MERONEM - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Meronem 500 mg prášek pro injekční/infuzní roztok
Meronem 1 g prášek pro injekční/infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Meronem 500 mg: jedna injekční lahvička obsahuje meropenemum trihydricum odpovídající
meropenemum 500 mg.

Meronem 1 g: jedna injekční lahvička obsahuje meropenemum trihydricum odpovídající
meropenemum 1 g.

Pomocné látky se známým účinkem:
Jedna 500 mg injekční lahvička obsahuje 104 mg uhličitanu sodného odpovídající asi 2 mEq sodíku
(asi 45 mg).
Jedna 1 g injekční lahvička obsahuje 208 mg uhličitanu sodného odpovídající asi 4 mEq sodíku (asi
90 mg).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro injekční/infuzní roztok.

Bílý až světle žlutý prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Meronem je u dospělých a dětí od 3 měsíců indikován k léčbě následujících infekcí (viz body 4.4 a
5.1):
- závažná pneumonie, včetně nemocniční pneumonie a pneumonie při použití ventilátoru.
- broncho-pulmonální infekce u cystické fibrózy.
- komplikované infekce močových cest.
- komplikované nitrobřišní infekce.
- intrapartální a postpartální infekce
- komplikované infekce kůže a měkkých tkání.
- akutní bakteriální meningitida.

Meronem lze použít ke komplexní léčbě febrilních neutropenických pacientů při podezření na
bakteriální infekci.

Léčba pacientů s bakteriemií, která se objeví v souvislosti s infekcemi uvedenými výše nebo existuje
podezření na takovou souvislost.

Je nutné brát v úvahu oficiální doporučení o vhodném použití antibakteriálních látek.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Tabulky uvedené níže poskytují obecná doporučení pro dávkování.

Podávaná dávka meropenemu a délka léčby závisí na typu infekce, včetně závažnosti infekce, a
klinické odpovědi.

Při léčbě některých typů infekcí, např. infekcí vyvolaných méně citlivými bakteriálními kmeny (např.
Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp.) nebo velmi závažných infekcí,
může být zvláště vhodná dávka až 2 g třikrát denně u dospělých a dospívajících a dávka až 40 mg/kg
třikrát denně u dětí.

Při stanovování dávek k léčbě pacientů s poruchou funkce ledvin je nutná pečlivá rozvaha (viz níže).

Dospělí a dospívající

Infekce Dávka podaná každých 8 hodin
Závažná pneumonie včetně nemocniční pneumonie
a pneumonie při použití ventilátoru
500 mg nebo 1 g
Bronchopulmonální infekce u cystické fibrózy 2 g
Komplikované infekce močových cest 500 mg nebo 1 g
Komplikované nitrobřišní infekce 500 mg nebo 1 g
Gynekologické infekce a poporodní infekce 500 mg nebo 1 g
Komplikované infekce kůže a měkkých tkání 500 mg nebo 1 g
Akutní bakteriální meningitida 2 g
Komplexní léčba febrilních neutropenických
pacientů
g

Meronem se obvykle podává jako intravenózní infuze po dobu asi 15 až 30 minut (viz body 6.2, 6.3 a
6.6).

Dávky meropenemu do 1 g lze alternativně podat jako intravenózní bolusovou injekci po dobu asi
minut. Existují pouze omezené bezpečnostní informace podporující podání dávky 2 g jako bolusové
intravenózní injekce u dospělých.

Porucha funkce ledvin
U dospělých a dospívajících s clearance kreatininu nižší než 51 ml/min má být dávka upravena podle
níže uvedených pokynů. O úpravě jednotkové dávky 2 g existují pouze omezené údaje.

Clearance kreatininu
(ml/min)
Dávka (na základě jednotkové dávky
500 mg nebo 1 g nebo 2 g, viz tabulka
výše)
Frekvence
26-50 Jedna jednotková dávka každých 12 hodin
10-25 Polovina jednotkové dávky každých 12 hodin
< 10 Polovina jednotkové dávky každých 24 hodin

Meropenem je odstraňován hemodialýzou a hemofiltrací. Požadovaná dávka má být podána po
ukončení hemodialyzačního cyklu.

Není k dispozici doporučené dávkování pro pacienty na peritoneální dialýze.

Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování (viz bod 4.4).



