MATRIFEN - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Matrifen 12 mikrogramů/hodinu transdermální náplast
Matrifen 25 mikrogramů/hodinu transdermální náplast
Matrifen 50 mikrogramů/hodinu transdermální náplast
Matrifen 75 mikrogramů/hodinu transdermální náplast
Matrifen 100 mikrogramů/hodinu transdermální náplast

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Matrifen 12 mikrogramů/hodinu: jedna transdermální náplast obsahuje 1,38 mg fentanylu v náplasti o ploše 4,cm2 a uvolňuje fentanyl 12 mikrogramů/hodinu

Matrifen 25 mikrogramů /hodinu: jedna transdermální náplast obsahuje 2,75 mg fentanylu v náplasti o ploše 8,cm2 a uvolňuje fentanyl 25 mikrogramů/hodinu

Matrifen 50 mikrogramů /hodinu: jedna transdermální náplast obsahuje 5,50 mg fentanylu v náplasti o ploše 16,cm2 a uvolňuje fentanyl 50 mikrogramů/hodinu

Matrifen 75 mikrogramů/hodinu: jedna transdermální náplast obsahuje 8,25 mg fentanylu v náplasti o ploše 25,cm2 a uvolňuje fentanyl 75 mikrogramů /hodinu

Matrifen 100 mikrogramů/hodinu: jedna transdermální náplast obsahuje 11,0 mg fentanylu v náplasti o ploše
33,6 cm2 a uvolňuje fentanyl 100 mikrogramů/hodinu

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.

3. LÉKOVÁ FORMA

Transdermální náplast.

Obdélníková, průhledná náplast na odnímatelné ochranné fólii. Tato ochranná fólie je větší než náplast.

Náplasti jsou označeny barevným potiskem uvádějícím obchodní název, léčivou látku a sílu přípravku:

Matrifen 12 mikrogramů/hodinu: hnědý potisk
Matrifen 25 mikrogramů/hodinu: červený potisk
Matrifen 50 mikrogramů/hodinu: zelený potisk
Matrifen 75 mikrogramů/hodinu: světle modrý potisk
Matrifen 100 mikrogramů/hodinu: šedivý potisk

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Dospělí
Přípravek Matrifen je indikován k tlumení silné chronické bolesti vyžadující dlouhodobé kontinuální podávání
opioidních analgetik.

Děti
Dlouhodobé tlumení silné chronické bolesti u dětí od 2 let, které jsou léčeny opioidy.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dávky přípravku Matrifen je zapotřebí určovat individuálně, dle stavu pacienta, a v pravidelných intervalech po
aplikaci vyhodnocovat účinek. Je nutno používat nejnižší účinnou dávku. Náplasti jsou navrženy tak, že do
systémového oběhu uvolňují přibližně 12, 25, 50, 75 a 100 mikrogramů fentanylu za hodinu, což ve stejném
pořadí odpovídá přibližně 0,3; 0,6; 1,2; 1,8 a 2,4 miligramů za den.

Stanovení počáteční dávky
Vhodná počáteční dávka přípravku Matrifen musí být stanovena na základě pacientova současného užívání
opioidů. Použití přípravku Matrifen se doporučuje u pacientů, kteří prokázali toleranci k opioidům.
Dalšími faktory, které je třeba vzít v úvahu, jsou současná kondice a zdravotní stav pacienta, včetně hmotnosti,
věku a rozsahu oslabení a rovněž stupeň tolerance k opioidů.

Dospělí

Pacienti s tolerancí k opioidům

Pro převedení pacientů s tolerancí k opioidům z perorálních nebo parenterálních opioidů na Matrifen se řiďte
přepočtem ekvianalgetických dávek uvedených níže. Dávka může být následně dle potřeby titrována směrem k
vyšším nebo nižším hodnotám pomocí náplastí 12 nebo 25 mikrogramů za hodinu s cílem dosáhnout nejnižší
vhodné dávky přípravku Matrifen v závislosti na léčebné odezvě a potřebě suplementární analgezie.

Opioid-naivní pacienti

Obecně platí, že u opioid-naivních pacientů se transdermální cesta podání nedoporučuje. Je vhodné zvážit
alternativní cesty podání (perorální, parenterální). Aby se u opiod-naivních pacientů zabránilo předávkování,
doporučuje se podávat nízké dávky opioidů s okamžitým uvolňováním (např. morfin,
hydromorfon, oxykodon, tramadol a kodein), které je nutno titrovat do dosažení ekvianalgetického dávkování
přípravku Matrifen s rychlosti uvolňování 12 nebo 25 mikrogramů za hodinu. Potom mohou být pacienti
převedeni na přípravek Matrifen.
Za okolností, kdy se zahájení léčby perorálními opioidy u opioid-naivních pacientů nepovažuje za možné a má
se za to, že přípravek Matrifen je jedinou vhodnou možností léčby, lze uvažovat pouze o nejnižší počáteční
dávce (tj. 12 mikrogramů za hodinu). Za takovýchto okolností je nutno pacienta pečlivě sledovat. Při zahajování
léčby u opioid-naivních pacientů existuje možnost vzniku závažné nebo život ohrožující hypoventilace i při
použití nejnižší dávky přípravku Matrifen (viz body 4.4 a 4.9).

Ekvianalgetický přepočet

U pacientů v současnosti užívajících opioidní analgetika je nutno počáteční dávku přípravku Matrifen založit na
denní dávce předchozího opioidu. Při výpočtu vhodné počáteční dávky přípravku Matrifen postupujte dle
následujících kroků.

1. Vypočítejte 24hodinovou dávku (miligram/den) právě užívaného opioidu.
2. Za použití násobících faktorů uvedených v tabulce 1 pro odpovídající cestu podání převeďte toto množství na
ekvianalgetickou 24hodinovou perorální dávku morfinu.
3. K odvození dávkování přípravku Matrifen odpovídajícímu vypočítané 24hodinové ekvianalgetické dávce
morfinu použijte převodní tabulku 2 nebo 3, a to následovně:
a. Tabulka 2 je určena pro dospělé pacienty, kteří potřebují střídání opioidů nebo kteří jsou klinicky
méně stabilní (převodní poměr perorálního morfinu na transdermální fentanyl se přibližně rovná
150:1).
b. Tabulka 3 je určena pro dospělé pacienty, kteří jsou na stabilním a dobře snášeném režimu podávání
opioidů (převodní poměr perorálního morfinu k transdermální fentanyl se přibližně rovná 100:1).






Tabulka 1: Převodní tabulka – násobící faktory k převodu denní dávky předchozího opioidu na ekvianalgetickou
24hodinovou perorální dávku morfinu (miligram/den předchozího opioidu x faktor =
ekvianalgetická 24hodinová perorální dávka morfinu)


Předchozí opioid Cesta podání Násobící faktor
morfin perorální 1a
parenterální buprenorfin sublingvální parenterální kodein perorální 0,parenterální 0,23b
diamorfin perorální 0,parenterální 6b
fentanyl perorální -
parenterální hydromorfon perorální parenterální 20b
ketobemidon perorální parenterální levorfanol perorální 7,parenterální 15b
methadon perorální 1,parenterální 3b
oxykodon perorální 1,parenterální oxymorfon rektální parenterální 30b
pethidin perorální -
parenterální 0,4b
tapentadol perorální 0,parenterální -
tramadol perorální 0,parenterální 0,a Perorální/i.m. účinek morfinu je založen na klinických zkušenostech u pacientů s chronickými bolestmi.
b Založeno na jednodávkových studiích, kdy i.m. dávka každé uvedené léčivé látky byla porovnána s morfinem s
cílem stanovit relativní účinnost. Perorálními dávkami jsou dávky doporučené při přechodu z parenterální na
perorální cestu.

