3násobným zvýšením AUC a 7násobným zvýšením Cmax rosuvastatinu. Současné podávání
rosuvastatinu a některých inhibitorů proteáz je možné pouze po pečlivém zvážení úpravy dávky
rosuvastatinu na základě očekávaného zvýšení expozice rosuvastatinu (viz body 4.2, 4.4 a 4.5 tabulka
1).
Gemfibrozil a další přípravky na snížení lipidů: Současné podávání rosuvastatinu a gemfibrozilu vedlo
ke zdvojnásobení hodnot Cmax a AUC rosuvastatinu (viz bod 4.4).
Na základě údajů získaných z interakčních studií se neočekává žádná klinicky významná interakce
s fenofibrátem, avšak mohou nastat farmakodynamické interakce. Gemfibrozil, fenofibrát, další fibráty
a dávky niacinu (kyseliny nikotinové), které snižují hladinu lipidů ( 1g/den), zvyšují riziko myopatie
při podávání současně s inhibitorem HMG-CoA reduktázy pravděpodobně proto, že mohou vyvolat
myopatii, i když se podávají samostatně. Dávka 40 mg je kontraindikována při současném užívání
fibrátu (viz body 4.3 a 4.4). Počáteční dávka u těchto pacientů má být 5 mg.
Ezetimib: Současné užívání 10 mg rosuvastatinu a 10 mg ezetimibu vedlo k 1,2násobnému zvýšení
AUC rosuvastatinu u pacientů s hypercholesterolemií (viz tabulka 1) Farmakodynamické interakce,
vyjádřené jako nežádoucí účinky, mezi rosuvastatinem a ezetimibem však nemohou být vyloučeny
(viz bod 4.4).
Antacida: Současné podávání rosuvastatinu a suspenze antacid s obsahem hydroxidu hlinitého
a hydroxidu hořečnatého vedlo k poklesu plasmatických koncentrací rosuvastatinu asi o 50 %. Tento
vliv byl menší, pokud se antacidum podalo 2 hodiny po podání rosuvastatinu. Klinický význam této
interakce se nezkoumal.
Erythromycin: Současné podávání rosuvastatinu a erythromycinu vedlo ke 20% zmenšení AUC (0-t)
a 30% snížení hodnoty Cmax rosuvastatinu. Příčinou této interakce může být zvýšení motility střeva
vyvolané erythromycinem.
Enzymy cytochromu P450: Výsledky studií in vitro a in vivo ukázaly, že rosuvastatin není ani
inhibitorem, ani induktorem isoenzymů cytochromu P450. Kromě toho je rosuvastatin slabým
substrátem pro tyto isoenzymy. Z tohoto důvodu se interakce na podkladě metabolismu
zprostředkovaného cytochromem P450 neočekávají. Mezi rosuvastatinem a flukonazolem (inhibitor
CYP2C9 a CYP3A4) nebo ketokonazolem (inhibitor CYP2A6 a CYP3A4) nebyly pozorovány žádné
interakce.
Tikagrelor: Tikagrelor může ovlivnit renální vylučování rosuvastatinu, což zvyšuje riziko akumulace
rosuvastatinu. Ačkoli přesný mechanismus účinku není znám, v některých případech vedlo souběžné
užívání tikagreloru a rosuvastatinu ke snížení funkce ledvin, zvýšení hladiny CPK a rhabdomyolýze.
Interakce vyžadující úpravu dávkování rosuvastatinu (viz též tabulka 1)
Pokud je nutné souběžně podávat rosuvastatin s jinými léčivými přípravky, o nichž je známo, že
zvyšují expozici rosuvastatinu, musí být dávkování rosuvastatinu upraveno. Doporučuje se, aby se
předepisující lékař seznámil s relevantními informacemi o léčivých přípravcích, pokud uvažuje o
souběžném podávání těchto přípravků s přípravkem Mertenil. V případě, že je očekávané zvýšení
expozice rosuvastatinu (AUC) přibližně 2násobné a vyšší, podává se úvodní dávka rosuvastatinu mg. Maximální denní dávka rosuvastatinu se upraví tak, aby očekávaná expozice rosuvastatinu


nepřekročila expozici při podávání rosuvastatinu 40 mg podávaného bez interagujících léčivých
přípravků, např. 20 mg rosuvastatinu s gemfibrozilem (1,9násobné zvýšení) a 10 mg rosuvastatinu v
kombinaci s ritonavirem/atazanavirem (3,1násobné zvýšení).
Pokud léčivý přípravek zvyšuje AUC rosuvastatinu méně než 2násobně, není nutné upravovat úvodní
dávku, avšak je třeba opatrnosti při zvýšení dávky přípravku Mertenil nad 20 mg.
Tabulka 1. Vliv současně podávaných léčivých přípravků na expozici rosuvastatinu (AUC; v
pořadí snižující se velikosti) z publikovaných klinických studií
2násobné nebo více než 2násobné zvýšení AUC rosuvastatinu
Dávkový režim interagujícího léčiva