Dávkování u starších pacientů
U starších pacientů s normální funkcí ledvin nebo clearance kreatininu vyšší než 50 ml/min není nutná
úprava dávkování.

Pediatrická populace

Novorozenci a kojenci ve věku do 3 měsíců
U novorozenců a kojenců ve věku do 3 měsíců nebyla stanovena bezpečnost a účinnost meropenemu a
nebyl určen optimální dávkovací režim. Omezené farmakokinetické údaje však naznačují, že by
vhodným dávkovacím režimem mohlo být 20 mg/kg každých 8 hodin (viz bod 5.2).

Děti od 3 měsíců do 11 let a do 50 kg tělesné hmotnosti
Doporučené dávkovací režimy jsou uvedeny v tabulce níže:

Infekce Dávka podaná každých 8 hodin
Závažná pneumonie včetně nemocniční pneumonie a
pneumonie při použití ventilátoru
10 nebo 20 mg/kg
Bronchopulmonální infekce u cystické fibrózy 40 mg/kg
Komplikované infekce močových cest 10 nebo 20 mg/kg
Komplikované nitrobřišní infekce 10 nebo 20 mg/kg
Komplikované infekce kůže a měkkých tkání 10 nebo 20 mg/kg
Akutní bakteriální meningitida 40 mg/kg
Komplexní léčba febrilních neutropenických pacientů 20 mg/kg

Děti s hmotností nad 50 kg
Stejná dávka jako u dospělých.

Nejsou žádné zkušenosti u dětí s poruchou funkce ledvin.

Způsob podání

Meronem se obvykle podává jako intravenózní infuze po dobu asi 15 až 30 minut (viz body 6.2, 6.3 a
6.6). Dávky meropenemu do 20 mg/kg lze alternativně podat jako intravenózní bolusovou injekci po
dobu přibližně 5 minut. Existují pouze omezené bezpečnostní údaje podporující podání dávky
40 mg/kg u dětí jako bolusové intravenózní injekce.

Pokyny k rekonstituci léčivého přípravku před podáním viz bod 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou
v bodě 6.1.
Hypersenzitivita na jiné karbapenemy.
Závažná hypersenzitivita (např. anafylaktická reakce, závažné kožní reakce) na jiná betalaktamová
antibiotika (např. peniciliny nebo cefalosporiny).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Při výběru meropenemu k léčbě jednotlivých pacientů je třeba brát v úvahu vhodnost použití
karbapenemu na základě takových faktorů jako je závažnost infekce, prevalence rezistence na jiná
vhodná antibakteriální léčiva a riziko selekce rezistentních bakterií na karbapenem.

Rezistence Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa a Acinetobacter spp.
Rezistence kmenů Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa a Acinetobacter spp.na penemy se
v rámci Evropské unie liší. Předepisující lékař má mít na zřeteli místní prevalenci rezistence těchto
bakterií na penemy.



Hypersenzitivní reakce
Podobně jako u všech betalaktamových antibiotik byly hlášeny závažné a občas i fatální případy
hypersenzitivity (viz body 4.3 a 4.8).

Pacienti, kteří jsou hypersenzitivní na karbapenemy, peniciliny nebo jiná betalaktamová antibiotika,
mohou být hypersenzitivní také na meropenem. Před zahájením léčby meropenemem je nutné pečlivě
pátrat po předchozích hypersenzitivních reakcích na betalaktamová antibiotika.

Pokud se objeví závažná alergická reakce, je nutné přerušit podávání přípravku a zahájit odpovídající
léčbu.

U pacientů používajících meropenem byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky (SCAR), jako jsou
Stevens-Johnsonův syndrom (SJS), toxická epidermální nekrolýza (TEN), lékové reakce doprovázené
eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), erythema multiforme (EM) a akutní generalizovaná
exantematózní pustulóza (AGEP) (viz bod 4.8). Pokud se objeví známky a příznaky nasvědčující
takovýmto účinkům, podávání meropenemu je třeba ihned ukončit a zvážit jinou možnost léčby.