Tabulka 2: Doporučené počáteční dávkování přípravku Matrifen založené na denní perorální dávce morfinu (u
pacientů, kteří potřebují střídání opioidů nebo u klinicky méně stabilních pacientů: převodní poměr perorálního
morfinu na transdermální fentanyl je přibližně roven 150:1)
Perorální 24hodinový morfin
(miligram za den)
Dávkování přípravku
Matrifen
(mikrogram za hodinu)
< 90 90-134 135 – 224 225 – 314 315 – 404 405 – 494 495 – 584 585 – 674 675 – 764
765 – 854 855 – 944 945 – 1034 1035 – 1124

V klinických studiích bylo jako základ pro převod na přípravek Matrifen použito toto rozmezí denních dávek
perorálního morfinu.


Tabulka 3: Doporučené počáteční dávkování přípravku Matrifen založené na denní perorální dávce morfinu (u
pacientů na stabilní a dobře snášené léčbě opioidy: převodní poměr perorálního morfinu na transdermální
fentanyl je přibližně roven 100:1)

Perorální 24hodinový morfin
(miligram za den)
Dávkování přípravku
Matrifen
(mikrogram za hodinu)
≤ 44 45 – 89 90 – 149 150 – 209 210 – 269 270 – 329 330 – 389 390 – 449 450 – 509 510 – 569 570 – 629 630 – 689 690 – 749

Počáteční vyhodnocení maximálního analgetického účinku přípravku Matrifen není možné dříve než po
24hodinové aplikaci náplasti. Tento odstup je nutný vzhledem k postupnému nárůstu sérových koncentrací
fentanylu během 24 hodin po první aplikaci náplasti.

Předchozí analgetickou terapii je tedy zapotřebí redukovat postupně, dokud nedojde po aplikaci úvodní dávky k
plnému rozvinutí analgetického účinku přípravku Matrifen.

Titrace dávky a udržovací léčba

Náplast přípravku Matrifen se musí měnit každých 72 hodin.

Dávka se titruje individuálně na základě průměrného denního užívání doplňkových analgetik až do dosažení
rovnováhy mezi analgetickým účinkem a tolerancí. Titraci dávky se obvykle doporučuje provádět zvyšováním o
12 mikrogramů za hodinu nebo 25 mikrogramů za hodinu, s přihlédnutím k požadavku suplementární analgezie
(perorální morfin 45/90 mg/den ≈ Matrifen 12/25 μg/h) dle intenzity pacientovy bolesti. Po zvýšení dávky může
trvat až 6 dní, než pacient dosáhne rovnováhy na nové dávkovací úrovni. Proto musí mít pacient po zvýšení
dávky nalepeny náplasti s vyšší dávkou po dobu dvou 72 hodin předtím, než dojde k dalšímu zvýšení dávky.
Při dávkách vyšších než 100 mikrogramů za hodinu lze použít více než jednu náplast přípravku Matrifen.
Pacienti mohou při „průlomové“ bolesti vyžadovat pravidelné doplňkové dávky krátkodobě působících
analgetik. Pokud dávka přípravku Matrifen přesáhne 300 mikrogramů za hodinu, mohou někteří pacienti
vyžadovat doplňkové nebo alternativní metody podávání opioidů.
Při nedostatečné kontrole bolesti se má zvážit možnost hyperalgezie, tolerance a progrese základního
onemocnění (viz. bod 4.4).

Pokud je analgezie nedostačující pouze během první aplikace, lze náplast přípravku Matrifen po 48 hodinách
nahradit náplastí se stejnou dávkou nebo lze dávku po 72 hodinách zvýšit.
Pokud je třeba náplast nahradit (např. když se odlepí) dříve, než uplyne 72 hodin, musí se na jiné místo kůže
aplikovat náplast o stejné síle. To může vést ke zvýšeným sérovým koncentracím (viz bod 5.2) a pacienta je
nutno pečlivě sledovat.

Vysazování přípravku Matrifen

Při nutnosti přerušení aplikace přípravku Matrifen, musí být jeho náhrada jinými opioidy postupná,
počínaje nízkou dávkou, kterou pomalu zvyšujeme. Je tomu tak proto, že koncentrace fentanylu po odstranění
náplasti Matrifen klesají postupně. Může trvat 20 či více hodin, než se sérové koncentrace fentanylu sníží o
50%. Obecně platí, že přerušení analgezie opioidy musí být postupné, aby se zabránilo abstinenčním
příznakům (viz bod 4.4. a 4.8). Existují hlášení, že rychlé vysazení opioidních analgetik u pacientů, kteří jsou
na opioidech fyzicky závislí, vedlo k závažným abstinenčním příznakům a nekontrolovaným bolestem.
Vysazování má být založeno na individuální dávce, trvání léčby a odpovědi pacienta s ohledem na bolesti a
abstinenční příznaky. Pacienti na dlouhodobé léčbě budou možná potřebovat postupnější vysazování. U
pacientů, kteří byli léčeni po krátkou dobu, lze zvážit rychlejší schéma snižování dávek.


Opioidní abstinenční příznaky jsou u některých pacientů možné po přechodu na jinou látku nebo při úpravě
dávky.

Tabulky 1, 2 a 3 se smějí používat pouze k převodu z jiných opioidů na přípravek Matrifen, nikoli při přechodu z
přípravku Matrifen na jiné způsoby léčby, aby se zamezilo nadhodnocení nové analgetické dávky a
potenciálnímu předávkování.

Zvláštní populace

Starší pacienti
Starší pacienty je nutno pečlivě sledovat a dávku je nutno stanovit individuálně dle jejich stavu (viz body 4.4 a
5.2).

U opioid-naivních starších pacientů lze o léčbě uvažovat, pouze pokud přínosy převáží nad riziky. V těchto
případech lze pro počáteční léčbu uvažovat pouze o dávce 12 mikrogramů za hodinu přípravku Matrifen.

Porucha funkce ledvin a jater
Pacienti s poruchou funkce ledvin nebo jater musí být pečlivě sledováni a dávku je nutno stanovit individuálně
dle jejich stavu (viz body 4.4 a 5.2).
U opioid-naivních pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater lze o léčbě uvažovat, pouze pokud přínosy
převáží nad riziky. V těchto případech lze pro počáteční léčbu uvažovat pouze o dávce 12 mikrogramů za hodinu
přípravku Matrifen.

Pediatrická populace

Dospívající ve věku 16 let a starší
Dodržujte dávkování dospělých.

Děti a dospívající ve věku 2 až 16 let
Přípravek Matrifen se smí podávat pouze těm pediatrickým pacientům (ve věku 2 až 16 let), kteří snášejí
opioidy, kteří již dostávají ekvivalenty nejméně 30 mg perorálního morfinu za den. K převedení pediatrických
pacientů z perorálních nebo parenterálních opioidů na Matrifen, se řiďte přepočtem ekvianalgetických dávek
(Tabulka 1) a doporučeným dávkováním přípravku Matrifen založeném na denní perorální dávce morfinu
(Tabulka 4).

Tabulka 4: Doporučené dávkování přípravku Matrifen u pediatrických pacientů1 založené na denní perorální
dávce morfinu.
Perorální 24hodinový morfin (miligram za den)

Dávkování přípravku Matrifen (mikrogram za hodinu)
30-44 45-134

Převod na dávkování přípravku Matrifen vyšší než 25 mikrogramů za hodinu je u pediatrických pacientů stejný
jako u dospělých (viz Tabulka 2).

V klinických studiích byla jako základ pro převod na přípravek Matrifen použita tato rozmezí denních dávek
perorálního morfinu.
Ve dvou pediatrických studiích byla potřebná dávka fentanylu v transdermální náplasti vypočítána
konzervativně: 30 až 44 miligramů perorálního morfinu za den nebo jemu ekvivalentní dávka opioidu byla
nahrazena jednou fentanylovou náplastí o síle 12 mikrogramů za hodinu. Je nutno poznamenat, že toto převodní
schéma pro děti se týká pouze přechodu z perorálního morfinu (nebo jeho ekvivalentu) na fentanylové náplasti.
Toto převodní schéma se nesmí používat k přechodu z fentanylových náplastí na jiné opioidy, protože by pak
mohlo dojít k předávkování.
Analgetický účinek první dávky přípravku Matrifen nebude během prvních 24 hodin optimální. Proto by se
pacientovi během prvních 12 hodin po přechodu na Matrifen náplasti měla podávat předchozí pravidelná dávka
analgetik. V dalších 12 hodinách se tato analgetika musí poskytnout dle klinické potřeby.