Dávkový režim
rosuvastatinu
Změna AUC*
rosuvastatinu
sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (400 mg-
100 mg-100 mg) + voxilaprevir (100 mg) OD
po dobu 15 dnů
10 mg, jednorázově

7,4násobný 

cyklosporin 75 mg BID až 200 mg BID, měsíců
10 mg OD, 10 dnů 7,1násobný 
darolutamid 600 mg BID, 5 dnů

mg, jednorázově 5,2násobný 

regorafenib 160 mg OD, 14 dnů 5 mg, jednorázově 3,8násobný
atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg OD, dnů
10 mg, jednorázově 3,1násobný 
velpatasvir 10 mg OD 10 mg, jednorázově 2,7násobný
ombitasvir 25 mg/paritaprevir mg/ritonavir 100 mg OD/dasabuvir 400 mg
BID, 14 dnů
mg, jednorázově 2,6násobný
grazoprevir 200 mg/elbasvir 50 mg OD, dnů
10 mg, jednorázově 2,3násobný
glekaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 mg OD,
dnů
mg OD, 7 dnů 2,2násobný
lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg BID, dnů
20 mg OD, 7 dnů 2,1násobný 
klopidogrel 300 mg iniciální dávka,
pokračovací dávka 75 mg za 24 hodin
20 mg, jednorázově 2násobný 
gemfibrozil 600 mg BID, 7 dnů 80 mg, jednorázově 1,9násobný 

Méně než 2násobné zvýšení AUC rosuvastatinu
Dávkový režim interagujícího léčiva

Dávkový režim
rosuvastatinu
Změna AUC*
rosuvastatinu
eltrombopag 75 mg OD, 5 dnů 10 mg, jednorázově 1,6násobný 
darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg BID, dnů
10 mg OD, 7 dnů 1,5násobný 
tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg BID, 11 10 mg, jednorázově 1,4násobný 


dnů
dronedaron 400 mg BID Není známo 1,4násobný 
itrakonazol 200 mg OD, 5 dnů 10 mg, jednorázově 1,4násobný **
ezetimib 10 mg OD, 14 dnů 10 mg, OD, 14 dnů 1,2násobný **

Snížení AUC rosuvastatinu
Dávkový režim interagujícího léčiva

Dávkový režim
rosuvastatinu
Změna AUC*
rosuvastatinu
erythromycin 500 mg QID, 7 dnů 80 mg, jednorázově 20% 
baikalin 50 mg TID, 14 dnů 20 mg, jednorázově 47% 

Bez klinicky významného vlivu na AUC rosuvastatinu
Dávkový režim interagujícího léčiva

Dávkový režim
rosuvastatinu
Změna AUC*
rosuvastatinu
fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg BID,
dnů
10 mg, jednorázově 
aleglitazar 0,3 mg, 7 dnů 40 mg, 7 dnů 
silymarin 140 mg TID, 5 dnů 10 mg, jednorázově 
fenofibrát 67 mg TID, 7 dnů 10 mg, 7 dnů 
rifampicin 450 mg OD, 7 dnů 20 mg, jednorázově 
ketokonazol 200 mg BID, 7 dnů 80 mg, jednorázově 
flukonazol 200 mg OD, 11 dnů 80 mg, jednorázově 
*Údaje uvedené jako x-násobek představují poměr mezi současným podáváním a samotným
rosuvastatinem. Údaje uvedené jako % změna představují % rozdíl vzhledem k samotnému
rosuvastatinu.
Zvýšení je uvedeno jako “ ”, beze změny jako “ ”, snížení jako “ ”.
**Bylo provedeno několik interakčních studií s různými dávkami rosuvastatinu, tabulka ukazuje
nejvýznamnější poměr.
OD = jednou denně; BID = dvakrát denně; TID = třikrát denně; QID = čtyřikrát denně
AUC = plocha pod křivkou

Vliv rosuvastatinu na současně podávané léčivé přípravky
Antagonisté vitaminu K: Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy může zahájení léčby
či zvýšení dávky rosuvastatinu u pacientů současně léčených antagonisty vitaminu K (např. warfarin
nebo jiná kumarinová antikoagulancia) vést ke zvýšení protrombinového času (INR). Přerušení léčby
nebo snížení dávky může vést ke snížení INR. Za těchto okolností je vhodná kontrola INR.
Perorální kontraceptiva/substituční hormonální léčba (HRT): Současné podávání rosuvastatinu a
perorálních kontraceptiv vedlo ke zvětšení AUC ethinylestradiolu o 26 % a norgestrelu o 34 %. Toto


zvýšení hladin v plasmě je třeba brát v úvahu při určení dávek perorálního kontraceptiva. U pacientek
užívajících rosuvastatin a substituční hormonální léčbu (HRT) nejsou dostupné farmakokinetické
údaje, a proto se nedá vyloučit, že může dojít k podobnému efektu. Tato kombinace se však podávala
velkému počtu žen v klinických studiích a byla dobře tolerována.
Jiné léčivé přípravky
Digoxin: Na základě údajů získaných z interakčních studií se neočekává žádná klinicky významná
interakce s digoxinem.
Kyselina fusidová: Interakční studie s rosuvastatinem a kyselinou fusidovou nebyly provedeny. Riziko
myopatie včetně rhabdomyolýzy se při současném systémovém podávání kyseliny fusidové se statiny
může zvyšovat. Mechanismus této interakce (zda jde o interakci farmakodynamickou nebo
farmakokinetickou nebo obě) není dosud znám. U pacientů léčených touto kombinací byla hlášena
rhabdomyolýza (včetně několika úmrtí).
Pokud je systémová léčba kyselinou fusidovou nezbytná, musí se po dobu léčby kyselinou fusidovou
vysadit léčba rosuvastatinem. Viz také bod 4.4.