Kolitida navozená antibiotiky
Antibiotiky navozená kolitida a pseudomembranózní kolitida byla hlášena téměř u všech
antibakteriálních léčiv, včetně meropenemu, a může být mírná až život ohrožující. Na tuto diagnózu je
proto třeba myslet u pacientů, u nichž se v průběhu podávání nebo po podání meropenemu (viz bod
4.8) vyskytne průjem. Je třeba uvažovat o přerušení léčby meropenemem a zahájení specifické léčby
Clostridium difficile. Nemají být podávána léčiva, která inhibují střevní peristaltiku.

Křeče
V průběhu léčby karbapenemy, včetně meropenemu, byly občas hlášeny křeče (viz bod 4.8).

Sledování funkce jater
Vzhledem k riziku jaterní toxicity (jaterní dysfunkce s cholestázou a cytolýzou) (viz bod 4.8) je nutné
v průběhu podávání meropenemu sledovat jaterní funkce.

Použití u pacientů s onemocněním jater: v průběhu léčby meropenemem u pacientů s již existující
poruchou jater je nutné monitorovat jaterní funkce. Není nutné upravovat dávkování (viz bod 4.2).

Sérokonverze přímého antiglobulinového testu (Coombsův test)
V průběhu léčby meropenemem se může vyvinout pozitivní přímý nebo nepřímý Coombsův test.

Souběžné podávání kyseliny valproové/natrium-valproátu/valpromidu
Souběžné podávání meropenemu a kyseliny valproové/ natrium-valproátu /valpromidu se
nedoporučuje (viz bod 4.5).

Meronem obsahuje sodík
Meronem 500 mg: Tento léčivý přípravek obsahuje 45 mg sodíku v 500mg lahvičce, což odpovídá
2,25 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který
činí 2 g sodíku.

Meronem 1,0 g: Tento léčivý přípravek obsahuje 90 mg sodíku v 1g lahvičce, což odpovídá 4,5 %
doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g
sodíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Kromě studie s probenecidem nebyly provedeny žádné interakční studie. Probenecid kompetuje
s meropenemem v procesu aktivní tubulární sekrece, a tak inhibuje renální exkreci meropenemu,
prodlužuje eliminační poločas a zvyšuje plazmatické koncentrace meropenemu. Při současném podání
probenecidu a meropenemu je nutná opatrnost.



Potenciální vliv meropenemu na vazbu jiných léčiv na bílkoviny nebo metabolismus nebyl studován.
Vazba na bílkoviny je ale tak nízká, že se neočekává interakce s jinými léčivy na podkladě tohoto
mechanismu.

Při současném podání s karbapenemy bylo hlášeno snížení sérových koncentrací kyseliny valproové
mající za následek 60-100% snížení hladin kyseliny valproové v průběhu 2 dnů. Vzhledem k rychlému
nástupu a rozsahu tohoto snížení se zdá být současné podávání kyseliny
valproové/natrium-valproátu/valpromidu a karbapenemů obtížně zvládnutelné, a proto se
nedoporučuje (viz bod 4.4).

Perorální antikoagulancia
Souběžné podávání antibiotik a warfarinu může zvyšovat jeho antikoagulační účinek. Existuje mnoho
hlášení o zvýšení antikoagulačního účinku perorálně podávaných antikoagulancií, včetně warfarinu,
u pacientů, kteří byli současně léčeni antibakteriálními léčivy. Riziko se může měnit podle typu
infekce, věku a celkového stavu pacienta, takže je těžké odhadnout podíl antibiotika na zvýšení
hodnoty INR (mezinárodní normalizovaný poměr). Doporučuje se časté sledování hodnoty INR
v průběhu a krátce po současném podávání antibiotik a perorálních antikoagulancií.

Pediatrická populace

Interakční studie byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Neexistují, resp. existují pouze omezené údaje o použití meropenemu u těhotných žen. Studie na
zvířatech nenaznačují žádný přímý nebo nepřímý škodlivý vliv s ohledem na reprodukční toxicitu (viz
bod 5.3).

Jako preventivní opatření je lépe se vyhnout podávání meropenemu v průběhu těhotenství.