Nejméně 48 hodin po zahájení léčby přípravkem Matrifen nebo po vzestupné titraci dávky se doporučuje
sledování pacienta s ohledem na nežádoucí příhody, které mohou zahrnovat hypoventilaci (viz bod 4.4).

Přípravek Matrifen se nesmí používat u dětí mladších než 2 roky, protože jeho bezpečnost a účinnost dosud
nebyly stanoveny.

Titrace dávky a udržovací dávka u dětí
Náplasti přípravku Matrifen se musí měnit každých 72 hodin. Dávka se titruje individuálně až do dosažení
rovnováhy mezi analgetickým účinkem a tolerancí. Dávka se nesmí zvyšovat v intervalech kratších než
72 hodin. Pokud je analgetický účinek Matrifen transdermální náplasti nedostačující, musí se podat doplňkový
morfin nebo jiný krátkodobě působící opioid. V závislosti na dodatečných analgetických potřebách a stavu
bolesti dítěte lze rozhodnout, že se dávka zvýší. Úpravy dávky se provádějí v krocích po 12 mikrogramech za
hodinu.

Způsob podání

Přípravek Matrifen je určen k transdermálnímu podání.
Přípravek Matrifen se musí aplikovat na nepodrážděnou a neozářenou kůži na plochý povrch trupu nebo
nadloktí.

U malých dětí je vhodným místem aplikace horní část zad, čímž se minimalizuje možnost, že si dítě náplast
sundá.

Ochlupení v místě aplikace (vhodnější je neochlupená oblast) se před aplikací musí ostříhat (nikoli oholit).
Pokud místo aplikace přípravku Matrifen vyžaduje před nalepením náplasti očištění, musí se to provést čistou
vodou. Mýdla, oleje, mléka nebo jakákoli jiná činidla, která mohou kůži podráždit nebo narušit její
charakteristiky, se používat nesmějí. Kůže musí být před nalepením náplasti úplně suchá. Náplasti se musí před
použitím zkontrolovat. Nastřižené, rozdělené nebo jakkoli poškozené náplasti se nesmějí používat.

Přípravek Matrifen se po vyjmutí z uzavřeného obalu musí ihned aplikovat. K vyjmutí náplasti z ochranného
sáčku najděte nastřižený okraj (označený na štítku náplasti šipkou). Sáček u nastřižení přeložte a poté jej opatrně
roztrhněte. Sáček dále otevřete podél obou stran, přičemž jej otevíráte jako knihu. Ochranná fólie náplasti je
nastřižena. Ohněte náplast uprostřed a oddělte obě části jednu po druhé. Nedotýkejte se lepivé plochy náplasti.
Náplast nalepte lehkým tlakem dlaně trvajícím asi 30 sekund. Přesvědčte se, že okraje náplasti jsou řádně
přilepeny. Poté si umyjte ruce čistou vodou.

Přípravek Matrifen lze mít nalepen nepřetržitě 72 hodin. Novou náplast je po odlepení předchozí transdermální
náplasti nutno nalepit na jiné místo kůže. Než se na stejné místo kůže nalepí nová náplast, musí uplynout několik
dní.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Akutní nebo pooperační bolest, protože během krátkodobého používání není žádná možnost titrace dávky a
protože může dojít k závažné nebo život ohrožující hypoventilaci.
Závažná respirační deprese.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pacienti, u kterých došlo k závažným nežádoucím příhodám, musí být po odstranění přípravku Matrifen
sledováni nejméně 24 hodin nebo déle, podle klinických příznaků, protože sérové koncentrace fentanylu klesají
postupně a po 20 až 27 hodinách jsou sníženy asi o 50 %.

Pacienti a jejich pečovatelé musí být informováni, že přípravek Matrifen obsahuje léčivou látku v množství,
které může mít smrtelné následky, zejména u dětí. Z tohoto důvodu musí být všechny náplasti, jak použité tak
nepoužité, uchovávány mimo dohled a dosah dětí.

Vzhledem k rizikům spojeným s náhodným požitím, nesprávným použitím a zneužitím, které zahrnují i
smrtelné následky, je nutno pacienty a osoby o ně pečující poučit, aby přípravek Matrifen uchovávali na
bezpečném a zajištěném místě, které není pro ostatní přístupné.

Opioid-naivní a opioidy netolerující stavy
Používání přípravku Matrifen u opioid-naivních pacientů je spojeno s velmi vzácnými případy výrazného útlumu
dechu a/nebo úmrtí, pokud se jedná o opioidní léčbu první volby, zvláště u pacientů s bolestmi nenádorového
původu. Možnost závažné nebo život ohrožující hypoventilace existuje i když se při zahajování léčby u opioid-
naivních pacientů použije nejnižší dávka přípravku Matrifen, zvláště u starších pacientů nebo u pacientů s
poruchou funkce jater nebo ledvin. Sklon k rozvoji tolerance se u jednotlivců výrazně liší. Doporučuje se, aby
byl přípravek Matrifen používán u pacientů, u kterých se prokázalo, že opioidy snášejí (viz bod 4.2).

Respirační deprese
U některých pacientů může při používání přípravku Matrifen dojít k výraznému útlumu dechu; pacienti musí být
s ohledem na tento účinek sledováni. Dechová deprese může přetrvávat i po odstranění náplasti přípravku
Matrifen. Incidence útlumu dechu se zvyšuje se zvyšující se dávkou přípravku Matrifen (viz bod 4.9). Látky
tlumící centrální nervový systém mohou dechovou depresi zhoršit (viz bod 4.5).

Opioidy mohou vyvolávat poruchy dýchání související se spánkem, včetně centrální spánkové apnoe (CSA) a
hypoxie související se spánkem. Užívání opioidů zvyšuje riziko CSA v závislosti na dávce. U pacientů, kteří
mají CSA, zvažte snížení celkové dávky opioidů.

Riziko plynoucí ze současného užívání s látkami tlumícími centrální nervový systém (CNS), včetně sedativ, jako
jsou benzodiazepiny nebo příbuzná léčiva, alkoholu a narkotik tlumících CNS
Současné užívání přípravku Matrifen a sedativ, jako jsou benzodiazepiny nebo jim podobné látky, alkohol nebo
narkotika tlumící CNS, může vést k sedaci, respirační depresi, kómatu a smrti. Vzhledem k těmto rizikům je
současné předepisování sedativ vyhrazeno pro pacienty, u nichž nejsou alternativní možnosti léčby. V případě
rozhodnutí předepsat přípravek Matrifen současně se sedativy, je nutné předepsat nejnižší účinnou dávku na co
nejkratší možnou dobu léčby.
Pacienty je nutné pečlivě sledovat kvůli možným známkám a příznakům respirační deprese a sedace. V této
souvislosti se důrazně doporučuje informovat pacienty a jejich pečovatele, aby o těchto symptomech věděli (viz
bod 4.5).

Chronická plicní nemoc
U pacientů s chronickou obstrukční nebo jinou plicní nemocí může přípravek Matrifen vyvolat závažnější
nežádoucí účinky. U takových pacientů mohou opioidy snížit dechovou pohotovost a zvýšit odpor v dýchacích
cestách.