Pediatrická populace

Interakční studie byly provedeny pouze u dospělých. Rozsah interakcí u pediatrické populace není
znám.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Rosuvastatin je kontraindikován v průběhu těhotenství a kojení.
Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku musí používat vhodné antikoncepční metody.
Těhotenství
Vzhledem k tomu, že cholesterol a jiné látky biosyntézy cholesterolu jsou nenahraditelné pro vývoj
plodu, potenciální riziko inhibice HMG-CoA reduktázy převažuje nad výhodami léčby v průběhu
těhotenství. Pokud pacientka otěhotní v průběhu užívání tohoto přípravku, je nutné podávání přípravku
okamžitě přerušit.
Kojení
U laboratorních potkanů se rosuvastatin vylučuje do mateřského mléka. Neexistují údaje o vylučování
rosuvastatinu do mateřského mléka u lidí (viz bod 4.3).
Fertilita
Studie na zvířatech prokázaly omezený vliv na reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a používat stroje nebyly provedeny. Podle
farmakodynamických vlastností přípravku se nepředpokládá, že by rosuvastatin ovlivňoval tyto
schopnosti. Při řízení vozidel nebo obsluze strojů je třeba vzít v úvahu, že se po dobu léčby může
objevit závrať.

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky, které byly pozorovány v souvislosti s rosuvastatinem, jsou obvykle mírné a
přechodné. V kontrolovaných klinických studiích léčbu přerušilo pro nežádoucí účinky méně než 4 %
pacientů.



Seznam nežádoucích účinků v tabulce
Následující přehled představuje profil nežádoucích účinků rosuvastatinu na základě údajů z klinických
studií a z rozsáhlých postmarketingových zkušeností. Seznam nežádoucích účinků níže je klasifikován
podle četnosti a třídy orgánových systémů.
Frekvence výskytu nežádoucích účinků je rozdělena podle následující konvence: časté: (≥1/100 až
<1/10), méně časté (≥1/1000 až <1/100), vzácné (≥ 1/10000 až <1/1000), velmi vzácné (< 1/10000),
není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 2: Nežádoucí reakce na základě údajů z klinických studií a postmarketingových zkušeností

Třídy
orgánových
systémů
Časté Méně
časté
Vzácné Velmi vzácné Není známo
Poruchy krve a
lymfatického
systému
trombocytopenie
Poruchy
imunitního
systému

reakce
přecitlivělosti
včetně
angioedému

Endokrinní
poruchy
diabetes
mellitus
Psychiatrické
poruchy
deprese
Poruchy
nervového
systému

bolest
hlavy,
závratě
polyneuropatie,
ztráta paměti
periferní
neuropatie,
poruchy spánku
(včetně
nespavosti
(insomnie) a
nočních můr)
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
kašel, dyspnoe
Gastrointestinální
poruchy

zácpa,
nauzea,
bolesti
břicha
pankreatitida průjem
Poruchy jater a
žlučových cest
zvýšení
jaterních
transamináz
žloutenka,
hepatitida

Poruchy kůže a
podkožní tkáně

pruritus,
vyrážka,
kopřivka
Stevens-
Johnsonův
syndrom,
léková reakce
s eozinofilií a
systémovými
příznaky
(DRESS)
Poruchy svalové
a kosterní
soustavy a
myalgie myopatie
(včetně
myozitidy) a
artralgie poruchy šlach
někdy
komplikované


pojivové tkáně rhabdomyolýza,
ruptura svalu,
lupus-like
syndrom
rupturou,
imunitně
zprostředkovaná
nekrotizující
myopatie

Poruchy ledvin a
močových cest
hematurie
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
gynekomastie
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
astenie edémy
Frekvence výskytu bude záviset na přítomnosti a absenci rizikových faktorů (glukosa nalačno ≥ 5,mmol/l, BMI >30kg/m2, zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze v anamnéze).


Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy je výskyt nežádoucích účinků závislý na
dávce.
Účinky na ledviny: U pacientů, kterým byl podáván rosuvastatin, byla při vyšetření moči pomocí
diagnostických proužků zjištěna proteinurie, většinou tubulárního původu. Změna z negativního
nálezu, resp. stopového množství bílkoviny na ++ či více křížů v určitém časovém období léčby byla
pozorována v méně než 1 % pacientů, kterým bylo podáváno 10 mg a 20 mg rosuvastatinu, a
u přibližně 3 % pacientů, kterým bylo podáváno 40 mg. Při podávání dávky 20 mg byl zjištěn malý
vzestup proteinurie (z negativního nálezu, resp. stopového množství na +). V průběhu pokračující
léčby došlo ve většině případů ke spontánnímu snížení, resp. vymizení proteinurie. Výsledky
klinických studií a poregistračního sledování neukázaly příčinnou souvislost mezi proteinurií a
akutním nebo progresivním onemocněním ledvin.
U pacientů, kteří užívali rosuvastatin, se vyskytla hematurie. Podle výsledků klinických studií je její
výskyt nízký.
Účinky na kosterní sval: Při podávání rosuvastatinu byly ve všech dávkách, zvláště pak při dávkách
 20 mg pozorovány nežádoucí účinky na kosterní sval, tj. myalgie, myopatie (včetně myozitidy) a
vzácně rhabdomyolýza.
U pacientů užívajících rosuvastatin byl pozorován na dávce závislý vzestup kreatinkinázy (CK). Ve
většině případů byl tento vzestup mírný, asymptomatický a přechodný. Pokud se hladiny CK zvýší (
x ULN), léčbu je třeba přerušit (viz bod 4.4).
Účinky na játra: Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy byl u malého počtu pacientů
užívajících rosuvastatin pozorován na dávce závislý vzestup hladin transamináz. Ve většině případů
byl tento vzestup mírný, asymptomatický a přechodný.

Následující nežádoucí účinky byly hlášeny u některých statinů
- Sexuální dysfunkce.
- Výjimečné případy intersticiálního plicního onemocnění, zvláště při dlouhodobé léčbě (viz bod
4.4).

Četnost hlášení případů rhabdomyolýzy, závažných ledvinových a jaterních nežádoucích účinků
(většinou zvýšené hladiny jaterních transamináz) je vyšší při dávce 40 mg rosuvastatinu.

Pediatrická populace

V klinické studii u dětí a dospívajících, která trvala 52 týdnů, bylo ve srovnání s klinickými studiemi u
dospělých častěji pozorováno zvýšení hodnot CK>10xULN a svalové symptomy po cvičení nebo
zvýšené fyzické aktivitě (viz bod. 4.4). V ostatních ohledech byl bezpečnostní profil rosuvastatinu
podobný u dětí a dospívajících jako u dospělých.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Neexistuje žádná specifická léčba předávkování. Pokud dojde k předávkování, léčebná opatření by
měla být symptomatická a podle potřeby podpůrná. Je nutné sledovat funkce jater a hladinu
kreatinkinázy (CK). Hemodialýza pravděpodobně nemá význam.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibitory HMG-CoA reduktázy
ATC kód: C10A A
Mechanismus účinku
Rosuvastatin je selektivní a kompetitivní inhibitor HMG-CoA reduktázy, enzymu, který limituje
rychlost konverze 3-hydroxy-3-metylglutaryl koenzymu A na mevalonát, prekurzor cholesterolu.
Primárním místem účinku rosuvastatinu jsou játra, cílový orgán pro snižování hladiny cholesterolu.
Rosuvastatin zvyšuje počet LDL receptorů na povrchu jaterních buněk, čímž zvyšuje vychytávání a
degradaci LDL a inhibuje syntézu lipoproteinů o nízké hustotě (VLDL) v játrech. Tím snižuje celkový
počet VLDL a LDL částic.

Farmakodynamické účinky
Rosuvastatin snižuje zvýšenou koncentraci LDL-cholesterolu, celkového cholesterolu, triglyceridů a
zvyšuje hladinu HDL-cholesterolu. Snižuje také hladiny ApoB, nonHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG a
zvyšuje hladinu ApoA-I (viz tabulka 3). Rosuvastatin snižuje poměr LDL-C/HDL-C, celkový C/HDL-
C, nonHDL-C/HDL-C a ApoB/ApoA-I.

Tabulka 3 Na dávce závislá odpověď pacientů s primární hypercholesterolemií (typ IIa a IIb)
(upravená průměrná procentuální změna od výchozí hodnoty).



Dávka N LDL-C Celkový C HDL-C TG nonHDL-C ApoB ApoA-I
Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 5 mg 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 10 mg 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 20 mg 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 40 mg 18 -63 -46 10 -28 -60 -54
Terapeutická odpověď se projeví v průběhu jednoho týdne od počátku léčby a 90 % maximální
odpovědi je dosaženo během 2 týdnů. Maximální odpovědi je obvykle dosaženo v průběhu 4 týdnů a
udržuje se dále.