Kojení
Bylo hlášeno, že malá množství meropenemu se vylučují do lidského mateřského mléka. Meropenem
se nemá používat u kojících žen, pokud potenciální prospěch pro matku nepřeváží nad potenciálním
rizikem pro kojené dítě.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. Před řízením či
obsluhováním strojů je však třeba mít na paměti, že u meropenemu byla hlášena bolest hlavy,
parestézie a křeče.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Z hodnocení u 4872 pacientů s celkem 5026 léčebnými kůrami meropenemem byly nejčastěji
hlášenými nežádoucími účinky vztahujícími se k meropenemu průjem (2,3 %), rash (1,4 %),
nauzea/zvracení (1,4 %) a zánět v místě aplikace přípravku (1,1 %). Nejčastěji hlášeným laboratorně
zjištěným nežádoucím účinkem vztahujícím se k léčbě meropenemem byla trombocytóza (1,6 %) a
zvýšení hladin jaterních enzymů (1,5-4,3 %).

Tabulkový přehled rizika nežádoucích účinků
V tabulce uvedené níže jsou nežádoucí účinky seřazeny podle orgánových tříd a frekvence: velmi
časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až
< 1/1000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.



Tabulka Třída orgánových systémů Frekvence Příhoda
Infekce a infestace Méně časté orální a vaginální kandidóza

Poruchy krve a lymfatického
systému

Časté

trombocytémie
Méně časté agranulocytóza, hemolytická anémie,
trombocytopenie, neutropenie,
leukopenie, eozinofilie

Poruchy imunitního systému


Psychiatrické poruchy

Méně časté


Vzácné
anafylaxe (viz body 4.3 a 4.4),
angioedém

delirium
Poruchy nervového sytému Časté bolest hlavy
Méně časté parestézie
Vzácné křeče (viz bod 4.4)

Gastrointestinální poruchy

Časté

průjem, bolest břicha, zvracení,
nauzea
Méně časté kolitida související s použitím
antibiotika (viz bod 4.4)
Poruchy jater a žlučových
cest
Časté zvýšené hladiny transamináz,
alkalické fosfatázy a laktát
dehydrogenázy v krvi
Méně časté zvýšená koncentrace bilirubinu v krvi

Poruchy kůže a podkožní
tkáně

Časté

vyrážka, svědění
Méně časté toxická epidermální nekrolýza,
Stevens- Johnsonův syndrom,
erythema multiforme (viz bod 4.4),
kopřivka
Není známo lékové reakce doprovázené
eozinofilií a systémovými příznaky,
akutní generalizovaná exantematózní
pustulóza (viz bod 4.4)
Poruchy ledvin a močových
cest
Méně časté zvýšená koncentrace kreatininu,
zvýšená koncentrace močoviny
v krvi
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Časté zánět, bolest
Méně časté tromboflebitida
bolest v místě aplikace

Pediatrická populace

Meronem je schválen pro použití u dětí od 3 měsíců. Neexistují důkazy o zvýšeném riziku jakéhokoliv
nežádoucího účinku u dětí na základě omezených dostupných údajů. Všechna obdržená hlášení byla
konzistentní s příhodami pozorovanými u dospělých.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv


Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Relativní předávkování je možné u pacientů s poruchou funkce ledvin, pokud není dávka upravena
tak, jak je popsáno v bodě 4.2. Omezené zkušenosti z poregistračního období ukazují, že pokud se
objeví nežádoucí účinky po předávkování, odpovídají profilu nežádoucích účinků popsanému v bodě
4.8, jsou obvykle mírné a ustupují při přerušení léčby nebo snížení dávky. Je nutné uvažovat
o symptomatické léčbě.

U lidí s normální funkcí ledvin dochází k rychlé eliminaci.

Meropenem a jeho metabolit lze odstranit hemodialýzou.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antibakteriální léčiva pro systémovou aplikaci, karbapenemy, ATC kód:
J01DH
Mechanismus účinku

Meropenem vykazuje svou baktericidní aktivitu inhibicí syntézy bakteriální stěny vazbou na proteiny
vázající penicilin (PBP) snadno penetruje do Gram pozitivníchnegativních i Gram negativních
bakteriípozitivních bakterií a inhibuje syntézu bakteriální stěny vazbou na proteiny vázající penicilin
(PBP).

Farmakokinetické/farmakodynamické (PK/PD) vztahy

Podobně jako u jiných betalaktamových antibiotik bylo prokázáno, že čas, kdy je překročena MIC
(T > MIC), nejlépe koreluje s účinností. V předklinických modelech prokázal meropenem aktivitu,
pokud plazmatické koncentrace překročily MIC infekčního mikroorganismu po dobu asi 40 %
dávkového intervalu. Tato cílová hodnota nebyla potvrzena v klinických podmínkách.