Účinky dlouhodobé léčby a tolerance
U všech pacientů se po opakovaném podání opioidů může vyvinout tolerance k analgetickým účinkům,
hyperalgezie, fyzická a psychická závislost, zatímco u některých nežádoucích účinků, jako je zácpa vyvolaná
opioidy, se vyvine neúplná tolerance. Zejména u pacientů s chronickou bolestí nenádorového původu bylo
zaznamenáno, že u kontinuální dlouhodobé léčby opioidy nemusí dojít k smysluplnému zmírnění intenzity
bolesti. Při opakovaném předepisování pacientům se doporučuje pravidelně znovu vyhodnocovat vhodnost

dalšího používání přípravku Matrifen. Pokud je rozhodnuto, že pokračování léčby nemá žádný přínos, je nutno
dávku snižovat postupně, aby se zamezilo vzniku abstinenčních příznaků.

U pacienta fyzicky závislého na opioidech nevysazujte přípravek Matrifen náhle. Při náhlém ukončení léčby
nebo snížení dávky se mohou objevit abstinenční příznaky.
Byly hlášeny případy, kdy rychlé vysazování přípravku Matrifen u pacienta s fyzickou závislostí na opioidech
může vést k závažným abstinenčním příznakům a nekontrolované bolesti (viz bod 4.2 a bod 4.8).
Pokud pacient léčbu již nepotřebuje, je vhodné dávku snižovat postupně, aby se minimalizovaly abstinenční
příznaky. Vysazování z vysokých dávek může trvat týdny až měsíce. Abstinenční syndrom z vysazování
opioidů se vyznačuje některými nebo všemi následujícími příznaky: neklid, slzení, rinorea, zívání, pocení,
zimnice, myalgie, mydriáza a palpitace. Mohou se rovněž rozvinout další příznaky, včetně podrážděnosti,
agitovanosti, úzkosti, hyperkineze, třesu, slabosti, nespavosti, nechutenství, křečí v břiše, nauzey, zvracení,
průjmu, zvýšeného krevního tlaku, zrychleného dýchání nebo zrychleného tepu.

Porucha z užívání opioidů (zneužívání a závislost)
Opakované používání přípravku Matrifen může vést k poruše z užívání opioidů (OUD). Při zneužití nebo
záměrném špatném použití přípravku Matrifen může dojít k předávkování a/nebo k úmrtí. Riziko vzniku OUD
je zvýšeno u pacientů se zneužíváním látek (včetně zneužívání alkoholu) v osobní nebo rodinné anamnéze
(rodiče nebo sourozenci), u současných uživatelů tabáku nebo u pacientů s jinými duševními poruchami (např.
velké deprese, úzkosti a poruchy osobnosti) v osobní anamnéze. Pacienti léčení opioidy mají být sledování na
známky OUD, jako je jednání s cílem získat tento lék (např. předčasná žádost o opakované předepsání),
zejména u pacientů se zvýšeným rizikem. To zahrnuje kontrolu současně podávaných opioidů a
psychoaktivních léčiv (jako jsou benzodiazepiny). U pacientů se známkami a příznaky OUD je nutno zvážit
poradu s adiktologem. Pokud má dojít k vysazení opioidů (viz bod 4.4).

Nemoci centrálního nervového systému včetně zvýšeného nitrolebního tlaku
U pacientů, kteří mohou být zvláště citliví na nitrolební účinky retence CO2, jako jsou pacienti s prokázaným
zvýšením nitrolebního tlaku, narušeným vědomím nebo kómatem, se přípravek Matrifen musí používat s
opatrností. Přípravek Matrifen se musí používat s opatrností u pacientů s mozkovými nádory.

Srdeční choroba
Fentanyl může navodit bradykardii a proto se pacientům s bradyarytmiemi musí podávat s opatrností.

Hypotenze
Opioidy mohou vyvolat hypotenzi, zvláště u pacientů s akutní hypovolemií. Základní, symptomatická hypotenze
a/nebo hypovolémie se musí před zahájením léčby fentanylovými transdermálními náplastmi upravit.

Porucha funkce jater
Jelikož se fentanyl metabolizuje na neaktivní metabolity v játrech, mohla by porucha funkce jater zpozdit jeho
eliminaci. Pokud jsou pacienti s poruchou funkce jater léčeni přípravkem Matrifen, musí být pečlivě sledováni
na známky toxicity fentanylu a v případě potřeby se dávka přípravku Matrifen musí snížit (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin
I když se nepředpokládá, že by porucha funkce ledvin mohla eliminaci fentanylu ovlivnit klinicky významnou
měrou, doporučuje se opatrnost, protože farmakokinetika fentanylu nebyla u této populace pacientů hodnocena
(viz bod 5.2). O léčbě lze uvažovat pouze, když přínosy převáží nad riziky. Pokud jsou pacienti s poruchou
funkce ledvin léčeni přípravkem Matrifen, musí být pečlivě sledováni na známky toxicity fentanylu a v případě
potřeby se dávka musí snížit. Na pacienty s poruchou funkce ledvin opioidy dosud neléčené se vztahují další
omezení (viz bod 4.2).

Horečka/aplikace vnějšího tepla
Při zvýšení teploty kůže se mohou koncentrace fentanylu zvýšit (viz bod 5.2). Proto musí být pacienti s horečkou
sledováni s ohledem na nežádoucí účinky opioidů a v případě potřeby je nutno dávku přípravku Matrifen upravit.
Existuje možnost zvýšeného uvolňování fentanylu ze systému v závislosti na teplotě, což může případně vést k
předávkování a úmrtí.

Všechny pacienty je nutno poučit, aby místo aplikace přípravku Matrifen nevystavovali vnějším zdrojům tepla,
jako jsou nahřívací podušky, elektrické deky, vyhřívaná vodní lůžka, zahřívací nebo opalovací lampy, intenzivní
opalování, ohřívací lahve, dlouhé horké koupele, sauny a horké vířivé koupele.


Serotoninový syndrom
Pokud se přípravek Matrifen podává současně s léčivými přípravky, které ovlivňují serotonergní
neurotransmiterové systémy, doporučuje se opatrnost.

Při současném podávání serotonergních léčivých látek, jako jsou selektivní inhibitory zpětného vychytávání
serotoninu (SSRI) a inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI), a s léčivými látkami,
které narušují metabolizaci serotoninu (včetně inhibitorů monoaminooxidázy [IMAO]), může dojít k rozvoji
potenciálně život ohrožujícího serotoninového syndromu. K tomu může dojít i při doporučené dávce (viz bod
4.5).

Serotoninový syndrom může zahrnovat změny duševního stavu (např. agitovanost, halucinace, kóma),
autonomní nestabilitu (např. tachykardii, labilní krevní tlak, hypertermii), neuromuskulární abnormality (např.
hyperreflexi, nekoordinovanost pohybů, rigiditu) a/nebo gastrointestinální symptomy (např. nauzeu, zvracení,
průjem).

Při podezření na serotoninový syndrom se musí léčba přípravkem Matrifen vysadit.

Interakce s jinými léčivými přípravky

Inhibitory CYP3A4:

Současné podávání přípravku Matrifen s inhibitory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) může vést ke zvýšeným
plasmatických koncentracím fentanylu, což by mohlo zesílit nebo prodloužit jak terapeutické, tak nežádoucí
účinky, a může vyvolat závažnou respirační depresi. Proto se současné používání přípravku Matrifen a inhibitorů
CYP3A4 nedoporučuje, ledaže by přínosy převažovaly nad zvýšeným rizikem nežádoucích účinků. Obecně
platí, že pacient musí po ukončení léčby inhibitorem CYP3A4 vyčkat 2 dny, než si aplikuje první náplast
přípravku Matrifen. Trvání inhibice se nicméně liší u některých inhibitorů CYP3A4 s dlouhým biologickým
poločasem, jako je amiodaron, nebo u časově dependentních inhibitorů, jako je erythromycin, idelalisib,
nikardipin a ritonavir, může být toto období delší. Proto se před aplikací první náplasti přípravku Matrifen musí
v informaci o přípravku, který je inhibitorem CYP3A4, vyhledat biologický poločas léčivé látky a trvání
inhibičního účinku. Pacient, který je léčen přípravkem Matrifen, musí po odstranění poslední náplasti vyčkat
nejméně 1 týden, než zahájí léčbu inhibitorem CYP3A4. Pokud se současnému používání přípravku Matrifen s
inhibitorem CYP3A4 nelze vyhnout, je nutné pečlivé sledování s ohledem na známky nebo příznaky zesíleného
nebo prodlouženého terapeutického účinku a nežádoucích účinků fentanylu (zejména útlumu dechu), přičemž
dávkování přípravku Matrifen se musí podle nezbytnosti snížit nebo přerušit (viz bod 4.5).