Klinická účinnost a bezpečnost
Rosuvastatin je účinný u dospělých pacientů s hypercholesterolemií doprovázenou hypertriglyceri-
demií i bez hypertriglyceridemie, bez ohledu na rasu, pohlaví, věk a zvláštní skupiny pacientů, např.
diabetici a pacienti s familiární hypercholesterolemií.
Souhrnné výsledky fáze III klinického hodnocení prokázaly, že je rosuvastatin účinný v léčbě většiny
pacientů s hypercholesterolemií typu IIa a IIb (průměrné výchozí hodnoty LDL-C okolo 4,8 mmol/l)
na cílové hodnoty podle „guidelines“ Evropské společnosti pro aterosklerózu (EAS, 1998); asi 80 %
pacientů léčených dávkou 10 mg dosáhlo cílové hodnoty LDL-C podle EAS (<3 mmol/l).
Ve velké studii s pacienty s heterozygotní familiární hypercholesterolemií byl podáván rosuvastatin
celkem 435 pacientům v dávkách 20 mg až 80 mg v rámci titrace vhodné dávky. Všechny dávky
vykazovaly příznivý vliv na lipidové spektrum a s ohledem na terapeutické cíle. Po titraci dávky na
40 mg denně (12 týdnů léčby) se hladina LDL-C snížila o 53 %. Třicet tři procent (33 %) pacientů
dosáhlo směrné hodnoty EAS pro hladinu LDL-C (<3 mmol/l).
V rámci titrace vhodné dávky přípravku v otevřené studii byla hodnocena odpověď 42 pacientů
(včetně 8 dětí) s homozygotní formou familiární hypercholesterolemie na rosuvastatin 20 mg až
40 mg. Ve zkoumané populaci se průměrná hladina LDL-C snížila o 22 %.
V klinických studiích s omezeným počtem pacientů, bylo prokázáno, že rosuvastatin v kombinaci
s fenofibrátem má aditivní účinek na snižování hladiny triglyceridů a v kombinaci s niacinem na
zvyšování hladiny HDL-C (viz bod 4.4).
V multicentrické, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, klinické studii (METEOR) bylo zařazeno
celkem 984 pacientů ve věku od 45 do 70 let s nízkým rizikem ischemické choroby srdeční
(definováno jako riziko <10 % v následujících 10 letech podle Framinghamské studie), průměrnou
hodnotou LDL-C 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl) a subklinickými známkami aterosklerózy (měřením
tloušťky intima-media karotidy – CIMT). Pacienti byli randomizováni do ramene s rosuvastatinem
v dávce 40 mg jednou denně nebo ramene s placebem a sledováni po dobu 2 roků. Rosuvastatin
významně zpomaloval riziko progrese maximální hodnoty CIMT ve 12 místech karotidy ve srovnání
s placebem o -0,0145 mm/rok (95% interval spolehlivosti -0,0196; -0,0093; p <0,0001). Změna oproti
výchozí hodnotě byla -0,0014 mm/rok (-0,12 %/rok, nevýznamný rozdíl) pro rosuvastatin oproti
progresi +0,0131 mm/rok (1,12 %/rok, p <0,0001) pro placebo. Nebyla zjištěna přímá korelace mezi
snížením CIMT a snížením rizika kardiovaskulárních příhod. Studovaná populace ve studii METEOR
byla charakterizována nízkým rizikem ischemické choroby srdeční a nepředstavuje tak reprezentativní
populaci pro léčbu rosuvastatinem v dávce 40 mg. Dávka 40 mg by měla být předepisována pouze
pacientům s těžkou hypercholesterolemií a vysokým kardiovaskulárním rizikem (viz bod 4.2).
Vliv rosuvastatinu na výskyt závažných kardiovaskulárních příhod na podkladě aterosklerózy byl
hodnocen u 17 802 mužů (≥50 let) a žen (≥60 let) ve studii „Justification for the Use of Statins in
Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER).“
Účastníci studie byli náhodně randomizováni do skupiny, které bylo podáváno placebo (n = 8901),
nebo rosuvastatin 20 mg jednou denně (n = 8901) a byli sledováni po průměrnou dobu 2 let.


Koncentrace LDL-cholesterolu se snížila o 45 % (p <0,001) ve skupině s rosuvastatinem ve srovnání s
placebem.
V následné analýze (post-hoc analýze) vysoce rizikových podskupin pacientů s bazálním rizikovým
skóre podle Framinghamské studie >20 % (1558 pacientů) byl významně snížen cílový kombinovaný
parametr kardiovaskulární smrti, cévní mozkové příhody a infarktu myokardu (p = 0,028) ve skupině s
rosuvastatinem ve srovnání s placebem. Absolutní snížení rizika četnosti příhod na 1000 pacientů/rok
dosáhlo 8,8. Celková mortalita se v této vysoce rizikové skupině nezměnila (p = 0,193). V následné
analýze vysoce rizikových podskupin pacientů s bazálním rizikovým skóre podle Framinghamské
studie ≥ 5 % (9302 pacientů) (extrapolováno, aby byli zahrnuti i jedinci starší než 65 let) došlo k
významnému snížení kombinovaného cílového parametru kardiovaskulární smrti, cévní mozkové
příhody a infarktu myokardu (p = 0,0003) ve skupině s rosuvastatinem ve srovnání s placebem.
Absolutní snížení rizika četnosti příhod bylo 5,1 na 1000 pacientů/ rok. Celková mortalita se v této
vysoce rizikové skupině nezměnila (p = 0,076).
Ve studii JUPITER bylo celkem 6,6 % pacientů ve skupině užívající rosuvastatin a 6,2 % pacientů,
kterým bylo podáváno placebo, kteří přerušili léčbu v důsledku projevů nežádoucích příhod.
Nejčastějšími nežádoucími příhodami, které vedly k přerušení léčby, byly: myalgie (0,3 %
rosuvastatin; 0,2 % placebo), bolest břicha (0,03 % rosuvastatin; 0,02 % placebo) a vyrážka (0,02 %
rosuvastatin; 0,03 % placebo). Nejčastějšími nežádoucími příhodami s frekvencí vyšší než u placeba
byly: infekce močových cest (8,7 % rosuvastatin; 8,6 % placebo), nazofaryngitida (7,6 % rosuvastatin;
7,2 % placebo), bolest zad (7,6 % rosuvastatin; 6,9 % placebo) a myalgie (7,6 % rosuvastatin; 6,6 %
placebo).