Mechanismus rezistence

Bakteriální rezistence na meropenem může vzniknout následkem: (1) snížené permeability vnější
membrány Gram negativních bakterií (v důsledku snížené syntézy porinů); (2) snížené afinity
k cílovým PBP; (3) zvýšené exprese komponent efluxních pump a (4) tvorby betalaktamáz, které
mohou hydrolyzovat karbapenemy.

V Evropské unii byla hlášena lokální ohniska infekcí v důsledku bakterií rezistentních na meropenem.

Neexistuje zkřížená rezistence mezi meropenemem a chinolony, aminoglykosidy, makrolidy a
tetracykliny, pokud jde o cílové mikroorganismy. Pokud však rezistence vznikla na podkladě
neprostupnosti a/nebo efluxních pump, mohou bakterie vykazovat rezistenci k více než jedné třídě
antibiotik.

Hraniční hodnoty

Klinické hraniční hodnoty pro testování MIC Evropského výboru pro testování antimikrobiální
citlivosti (EUCAST) jsou uvedeny níže.



Klinické hraniční hodnoty MIC pro meropenem podle EUCAST (2013-02-11, v 3.1)
Organismus citlivé (S)
(mg/l)
rezistentní (R)
(mg/l)
Enterobacteriaceae ≤ 2 > Pseudomonas spp. ≤ 2 > Acetinobacter spp. ≤ 2 > Streptococcus skupiny A, B, C a G Poznámka 6 Poznámka Streptococcus pneumoniae1 ≤ 2 > Skupina viridujících streptokoků2 ≤ 2 > Enterococcus spp. -- --
Staphylococcus spp. Poznámka 3 Poznámka Haemophilus influenzae1,2 a Moraxella catarrhalis2 ≤ 2 > Neisseria meningitidis2,4 ≤ 0,25 > 0,Gram-pozitivní anaerobní mikroorganismy kromě Clostridium
difficile
≤ 2 > Gram-negativní anaerobní mikroorganismy
Listeria monocytogenes
≤ ≤ 0,> > 0,Hraniční hodnoty nezávislé na druhu5 ≤ 2 > 1 Hraniční hodnoty pro meropenem pro Streptococcus pneumoniae a Haemophilus influenzae u meningitidy
jsou 0,25 mg/l (citlivé) a 1 mg/l (rezistentní).
Izoláty s hodnotou MIC nad hraniční hodnotou pro citlivé mikroorganismy jsou velmi vzácné nebo nejsou
dosud hlášeny. Identifikace a testy mikrobiální citlivosti u takových izolátů musí být opakovány a pokud je
výsledek potvrzen, izolát je odeslán do referenční laboratoře. Dokud není důkaz o klinické účinnosti pro
potvrzené izoláty s hodnotou MIC nad hraniční hodnotou pro rezistenci, mají být hlášeny jako rezistentní.
Citlivost stafylokoků na karbapenemy je odvozována od citlivosti k cefoxitinu.
Hraniční hodnoty meropenemu se vztahují pouze k meningitidě.
Hraniční hodnoty byly určeny z hodnot PK/PD a jsou nezávislé na distribuci MIC určitých druhů. Jsou
určeny pouze pro druhy, kterým nebyla přiřazena druhově specifická hraniční hodnota. Druhově
nespecifické hraniční hodnoty jsou odvozeny od následujících dávek: hraniční hodnoty podle EUCAST pro
meropenem 1 g 3x denně jako nejnižší dávka podaná intravenózně po dobu déle než 30 minut. U závažných
infekcí a při určování hraniční hodnoty I/R byla uvažována dávka 2 g 3x denně.
Citlivost rodu Streptococcus skupin A, B, C a G je odvozena od citlivosti k penicilinu.
-- = Nedoporučuje se provádět test citlivosti, neboť druh není vhodným cílem pro léčbu léčivým přípravkem.
Izoláty mohou být hlášeny jako R bez předchozího testování.

Prevalence získané rezistence u vybraných mikroorganismů se může lišit geograficky a v čase a je
žádoucí získat místní informace, zvláště při léčbě závažných infekcí. Pokud je místní prevalence
rezistence taková, že použití léčiva je, přinejmenším u některých typů infekcí, diskutabilní, je třeba si
vyžádat expertní stanovisko.