Náhodná expozice přenosem náplasti
Náhodný přenos fentanylové náplasti na kůži osoby, která náplast nepoužívá (především dítěte), ale sdílí lůžko
nebo je v těsném fyzickém kontaktu s osobou používající fentanylové náplasti, může u osoby náplast
nepoužívající vést k předávkování opiáty. Pacienty je třeba upozornit na to, že pokud dojde k náhodnému
přenosu náplasti na kůži jiné osoby, musí být náplast okamžitě odstraněna (viz bod 4.9).

Použití u starších pacientů
Údaje ze studií s intravenózně aplikovaným fentanylem naznačují, že starší pacienti mohou vykazovat sníženou
clearance, prodloužený biologický poločas a mohou být k léčivé látce citlivější než mladší pacienti. Dostávají-li
starší pacienti přípravek Matrifen, je nutno je pečlivě sledovat s ohledem na možné známky toxicity fentanylu a
v případě potřeby dávku snížit (viz bod 5.2).

Gastrointestinální trakt
Opioidy zvyšují tonus a snižují propulsivní kontrakce hladkého svalstva gastrointestinálního traktu. Výsledné
prodloužení doby průchodu gastrointestinálním traktem může být odpovědné za konstipační účinky fentanylu.
Pacienty je nutno poučit o opatřeních k prevenci zácpy, přičemž v některých případech je možné zvážit
profylaktické užívání laxativ. Zvláštní opatrnost je nutná u pacientů s chronickou zácpou. Je-li přítomen
paralytický ileus nebo je-li na něj podezření, je nutno léčbu přípravkem Matrifen ukončit.

Pacienti s myastenií gravis
Mohou se objevit neepileptické (myo)klonické reakce. Při léčbě pacientů s myastenií gravis je nutná opatrnost.

Současné užívání smíšených agonistů/antagonistů
Současné užívání buprenorfinu, nalbufinu nebo pentazocinu se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Pediatrická populace

Přípravek Matrifen se pediatrickým pacientům dosud neléčeným opioidy podávat nesmí (viz bod 4.2). Možnost
vzniku závážné život ohrožující hypoventilace existuje bez ohledu na dávku použité transdermální náplasti
přípravku Matrifen.

Přípravek Matrifen nebyl studován u dětí do 2 let. Přípravek Matrifen by měl být podáván pouze dětem ve věku
let nebo starším, které opioidy snášejí (viz bod 4.2).

Při ochraně proti náhodnému požití dětmi buďte při volně místa aplikace přípravku Matrifen opatrný(á) (viz
body 4.2 a 6.6) a pečlivě sledujte, zda náplast těsně přiléhá.

Opioidy navozená hyperalgezie
Opioidy navozená hyperalgezie (OIH) je paradoxní odpověď na opioid, u které dochází ke zvýšenému čití
bolesti navzdory stabilní nebo zvýšené expozici opioidu. Liší se od tolerance, kdy jsou k dosažení stejného
analgetického účinku nebo léčbě recidivující bolesti potřebné vyšší dávky opioidu. OIH se může projevovat
zvýšenou úrovní bolestí, generalizovanějšími bolestmi (tj. méně fokálními) nebo bolestmi při obyčejných (tj.
nebolestivých) stimulech (allodynie) bez průkazu progrese onemocnění. Při podezření na OIH se má dávka
opioidu pokud možno snížit nebo vysadit.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Interakce související s farmakodynamikou

Centrálně působící léčivé přípravky/látky tlumící centrální nervový systém (CNS), včetně alkoholu a narkotik
tlumících CNS
Současné užívání přípravku Matrifen spolu s látkami tlumícími centrální nervový systém (včetně
benzodiazepinů a jiných sedativ/hypnotik, opioidů, celkových anestetik, fenothiazinů, trankvilizérů,
sedativních antihistaminik, alkoholu a narkotik tlumících CNS), myorelaxancií a gabapentioidů (gabapentin a
pregabalin) může vést k respirační depresi, hypotenzi, hluboké sedaci, kómatu nebo úmrtí. Současné
předepisování látek tlumících CNS a přípravku Matrifen má být vyhrazeno pro pacienty, pro které nejsou
možné alternativní možnosti léčby. Použití kteréhokoli z těchto léčivých přípravků současně s přípravkem
Matrifen vyžaduje pečlivé monitorování a sledování. Dávka a délka trvání současného podávání má být
omezena (viz bod 4.4).

Inhibitory monoaminooxidázy (IMAO)
Použití přípravku Matrifen u pacientů, kteří jsou současně léčeni IMAO, se nedoporučuje. Byly hlášeny závažné
a nepředvídatelné interakce s IMAO, včetně zesílení opioidních nebo serotonergních účinků. Přípravek
Matriefen se nesmí používat ještě 14 dní po ukončení léčby IMAO.

Serotonergní léčivé přípravky
Současné podávání fentanylu se serotonergními léčivými přípravky, jako jsou selektivní inhibitory zpětného
vychytávání serotoninu (SSRI) nebo inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI) nebo
inhibitory monoaminooxidázy (IMAO), může zvyšovat riziko serotoninového syndromu, což je potenciálně
život ohrožující stav. Současné používání vyžaduje opatrnost. Pacienta je nutno pečlivě sledovat, zejména během
zahájení léčby a úpravy dávky (viz bod 4.4).

Současné užívání smíšených agonistů/antagonistů
Současné užívání buprenorfinu, nalbufinu nebo pentazocinu se nedoporučuje. Mají vysokou afinitu k opioidním
receptorům s relativně nízkou vnitřní aktivitou, a proto částečně antagonizují analgetický účinek fentanylu a u
pacientů závislých na opioidech mohou navodit abstinenční příznaky (viz bod 4.4).

Interakce související s farmakokinetikou

Inhibitory CYP3A4
Fentanyl, což je léčivá látka s vysokou clearance, se rychle a rozsáhle metabolizuje hlavně prostřednictvím
CYP3A4.

Současné používání přípravku Matrifen s inhibitory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) může vést ke zvýšení
plasmatických koncentrací fentanylu, což by mohlo zesílit nebo prodloužit jak terapeutické, tak nežádoucí

účinky, a může vyvolat závažnou respirační depresi. Předpokládá se, že rozsah interakce se silnými inhibitory
CYP3A4 je větší, než se slabými nebo středně silnými inhibitory CYP3A4. Po současném podání inhibitorů
CYP3A4 s transdermálním fentanylem byly hlášeny případy závažné dechové deprese, včetně smrtelného
případu po současném podání se středně silným inhibitorem CYP3A4. Současné užití inhibitorů CYP3A4 a
přípravku Matrifen se nedoporučuje, ledaže by pacient byl pečlivě sledován (viz bod 4.4). Příklady léčivých
látek, které mohou koncentrace fentanylu zvýšit, zahrnují: amiodaron, cimetidin, klarithromycin, diltiazem,
erythromycin, flukonazol, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, ritonavir, verapamil a vorikonazol (tento výčet
není vyčerpávající). Po současném podání slabých, středně silných nebo silných inhibitorů CYP3A4 s
krátkodobým intravenózním podáním fentanylu byly poklesy clearance fentanylu obecně ≤25%, nicméně u
ritonaviru (silný inhibitor CYP3A4) poklesla clearance fentanylu v průměru o 67 %. Rozsah interakcí inhibitorů
CYP3A4 s dlouhodobým transdermálním podáváním fentanylu není znám, může však být větší, než při
krátkodobém intravenózním podání.