Pediatrická populace

Ve dvojitě zaslepené, randomizované, multicentrické, placebem kontrolované 12týdenní studii (n =
17697 chlapců a 79 dívek) následované 40týdenní (n = 17396 chlapců a 77 dívek) otevřenou fází
studie s titrací dávky rosuvastatinu byl podáván rosuvastatin v dávce 5, 10 nebo 20 mg denně nebo
placebo dětem ve věku 10-17 let (stádium podle Tannera II-V, dívky alespoň 1 rok po první
menstruaci) s heterozygotní familiární hypercholesterolemií po dobu 12 týdnů a poté byl všem dětem
podáván rosuvastatin po dobu 40 týdnů. Při vstupu do studie bylo přibližně 30 % pacientů ve věku 13 let a přibližně 17 %, 18 %, 40 % resp. 25 % ve stádiu II, III, IV resp. V podle Tannera.
LDL-C se snížil o 38,3 %, 44,6 %, resp. 50,0 % ve skupině, které byl podáván rosuvastatin 5 mg, mg, resp. 20 mg, ve srovnání s 0,7 % ve skupině užívající placebo.
Na konci 40týdenní otevřené fáze studie s titrací dávky na cílovou hodnotu LDL-C až do maximální
dávky 20 mg jednou denně dosáhlo 70 pacientů ze 173 (40,5 %) cílové hodnoty LDL-C nižší než 2,mmol/l.
Po 52 týdnech studijní léčby nebyl pozorován vliv na růst, hmotnost, BMI nebo pohlavní dospívání
(viz bod 4.4). Tato klinická studie (n = 176) není vhodná ke srovnání vzácných nežádoucích příhod.
Rosuvastatin byl též studován ve 2leté otevřené studii s titrací dávky na cílovou hodnotu u 198 dětí a
dospívajících s heterozygotní familiární hypercholesterolemií ve věku od 6 do 17 let (88 chlapců a dívek, stádium podle Tannera < II-V). Úvodní dávka u všech pacientů byla 5 mg rosuvastatinu jednou
denně. U pacientů ve věku od 6 do 9 let (n = 64) mohla být dávka titrována na maximální dávku mg jednou denně a u pacientů ve věku od 10 do 17 let (n = 134) na maximální dávku 20 mg jednou
denně.
Průměrné procentuální snížení LDL-C stanovené metodou nejmenších čtverců ve srovnání s výchozí
hodnotou bylo – 43 % (výchozí hodnota: 236 mg/dl, 24. měsíc: 133 mg/dl). Ve věkové skupině 6 až
<10 let bylo průměrné procentuální snížení LDL-C stanovené metodou nejmenších čtverců oproti
výchozí hodnotě LDL-C - 43 % (výchozí hodnota: 234 mg/dl, 24. měsíc: 124 mg/dl), ve věkové
skupině 10 až <14 let - 45 % (výchozí hodnota: 234 mg/dl, 24. měsíc: 124 mg/dl) a ve věkové skupině
14 až <18 let – 35 % (výchozí hodnota: 241 mg/dl, 24. měsíc: 153 mg/dl).