Následující seznam patogenů je odvozen z klinických zkušeností a léčebných doporučení.

Všeobecně citlivé druhy
Gram pozitivní aerobní mikroorganismy
Enterococcus faecalis$
Staphylococcus aureus (citlivé na methicilin) £
rod Staphylococcus (citlivé na methicilin) včetně Staphylococcus epidermidis
Streptococcus agalactiae (skupina B)
Streptococcus milleri skupina (S. anginosus, S. constellatus a S. intermedius)
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes (skupina A)

Gram negativní aerobní mikroorganismy
Citrobacter freundii
Citrobacter koseri
Enterobacter aerogenes
Enterobacter cloacae
Escherichia coli


Haemophilus influenzae
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae
Morganella morganii
Neisseria meningitidis
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris
Serratia marcescens

Gram pozitivní anaerobní mikroorganismy

Clostridium perfringens
Peptoniphilus asaccharolyticus
rod Peptostreptococcus (včetně P. micros, P anaerobius, P. magnus)

Gram negativní anaerobní mikroorganismy
Bacteroides caccae
Bacteroides fragilis skupina
Prevotella bivia
Prevotella disiens

Druhy, u kterých může být problémem získaná rezistence
Gram pozitivní aerobní mikroorganismy
Enterococcus faecium$†

Gram negativní aerobní mikroorganismy
rod Acinetobacter†
Burkholderia cepacia
Pseudomonas aeruginosa

Mikroorganismy s vnitřní rezistencí
Gram negativní anaerobní mikroorganismy
Stenotrophomonas maltophilia
rod Legionella

Jiné mikroorganismy
Chlamydophila pneumoniae
Chlamydophila psittaci
Coxiella burnetii
Mycoplasma pneumoniae

$Druhy, které vykazují intermediární citlivost.
£Všechny methicilin rezistentní stafylokoky jsou rezistentní na meropenem.
†Rozsah rezistence  50 % v jedné nebo více zemích EU.
Vozhřivka a melioidóza
Použití meropenemu u lidí je založeno na údajích o citlivosti in vitro u Burkholderia mallei a
Burkholderia pseudomalei a na omezených údajích u lidí. Ošetřující lékař má konzultovat národní
a/nebo mezinárodní doporučení ohledně léčby vozhřivky a melioidózy.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Průměrný plazmatický poločas u zdravých jedinců je přibližně 1 hodina, průměrný distribuční objem
je přibližně 0,25 l/kg (11-27 l) a průměrná clearance je 287 ml/min při dávce 250 mg a klesá na
205 ml/min při dávce 2 g. Po podání dávek 500, 1000 a 2000 mg jako infuze po dobu 30 minut jsou
průměrné hodnoty Cmax asi 23, 49 a 115 μg/ml, odpovídající hodnoty AUC jsou 39,3; 62,3 a


153 μg.h/ml. Při infuzi po dobu 5 minut jsou hodnoty Cmax 52 a 112 μg/ml po podání dávek 500 mg,
resp. 1000 mg. Při podávání opakovaných dávek po 8 hodinách nedochází u jedinců s normální funkcí
ledvin ke kumulaci meropenemu.

Studie se 12 pacienty, kterým byl po chirurgickém zákroku podáván meropenem 1000 mg každých
hodin pro nitrobřišní infekce, ukázala, že hodnoty Cmax a poločasu jsou srovnatelné s hodnotami
u normálních jedinců, distribuční objem se však zvětšil na 27 l.

Distribuce
Průměrná vazba meropenemu na plazmatické bílkoviny je asi 2 % a je nezávislá na koncentraci. Po
rychlém podání (5 minut a méně) je farmakokinetika biexponenciální, ale mnohem méně vyznačená
po 30minutovém podání. Meropenem dobře proniká do různých tělesných tekutin a tkání: plíce,
bronchiální sekret, žluč, cerebrospinální tekutina, gynekologické tkáně, kůže, fascie, svaly a
peritoneální exsudát.

Biotransformace
Meropenem je metabolizován hydrolýzou betalaktamového kruhu za vzniku mikrobiologicky
neaktivních metabolitů. V podmínkách in vitro je meropenem méně citlivý k hydrolýze lidskými
dehydropeptidázami-I (DHP-I) ve srovnání s imipenemem a není nutné současně přidávat inhhibitor
DHP-I.