Induktory CYP3A4
Současné používání transdermálního fentanylu s induktory CYP3A4 může vést k poklesu plasmatických
koncentrací fentanylu a k oslabení terapeutického účinku. Při současném používání induktorů CYP3A4 a
přípravku Matrifen se doporučuje opatrnost. Dávku přípravku Matrifen může být potřeba zvýšit nebo může být
potřeba přejít na jinou analgetickou léčivou látku. Při předpokládaném ukončení současné léčby induktorem
CYP3A4 je nutné snížení dávky fentanylu a pečlivé sledování. Účinky induktoru klesají postupně a mohou vést
ke zvýšeným plasmatickým koncentracím fentanylu, což by mohlo zesílit nebo prodloužit jak, terapeutické, tak
nežádoucí účinky a může to vyvolat závažnou dechovou depresi. V pečlivém sledování je nutno pokračovat do
dosažení stabilního účinku léčiva. Příklady léčivých látek, které mohou plasmatické koncentrace fentanylu snížit,
zahrnují: karbamazepin, fenobarbital, fenytoin a rifampicin (tento výčet není vyčerpávající).

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
O používání přípravku Matrifen u těhotných žen nejsou k dispozici dostatečné údaje. Studie na zvířatech
prokázaly určitou reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro lidi není známo, i když bylo zjištěno,
že fentanyl jako i.v. anestetikum u lidských těhotenství prostupuje placentou. U novorozenců a kojenců, jejichž
matky chronicky v těhotenství používaly přípravek Matrifen, byl hlášen novorozenecký abstinenční syndrom.
Přípravek Matrifen se v těhotenství nemá užívat, pokud to není nezbytné.

Používání přípravku Matrifen během porodu se nedoporučuje, protože se nesmí používat k léčbě akutních ani
pooperačních bolestí (viz bod 4.3). Navíc protože fentanyl prostupuje placentou, mohlo by použití přípravku
Matrifen během porodu vést k útlumu dechu novorozence.

Kojení
Fentanyl se vylučuje do mateřského mléka a může u kojence vyvolat sedaci/útlum dechu. Proto je nutno kojení
během léčby přípravkem Matrifen a nejméně 72 hodin po odstranění náplasti přerušit.

Fertilita
O účincích fentanylu na fertilitu nejsou k dispozici žádné klinické údaje. Jisté studie na potkanech při dávkách
toxických pro matku odhalily sníženou fertilitu a zvýšenou mortalitu embryí (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Matrifen může zhoršit duševní a/nebo tělesné schopnosti potřebné k výkonu potenciálně
nebezpečných úkolů, jako je řízení nebo obsluha strojů.

4.8 Nežádoucí účinky

Bezpečnost transdermálního fentanylu byla hodnocena u 1565 dospělých a 289 pediatrických subjektů, které se
účastnily 11 klinických studií (1 dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná; 7 otevřených, aktivním
komparátorem kontrolovaných; 3 otevřené, nekontrolované), kde se přípravek používal ke zvládání chronických
maligních nebo nemaligních bolestí.

Tyto subjekty dostaly nejméně jednu dávku transdermálního fentanylu a poskytly bezpečnostní údaje. Na
základě souhrnných bezpečnostních údajů z těchto klinických studií, byly nejčastěji hlášenými (tj. ≥10%
incidence) nežádoucími účinky: nauzea (35,7 %), zvracení (23,2 %), zácpa (23,1 %), somnolence (15,0 %),
točení hlavy (13,1 %) a bolest hlavy (11,8 %).

Nežádoucí účinky hlášené při používání transdermálního fentanylu v těchto klinických studiích, včetně výše
uvedených nežádoucích účinků, a hlášené po uvedení na trh, jsou uvedeny dále v tabulce 5.

Uvedené kategorie četností využívají následující zvyklost: velmi časté (1/10); časté (1/100 až 1/10); méně
časté (1/1000 až 1/100); vzácné (1/10000 až 1/1000), velmi vzácné (1/10,000) a není známo (z
dostupných klinických údajů nelze určit). Nežádoucí účinky jsou v každé kategorii četnosti uvedeny podle třídy
orgánových systémů a podle klesající závažnosti.

Tabulka 5: Nežádoucí účinky u dospělých a pediatrických pacientů
Třída orgánových
systémů

Kategorie četnosti
Velmi časté

Časté

Méně časté

Vzácné

Není známo
Poruchy
imunitního
systému

Hypersenzitivita
Anafylaktický
šok,
Anafylaktická
reakce,
Anafylaktoidní
reakce
Endokrinní
poruchy
Androgenní
deficit
Poruchy
metabolismu a
výživy
Anorexie
Psychiatrické
poruchy
Insomnie,
Deprese, Úzkost,
Stav zmatenosti,
Halucinace
Agitovanost,
Dezorientovanost,
Euforická nálada
Delirium
Poruchy
nervového systému
Somnolence,
Závratě,
Bolest hlavy
Třes,
Parestezie
Hypoestezie,
Křeče (včetně
klonických křečí a
křečí typu grand
mal), Amnezie,
Snížená úroveň
vědomí,
Ztráta vědomí

Poruchy oka Rozmazané vidění Mióza
Poruchy ucha a
labyrintu Vertigo
Srdeční poruchy Palpitace, Tachykardie Bradykardie, Cyanóza
Cévní poruchy Hypertenze Hypotenze
Respirační, hrudní
a mediastinální
poruchy
Dušnost Útlum dechu, Dechová tíseň Apnoe, Hypoventilace Bradypnoe
Gastrointestinální
poruchy
Nauzea,
Zvracení,
Zácpa
Průjem,
Sucho v ústech,
Bolest břicha,
Bolest nadbřišku,
Dyspepsie
Ileus Subileus





Třída orgánových
systémů

Kategorie četnosti
Velmi časté

Časté

Méně časté

Vzácné

Není známo
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Hyperhidróza,
Svědění,
Vyrážka,
Erytém
Ekzém,
Alergická
dermatitida,
Porucha kůže,
Dermatitida,
Kontaktní
dermatitida

Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Svalové spasmy Svalové záškuby
Poruchy ledvin a
močových cest Retence moči
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu

Erektilní
dysfunkce,
Sexuální
dysfunkce

Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace

Únava,
Periferní edém,
Slabost,
Malátnost,
Pocit chladu
Reakce v místě
aplikace,
Onemocnění
podobné chřipce,
Pocit změn tělesné
teploty,
Hypersenzitivita
v místě aplikace,
Abstinenční
syndrom,
Pyrexie*
Dermatitida
v místě aplikace,
Ekzém v místě
aplikace

* Přiřazená četnost (méně časté) je založena na analýzách incidence zahrnujících pouze studie u dospělých a
pediatrických subjektů s bolestmi nenádorového původu.

Pediatrická populace

Bezpečnost fentanylové transdermální náplasti byla hodnocena u 289 pediatrických pacientů (<18 let), kteří se
účastnili 3 klinických studií léčby chronických nebo trvalých bolestí maligního nebo nemaligního původu. Tito
pacienti dostali nejméně jednu dávku fentanylové transdermální náplasti a poskytli údaje o bezpečnosti (viz bod
5.1).
Bezpečnostní profil u dětí a dospívajících léčených fentanylovými transdermálními náplastmi byl podobný
bezpečnostnímu profilu pozorovanému u dospělých. U pediatrické populace nebylo zjištěno žádné riziko
přesahující očekávané riziko spojené s používáním opioidů k úlevě od bolestí souvisejících se závažným
onemocněním, přičemž se zdá, že neexistuje žádné riziko specifické pro děti, které by bylo spojeno s používáním
fentanylových transdermálních náplastí u dětí mladších 2 let, pokud se používá podle pokynů.