Podávání rosuvastatinu v dávkách 5 mg, 10 mg a 20 mg vedlo též ke statisticky významným
průměrným změnám ve srovnání s výchozími hodnotami následujících sekundárních parametrů lipidů
a lipoproteinů: HDL-C, celkového cholesterolu, nonHDL-C, LDL-C/HDL-C, celkový
cholesterol/HDL-C, TG/HDL-C, nonHDL-C/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA-1. Všechny tyto změny
byly ve smyslu zlepšené odpovědi lipidů a přetrvávaly po celé 2 roky.
Po 24 měsících léčby nebyl zjištěn vliv na růst, tělesnou hmotnost, BMI nebo pohlavní dospívání (viz
bod 4.4).
Rosuvastatin v dávce 20 mg jednou denně vs. placebo byl studován v randomizované dvojitě
zaslepené placebem kontrolované multicentrické klinické studii v křížovém uspořádání u 14 dětí a
dospívajících (ve věku od 6 do 17 let) s homozygotní familiární hypercholesterolemií. Studie
zahrnovala aktivní 4týdenní vstupní fázi na dietě, v průběhu které byl pacientům podáván rosuvastatin
10 mg, zkříženou fázi, která zahrnovala 6týdenní léčbu rosuvastatinem 20 mg s předchozí či následnou
6týdenní léčbou placebem, a 12týdenní udržovací fázi, v průběhu které byli všichni pacienti léčeni
rosuvastatinem 20 mg. Pacienti, kteří byli zařazeni do studie a užívali ezetimib nebo používali aferézu,
pokračovali v této léčbě v průběhu celé studie.
Po 6 týdnech léčby rosuvastatinem 20 mg vs. placebo bylo pozorováno statisticky významné (p =
0,005) snížení LDL-C (22,3 %, 85,4 mg/dl nebo 2,2 mmol/l). Bylo pozorováno statisticky významné
snížení celkového cholesterolu (20,1 %, p = 0,003), nonHDL-C (22,9 %, p = 0,003) a apoB (17,1 %, p
= 0,024) a též snížení TG, LDL-C/HDL-C, celkového cholesterolu/HDL-C, nonHDL-C/HDL-C a
apoB/apoA-1 po 6 týdnech léčby rosuvastatinem 20 mg vs. placebo. Snížení LDL-C po 6 týdnech
léčby rosuvastatinem 20 mg následujících po 6 týdnech podávání placeba bylo trvalé po dobu týdnů. U jednoho pacienta nastalo další snížení LDL-C (8,0 %), celkového cholesterolu (6,7 %) a
nonHDL-C (7,4 %) po 6 týdnech léčby po titraci na dávku 40 mg rosuvastatinu. Během prodloužené
otevřené fáze studie bylo u 9 z těchto pacientů léčených 20 mg rosuvastatinu po dobu až 90 týdnů
snížení LDL-C udržováno v rozmezí -12,1 % až -21,3 %.
U 7 hodnotitelných dětí a dospívajících (ve věku od 8 do 17 let) s homozygotní familiární
hypercholesterolemií v otevřené studii titrace dávky (viz výše) bylo snížení LDL-C (o 21 %),
celkového cholesterolu (o 19,2 %) a non-HDL-C (o 21,0 %) po 6 týdnech léčby rosuvastatinem 20 mg
po dobu 6 týdnů ve srovnání s výchozí hodnotou a snížení bylo konzistentní s výše uvedenou studií u
dětí a dospívajících s homozygotní familiární hypercholesterolemií.
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím rosuvastatin u všech podskupin pediatrické populace v
léčbě homozygotní familiární hypercholesterolemie, primární smíšené dyslipidemie a v prevenci
kardiovaskulárních příhod (viz bod 4.2 pro informaci o použití v pediatrii).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Maximální plasmatické koncentrace rosuvastatinu po perorálním podání je dosaženo za 5 hodin.
Absolutní biologická dostupnost je asi 20 %.
Distribuce
Rosuvastatin se do značné míry vychytává v játrech, primárním místě biosyntézy cholesterolu a
clearance LDL-C. Distribuční objem cholesterolu je asi 134 l. Přibližně 90 % rosuvastatinu se váže na
plasmatické bílkoviny, především albumin.
Biotransformace
Rosuvastatin je částečně metabolizován (asi 10 %). Studie in vitro zaměřené na metabolismus
s použitím lidských hepatocytů ukazují, že rosuvastatin je slabým substrátem pro cytochrom P450.
Hlavním zúčastněným isoenzymem je CYP2C9, v menší míře 2C19, 3A4 a 2D6. Hlavní
identifikované metabolity jsou N-desmetylmetabolit a lakton. N-desmetylmetabolit je přibližně o 50 %
méně účinný ve srovnání s rosuvastatinem, lakton je považován za klinicky neúčinný. Inhibici HMG-


CoA reduktázy v cirkulaci lze z více než 90 % vysvětlit aktivitou rosuvastatinu.
Eliminace
Přibližně 90 % rosuvastatinu se vyloučí v nezměněné formě stolicí (ve formě absorbovaného
a neabsorbovaného léčiva) a zbytek močí. Přibližně 5 % se vylučuje v nezměněné formě močí.
Poločas eliminace je asi 19 hodin. Poločas eliminace se nemění s rostoucí dávkou přípravku.
Geometrický průměr hodnoty plasmatické clearance je přibližně 50 l/hod (koeficient variability
21,7 %). Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy zahrnuje hepatální absorpce
rosuvastatinu membránový přenašeč OATP-C. Tento přenašeč je důležitý pro jaterní eliminaci
rosuvastatinu.
Linearita
Systémová expozice rosuvastatinu se zvyšuje v závislosti na dávce. Po podání opakovaných denních
dávek nebyly pozorovány změny ve farmakoterapeutických parametrech.
Zvláštní skupiny pacientů
Věk a pohlaví: Věk a pohlaví nemají klinicky relevantní vliv na farmakokinetiku rosuvastatinu u
dospělých. Expozice dětí a adolescentů s heterozygotní familiární hypercholesterolemií je podobná
nebo menší než expozice dospělých pacientů s dyslipidemií (viz „

Pediatrická populace“ níže).