Eliminace
Meropenem je přednostně vylučován ledvinami v nezměněné formě, asi 70 % dávky (50-75 %) se
vyloučí v nezměněné podobě v průběhu 12 hodin. Dalších 28 % se vyloučí ve formě mikrobiálně
neaktivního metabolitu. Stolicí se vyloučí pouze asi 2 % dávky. Měřená renální clearance a vliv
probenecidu ukazují, že meropenem je vylučován filtrací a tubulární sekrecí.

Porucha funkce ledvin
Porucha funkce ledvin vede ke zvýšení plazmatické AUC a prodloužení poločasu meropenemu.
U pacientů se středně těžkou poruchou se AUC zvyšuje 2,4x (CrCl 33-74 ml/min), 5x u závažného
poškození (CrCL 4-23 ml/min) a 10x u hemodialyzovaných pacientů (CrCL < 2 ml/min) ve srovnání
se zdravými jedinci (CrCL > 80 ml/min). Hodnota AUC mikrobiálně neaktivního metabolitu
s otevřeným kruhem byla významně zvýšena u pacientů s poruchou funkce ledvin. U pacientů se
středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin se doporučuje úprava dávky (viz bod 4.2).

Meropenem je odstraňován hemodialýzou a hodnota clearance v průběhu hemodialýzy je asi 4x vyšší
než u anurických pacientů.

Porucha funkce jater
Studie u pacientů s alkoholickou cirhózou neprokázala vliv onemocnění jater na farmakokinetiku
meropenemu po opakovaném podání.

Dospělí pacienti
Farmakokinetické studie provedené u pacientů neprokázaly významné farmakokinetické rozdíly ve
srovnání se zdravými jedinci s ekvivalentní funkcí ledvin. Populační model vytvořený na podkladě
údajů od 79 pacientů s nitrobřišní infekcí nebo pneumonií prokázal závislost centrálního objemu na
tělesné hmotnosti a clearance na clearance kreatininu a věku.

Pediatrická populace

Farmakokinetika u malých dětí a dětí s infekcí v dávkách 10, 20 a 40 mg/kg ukázala, že hodnoty Cmax
se blíží hodnotám u dospělých po podání dávek 500, 1000 resp. 2000 mg. Srovnání prokázalo
konzistentní farmakokinetiku mezi dávkami a poločasy obdobně jako u dospělých s výjimkou
nejmenších dětí (< 6 měsíců, t1/2 1,6 h). Průměrné hodnoty clearance meropenemu byly 5,8 ml/min/kg
(6-12 let), 6,2 ml/min/kg (2-5 let), 5,3 ml/min/kg (6-23 měsíců) a 4,3 ml/min/kg (2-5 měsíců). Asi
60 % dávky se v průběhu 12 hodin vyloučí do moči jako meropenem a dalších 12 % jako metabolit.
Koncentrace meropenemu v CSF u dětí s meningitidou jsou asi 20 % aktuální koncentrace v plazmě, i
když existuje významná interindividuální variabilita.



Farmakokinetika meropenemu u novorozenců, u kterých byla nutná protiinfekční léčba, vykazuje
vyšší clearance u novorozenců s vyšším časovým nebo gestačním věkem a celkový průměrný poločas
2,9 hodiny. Simulace Monte-Carlo založená na populačním farmakokinetickém modelu ukázala, že při
dávkování 20 mg/kg každých 8 hodin je dosaženo 60 % T > MIC pro P. aeriginosa u 95 % předčasně
narozených novorozenců a u 91 % novorozenců narozených v termínu.

Starší pacienti
Farmakokinetické studie u zdravých starších lidí (65-80 let) ukázaly snížení plazmatické clearance,
která korelovala se snížením clearance kreatininu závislé na věku a menším snížením extrarenální
clearance. U starších pacientů není nutná úprava dávkování kromě případů středně závažné a závažné
poruchy funkce ledvin (viz bod 4.2).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie na zvířatech prokázaly, že meropenem je ledvinami dobře tolerován. Histologický průkaz
poškození ledvinných tubulů byl pozorován u myší a psů pouze v dávkách 2000 mg/kg a vyšších po
jednorázovém podání a u opic při dávkování 500 mg/kg v 7denní studii.