Na základě souhrnných bezpečnostních údajů z těchto 3 klinických studií u pediatrických pacientů, nejčastěji
hlášenými (tj. ≥ 10% incidence) nežádoucími účinky bylo: zvracení (33,9 %), nauzea (23,5 %), bolest hlavy
(16,3 %), zácpa (13,5 %), průjem (12,8 %) a svědění (12,8 %).

Při opakovaném použití fentanylu se může vyvinout tolerance, tělesná závislost a psychická závislost (viz bod
4.4).

U některých pacientů jsou po převodu z předchozí opioidní analgetické léčby na fentanylové transdermální
náplasti nebo při náhlém ukončení léčby možné opioidní abstinenční příznaky (jako je nauzea, zvracení, průjem,
úzkost a třes) (viz body 4.2 a 4.4).

Existují velmi vzácná hlášení u novorozenců, u kterých se vyskytl novorozenecký abstinenční syndrom, pokud
jejich matky během těhotenství chronicky používaly transdermální fentanyl (viz bod 4.6).


Pokud se fentanyl podával současně se silně serotonergními léčivy, byly hlášeny případy serotoninového
syndromu (viz body 4.4. a 4.5).


Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve
sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na
nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky a známky
Projevy předávkování fentanylem spočívají v rozšíření jeho farmakologických účinků, přičemž nejzávažnějším
je respirační deprese.

Léčba
Při léčbě respirační deprese zahrnují okamžitá protiopatření odstranění náplasti přípravku Matrifen a fyzickou
nebo verbální stimulaci pacienta. Po těchto krocích může následovat podání specifického opioidního
antagonisty, jako je naloxon.
Respirační deprese po předávkování může trvat déle, než je doba působení účinku opioidního antagonisty.
Interval mezi i.v. dávkami antagonisty je nutno volit pečlivě vzhledem k možnosti renarkotizace po odstranění
náplasti; může být potřebné opakované podání nebo kontinuální infuze naloxonu. Zvrat narkotického účinku
může vést k nástupu bolesti a uvolnění katecholaminů.

Pokud to klinický stav vyžaduje, je nutno nastavit a udržovat průchodné dýchací cesty, případně pomocí
orofaryngeální nebo endotracheální trubice, a podávat kyslík a podle potřeby zavést podpůrné nebo kontrolované
dýchání. Je nutno udržovat odpovídající tělesnou teplotu a příjem tekutin.

Pokud dojde k závažné nebo přetrvávající hypotenzi, je nutno uvažovat o hypovolémii, přičemž tento stav lze
zvládnout pomocí vhodné parenterální aplikace tekutin.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: analgetika, opioidní analgetika (anodyna), opioidy, deriváty fenylpiperidinu,
ATC kód: N02AB
Mechanismus účinku
Fentanyl je opioidní analgetikum působící převážně na opioidní μ-receptor. Jeho hlavními
terapeutickými účinky jsou analgezie a sedace.

Pediatrická populace

Bezpečnost transdermálního fentanylu byla hodnocena ve 3 otevřených studiích u 289 pediatrických subjektů
s chronickými bolestmi, ve věku 2 až 17 let, včetně. Osmdesát dětí bylo ve věku 2 až 6 let, včetně. Z subjektů zařazených do těchto 3 studií 110 zahájilo léčbu transdermálním fentanylem s dávkováním mikrogramů za hodinu. Z těchto 110 subjektů 23 (20,9 %) předtím dostávalo <30 miligramů ekvivalentů
perorálního morfinu za den, 66 (60,0 %) dostávalo 30 až 44 miligramů ekvivalentů perorálního morfinu za den a
12 (10,9 %) dostávalo nejméně 45 miligramů ekvivalentů perorálního morfinu za den (u 9 [8,2 %] subjektů
nejsou údaje k dispozici). U zbývajících 179 subjektů bylo použito zahajovací dávkování 25 mikrogramů za
hodinu a vyšší, z nichž 174 (97,2 %) bylo léčeno dávkami opioidů nejméně 45 miligramů ekvivalentů
perorálního morfinu za den. U zbývajících 5 subjektů se zahajovací dávkou nejméně 25 μg/h, jejichž předchozí
dávky opioidů byly <45 miligramů ekvivalentů perorálního morfinu za den, 1 (0,6 %) předtím dostával perorálního morfinu za den (viz bod 4.8).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Fentanylová transdermální náplast poskytuje po dobu 72hodinové aplikace kontinuální systémovou dodávku
fentanylu. Po aplikaci náplasti absorbuje kůže pod systémem fentanyl, přičemž v horních vrstvách kůže se
koncentruje depo fentanylu. Fentanyl je poté přístupný systémovému oběhu. Polymerová matrice a difuze
fentanylu přes vrstvy kůže zajišťují, že rychlost uvolňování je relativně konstantní. Uvolňování léčiva řídí
koncentrační gradient existující mezi systémem a nižšími koncentracemi v kůži. Průměrná biologická dostupnost
fentanylu po aplikaci transdermální náplasti je 92 %.

Po první aplikaci náplasti se sérové koncentrace fentanylu postupně zvyšují a obvykle se ustálí mezi 12 a hodinami a po zbytek 72hodinového období aplikace zůstanou relativně konstantní. Na konci druhé 72hodinové
aplikace se dosáhne ustálených koncentrací a ty se během následných aplikací náplasti o stejné velikosti udrží. V
důsledku kumulace jsou v průběhu dávkovacího intervalu hodnoty AUC a Cmax v ustáleném stavu o přibližně
40 % vyšší než po jediné aplikaci. Pacienti dosáhnou a udrží ustálené sérové koncentrace, které jsou určeny
individuálními odchylkami v permeabilitě kůže a tělesné clearance fentanylu. Byla pozorována vysoká
interindividuální variabilita plasmatických koncentrací.

Farmakokinetický model naznačil, že sérové koncentrace fentanylu se mohou zvýšit o 14 % (rozmezí 0 až %), pokud se nová náplast aplikuje po 24 hodinách, než při doporučené 72hodinové aplikaci.

Zvýšení teploty kůže může absorpci transdermálně aplikovaného fentanylu zvýšit (viz bod 4.4).
Zvýšení teploty kůže prostřednictvím aplikace nahřívací podušky při nízkém nastavení po dobu aplikace systému
Matrifen během prvních 10 hodin jednorázové aplikace zvýšilo střední hodnotu AUC fentanylu 2,2násobně a
střední hodnotu koncentrace na konci aplikace tepla o 61 %.

Distribuce
Fentanyl se rychle distribuuje do různých tkání a orgánů, jak naznačuje velký distribuční objem (3 až 10 litrů na
kilogram po intravenózním podání pacientům). Fentanyl se kumuluje v kosterních svalech a tuku a pomalu se
uvolňuje do krve.
Ve studii u pacientů s rakovinou léčených transdermálním fentanylem byla vazba na plasmatické proteiny v
průměru 95 % (rozmezí 77 až 100 %). Fentanyl snadno prostupuje hematoencefalickou bariérou. Rovněž
prostupuje placentou a vylučuje se do mateřského mléka.

Biotransformace
Fentanyl je léčivá látka s vysokou clearance, která se v játrech rychle a rozsáhle metabolizuje hlavně
prostřednictvím CYP3A4. Hlavní metabolit, norfentanyl, a další metabolity jsou neaktivní. Nezdá se, že by kůže
transdermálně aplikovaný fentanyl metabolizovala. To bylo stanoveno v testu na lidských keratinocytech a v
klinických studiích, kde 92 % dávky dodané ze systému bylo určeno jako nezměněný fentanyl, který se objevil v
systémovém oběhu.