Rasa: Farmakokinetické studie ukázaly přibližně dvojnásobné zvýšení střední hodnoty AUC a Cmax
u asijského etnika (Japonci, Číňané, Filipínci, Vietnamci a Korejci) ve srovnání s bělošským etnikem.
Indové mají přibližně 1,3násobné zvýšení střední hodnoty AUC a Cmax. Populační farmakokinetická
analýza neodhalila klinicky relevantní rozdíly ve farmakokinetice mezi bělošským a černým etnikem.
Porucha funkce ledvin: V klinickém hodnocení u pacientů s různým stupněm poruchy funkce ledvin
bylo zjištěno, že mírná až středně závažná porucha funkce ledvin neměla vliv na plasmatické
koncentrace rosuvastatinu nebo N-desmethylmetabolitu. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin
(Clcr <30 ml/min) byl zjištěn trojnásobný vzestup plasmatických koncentrací rosuvastatinu a
devítinásobný vzestup koncentrací N-desmethylmetabolitu ve srovnání se zdravými dobrovolníky.
Plasmatické koncentrace rosuvastatinu v rovnovážném stavu u jedinců na hemodialýze byly přibližně
o 50 % vyšší v porovnání se zdravými dobrovolníky.
Porucha funkce jater: Ve studii u pacientů s různým stupněm poruchy funkce jater nebyla prokázána
zvýšená expozice rosuvastatinu u jedinců s Child-Pughovým skóre 7 a méně. U dvou jedinců s Child-
Pughovým skóre 8 a 9 byla systémová expozice rosuvastatinu nejméně dvojnásobná ve srovnání
s jedinci s nižším skóre. Nejsou žádné zkušenosti u pacientů s Child-Pughovým skóre vyšším než 9.
Genetický polymorfismus: Přeměny inhibitorů HMG-CoA reduktázy, včetně rosuvastatinu, zahrnují
transportní proteiny OATP1B1 a BCRP. U pacientů s SLCO1B1 (OATP1B1) a/nebo ABCG2 (BCRP)
genetickým polymorfismem existuje riziko zvýšené expozice rosuvastatinu. Individuální
polymorfismus SLCO1B1 c.521CC a ABCG2 c.421AA je spojen s vyšší expozicí (AUC)
rosuvastatinu ve srovnání s genotypy SLCO1B1 c.521TT nebo ABCG2 c.421CC. Tato specifická
genotypizace není součástí běžné klinické praxe. Pokud je však známo, že pacient patří k těmto
polymorfním typům, doporučuje se podávat nižší denní dávku rosuvastatinu.

Pediatrická populace: Dvě farmakokinetické studie s rosuvastatinem (podávaným v tabletách) u

pediatrické populace s heterozygotní familiární hypercholesterolemií ve věku 10-17 nebo 6-17 let
(celkem 214 pacientů) prokázaly, že expozice pediatrických pacientů se zdá být srovnatelná s expozicí
dospělých pacientů nebo je menší než expozice dospělých pacientů. Expozice rosuvastatinu byla
predikovatelná s ohledem na dávku a čas po dobu 2 roků.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické údaje nenasvědčují žádnému zvláštnímu nebezpečí pro člověka na základě konvenčních
bezpečnostních farmakologických studií, studií na genotoxicitu a karcinogenní potenciál. Specifické
testy na účinky na hERG nebyly hodnoceny. Nežádoucí účinky, které nebyly pozorovány v klinických


studiích, ale pozorované u zvířat při expozici podobné jako u lidí zahrnují: histopatologické změny
jater ve studiích na toxicitu po opakovaném podání u myší, potkanů a v menší míře na žlučník u psů,
ale nikoli u opic, pravděpodobně v důsledku farmakologického působení rosuvastatinu. Navíc byla u
opic a psů pozorována při vyšších dávkách testikulární toxicita. Reprodukční toxicita byla pozorována
u potkanů, doprovázená nižším počtem vrhů, nižší hmotností vrhů a sníženým přežíváním mláďat.
Tyto účinky byly pozorovány při systémové expozici samic dávkám, které několikanásobně
převyšovaly úroveň terapeutické expozice u lidí.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety
magnesium-stearát
mikrokrystalická celulosa12
hydroxid hořečnatý
krospovidon (typ A)
monohydrát laktosy
Potahová vrstva tablety
oxid titaničitý (E171)
makrogol mastek
polyvinylalkohol

6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti
Mertenil 10 mg, 20 mg a 40 mg potahované tablety: 3 roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení
Mertenil 10 mg potahované tablety
Mertenil 20 mg potahované tablety
Mertenil 40 mg potahované tablety
Tablety jsou baleny v blistrech (PA/Al/PVC//Al) po 28, 30 nebo 90 tabletách v jedné krabičce.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Gedeon Richter Plc.
Gyömrői út 19 - 21,
1103 Budapešť,
Maďarsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA
Mertenil 10 mg potahované tablety: 31/172/10-C
Mertenil 20 mg potahované tablety: 31/173/10-C
Mertenil 40 mg potahované tablety: 31/174/10-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 17. 2. Datum posledního prodloužení registrace: 6. 6.

10. DATUM REVIZE TEXTU
25. 2.