Meropenem je všeobecně dobře tolerován centrálním nervovým systémem. Účinky byly pozorovány
ve studiích na akutní toxicitu u hlodavců v dávkách vyšších než 1000 mg/kg.

Intravenózní LD50 meropenemu u hlodavců je vyšší než 2000 mg/kg.

Ve studiích s opakovanými dávkami po dobu až 6 měsíců byly pozorovány pouze mírné účinky včetně
snížení hodnot červených krvinek u psů.

Nebyl zjištěn mutagenní potenciál v konvenční sadě testů ani reprodukční toxicita včetně
teratogenního potenciálu ve studiích u potkanů v dávkách do 750 mg/kg a u opic v dávkách do
360 mg/kg.

Nebyla zjištěna zvýšená citlivost na meropenem u mladých zvířat ve srovnání se dospělými zvířaty.
Intravenózní léková forma byla ve studiích na zvířatech dobře tolerována.

Jediný metabolit meropenemu měl ve studiích na zvířatech podobný profil toxicity.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Meronem 500 mg: bezvodý uhličitan sodný
Meronem 1 g: bezvodý uhličitan sodný

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou
uvedeny v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

roky

Po rekonstituci:



Intravenózní bolusová injekce
Roztok pro bolusovou injekci se připraví rekonstitucí léčivého přípravku ve vodě na injekci na
konečnou koncentraci 50 mg/ml. Chemická a fyzikální stabilita připraveného roztoku pro bolusovou
injekci je 3 hodiny při teplotě do 25 °C nebo 12 hodin v chladničce (2-8 °C).

Z mikrobiologického hlediska, pokud není při otevření /rekonstituci/ředění přípravku vyloučeno riziko
mikrobiální kontaminace, je třeba roztok použít ihned.

Pokud není roztok použit ihned, jsou podmínky a čas uchovávání na zodpovědnosti uživatele.

Intravenózní infuze
Roztok pro intravenózní infuzi se připraví rekonstitucí léčivého přípravku v 0,9% infuzního roztoku
chloridu sodného nebo 5% roztoku glukosy pro infuze na konečnou koncentraci 1 až 20 mg/ml.

Chemická a fyzikální stabilita připraveného roztoku pro infuzi za použití 0,9% infuzního roztoku
chloridu sodného je 3 hodiny při teplotě do 25 °C nebo 24 hodin v chladničce (2-8 °C).

Z mikrobiologického hlediska, pokud způsob otevření/rekonstituce/ředění nevyloučí riziko
mikrobiologické kontaminace, přípravek má být použit okamžitě. Pokud není přípravek použit
okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti
uživatele.

Rekonstituovaný roztok přípravku Meronem za použití 5% roztoku glukosy se musí použít ihned.

Rekonstituované roztoky nesmí zmrznout.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

Rekonstituovaný roztok chraňte před mrazem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po rekonstituci viz bod 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Meronem 500 mg:
674 mg prášku v 20ml skleněné injekční lahvičce typu I s šedou halobutylovou pryžovou zátkou
s hliníkovým uzávěrem.

Meronem 1 g:
1348 mg prášku v 30ml skleněné injekční lahvičce typu I s šedou halobutylovou pryžovou zátkou
s hliníkovým uzávěrem.

Léčivý přípravek je dodáván v balení po 1 nebo 10 injekčních lahvičkách.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.



6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Injekční roztok
Meropenem určený pro intravenózní injekci má být rekonstituován za použití sterilní vody na injekci.

Infuzní roztok
Meropenem určený pro intravenózní infuzi lze přímo rekonstituovat s 0,9% infuzním roztokem
chloridu sodného nebo 5% infuzním roztokem glukosy.

Lahvička je pouze pro jedno použití.

Při přípravě roztoku a v průběhu podání je třeba dodržovat standardní aseptické techniky.

Před použitím je třeba roztok protřepat.

Všechen nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

PFIZER, spol. s r.o.
Stroupežnického 150 00 Praha Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Meronem 500 mg: 15/770/95-A/C
Meronem 1 g: 15/770/95-B/C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 11. 10. Datum posledního prodloužení registrace: 9. 1.

10. DATUM REVIZE TEXTU

8. 8.