Eliminace
Po 72hodinové aplikaci náplasti se střední hodnoty biologického poločasu fentanylu pohybují od 20 do 27 hodin.
V důsledku kontinuální absorpce fentanylu z kožního depa po odstranění náplasti je biologický poločas
fentanylu po transdermálním podání asi 2 až 3krát delší, než po intravenózním podání.

Po intravenózním podání se střední hodnoty celkové clearance fentanylu ve studiích pohybovaly
obecně mezi 34 a 66 litry za hodinu.

Během 72 hodin po i.v. podání fentanylu se přibližně 75 % dávky vyloučí do moči a přibližně 9 % dávky do
stolice. K vylučování dochází primárně ve formě metabolitů, přičemž méně než 10 % dávky se vyloučí jako
nezměněná léčivá látka.

Linearita/nelinearita
Dosažené sérové koncentrace fentanylu jsou úměrné velikosti fentanylové transdermální náplasti.
Farmakokinetika transdermálního fentanylu se při opakované aplikaci nemění.

Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy
Ve farmakokinetice fentanylu existuje vysoká interindividuální variabilita, pokud jde o vztah mezi
koncentracemi fentanylu, terapeutickými a nežádoucími účinky a snášenlivostí opioidů. Minimální účinná

koncentrace fentanylu závisí na intenzitě bolesti a předchozím používání opioidní léčby. Jak minimální účinné
koncentrace, tak toxické koncentrace se zvyšují se snášenlivostí. Optimální terapeutické rozmezí koncentrací
fentanylu se proto nedá stanovit. Úprava individuální dávky fentanylu musí být založena na pacientově odpovědi
a míře snášenlivosti. V potaz se musí vzít prodleva 12 až 24 hodin po aplikaci první náplasti a po zvýšení dávky.

Zvláštní populace

Starší pacienti
Údaje z intravenózních studií s fentanylem naznačují, že starší pacienti mohou mít sníženou clearance a
prodloužený biologický poločas a mohou být k léčivu citlivější než mladší pacienti. Ve studii s transdermálním
fentanylem se farmakokinetika fentanylu u zdravých starších subjektů od farmakokinetiky u zdravých mladších
subjektů významně nelišila, i když maximální koncentrace v séru měly tendenci být nižší a střední hodnoty
biologického poločasu byly prodlouženy na přibližně 34 hodin. Starší pacienty je nutno důkladně monitorovat na
známky toxicity fentanylu a je-li to nutné, snížit dávku (viz bod 4.4).

Porucha funkce ledvin
Předpokládá se, že vliv poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku fentanylu je omezený, protože vylučování
nezměněného fentanylu do moči je nižší než 10 %, přičemž nejsou známy žádné aktivní metabolity, které by se
vylučovaly ledvinami. Jelikož však vliv poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku fentanylu nebyl hodnocen,
doporučuje se opatrnost (viz body 4.2 a 4.4).

Porucha funkce jater
Pacienti s poruchou funkce jater musí být pečlivě sledováni na známky toxicity fentanylu a v případě potřeby se
dávka transdermálního fentanylu musí snížit (viz bod 4.4). Údaje získané u subjektů s cirhózou a simulované
údaje získané u subjektů s různými stupni poruchy jaterních funkcí léčených transdermálním fentanylem
naznačují, že koncentrace fentanylu mohou být zvýšeny, přičemž clearance fentanylu může být v porovnání se
subjekty s normální funkcí jater snížena. Tyto simulace naznačují, že AUC v ustáleném stavu u pacientů s
onemocněním jater stupně B dle Child-Pughovy stupnice (Child-Pughovo skóre = 8) by byly přibližně 1,36krát
větší v porovnání s AUC v ustáleném stavu u pacientů s normální funkcí jater (stupeň A; Child-Pughovo skóre =
5,5). Pokud jde o pacienty s onemocněním jater stupně C (Child-Pughovo skóre = 12,5), výsledky ukazují, že se
koncentrace fentanylu s každým podáním kumulují, což vede k tomu, že tito pacienti mají v ustáleném stavu
AUC přibližně 3,72krát větší.

Pediatrická populace

Koncentrace fentanylu byly měřeny u více než 250 dětí a dospívajících ve věku 2 až 17 let, kterým se
fentanylové náplasti aplikovaly v dávkovém rozmezí 12,5 až 300 mikrogramů za hodinu. Při přizpůsobení podle
tělesné hmotnosti se u dětí ve věku 2 až 5 let clearance (l/h/kg) jeví o přibližně 80 % vyšší a u dětí ve věku 6 až
10 let o 25 % vyšší ve srovnání s dětmi a dospívajícími ve věku 11 až 16 let, u nichž se předpokládá podobná
clearance jako u dospělých, Tato zjištění byla vzata v potaz při stanovování dávkovacích doporučení u
pediatrických pacientů (viz body 4.2 a 4.4).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních studií toxicity po opakovaném podávání neodhalily žádné
zvláštní riziko pro člověka.

Standardní studie reprodukční a vývojové toxicity byly provedeny za využití parenterálního podání
fentanylu. Ve studii provedené na potkanech fentanyl samčí fertilitu neovlivňoval. Některé studie se
samicemi potkanů odhalily sníženou fertilitu a zvýšenou embryonální mortalitu.

Účinky na embryo nastaly v důsledku toxicity pro matku a nikoli v důsledku přímého vlivu látky na vyvíjející se
embryo. Ve studiích na dvou druzích (potkani a králíci) nebyly žádné náznaky teratogenních účinků. Ve studii
pre- a postnatálního vývoje byla při dávkách, které lehce snižovaly hmotnost matek, míra přežití u potomstva
významně snížena. Tento účinek může být důsledkem buď zhoršené mateřské péče, nebo přímým účinkem
fentanylu na mláďata. Účinky na somatický vývoj a chování potomstva pozorovány nebyly.

Testování mutagenity na bakteriích a u hlodavců dalo negativní výsledky. Fentanyl indukoval mutagenní účinky
v savčích buňkách in vitro, srovnatelné s jinými opioidními analgetiky. Mutagenní riziko se při používání
terapeutických dávek nezdá pravděpodobné, protože účinky se projevily pouze při vysokých koncentracích.


Studie karcinogenity (denní subkutánní injekce fentanyl-hydrochloridu po dobu dvou let potkanům kmene
Sprague Dawley) nevedla k žádným zjištěním, která by ukazovala na onkogenní potenciál.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Dipropylenglykol
Hyprolóza
Dimetikon Aminorezistentní dimetikon střední adhezivní
Aminorezistentní hyperadhezivní dimetikon
Ethylen-vinyl-acetátová membrána
Krycí fólie – pegoterátová silikonizovaná fólie 19 μm (PET)
Odnímatelná ochranná fólie - fluoropolymerovaná pegoterátová fólie
Inkoust

6.2 Inkompatibility

Pro zabránění vzájemnému působení s adhezivní vlastností přípravku Matrifen se nedoporučuje používání
krémů, olejů, pleťového mléka nebo pudru v místě přiložení náplasti.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Každá náplast je umístěna v zataveném sáčku z papíru, hliníku a akrylonitrilmethylakrylátbutadienu (AMAB).

Velikosti balení:
1, 2, 3, 4, 5, 8, 10, 16 a 20 náplastí
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Pokyny k likvidaci:
Použité náplasti je nutné přeložit tak, aby došlo ke slepení lepivé plochy a poté je nezbytné je bezpečně
zlikvidovat. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

Před a po manipulaci s náplastí si vždy umyjte ruce vodou.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Takeda Pharma A/S
Delta Park 2665 Vallensbaek Strand
Dánsko




8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

12 mikrogramů/hodinu: 65/408/06-C
25 mikrogramů/hodinu: 65/409/06-C
50 mikrogramů/hodinu: 65/410/06-C
75 mikrogramů/hodinu: 65/411/06-C
100 mikrogramů/hodinu: 65/412/06-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

11. 10. 2006 / 17. 3.

10. DATUM REVIZE TEXTU

23. 12.